CN115006420B - 蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用。本发明研究确定了蒙花苷能够上调尿酸分泌蛋白的表达水平，促进尿酸排泄，可作为调节尿酸分泌蛋白的药物使用，适用于因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症，并能够逆转高尿酸血症引起的肾脏损害。本发明不仅为蒙花苷提供了新的用途，也为需要调节尿酸分泌蛋白的应用场景提供了新的药物选择，对于高尿酸血症的防治也具有重要的指导意义。且蒙花苷无明显毒副作用，对肾脏、肝脏基本无影响，疗效确切、安全可控，具有较高的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药应用技术领域，尤其涉及蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所引起的代谢性疾病。机体合成的尿酸2/3从肾脏排泄，1/3从肠道排泄。尿酸经肾小球滤过进入肾小管，主要经尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)重吸收入血，由有机阴离子转运体(OAT1、OAT3)和三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2(ABCG2)重新分泌入尿，最终排出体外。研究表明，约90％原发性HUA跟尿酸排泄障碍有关，因此促进尿酸排泄是预防和治疗HUA的关键。
目前临床上治疗HUA的药物主要可分为三类：抑制尿酸生成、促进尿酸排泄和尿酸氧化酶，但这些药物均有不同程度的不良反应。例如，别嘌呤醇会导致皮肤损害、肝功能损伤和超敏反应综合症，非布司他(Febuxostat，Feb)可引起肝功能异常、腹泻、恶心、头痛、呕吐及皮疹等，苯溴马隆(Benzbromarone，Ben)可引起爆发性肝炎，普瑞凯希可引起免疫原性药物输注相关反应。因此，寻找副作用小且具有肾保护功效的降尿酸药物至关重要。
蒙花苷(Linarin，LR)是一种天然黄酮类化合物，是野菊花、密蒙花、薄荷等中药材的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。公开号为CN104922176A的专利提供了一种野菊花提取物的应用，并具体公开了蒙花苷能够降低黄嘌呤氧化酶活性的特性，从而用于预防和治疗高尿酸血症。然而，目前对于蒙花苷在高尿酸血症治疗过程中作用机理的研究仅局限于其对黄嘌呤氧化酶活性的影响，对于蒙花苷的其他应用仍有待进一步研究。
有鉴于此，有必要进一步拓展蒙花苷的应用，以便完善蒙花苷的作用机理，并为临床中相关疾病的防治及药物的用量设计提供指导。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用。本发明研究确定了蒙花苷能够上调尿酸分泌蛋白的表达水平，促进尿酸排泄，可作为尿酸分泌蛋白调节剂使用，适用于因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症，并逆转高尿酸血症引起的肾脏损害。
为实现上述目的，本发明提供了蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用，所述蒙花苷用于上调所述尿酸分泌蛋白的表达水平。
作为本发明的进一步改进，所述尿酸分泌蛋白包括ABCG2、OAT1和OAT3。
作为本发明的进一步改进，所述蒙花苷对所述ABCG2、OAT1和OAT3的蛋白表达水平的上调作用具有剂量依赖性。
作为本发明的进一步改进，所述蒙花苷的使用剂量为30-120mg/kg；优选的，所述蒙花苷的使用剂量为60-120mg/kg。
作为本发明的进一步改进，所述蒙花苷通过上调所述尿酸分泌蛋白的表达水平，能够促进尿酸排泄，预防、治疗或改善高尿酸血症。
作为本发明的进一步改进，所述高尿酸血症包括因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症。
作为本发明的进一步改进，所述蒙花苷能够逆转由所述高尿酸血症引起的肾脏损伤。
作为本发明的进一步改进，所述调节尿酸分泌蛋白的药物是以蒙花苷或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
作为本发明的进一步改进，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐。
作为本发明的进一步改进，所述制剂的剂型为液体制剂、固体制剂或半固体制剂。
本发明的有益效果是：
(1)本发明研究确定了蒙花苷能够上调尿酸分泌蛋白的表达水平，促进尿酸排泄，可作为尿酸分泌蛋白调节剂使用。基于此，蒙花苷能够应用于因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症，还能够逆转高尿酸血症引起的肾脏损害。本发明不仅为蒙花苷提供了新的用途，也为需要调节尿酸分泌蛋白的应用场景提供了新的药物选择，对于高尿酸血症的防治也具有重要的指导意义。
(2)本发明确定了蒙花苷能显著上调ABCG2、OAT1、OAT3的蛋白表达，且该上调作用具有剂量依赖性。在此基础上，本发明通过对蒙花苷的使用剂量进行限定，能够充分发挥蒙花苷的作用效果，以保证药物的疗效。
(3)蒙花苷的成分无明显毒副作用，对肾脏、肝脏基本无影响，且疗效确切、安全可控，具有较高的实际应用价值。
附图说明
图1为不同条件下小鼠肾脏尿酸分泌蛋白表达水平检测结果对比图。
图2为不同条件下小鼠肾脏的HE染色对比图。
图3为不同条件下小鼠肝脏的HE染色对比图。
图4为不同条件下小鼠血尿酸水平对比图。
图5为不同条件下小鼠血肌酐水平对比图。
图6为不同条件下小鼠血尿素氮水平对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
本发明提供了蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用，所述蒙花苷用于上调所述尿酸分泌蛋白的表达水平。
更具体地，所述尿酸分泌蛋白包括ABCG2、OAT1和OAT3；所述蒙花苷对所述ABCG2、OAT1和OAT3的蛋白表达水平的上调作用具有剂量依赖性；所述蒙花苷的使用剂量为30-120mg/kg；优选的，所述蒙花苷的使用剂量为60-120mg/kg。
所述蒙花苷通过上调所述尿酸分泌蛋白的表达水平，能够促进尿酸排泄，预防、治疗或改善高尿酸血症；所述高尿酸血症包括因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症；所述蒙花苷能够逆转由所述高尿酸血症引起的肾脏损伤。
所述调节尿酸分泌蛋白的药物是以蒙花苷或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；所述制剂的剂型为液体制剂、固体制剂或半固体制剂。
下面结合具体的实施例对本发明提供的蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用及其作用效果进行具体说明。
实施例1-3
实施例1-3分别提供了蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用，实施例1-3中对应的蒙花苷的使用剂量分别为30mg/kg、60mg/kg和120mg/kg。
为了验证蒙花苷的作用及其剂量对于尿酸分泌蛋白及肾脏、肝脏等的影响，进行了如下实验：
实验一、高尿酸血症小鼠模型的建立、给药与取材方法
1.实验动物
SPF级ICR雄性小鼠64只，随机分为8组，每组8只，体重22-24g，购自湖北医药学院实验动物中心，合格证号：NO.42000900001009。小鼠分笼饲养，自由饮水、饮食，室温(25±2)℃，相对湿度50％-70％。
2.药物与试剂
氧嗪酸钾和次黄嘌呤(Sigma)；苯溴马隆(宜昌东阳光长江药业)；非布司他(华中海威)；蒙花苷(宝鸡辰光)。
3.实验方法
SPF级ICR雄性小鼠64只，随机分为空白对照组、空白给药组(给药为蒙花苷120mg/kg)、模型组、苯溴马隆组(20mg/kg)、非布司他组(10mg/kg)、蒙花苷低、中、高剂量组(30、60、120mg/kg)，每组各8只。采用次黄嘌呤(300mg/kg)联合氧嗪酸钾(300mg/kg)腹腔注射连续7天建立HUA小鼠模型。每天下午3点空白对照组、模型组、苯溴马隆和非布司他组均灌胃给予生理盐水，其他组灌胃给予蒙花苷。从第8天开始，每天上午9点空白对照组和空白给药组腹腔注射给予生理盐水，其他组均腹腔注射给予氧嗪酸钾与次黄嘌呤混合溶液，同时每天下午3点空白对照组和模型组灌胃给予生理盐水，其他组灌胃相应药物，连续7天。第14天禁食不禁水，在末次灌胃给药2h后，摘眼球取血，4℃，4000rpm，离心10min，取上清，-80℃保存待测。取两肾，称重，其中一侧肾剥外膜，切中间部分置4％多聚甲醛中固定，用于观察肾脏病理学变化，另外一侧肾置2mL的EP管中，-80℃保存。取肝脏，一部分肝脏固定于4％多聚甲醛溶液，用于观察肝脏病理学变化，另一部分肝脏置2mL的EP管中，-80℃保存。所有操作均在冰上进行。上述各组灌胃、腹腔注射给药均按照0.4mL/20g进行。
实验二、对实验一取到的肾脏进行肾脏尿酸分泌蛋白ABCG2、OAT1、OAT3的表达水平的检测
按照每100mg组织加入1000μL裂解液(10μL cocktail和990μL RIPA)。冰上眼科剪将组织迅速剪碎、匀浆3次，每次停10s，之后超声10下，冰浴中放置30min。12000g，4℃，离心15min，取上清至新的EP管中，即得到组织总蛋白产物。10倍稀释蛋白样品，BCA法进行蛋白浓度测定。蒸馏水调平各组蛋白浓度，加入2×loading buffer(含2％β-巯基乙醇)混匀，封口膜密封，沸水中煮10min，之后冰浴5min。根据蛋白浓度和每次电泳需要的蛋白量进行分装，-80℃储存。取20-30μg组织蛋白样品经凝胶，电泳，转膜，封闭，一抗，洗膜，二抗，洗膜，ECL显色，采用ImageQuant LAS 4000凝胶成像仪进行光密度值分析，结果如图1所示。
在图1中，由左至右依次为空白对照组、空白给药组(蒙花苷120mg/kg)、模型组、苯溴马隆组(20mg/kg)、非布司他组(10mg/kg)、蒙花苷低、中、高剂量组(30、60、120mg/kg)。由图1可以看出，与空白对照组相比，模型组尿酸分泌蛋白ABCG2，OAT1，OAT3表达明显降低，表明模型组小鼠可能因尿酸排泄障碍导致高尿酸血症。与模型组相比，蒙花苷可明显上调ABCG2，OAT1，OAT3表达水平，并有一定剂量依赖性，表明蒙花苷可能通过上调促尿酸分泌蛋白表达水平而发挥降尿酸作用。
实验三、对实验一取到的肾脏和肝脏进行组织病理学检查
1.药物与试剂
苏木素-伊红(HE)染色试剂盒购自碧云天生物技术有限公司，货号为C0105。
2.实验方法
小鼠肾脏和肝脏组织放入4％多聚甲醛固定液固定24h后，于组织包埋机中进行脱水、透明、浸蜡及石蜡包埋。采用轮转式切片机连续切片(5μm厚度)，按照HE染色步骤操作进行染色，显微镜下观察肾脏和肝脏病理改变，得到的肾脏染色图和肝脏染色图分别如图2、图3所示。
3.实验结果
3.1蒙花苷可逆转HUA引起的肾脏损害
如图2所示，模型组(HUA)、苯溴马隆组(Ben)、非布司他组(Feb)均出现肾小管扩张和炎性细胞浸润(图中黑色箭头代表肾小管扩张，红色箭头代表炎性细胞浸润)，而蒙花苷中、高剂量组(LR 60、LR 120)可逆转HUA引起的肾脏损伤。
结论：蒙花苷可逆转高尿酸血症引起的肾脏损害。
3.2蒙花苷对HUA小鼠肝脏基本无影响
如图3所示，模型组肝细胞形态与空白对照组相近。与模型组比较，苯溴马隆组出现肝窦扩张及部分细胞坏死(图中黑色箭头代表肝窦扩张，红色箭头代表细胞坏死)，非布司他和蒙花苷各组均未出现明显肝脏损伤。
结论：蒙花苷对基本不会引起肝脏损伤。
实验四、对实验一取到的血清进行血清尿酸、肌酐、尿素氮水平检测
1.药物与试剂
尿酸、肌酐、尿素氮检测试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所，货号分别为C012-2-1、C011-2-1、C013-2-1。
2.实验方法
将上述离心取得的血清置于冰上，分别按照南京建成试剂盒说明书检测小鼠血清尿酸、血清肌酐、血清尿素氮水平，结果分别如图4-6所示。
3.实验结果
3.1蒙花苷能明显降低HUA小鼠血清尿酸水平
由图4可以看出，与空白对照组比较，模型组血清尿酸水平显著升高，提示造模成功。与模型组比较，苯溴马隆、非布司他和低、中、高剂量蒙花苷组均能显著降低血清尿酸水平，且呈剂量依赖性。
3.2蒙花苷能明显降低HUA小鼠血清肌酐和尿素氮水平
由图5、图6可以看出，与空白对照组比较，模型组血清肌酐和尿素氮水平显著升高，提示高尿酸血症小鼠有明显肾损伤。与模型组比较，苯溴马隆、非布司他和低、中、高剂量蒙花苷组均能显著降低血清肌酐(图5)和尿素氮水平(图6)，改善高尿酸血症所致肾功能异常。
结论：基于本发明提供的使用剂量，蒙花苷能显著降低HUA小鼠尿酸、肌酐和尿素氮水平，减轻高尿酸血症及改善肾功能。
综上所述，本发明提供了蒙花苷在制备调节尿酸分泌蛋白的药物中的应用。本发明研究确定了蒙花苷能够上调尿酸分泌蛋白的表达水平，促进尿酸排泄，可作为调节尿酸分泌蛋白的药物使用，适用于因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症，并能够逆转高尿酸血症引起的肾脏损害。本发明不仅为蒙花苷提供了新的用途，也为需要调节尿酸分泌蛋白的应用场景提供了新的药物选择，对于高尿酸血症的防治也具有重要的指导意义。且蒙花苷的成分无明显毒副作用，对肝脏基本无影响，且疗效确切、安全可控、价廉易得，具有较高的实际应用价值。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述蒙花苷通过上调尿酸分泌蛋白的表达水平，能够促进尿酸排泄，预防或治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症。
2.根据权利要求1所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述尿酸分泌蛋白包括ABCG2、OAT1和OAT3。
3.根据权利要求2所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述蒙花苷对所述ABCG2、OAT1和OAT3的蛋白表达水平的上调作用具有剂量依赖性。
4.根据权利要求3所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述蒙花苷的使用剂量为30-120 mg/kg。
5.根据权利要求4所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述蒙花苷的使用剂量为60-120 mg/kg。
6.根据权利要求1所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述蒙花苷能够逆转由所述高尿酸血症引起的肾脏损伤。
7.根据权利要求1所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物是以蒙花苷或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.根据权利要求7所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐。
9.根据权利要求7所述的蒙花苷在制备治疗因尿酸排泄障碍导致的高尿酸血症的药物中的应用，其特征在于：所述制剂的剂型为液体制剂、固体制剂或半固体制剂。
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