CN115003337A - 生物相容性油性铁磁流体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，其特征在于，所述磁性纳米颗粒由一种或多种磷脂分子进行表面官能化；特别是涉及一种生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在20至80℃的温度下在所述油相中形成胶体分散体，其中所述磁性纳米颗粒经一种或多种磷脂分子表面官能化，所述磷脂不完全覆盖基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面，其特别地确保基于铁氧化物的磁性纳米颗粒表面具有这样的覆盖率，其使得油相中存在的脂肪酸酯能够触及基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面。本发明还涉及用于制备此类生物相容性油性铁磁流体的方法及其作为用于磁共振成像的造影剂或在通过热疗的癌症治疗中的用途。最后，本发明涉及包含此类生物相容性油性铁磁流体的纳米乳液。
Description
本发明涉及一种生物相容性油性铁磁流体，其包含分散在油相中的基于铁氧化物的磁性纳米颗粒，所述油相包含至少一种脂肪酸酯，所述纳米颗粒被一种或多种磷脂表面官能化。本发明还涉及用于制备此类生物相容性油性铁磁流体的方法及其作为造影剂的用途或在磁感应热疗的癌症治疗中的用途。最后，本发明涉及包含此类生物相容性油性铁磁流体的纳米乳液。
铁磁流体由超顺磁性纳米颗粒在载液中的动力学稳定的分散体组成，载液可以是水性或有机溶剂，或者是油。当施加静态外磁场时，铁磁流体变为磁性的。铁磁流体能够在磁场的作用下移动或变形。在涉及磁感应热疗的上下文中，在交变外磁场作用下磁颗粒被用作加热介体。
根据这些铁磁流体的使用，磁颗粒分散在水性介质、油性介质或乳液中。
目前，水性铁磁流体在MRI和磁感应热疗治疗实体肿瘤中用作造影剂尤为著名。例如，在MagForce AG
开发的NanoTherm
疗法的上下文中，水性悬浮液中的氧化铁纳米颗粒被注射到肿瘤中，并在靶组织中聚集。纳米颗粒在外加磁场的作用下释放热量，其诱导肿瘤细胞的破坏。这种治疗可以作为化疗或放疗的补充施用。
一种有效的铁磁流体必须能够在短的磁感应治疗时间内，以低浓度的纳米颗粒破坏大的肿瘤体积。然而，水性分散介质的发热性能不如油性介质(无论是否包含在乳液中)。事实上，通常，油的热容量远低于水的热容量，并且其导热系数也较低。因此，为了提高铁磁流体组合物在磁热疗治疗中的功效，优选使用油性铁磁流体组合物或至少磁颗粒在油相中的乳液分散体。
此外，向患者全身注射水性铁磁流体会造成靶部位存在磁颗粒量的问题，其必须足以补偿生活环境中的热损失，这是一个温度调节在37℃下的水性环境。通过全身给药来提高这种治疗的功效需要注射大量的纳米颗粒，远远超过推荐剂量(氧化铁造影剂为约0.8mg Fe/kg)，这与良好的药代动力学和有效靶向性在病理区域提供的充分积累有关。
已知铁磁流体纳米乳液或铁磁流体油性悬浮液主要用作MRI造影剂和磁热疗的癌症治疗。
申请FR 3001154中报告了用作造影剂的铁磁流体的乳液的实例，该申请描述了一种水包油纳米乳液，其包含水性相；包含油、C6-C18饱和脂肪酸甘油酯和磁性颗粒的油脂相，以及表面活性剂，该磁性颗粒基于由一种或多种C8-C22脂肪酸覆盖的铁化合物，该表面活性剂包含至少一种两亲性脂质和至少一种靶向配体。这种纳米乳液含有稳定纳米乳液所需的添加剂，如表面活性剂，其可改变铁磁流体组合物的生物相容性。然而，良好的生物相容性对于医疗用途至关重要。
在此背景下，申请人寻求改善用于医疗用途的铁磁流体组合物的生物相容性及其预期用途的功效(尤其是在磁感应热疗中使用的上下文中通过降低生活环境中的热量耗散率的传热)，同时在一定温度下具有化学和胶体稳定性，使得有可能将纳米颗粒的磁能恢复为热能，并且优选与通过注射施用的模式相容。本发明的铁磁流体组合物可设想用于不同的医学应用，尤其是用于通过磁热疗的癌症治疗或作为造影剂。
为了改善铁磁流体的功效，申请人对油性铁磁流体特别感兴趣，尤其是考虑到其在磁热疗或造影剂以及铁磁流体乳液中的应用。
由于氧化铁纳米颗粒具有生物相容性，申请人寻求改善分散在介质中的这些纳米颗粒的生物相容性。特别地，申请人寻求仅使用生物相容性添加剂和液体载体，并避免任何非生物相容性并因此可能对患者造成毒性的物质。
在此上下文中，本发明提出了一种新型的生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，其中所述纳米颗粒被一种或多种磷脂分子表面官能化。有利地，在根据本发明的油性铁磁流体中，基于铁氧化物的磁性纳米颗粒被分散，并且优选地以胶体分散体的形式分散在含有至少一种脂肪酸酯的油相中。
事实上，磁性聚集体的形成可导致纳米颗粒在感应下(即，在交变磁场的作用下)的加热效率降低。因此，应特别注意这些纳米颗粒的分散，以尽可能防止聚集体，尤其是大聚集体的形成。
因此，胶体稳定性是改善铁磁流体组合物性能的必要条件，无论是其用于磁热疗、作为造影剂还是任何其他治疗应用的用途。通常，氧化铁纳米颗粒在油性条件下和使用表面活性剂或分散剂的乳液中从胶体的角度而言是动力学稳定的，这防止形成可能对加热效率有害的磁性纳米颗粒聚集体，尤其是由于磁偶极相互作用。在使用温度条件下，磁性纳米颗粒不应在外加交变或静态磁场的作用下絮凝，而应保持单相。然而，表面活性剂或分散剂通常生物相容性较差或根本不是生物相容性的。
因此，申请人寻求在不同温度下用于纳米颗粒分散性的条件，以在不使用表面活性剂或分散剂(或任何其他非生物相容性添加剂)的情况下应用于热疗。因此，申请人研究了所使用的金属氧化物纳米颗粒的表面化学。事实上，申请人观察到，明智选择的化学表面官能化，结合油相中某些组分的存在，使得可能在与注射相容的温度条件下显著改善油性铁磁流体组合物的胶体稳定性。
因此，本发明优选涉及一种生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在20至80℃的温度下在所述油相中形成胶体分散体，其中所述磁性纳米颗粒被一种或多种磷脂分子表面官能化，所述磷脂不完全覆盖基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面，特别地其确保基于铁氧化物的磁性纳米颗粒表面具有这样的覆盖率，其使得油相中存在的脂肪酸酯能够触及基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面。
根据本发明的生物相容性油性流体有利地具有以下单独一个或多个特征，或其组合，或甚至所有以下特征：
–油性铁磁流体不含水和/或不含表面活性剂；
–确保基于铁氧化物的磁性纳米颗粒表面的磷脂分子覆盖率为19％至76％，优选为29％至76％，且优选为34％至50％；
–经官能化的表面的磷脂分子密度(也称为表面接枝密度)为0.32分子/nm2至1.22分子/nm2，优选0.48分子/nm2至1.22分子/nm2；并且优先为0.56分子/nm2至0.79分子/nm2；
–磷脂含有至少一个脂肪链，优选2个脂肪链，特别地为C6-C30且优选为C8-C24或甚至C10-C22，特别是C18饱和或单不饱和或多不饱和的支链或优选线性烃链；
–相对于油相总质量，油相包含至少70质量％的脂肪酸酯，优选油相包含80％至95质量％的脂肪酸酯；
–油相的脂肪酸酯选自单独或以混合物形式使用的C6–C12，优选C6–C10的饱和脂肪酸甘油三酯和C6–C12，优选C6–C10的饱和脂肪酸丙二醇酯；
–相对于油性铁磁流体的总质量，磁性纳米颗粒的含量在0.01％至50质量％的范围内，优选在0.1％至10质量％的范围内；当涉及磁性纳米颗粒含量时，这仅包括基于铁氧化物的磁性纳米颗粒且不包括官能化；
–磁性纳米颗粒为球体；多面体，如纳米立方体、双锥体或纳米星、晶片、纳米棒、纳米盘或纳米花的形式；
–磷脂具有-O(O)P(OH)O-极性头基，且优选选自1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的盐；
–生物相容性油性铁磁流体还包含特别地选自癌症治疗药物，例如紫杉醇、多西紫杉醇或卡莫司汀的亲脂性活性成分。
诸如本发明上下文中定义的经官能化基于铁氧化物的磁性纳米颗粒(无论其实施方案的变体如何)也是本发明的组成部分。
本发明还涉及一种根据本发明用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法。
根据本发明的用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法使得可以分散磁性纳米颗粒，而无需使用可能对油性铁磁流体的生物相容性有害的添加剂。因此，有利地，该方法排除了可能引发患者毒性，而不是与存在用于癌症治疗的药剂或寻求破坏癌细胞的感应治疗相关的药物活性的化合物的任何使用。优选地，所使用的流体和溶剂是生物相容的，并且不使用非生物相容性添加剂。有利地，在用于制备根据本发明的油性铁磁流体的方法中不使用表面活性剂或分散剂。
为了获得不含表面活性剂或分散剂且在与注射相容的温度下包含胶体悬浮液形式的磁性纳米颗粒的油性铁磁流体，发明人开发了一种包括形成磁性纳米颗粒的溶剂化层的特殊方法。
申请人开发了一种用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法，使得可以优化和控制磷脂分子对磁性纳米颗粒的官能化程度。事实上，申请人在其研究期间观察到，磷脂分子的选择和官能化程度对生物相容性油性铁磁流体的稳定性和效率有影响。
因此，根据本发明的用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法包括以下连续步骤：
a–提供基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在水性溶剂中的水性分散体，该水性溶剂可以是水或水/与水混溶的溶剂的混合物，
b–从磁性纳米颗粒的水性分散体中去除水性溶剂，
c–通过添加溶剂或挥发性有机溶剂S2的混合物获得磁性纳米颗粒的胶体溶胶，
d–使用至少一种磷脂分子对所述胶体溶胶的磁性纳米颗粒进行表面官能化，
e–去除所述挥发性有机溶剂S2，并将经官能化的磁性纳米颗粒分散在包含至少一种脂肪酸酯的油相中。
根据本发明的用于制备生物相容性铁磁流体的方法有利地还包括在步骤c之后且步骤d之前的添加酸的步骤c2。鉴于更有效的官能化，该步骤允许增加磷脂分子的极性头基与磁性纳米颗粒表面的亲和力。
本发明还涉及一种药物，特别是一种用于治疗癌症的药物，其包含根据本发明的或通过根据本发明的用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法获得的生物相容性油性铁磁流体。
本发明还涉及根据本发明的或根据本发明的用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法获得的生物相容性油性铁磁流体，其用于通过磁感应热疗的癌症治疗。本发明还涉及一种通过磁热疗进行癌症治疗的治疗方法，包括瘤内注射根据本发明的生物相容性油性铁磁流体或根据本发明的制备方法获得的生物相容性油性铁磁流体，然后施加外部交变磁场。
本发明还涉及一种水包油纳米乳液，其包含10质量％至30质量％的根据本发明的生物相容性油性铁磁流体或根据本发明的制备方法获得的生物相容性油性铁磁流体、水性相和至少一种表面活性剂。这种纳米乳液还可包含分散剂和/或靶向配体。优选地，纳米乳液是生物相容性的。
本发明还涉及根据本发明的纳米乳液的制备。该方法包括以下连续步骤：
i-提供根据本发明的或根据本发明的用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法获得的生物相容性油性铁磁流体，
ii-提供包含至少一种表面活性剂的水性相；和
iii-混合水性相和生物相容性油性铁磁流体，以形成纳米乳液。
根据本发明的纳米乳液或根据本发明的方法获得的纳米乳液可用于癌症治疗的全身施用。因此，本发明还涉及一种药物，特别地一种用于癌症治疗的药物，其包含根据本发明的或根据本发明的用于制备纳米乳液的方法获得的纳米乳液。本发明还涉及根据本发明的或根据本发明的用于制备纳米乳液的方法获得的纳米乳液，其用于通过磁热疗的癌症治疗的用途。本发明还涉及通过磁热疗进行癌症治疗的治疗方法，包括全身注射根据本发明的纳米乳液，或根据本发明的制备方法获得的纳米乳液，然后施加磁场。
最后，本发明涉及一种造影产品，特别是用于磁共振成像(MRI)的造影产品，其包含根据本发明的生物相容性油性铁磁流体，或包含根据本发明的油性铁磁流体的纳米乳液。
以下参考附图所作的描述将显示各种其他特征，附图通过非限制性实例显示了本发明主题的实施方案的形式。
[图1]：图1)是根据本发明的铁磁流体的示意图：和图2)是根据本发明的纳米乳液的示意图2)。
[图2]：图2表示未官能化的磁性纳米颗粒和经DOPA官能化的磁性纳米颗粒的漫反射红外光谱(DRIFT)分析。
[图3]：图3表示在酸存在下对于不同数量的球状纳米颗粒FF1，通过TGA测量的DOPA的化学吸附产率。
[图4]：图4表示对应于在反应7分钟和30分钟时，包含相对于形成单层所需量过量2000％的DOPS的经官能化的纳米颗粒的热谱图。
[图5A-C]：图5A、5B和5C分别表示在通过DOPA官能化后，分散在水中或MiglyolM840
中的球状纳米颗粒FF1和纳米花形态的FF2和FF3的分散体经受磁感应的(磁场-频率对为：(图5A)755kHz、10.2kA/m，(图5B)473.5kHz、13.36kA/m和(图5C)473.5kHz、13.36kA/m)的动力学温度曲线，理论磷脂分子覆盖密度分别为0.81、1.29和1.10分子/nm2(调节温度T0＝37℃和CFe2O3＝5g/L，其中CFe2O3为以Fe2O3表示的质量浓度)。图5A的插入部分是温度曲线在[0–10s]范围内的放大图。
[图6A-C]：图6A、6B和6C表示在通过DOPA官能化后，分散在水中或Miglyol M840
中的纳米花形态的FF2和FF3纳米颗粒的分散体的动力学温度曲线，标称的表面磷脂分子覆盖密度分别为1.29和1.10分子/nm2，每个分散体进行两个磁感应循环(场/频率对为：(图6A)473.5kHz、13.36kA/m下的纳米颗粒FF2的分散体、(图6B)344.5kHz、16.23kA/m下的纳米颗粒FF2的分散体和(图6C)473.5kHz、13.36kA/m下的纳米颗粒FF3的分散体，调节温度T0＝37℃且CFe2O3＝5g/L)。
[图7A-B]：图7A和7B表示根据分散介质的体积，纳米花形态的纳米颗粒FF3的分散体的动力学温度曲线和纳米颗粒耗散的热功率值(由比吸收率(SAR)表示)：在通过DOPA官能化后(图7A)在水中或(图7B)在Miglyl M840
中，标称的表面磷脂分子覆盖密度为1.10分子/nm2，每个分散体进行473.5kHz、13.36kA/m的场/频率对的磁感应，调节温度为T0＝37℃且氧化铁的质量浓度为CFe2O3＝5g/L。
[图7C]：图7C表示对应于直接沉积在磁感应温度传感器尖端(称为MFA：473.5kHz；13.36kA/m、T0＝25℃，环境室温)的1μL在水和在Miglyol M840
中的5g/L的纳米颗粒FF3的分散体的动力学曲线。
[图8]：图8表示在通过DOPA官能化后，分散在Miglyol M840
中的纳米颗粒FF3的温度动力学曲线，其中标称的表面磷脂分子覆盖密度为1.10分子/nm2，氧化铁Fe2O3质量浓度为300g/L，且沉积在温度传感器(T0＝25℃，环境温度)尖端的体积为1μL。
[图9]：图9表示在473.5KHz、13.36kA/m(调节温度T0＝37℃)下感应20秒，含有分散在Miglyol M840(其被乳化在水性相中)中的球状纳米颗粒FF1的纳米乳液(1)和(4)(CFe2O3＝12g/L)的动力学温度曲线。
[图10A-B]：图10A显示了在感应治疗(473.5KHz、13.36kA/m)之前(T0)和之后24小时(T24)，在小鼠皮下肿瘤中如实施例6所述的瘤内注射(在相同注射部位以300g/L注射两次1μL的油性铁磁流体)后产生的生物发光图像。图10B显示了感应治疗后24小时以上，体外肿瘤的荧光反射成像(FRI)和生物发光成像(BLI)图像。
[图11A-B]：图11A显示了在感应治疗(473.5KHz、13.36kA/m)之前(T0)和之后24小时(T24)，在小鼠皮下肿瘤中如实施例6所述的瘤内注射(在相同注射部位以300g/L注射三次1μL的油性铁磁流体)后产生的生物发光图像。图11B显示了感应治疗后24小时以上，体外肿瘤的荧光反射成像(FRI)和生物发光成像(BLI)图像。
生物相容性油性铁磁流体
本发明涉及一种生物相容性油性铁磁流体，其包含悬浮在油相中的经官能化的磁性纳米颗粒，该油相包含至少一种脂肪酸酯，如图1所示。
本发明上下文中使用的经官能化的磁性纳米颗粒是被至少一种磷脂分子表面官能化的基于铁氧化物的纳米颗粒。铁氧化物具有生物相容性的优点。有利地，本发明的上下文中使用的纳米颗粒不包含任何可能有毒的金属元素，例如钴或锰。
在本发明的上下文中，“纳米颗粒”是指纳米级基本尺寸的颗粒，即平均基本尺寸大于1nm且小于100nm，其优选表现出单峰尺寸分布，且相对于平均值的标准偏差在数量上小于30％。基本尺寸(tailleélémentaire)是指纳米颗粒的最大尺寸。在本发明的上下文中，经官能化的磁颗粒的基本尺寸因此对应于基于铁氧化物的纳米颗粒的尺寸，并且不包含经磷脂分子的官能化。
优选地，在本发明的上下文中，磁性纳米颗粒的平均基本尺寸小于30nm，优选小于25nm。优选地，本发明的上下文中使用的磁性纳米颗粒具有大于3nm、优选大于5nm的平均基本尺寸。优选地，经官能化的磁性纳米颗粒具有在5至34nm、优选7至24nm的范围内的平均基本尺寸。
“平均基本尺寸(taille moyenneélémentaire)”意指无磷脂涂层且未聚集的无机纳米颗粒的平均尺寸。平均基本尺寸对应于一组纳米颗粒，特别是一组200个纳米颗粒，其经测量的基本尺寸的算术平均值。在去除油相后，可通过透射电子显微镜(TEM)测量纳米颗粒的基本尺寸。
在根据本发明的油性铁磁流体中，根据本发明的经官能化的基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在所使用的油相中在温度范围为20至80℃，优选温度等于60或70℃，优选温度等于37℃，且仍更优选温度等于20或25℃开始形成胶体分散体。通常，胶体分散体意指分散在液相中的固体颗粒，其稳定至少24小时，即其不会沉降或聚集。磁性铁磁流体分散体的胶体稳定性随介质温度变化，并且可通过其透明度和半透明度定性表征，这与具有浊度、混浊或不透明特性的聚集体或絮凝物的悬浮液不同。可通过测量在800nm下的透射率进行定量评估。例如，相对于相同浓度的稳定分散体，当包含尺寸范围为5至15nm且质量浓度为0.2g/L的Fe2O3–γ的纳米颗粒分散体在800nm下的透射率损失达到至少30％时，此类分散体被视为不稳定。可使用配备有温度调节器的VARIAN Cary 500分光光度计进行此类透射率的测量。
也可以通过动态光散射(DLS)测量来确定随磷脂分子表面覆盖率变化的胶体稳定性，动态光散射(DLS)测量可以通过考虑纳米颗粒溶剂化球来获得纳米颗粒的流体动力学尺寸。因此，对于10nm的纳米颗粒，可在最佳条件下测量40nm至50nm的流体动力学直径，在稳定结构域极限条件下为约100nm，并且在分散体不稳定时远高于100nm。
使用其他技术，如X射线衍射(XRD)，来获取有关纳米颗粒的信息，这使得可以根据实施例中描述的方案获得晶体相干域的尺寸。
本发明上下文中使用的纳米颗粒可以是各种形状，例如为球体、多面体(如纳米立方体、双锥体或纳米星)、晶片、纳米棒、纳米盘或纳米花的形状。所谓的纳米花纳米颗粒具有典型的花状形态，这是由形成多个芽片的外延纳米晶组装而成。
在本发明的上下文中，“球体”意指球形或准球形，即其球形指数(即，其最大直径和其最小直径之间的比)小于1.2。
根据本发明的第一优选实施方案，经官能化的磁性纳米颗粒为球体形式，特别是球形或准球形。根据该实施方案，然后磁性纳米颗粒的平均基本尺寸在5至20nm，优选7至15nm的范围内。
根据本发明的第二优选实施方案，本发明的上下文中使用的经官能化的纳米颗粒为纳米花的形式，优选单晶或准单晶。根据该实施方案，然后磁性纳米颗粒的平均基本尺寸在10至34nm，优选10至24nm的范围内。
在本发明的上下文中，所使用的纳米颗粒是基于铁氧化物且表面由至少一种磷脂分子官能化的纳米颗粒。根据特定实施方案，磁性纳米颗粒是仅由铁氧化物组成的纳米颗粒，其表面通过磷脂分子官能化。
在本发明的上下文中，“基于铁氧化物的”纳米颗粒意指基本上由铁氧化物构成的纳米颗粒，或甚至完全由铁氧化物构成。
铁氧化物颗粒可以是亚铁磁性纳米颗粒，通常是磁铁矿颗粒(Fe3O4)或磁赤铁矿颗粒(γ–Fe2O3)或式[Fe3+]Td[Fe3+ 1+2z/3Fe2+ 1–zVz/3]OhO4的任何其他立方倍半氧化物(Td和Oh分别表示尖晶石的四面体和八面体位置，且V表示阳离子空位)，其中z从0变化到1。优选地，铁氧化物纳米颗粒是磁赤铁矿纳米颗粒，即式[Fe3+]Td[Fe3+ 1+2z/3Fe2+ 1–zVz/3]OhO4的立方倍半氧化物，其中z＝1。
在本发明的上下文中，生物相容性油性铁磁流体的磁性纳米颗粒经一种或多种磷脂表面官能化，即相同或不同的磷脂分子通过化学键连接到每个磁性纳米颗粒的表面。这些化学键优选为磷脂分子的极性头基与表面的铁位点之间建立的配位键或络合键。特别地，磷脂头基，尤其是-O(O)P(OH)O-型的磷脂头基通过一个或多个配位键与基于铁氧化物的纳米颗粒结合。
“磷脂”通常意指由磷酸酯型极性头基和一个或多个脂肪链组成的分子。优选地，磷脂分子通过其极性头基与纳米颗粒表面结合。
优选地，生物相容性油性铁磁流体的磁性纳米颗粒被单一类型的磷脂表面官能化。虽然不是优选的，但可以设想通过两种或更多种不同的纳米颗粒来官能化磁性纳米颗粒。
在本发明的上下文中，磷脂分子包含至少一个脂肪链，优选至少两个脂肪链，特别地为两个脂肪链。这些脂肪链通常是包含6至30个碳原子的饱和或不饱和、线性或支链烃链。对于所使用的每种磷脂，这些脂肪链可以不同，或者优选相同。
优选地，磷脂分子的脂肪链是线性的。不期望受到任何理论的约束，申请人认为油相的脂肪酸酯的脂肪链插入到这些磷脂分子的脂肪链中，从而允许形成溶剂化球。磷脂分子的脂肪链不含支链有助于这种插入。
磷脂分子的脂肪链可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。有利地，磷脂分子的脂肪链是单不饱和的。
磷脂分子的脂肪链有利地包含6至30个碳原子，优选8至24个碳原子，优选10至22个碳原子，特别是18个碳原子。
在本发明的上下文中，磁颗粒的官能化优选通过磷脂分子的极性头基发生：磁性纳米颗粒表面上存在的铁氧化物位点与磷脂分子的极性头基之间的化学键允许强的锚定和可靠的官能化。因此，这种表面官能化提供了良好的化学稳定性，并且在生理和存储条件下不会劣化。
根据本发明的用于油性铁磁流体的磁颗粒的表面官能化的磷脂分子的极性头基是磷酸酯片段，并且优选具有低的空间位阻。申请人在研究期间实际观察到，低的空间位阻允许更好地控制官能化的动力学和速率。可结合到根据本发明的磁性纳米颗粒表面的磷脂分子的极性头基的实例包括衍生自磷酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇、硫代磷酸乙醇或其盐的磷酸酯或磷酸盐片段。以特别优选的方式，极性头基是-O(O)P(OH)O-基团。
磷脂分子可有利地选自甘油磷脂的盐形式，诸如例如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DOPA)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰-L-丝氨酸，1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DSPA)、磷脂酰肌醇、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-硫代磷酸乙醇、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N–[3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯]，或衍生自鞘脂的那些，如鞘磷脂。阴离子形式的DOPA和DSPA是特别优选的。
优选地，磷脂分子确保基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面覆盖率为19％至76％，优选29％至76％，且优先为34％至50％。
经官能化的磁性纳米颗粒表面的磷脂分子密度优选为0.32分子/nm2至1.22分子/nm2，优选0.48分子/nm2至1.22分子/nm2，且优先为0.56分子/nm2至0.79分子/nm2。可使用热重分析(TGA)如实施例中所示测定官能化的密度。
根据一个实施方案，纳米颗粒具有球体形态，并且这些经官能化的纳米颗粒表面的磷脂分子密度优选在0.32分子/nm2至1.22分子/nm2，优选0.48分子/nm2至1.22分子/nm2，且优先为0.56分子/nm2至0.79分子/nm2的范围内。
根据特别优选的实施方案，根据本发明的铁磁流体具有以下特征：
–磁性纳米颗粒具有球体形态，优选平均基本尺寸在5至20nm，优选7至15nm的范围内，
–磷脂分子的极性头基为-O(O)P(OH)O-基团；并且，优选地，用1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸或1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸的磷酸根阴离子对纳米颗粒进行官能化，
–磁性纳米颗粒表面的磷脂分子覆盖密度在0.32分子/nm2至1.22分子/nm2、优选在0.48分子/nm2至1.22分子/nm2，且优先在0.56分子/nm2至0.79分子/nm2的范围内，
–脂肪酸酯选自己酸、癸酸和辛酸的甘油三酯；以及己酸、癸酸和辛酸的丙二醇酯；及其混合物，
–相对于油相的总质量，油相包含至少70质量％的脂肪酸酯，优选油相包含80质量％至95质量％的脂肪酸酯，
–油相的脂肪酸酯选自单独的C6–C12，优选C6–C10饱和脂肪酸甘油三酯；或C6–C12，优选C6–C10饱和脂肪酸丙二醇酯；或其混合物。
根据另一实施方案，纳米颗粒具有纳米花形态。
根据第一实施方案，存在于根据本发明的生物相容性油性铁磁流体中的经官能化的磁性纳米颗粒是经磷脂分子表面官能化的磁赤铁矿纳米颗粒，所述磷脂具有磷脂酰丝氨酸极性头基和至少一个、优选两个C10-C22，尤其是C18的不饱和且优选单不饱和的线性脂肪链。优选地，根据本实施方案，磁赤铁矿纳米颗粒表面经1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰-L-丝氨酸官能化。根据该实施方案，每一纳米颗粒表面上的磷脂分子覆盖的有效密度例如在0.48至1.22分子/nm2，并且优选为0.56至0.79分子/nm2的范围内。
根据优选的第二实施方案，存在于根据本发明的生物相容性油性铁磁流体中的经官能化的磁性纳米颗粒是经磷脂分子表面官能化的磁赤铁矿纳米颗粒，所述磷脂具有-O(O)P(OH)O极性头基和至少一个、优选两个C10-C22，尤其是C18的不饱和且优选单不饱和的线性脂肪链。优选地，根据该实施方案，磁赤铁矿纳米颗粒表面经1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸的盐形式官能化。根据该实施方案，每个纳米颗粒表面上磷脂分子覆盖的密度有利地在0.32分子/nm2至1.22分子/nm2，优选0.48分子/nm2至1.22分子/nm2，且优先为0.56分子/nm2至0.79分子/nm2的范围内。
优选地，相对于油性铁磁流体的总质量，油性铁磁流体中的磁性纳米颗粒含量(这仅包括基于铁氧化物的磁性纳米颗粒，不包括官能化)在0.01至50质量％的范围内，优选0.1至10质量％。换言之，每升生物相容性油性铁磁流体中磁性纳米颗粒的质量含量有利地在0.01g/L至500g/L的范围内，优选1g/L至100g/L。
在本发明的上下文中，将经官能化的纳米颗粒分散或悬浮在油相中，并形成胶体分散体。该油相有利地是无水的，即相对于油相的总质量，其包含小于0.1质量％的水，优选小于0.05质量％的水，并且更好地仍然小于0.01质量％的水。
油相包含至少一种脂肪酸酯，且优选地，相对于油相的总质量，至少70质量％的脂肪酸酯，优选80质量％至95质量％的脂肪酸酯。
在本发明的上下文中，脂肪酸酯是具有4至36个碳原子的脂肪链的羧酸酯。
脂肪酸酯的脂肪链可以是单不饱和、多不饱和或饱和的。饱和和不饱和脂肪酸酯的混合物也可在本发明的上下文中使用。
脂肪酸酯的脂肪链可以是支链的，或者优选线性的。不期望受到任何理论的约束，申请人认为这些脂肪酸酯的脂肪链插入经官能化的纳米颗粒的磷脂分子的脂肪链中，从而允许形成溶剂化球。脂肪酸酯的脂肪链上没有支链则有助于这种插入。
优选地，在本发明的上下文中，脂肪酸酯选自C6–C18，优选C6–C12，且特别是C6–C10饱和脂肪酸酯。优选地，脂肪酸酯选自C6–C12，且特别是C6–C10饱和脂肪酸酯。举例来说，脂肪酸酯的脂肪酸可选自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和二十二碳六烯酸。
优选地，在本发明的上下文中，脂肪酸酯选自单独的C6–C18饱和脂肪酸甘油三酯；优选单独的C6–C12，特别是C6–C10和C6–C12，且特别是C6–C10饱和脂肪酸丙二醇酯；或其混合物。优选地，脂肪酸酯选自单独的饱和C6–C12甘油三酯，特别是饱和的C6–C10和C6–C12，且特别是C6–C10脂肪酸丙二醇酯；或其混合物。
可在本发明上下文中使用的脂肪酸酯的实例包括饱和脂肪酸的甘油三酯，例如己酸、癸酸或辛酸的甘油三酯；或饱和脂肪酸的丙二醇酯如丙二醇二癸酸辛酯；其单独使用或以混合物形式使用。
根据第一实施方案，油相包含选自C6–C10脂肪酸甘油三酯和C6–C10脂肪酸丙二醇的单一脂肪酸酯。根据该实施方案，脂肪酸酯有利地选自己酸、癸酸和辛酸的甘油三酯，和己酸、癸酸和辛酸的丙二醇酯。
根据第二实施方案，油相包含脂肪酸酯的混合物，特别是2种或3种脂肪酸酯。根据该实施方案，脂肪酸酯有利地选自辛酸、癸酸和月桂酸的脂肪酸酯。
油相还可包含不同于所述脂肪酸酯的一种或多种油，以及任选的一种或多种亲脂性添加剂。有利地，这些附加油和亲脂性添加剂是生物相容性的，并且当向患者施用根据本发明的油性铁磁流体时，不会对患者产生任何毒性。根据特定实施方案，根据本发明的油性铁磁流体不包含表面活性剂或分散剂。
任何生物相容性的油均可用于本发明的上下文中。
例如，生物相容性油性铁磁流体的油相可包含选自大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、罂粟籽油、椰子油、亚麻籽油、葵花油、C6–C12饱和脂肪酸甘油三酯油和鱼油的油。
根据本发明的优选实施方案，油相包含至少一种脂肪酸酯和至少一种油，并且优选包含不同于脂肪酸酯的单一油。根据该实施方案，脂肪酸酯优选选自癸酸或辛酸的甘油三酯、丙二醇二癸酸辛酯；其单独使用或以混合物形式使用。
优选地，相对于油相的总质量，除了所述至少一种脂肪酸酯，根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的油相包含小于30质量％，并且优选20至5质量％的油。
生物相容性油性铁磁流体还可包含其他生物相容性亲脂性添加剂。生物相容性亲脂性添加剂的实例包括亲脂性活性成分，例如癌症治疗亲脂性活性成分，例如紫杉醇、多西紫杉醇或卡莫司汀。现有技术中已知的其他生物相容性亲脂性添加剂可在本发明的上下文中使用，此处将不再详述。
优选地，相对于油性铁磁流体的总质量，油相中磁性纳米颗粒的质量百分比在0.01％至50％，优选0.1％至10％的范围内。
有利地，根据本发明的生物相容性油性铁磁流体是稳定的：磁性纳米颗粒分散良好，在20至80℃范围内，特别是37℃且更好地还在25或甚至20℃的温度下不会絮凝。在大气压(1013.25hPa)下获得胶体分散体。当提及所述经官能化的基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在所述油相中在20℃至80℃的温度下形成胶体分散体时，这并不意味着在整个温度范围内获得胶体悬浮液。这意味着在该范围内的至少一个温度下，特别是在该范围的至少一部分内，特别是在高温范围内，获得了稳定的悬浮液，其中所述所有纳米颗粒在磁感应下被分散且释放其所有热量。然而，优选的是，经官能化的基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在环境温度下，尤其是在温度20–25℃下，在所述油相中形成胶体分散体。有利地，在获得胶体分散体后，其稳定性保持至少24小时，优选至少一个月。在环境空气和大气压(1013.25hPa)下，尤其是在24小时持续时间内，可以验证分散体的胶体特性及其稳定性。
在本发明的上下文中，生物相容性的油性铁磁流体可稳定的温度范围取决于经官能化的磁性纳米颗粒表面的磷脂分子密度、其化学性质以及颗粒大小和形态。
根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的制备方法。
本发明还涉及用于制备如上详细描述的根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的方法。该方法包括以下连续步骤：
a–提供基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在水性溶剂中的水性分散体，该水性溶剂可以是水或水/与水混溶的溶剂的混合物，
b–从磁性纳米颗粒的水性分散体中去除水性溶剂，
c–通过添加溶剂或挥发性有机溶剂S2的混合物来获得磁性纳米颗粒的胶体溶胶，
d–使用至少一种磷脂分子对所述胶体溶胶的磁性纳米颗粒表面进行官能化，
e–去除所述挥发性有机溶剂S2，并将经官能化的磁性纳米颗粒分散在包含至少一种脂肪酸酯的油相中。
在步骤a，磁性纳米颗粒未被磷脂分子官能化，如上文针对根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的官能化的纳米颗粒所述。在表面进行官能化的步骤(步骤d)之后，这些纳米颗粒对应于根据本发明的油性铁磁流体的经官能化的纳米颗粒。因此，这些未官能化的纳米颗粒包含铁氧化物，优选仅由铁氧化物组成，特别是选自针对根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的经官能化的磁性纳米颗粒所述的铁氧化物。在水性介质中，所述铁氧化物可在所述纳米颗粒的表面上水解，在表面上生成铁羟基位点。当它们分散在水性相中时，然后这些铁氧化物纳米颗粒在其表面带有正或负静电荷，这取决于介质的pH值。此外，这些未官能化的纳米颗粒具有与根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的经官能化的纳米颗粒相同的形式。
这些未官能化的纳米颗粒悬浮在水性介质中。水性介质可主要由水组成，任选地水与一种或多种与水混溶的溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或乙酸乙酯)混合。优选地，水性介质仅由水组成，并且可以任选地包含由铁磁流体在酸性介质(例如硝酸盐或高氯酸盐及其在pH 2.5下的酸形式)或碱性介质(例如钾盐、四甲基铵盐及其在pH 10下的相应碱)中的稳定化所产生的抗衡反离子。
水性分散体中的磁性纳米颗粒浓度没有限制。有利地，其大于1g/L，优选大于10g/L，或甚至大于100g/L。
优选地，未官能化的纳米颗粒的水性分散体仅由水性溶剂和未官能化的纳米颗粒组成。虽然不是优选的，但未官能化的纳米颗粒的水性分散体也可包含亲水性添加剂，例如源自大分子的空间稳定剂，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、葡聚糖、经官能化的聚(环氧乙烷)；或表面活性剂，例如β-辛基葡糖苷、Tween
80或十二烷基硫酸钠。
未官能化的基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的水性分散体可通过本领域技术人员已知的任何技术制备。
用于制备根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的方法的步骤b包括从未官能化的磁性纳米颗粒的水性分散体中去除水性溶剂。换言之，该步骤由从未官能化的纳米颗粒的水性分散体中去除用作溶剂的水(或任选存在于水性介质中且与水混溶的任何其他溶剂)以及物理吸附的水组成，从而可以获得无溶剂的未官能化的磁性纳米颗粒的聚集体。
为此，可以使用现有技术中已知的不同技术：
–使用磁铁以将金属纳米颗粒与水性介质分离，例如通过抽吸或通过移液去除介质，
–在磁性柱上提取，
–超滤，
–离心，
–使用与水混溶的有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或乙酸乙酯)连续洗涤，
–冷冻-干燥，
–渗透汽化。
优选地，在纳米颗粒絮凝之后去除水和/或任选存在的与水混溶的溶剂。当介质被中和或通过添加与水混溶的溶剂(如丙酮或乙醇)时，获得絮凝。然后将包含水的水性介质与经絮凝的纳米颗粒分离。例如，使用磁铁来保持未官能化的磁性纳米颗粒的聚集体，同时使用膜泵来抽吸或泵送介质。
因此，无论使用何种方法去除所用的水性溶剂，通过使用与水混溶的挥发性极性有机溶剂(下文称为S1的溶剂)如乙醇进行连续洗涤，都可以从纳米颗粒中去除所有物理吸附的水。
有利地，根据其展开的表面，相对于未官能化的磁性纳米颗粒质量，该水去除步骤使得可以回收水含量小于0.25质量％、优选小于0.025质量％的未官能化的磁性纳米颗粒。
制备方法的步骤c由制备未官能化的磁性纳米颗粒的胶体溶胶组成。
在本发明的上下文中，“胶体溶胶”意指固体颗粒在连续液体介质中的均匀胶体分散体。
通过将未官能化的纳米颗粒分散在分散介质中，可以形成未官能化的纳米颗粒的胶体溶胶。
分散可以通过本领域技术人员已知的任何技术来执行，例如在超声波浴中的涡流和均质化。
优选地，分散介质还允许溶解随后用于磁性纳米颗粒的表面官能化的磷脂。此外，分散介质包含或甚至完全由一种或多种挥发性有机溶剂(称为溶剂S2)组成。事实上，此类挥发性有机溶剂既允许未官能化的纳米颗粒的分散，也允许将在官能化步骤d期间使用的磷脂增溶：因此，表面官能化反应的动力学、产率和对于磷脂接枝率的控制都得到了极大的改善。
优选地，所使用的分散介质，特别是有机挥发性溶剂S2，是生物相容性的。因此，如果痕量的这种分散介质仍然存在于根据本发明的油性铁磁流体中，则不会对患者产生毒性。
优选地，分散介质是挥发性的，以便在方法的步骤e期间通过减压蒸发促进其去除。因此，对于其中分散介质不具有生物相容性的情况，该介质不会产生毒性。
挥发性有机溶剂型分散介质S2的实例包括单独的氯仿或其与甲醇、乙醚、庚烷、二氯甲烷或异丙醇的混合物(例如，以2:1v/v的比例)。
根据特定实施方案，分散介质由单一挥发性有机溶剂S2组成，其优选是极性的。根据该实施方案，分散介质有利地为氯仿。
优选地，相对于胶体溶胶的总质量，胶体溶胶中的磁性纳米颗粒浓度在0.1质量％至50质量％的范围内，优选在1质量％至10质量％的范围内。这种磁性纳米颗粒浓度有利地允许在官能化步骤后，根据磷脂分子在磁性纳米颗粒表面上的分布产生具有良好的产率和良好的接枝率控制。
考虑到纳米颗粒的官能化步骤(步骤d)，可在步骤c之后且在步骤d之前执行任选步骤c2，尤其是为了促进磷脂分子的极性磷脂头基与磁性纳米颗粒表面上存在的铁位点的络合。为此，将有机酸添加到磁性纳米颗粒的未官能化的胶体溶胶中。优选地，使用弱有机酸。弱有机酸意指在水中的离解反应不完全的酸。磷脂分子的化学吸附动力学得到改善。
有利地，用于该步骤的有机酸是生物相容性的。
优选地，用于该任选步骤c2的有机酸选自可混溶于步骤c中使用的挥发性有机溶剂S2中的弱有机酸，以获得胶体溶胶，且有利地所述有机酸小于10体积％。
可用于活化未被磷脂分子官能化的磁性纳米颗粒的有机酸的实例包括乙酸、乳酸、丙酸和/或丁酸。
用于制备生物相容性油性铁磁流体的方法的步骤d由通过至少一种磷脂对胶体溶胶的磁性纳米颗粒的表面进行官能化组成。为此，胶体溶胶与磷脂接触。例如，可在环境压力下通过机械搅拌将磷脂的溶液添加到胶体溶胶中。可以使用任何已知的胶体溶胶形成技术。
使用的磷脂溶液可包含一种或多种磷脂(根据所寻求的磁性纳米颗粒的官能化)以及至少一种磷脂可溶于其中的溶剂，以下称为溶剂S3。有利地，磷脂具有盐化形式的磷酸官能团，尤其是具有碱性阳离子，例如钠原子，以促进所述磷脂极性头基的磷酸官能团在磁性纳米颗粒上的配位/络合。
出于稳定性目的，磷脂通常为盐的形式。
溶剂S3可以是有机溶剂。优选地，该溶剂S3是挥发性的。
合适溶剂S3的实例包括氯仿，其是单独的或是与甲醇、乙醚、庚烷、二氯甲烷或异丙醇的混合物(例如，以2:1v:v的比例)。
优选地，该溶剂(或溶剂的混合物)S3与用作磁性纳米颗粒的胶体溶胶中的分散介质的挥发性有机溶剂S2相同。
该磷脂溶液中使用的磷脂是如上所述使根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的磁性纳米颗粒经受官能化的磷脂分子的详细说明的那些。
磁性纳米颗粒分散体中有机溶剂S2和S3中的磷脂含量取决于所用磁性纳米颗粒形成的总表面、所用磷脂及其形成的表面以及所用的脂肪酸酯。有利地，反应介质中的磷脂含量占胶体溶胶总质量的0.005至10质量％，优选0.05至2.5质量％。
根据第一实施方案，磷脂分子相对于通过未官能化的磁性纳米颗粒形成的表面过量存在，优选对应于形成用磷脂饱和的单层所需的数量的1000％。事实上，过量的磷脂改变了反应平衡，并且增加了磷脂在磁性纳米颗粒表面的化学吸附动力学。当官能化反应在动力学上不利时，例如当所用磷脂分子的极性磷酸头基在空间上受阻时，这种过量是有利的。然后，根据磷脂分子的过量，胶体溶胶中包含的磷脂分子的反应时间是需要考虑的参数。例如通过添加溶剂如乙醇停止反应，导致纳米颗粒絮凝和过量的磷脂分子的沉淀。因此，例如，对于2000％过量的具有受阻极性头基(例如磷脂酰丝氨酸)的磷脂，将磁性纳米颗粒分散在本发明上下文中描述的油中所需的化学吸附时间选择在5至30分钟，优选6至10分钟，更好仍为7至8分钟的时间间隔内。根据该实施方案，该方法包括例如通过连续洗涤，优选使用有机溶剂的混合物，例如乙醇/氯仿混合物(3:1)来去除过量磷脂分子的后续步骤，以及使用乙醇去除氯仿的最后步骤。
根据第二实施方案，相对于未官能化的磁性纳米颗粒所形成的表面，所使用的磷脂分子的量不足，优选为形成磷脂饱和单层所需量的38％至100％范围内，特别是在38％至小于100％的范围内。事实上，磷脂分子的不足允许通过磷脂分子控制磁性纳米颗粒的官能化速率。当官能化反应在动力学上非常有利时，例如当所用的磷脂具有–O(O)P(OH)O–,M+，极性头基，M为碱金属原子，优选钠原子时，这种不足是有利的。
在官能化步骤d结束时，经官能化的磁性纳米颗粒的表面覆盖率和/或表面密度如针对根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的经官能化的磁性纳米颗粒所述。根据本发明的方法的条件由技术人员调整，以具有此类官能化的覆盖率和/或此类表面密度。
一旦磁性纳米颗粒的官能化完成，胶体溶胶的分散介质和所用磷脂溶液的几乎所有溶剂S3都被去除(步骤e)，例如通过在惰性气体(氮气或氩气)流下蒸发来防止磷脂氧化，以获得经磷脂分子官能化的磁性纳米颗粒聚集体。
最后，将这些经官能化的纳米颗粒分散在包含至少一种脂肪酸酯的油相中(步骤e)。将任何痕量溶剂S2和S3以及主要是乙醇在减压下蒸发，例如在80℃下的旋转蒸发器中有效蒸发30分钟。油相和脂肪酸酯如根据本发明的生物相容性油性铁磁流体所述。这种胶体形式在油相中的分散要么在环境温度下自发发生，要么在加热到30至80℃的温度范围内发生。最常见的是，该温度根据接枝率和所使用的磷脂分子、油和脂肪酸酯来确定。这种加热可以在步骤e)中进行，或者可以在随后的加热中进行，以获得胶体分散体。
根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的用途。
本发明还涉及根据本发明或根据本发明的制备方法获得的生物相容性油性铁磁流体的用途。
根据本发明或根据本发明的方法获得的生物相容性油性铁磁流体可用作药物，特别用于癌症治疗，尤其用于通过磁热疗治疗良性或恶性结节或实体肿瘤。
有利地，在第一实施方案中，该治疗癌症的药物仅由生物相容性油性铁磁流体组成。或者，根据第二非优选实施方案，该药物包含生物相容性油性铁磁流体以及亲脂性癌症治疗剂。
为了治疗癌症患者，使用本领域技术人员已知的任何技术进行生物相容性油性铁磁流体的瘤内施用，然后施加外部交变磁场以感应包含在生物相容性油性铁磁流体中的磁性纳米颗粒的加热。这种局部加热在油性铁磁流体油相的整个体积内消散，从而能够破坏肿瘤细胞。
根据特定实施方案，该加热伴随着包含在热敏载体中的治疗剂的释放，或可用于活化可热活化的治疗剂，或在热敏性启动子的转录控制下感应基因表达，或在化疗和/或放射治疗方案上下文中独立地与共同施用的另一种治疗剂发挥协同效应。
通常，施加的交变磁场位于5至25kA/m的范围内，同时频率位于100至750kHz的范围内。在给定的油性铁磁流体的铁氧化物质量浓度(其随待治疗的肿瘤体积变化)下，应用的场/频率对的持续时间取决于每单位体积耗散的热剂量。根据所寻求的治疗类型，这些热疗治疗方案针对不同的场/频率对进行校准，这需要不同的热剂量，例如热消融、治疗剂的释放、热可活化的治疗剂的活化或在热敏启动子的转录控制下基因表达的感应。
根据第一实施方案，生物相容性油性铁磁流体用作该治疗中的唯一药物。
根据第二实施方案，尤其是当所述油性铁磁流体不包含化疗药物时，生物相容性油性铁磁流体与优选包含在磁性油中的另一种化疗药物(例如紫杉醇、多西紫杉醇或卡莫司汀)组合使用。也可以考虑共同注射含有热敏活性成分(如Thermodox
)的可注射制剂。
根据本发明或根据本发明方法获得的生物相容性油性铁磁流体也可用作医学成像的造影剂，例如MRI、近红外(NIR)荧光成像和通过内窥镜检查的局部纤维路径。
在荧光成像中使用的情况下，施用给患者的油性铁磁流体优选包含亲脂性荧光团。
本发明还涉及一种用于个体全身或部分身体的成像方法，包括通过医学成像技术获取所述全身或部分身体的一个或多个图像的步骤，所述全身或部分身体包含造影剂，所述造影剂包含生物相容性油性铁磁流体。
有利地，至少在感应处理期间达到的温度下，根据本发明的油性铁磁流体以胶体形式分散：然后磁性纳米颗粒分散良好，不形成聚集体，并且不随时间絮凝。
甚至更有利地，铁磁流体在大气压力下在温度范围为20-40℃，尤其是在室温(20℃)或生理环境温度(37℃)下稳定，特别是稳定至少24小时，有利地稳定至少1个月。可以区分在环境空气下评估的短期稳定性(持续时间小于或等于24小时)和长期稳定性(持续时间大于24小时)。长期稳定性尤其可以通过将铁磁流体保持在惰性气氛(如氩气或氮气)下、避光保存以及在必须评估稳定性的温度下(尤其是在20℃或37℃下)进行评估。
在根据本发明的铁磁流体对应于胶体分散体的情况下，仅在高于环境温度的温度下，尤其是在20至40℃范围内的温度下，可能有必要将铁磁流体保存在恒温容器或腔室中，或甚至在使用前将其加热到能够获得胶体分散体的温度。它们也可以通过使用恒温输注进行注射施用，或通过实施加热试剂盒或装置以将铁磁流体保持在20至40℃范围内的温度，在该温度下胶体稳定性令人满意。
包含根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的纳米乳液。
本发明还涉及根据本发明的或根据本发明的用于制备油性铁磁流体的方法获得的生物相容性油性铁磁流体纳米乳液，如图1示意性所示的。
“纳米乳液”意指在本发明的上下文中，在连续相中的分散相液滴为纳米尺寸(即在100nm至小于300nm之间)的乳液，
纳米乳液可以是单纯的水包油型或油包水型乳液，或水包油包水型的多重乳液。优选地，根据本发明的纳米乳液是水包油乳液。
根据第一实施方案，纳米乳液的亲脂相仅由生物相容性油性铁磁流体组成。
根据第二实施方案，纳米乳液的亲脂相包括生物相容性油性铁磁流体与一种或多种其他亲脂性化合物的组合，所述亲脂性化合物尤其选自油、亲脂性荧光团、全氟化碳或亲脂性活性成分，诸如例如紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、卡莫司汀。
此外，为了改善其药代动力学，磁性脂质液滴的中间相可包含一种或多种聚乙二醇化脂质(磷脂)和/或靶向配体(抗体、肽、适体)。
可用于根据本发明的纳米乳液中且不包括治疗癌症的活性成分的亲脂性化合物优选是生物相容性的且不产生任何毒性。
可以使用现有技术中已知的任何生物相容性油。可在本发明的上下文中用作纳米乳液的另一脂质化合物的油的实例包括大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、罂粟籽油、椰子油、亚麻籽油、葵花油、脂肪酸甘油三酯油，例如Miglyol 812N
或Labrafac
WL1349、脂肪酸丙二醇油，例如Miglyol 840
或Labrafac
PG和鱼油。
当纳米乳液包含油或油的混合物以及生物相容性油性铁磁流体时，这些油以通常在相对于纳米乳液的总质量的10至35质量％，优选在20至30质量％的范围内的含量存在。
可在本发明上下文中使用的亲脂性荧光团包括磷脂和鞘磷脂的荧光类似物，如吲哚菁绿(ICG)的菁类和亲脂性碳菁类。
当纳米乳液包含亲脂性荧光团时，相对于纳米乳液的总质量，这些油优选以在0.0001至0.02质量％，优选在0.001至0.01质量％的范围内的含量存在。
已知靶向配体允许通过分子相互作用识别生物靶标，从而提高所施用的混合物的特异性。靶向配体的实例包括基于氨基酸(如叶酸)、糖(如甘露糖或FDG(通常用于PET成像的氟脱氧葡萄糖)、肽序列(如针对整合素的环RGD肽或(Tyr3)-奥曲酸(TATE))的试剂，这些肽序列对生长抑素2型受体具有高亲和力，充当多巴胺D2受体拮抗剂的合成化合物如雷氯必利，不同形式的抗体如来自骆驼科(纳米体)的抗体或通过噬菌体展示筛选方法选择的重组抗体片段，例如用于免疫治疗的针对PSMA或抗PD1/PDX1的scFv，或通过SELEX筛选方法选择的针对癌细胞膜受体的适体。
根据本发明的纳米乳液的水性相通常由水组成，任选地水与一种或多种与水可混溶的溶剂(例如乙醇和丙二醇)组合。纳米乳液的水性相还可以包含盐(氯化钠或氯化钾)或缓冲剂。
此外，纳米乳液可包含一种或多种表面活性剂，也称为分散剂，优选生物相容性的。然后，这些表面活性剂和分散剂存在于纳米乳液的水性相/亲脂相界面处。
可适用于本发明的范围内的表面活性剂和分散剂的实例包括蛋或大豆卵磷脂、胆汁酸，例如脱氧胆酸钠、聚氧乙烯化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、去水山梨糖醇单月桂酸酯(Span
20、Span
40、Span
60和/或Span
80)、泊洛沙姆或PEG嵌段共聚物。
当存在这些试剂时，相对于纳米乳液的总质量，表面活性剂和/或分散剂的含量通常在1至5质量％的范围内，优选在1.8至3.8质量％的范围内。
有利地，根据本发明的纳米乳液在环境温度(20℃)和大气压下稳定。特别地，根据本发明的纳米乳液在环境温度(20℃)和大气压下稳定至少24小时，优选至少6个月。
在本发明的上下文中，纳米乳液的胶体稳定性通过动态光散射(DLS)评估粒径分布来确定，如实施例中详述的。
根据本发明的纳米乳液的制备方法
本发明还涉及用于制备根据本发明的纳米乳液的方法。
这种用于制备纳米乳液的方法包括以下连续步骤：
i–提供包含根据本发明的或根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的方法获得的生物相容性油性铁磁流体的亲脂相，
ii–提供水性相，
iii–混合亲脂相和水性相以形成纳米乳液。
特别地，优选地，步骤iii的混合将在发现根据本发明的油性铁磁流体为胶体分散体形式的温度下进行。包含根据本发明的生物相容性油性铁磁流体的亲脂相也可以在与水性相混合之前在这样的温度下加热。
用于制备根据本发明的纳米乳液的方法可包括在步骤i之后和步骤iii之前的任选步骤i2，使生物相容性油性铁磁流体与一种或多种选自油、亲脂性荧光团、靶向配体、亲脂性表面活性剂、药效团(如上文所述)的化合物接触，以获得纳米乳液的亲脂相。可根据技术人员已知的任何技术，通过在环境温度和压力下混合来执行该任选步骤。
在步骤ii，当它们存在时，水性相可包含一种或多种表面活性剂，如上文描述的。
在步骤iii，通常使用技术人员已知的任何技术以高速进行水性相和亲脂相的混合。例如，首先在高速下混合亲脂相和水性相(任选地预先加热，特别是加热至60至70℃的温度)，以形成粗乳液，然后使用超声波仪或通过高压均质器均质。
任选存在的水性相、亲脂相和表面活性剂如对根据本发明的纳米乳液所描述的。
根据本发明的纳米乳液的用途
本发明还涉及根据本发明的纳米乳液或根据本发明的方法获得的纳米乳液的用途。
根据本发明的纳米乳液可用作药物，特别是在通过磁感应热疗治疗癌症中。为此，执行纳米乳液的全身施用，然后施加外部交变磁场。在这种情况下，当肿瘤中的产物积累达到其最大值时，施加磁场。注射和施加交变磁场之间的等待时间通过光学成像(光纤或非光纤)、通过MRI或通过超声(针对基于全氟化碳的制剂)进行估计。对于瘤内施用的情况，可以在注射后施加磁场。纳米乳液的磁感应特征(场/频率对值)和施加持续时间)可以根据所需的热剂量进行调整。磁性油液滴的加热可伴随治疗剂的释放，或可用于活化可热活化的治疗剂，或在热敏性启动子的转录控制下感应基因表达，或在化疗和/或放射治疗方案中独立地与共同施用的另一种治疗剂发挥协同效应。
根据第一实施方案，纳米乳液用作该治疗中的唯一药物。
根据第二实施方案，尤其是当纳米乳液不包含化疗药物时，纳米乳液与另一种亲脂性化疗药物组合使用，例如紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)或卡莫司汀。也可以考虑共同注射含有热敏活性成分(如Thermodox
)的可注射制剂。
所施用的油性铁磁流体的体积和浓度以及注射次数和每次注射之间的时间(如果适用的话)，尤其取决于所治疗的肿瘤(位置、体积)和患者(年龄、身体状况)，并由从业人员确定。
根据本发明的纳米乳液也可用作医学成像的造影剂，例如MRI、超声或近红外(NIR)荧光成像和通过内窥镜检查的局部纤维路径。
在荧光成像中使用的情况下，施用给患者的纳米乳液优选包含亲脂性荧光团。
本发明还涉及一种用于个体全身或部分身体的成像方法，包括通过医学成像技术获取所述全身或部分身体的一个或多个图像的步骤，所述全身或所述部分身体包含造影剂，所述造影剂包含乳液。
试剂盒
本发明还涉及一种试剂盒，该试剂盒包括容器，该容器中放置有根据本发明的油性铁磁流体或根据本发明的纳米乳液。试剂盒还可包含单独地在一个容器中的被一个或多个磷脂分子表面官能化的的磁性纳米颗粒(如根据本发明所述的)，以及任选地在另一个单独容器中的含有至少一种脂肪酸酯的油相，该脂肪酸酯意图组成油性铁磁流体。铁磁流体或纳米乳液可以在其使用或施用之前从试剂盒中重构。该试剂盒还可以包括适用的场/频率对的使用条件和术语，以及给定浓度的每单位体积铁磁流体耗散的相应热剂量。应注意的是，已说明铁浓度也用于指示目的。
实施例
材料和方法：
A)测试的磷脂：
在以下实施例中，用于制备油性铁磁流体的磷脂为：
-以下化学式1的1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)：
[化学式1]
以下化学式2的1,2–二油酰基–sn–甘油–3–磷脂酸(DOPA)(为钠盐形式)
[化学式2]
-以下化学式3的1,2–二硬脂酰基–sn–甘油–3–磷脂酸(DSPA)(为钠盐形式)：
[化学式3]
-以下化学式4的1,2–二油酰基–sn–甘油–3–磷酸–L–丝氨酸(DOPS)(为钠盐形式)：
[化学式4]
B)油相的组成：
实施例中使用的油相是脂肪酸甘油三酯或脂肪酸丙二醇酯的混合物：分别为Miglyol 812N
和Miglyol 840
。下表1显示了构成这些油的脂肪酸甘油三酯或丙二醇酯的脂肪酸(百分比是相对于油总重量的质量百分比)。
[表1]
| Miglyol 812 | Miglyol 840 | |
| 辛酸 | 50-56％ | 65-80％ |
| 癸酸 | 30-45％ | 20-35％ |
| 月桂酸 | 2％ | 3％ |
C)铁的测定：
通过将铁氧化物纳米颗粒溶解在5M盐酸(HCl)溶液中，通过可见UV光谱法测定铁含量。纳米颗粒在5M HCl中完全溶解后，测量350nm处的吸光度以确定铁浓度。铁浓度根据以下公式确定：A350nm＝ε.I.[Fe]。摩尔消光系数ε等于2960L–1.mol.cm–1。
D)纳米颗粒的尺寸：
D1)动态光散射(DLS)测量
纳米颗粒的流体动力学半径通过使用配备有波长为658nm的激光的CordouanVasco装置并在135°的角度下的动态光散射确定；采集数据的持续时间为60秒。
D2)X射线衍射(XRD)测量
通过XRD，通过使用以下Scherrer公式Math.1确定微晶的尺寸，其中Γ是微晶的平均直径、λ是X射线的波长(λ(Cu Kα)＝1.5406
)、β是最强峰的中高宽度以及Θ为布拉格角：
[Math.1]
D3)透射电子显微镜(TEM)测量
通过使用图像处理软件(ImageJ Rasband,W.S.,ImageJ,U.S.NationalInstitutes of Health,Bethesda,Maryland,USA,https://imagej.nih.gov/ij/,1997–2019.)，测量200个纳米颗粒的尺寸以通过透射电子显微镜测量纳米颗粒的平均基本尺寸，使用在120kV下运行并配备Ultra scan USC1000相机(2k×2k)的Philips CM120显微镜获得。
E)表面表征：
E1)热重分析(TGA)
将约10mg在70℃下在减压下预先干燥的纳米颗粒放入铂坩埚中，并使用Setaram的Tag2400热天平进行分析。在空气下以5℃/min的斜率将样品加热至600℃。
E2)漫反射红外光谱
漫反射红外光谱(DRIFT)由Bruker IFS Equinox 55光谱仪完成。洗涤步骤后，在70℃下烘干经官能化的纳米颗粒。然后将纳米颗粒在无水KBr(3质量％)中研磨。
E3)官能化的表面密度以及理论(也称为标称)和实际覆盖率的测定喷洒在表面上的磷脂分子所形成的表面取决于极性头基与脂质链相比所占的体积。在磷脂的情况下，两部分(极性和疏水性)的总体积是相等的，使得脂质是圆柱体而不是圆锥体。正是这种特殊的特征使它们能够自行组装成囊泡膜而不是胶束。磷脂的面积体积值通常在60至65
，这取决于其单独或在混合物中所处的环境、不饱和度的量、与固体表面(支撑脂质膜)或在液体介质(囊泡)中的相互作用以及不同的物理化学参数如温度。包含–O(O)P(OH)O–,Na+磷脂酰头基(DOPA和DSPA即是如此)的磷脂分子的参考值为62
，对应于脂膜中所含饱和单层内的分子拥挤。该表面的分子密度值是通过考虑单一单层发现的脂质膜(磷脂双层)的表面分子密度值。显然，当OH官能团被取代时，会有细微的差别。因此，对于二油酰基磷脂酰丝氨酸，形成的分子表面积为约65
/分子，对于二油酰基磷脂酰乙醇胺，通常测量值在60至65
之间。因此，下文选择为62
。在本发明的上下文中，该62
的值用于计算纳米颗粒表面覆盖率，并用于计算磷脂分子的表面官能化密度，而不考虑所设想的磷脂。
磷脂中的“标称或理论覆盖率”是涉及的脂质的量相对于形成单层所需的量的摩尔百分比，根据TEM测量的纳米颗粒平均尺寸和所用磷脂极性头基的参考表面计算得出。当纳米颗粒为球体时，可以考虑以TEM测量的纳米颗粒的平均尺寸作为直径来评估颗粒形成的平均表面。对于纳米花，考虑到其表面粗糙度，可通过溶胶-凝胶路线(
合成路线)重复涂覆不同厚度的二氧化硅来估计其形成的表面。因此，这种方法使得可以估算出比相同直径的圆滑球体大15％的表面积。
TGA测量可测定200℃至600℃的总质量损失，从相对于所涉及的纳米颗粒形成的表面在完全燃烧期间分解的有机残留物的摩尔质量，确定实际存在于纳米颗粒的每个单位表面上的磷脂分子的量。接枝产率表示化学吸附在纳米颗粒表面上的磷脂分子数量与反应过程中涉及的标称数量之间的比。
F)铁氧化物纳米颗粒的合成
F1)碱共沉淀法合成FF1纳米颗粒
将溶解于170mL的1.5M盐酸中的质量为31.41g的FeCl2.4H2O(0.158mol)倒入含有溶解于3.5L的水中的85.4g的FeCl3.6H2O(0.316mol)的烧杯中(初始化学计量比Fe2+/Fe3+＝0.5)。在高速机械搅拌下，快速添加300mL的氨溶液(28–30％m/m)。将介质保持在搅拌下15分钟。通过永久磁铁倾析磁铁矿纳米颗粒絮凝物，然后去除上清液。在连续两步用水洗涤后，通过添加体积为200mL的2M HNO3将纳米颗粒表面氧化，然后在搅拌下保持15分钟。在倾析和去除上清液后，通过添加600mL的0.33M硝酸铁溶液将纳米颗粒的核氧化为磁赤铁矿。将反应介质煮沸30分钟。倾析并去除上清液后，添加200mL的2M硝酸。然后对絮凝物进行磁力倾析，并用丙酮洗涤3次，以去除多余的酸。使絮凝物最终在200mL的水中解胶。蒸发多余的丙酮后，将铁磁流体与水混合至1L的体积。随后，磁赤铁矿纳米颗粒的分散体被称为FF1。合成结束时，铁磁流体的铁氧化物质量浓度为69g/L，形成的单位体积的表面积为11316m2/L。由此通过TEM测定得到的球体纳米颗粒的平均基本尺寸为7.5nm±2nm，通过XRD测定得到的平均基本尺寸为6.9nm。测量的流体动力学半径为DH＝38nm。
F2)用多元醇合成FF2纳米颗粒
将质量为1.082g的FeCl2.4H2O(5.44mmol)和0.398g的FeCl3.6H2O(1,47mmol)溶解在80g的二甘醇(DEG)和N-甲基二乙醇胺(NMDEA)的混合物(比例1:1，v/v)中。在氮气流下将该溶液混合1小时，搅拌直到前体完全溶解。在氮气流下将质量为0.64g的NaOH(16mmol)溶解在40g的NMDEA/DEG混合物(1:1,v/v)中。将NaOH溶液添加到含有前体的溶液中，并以2℃/min将混合物加热至220℃，持续4h。将获得的纳米颗粒进行磁沉降，并用乙醇/乙酸乙酯(1:1,v/v)混合物洗涤三次，以去除有机和无机杂质。使用10％的硝酸进行洗涤。将8.25g的Fe3(NO3)3.9H2O(20.4mmol)溶解在20mL的水中，并将溶液添加到纳米颗粒中。将纳米颗粒分散体在80℃下加热45分钟，以获得磁赤铁矿。倾析并去除上清液后，用10％的硝酸洗涤纳米颗粒，然后用丙酮洗涤，最后用乙醚洗涤。最后，纳米颗粒重新分散在水中。随后，磁赤铁矿纳米颗粒的分散体被称为FF2。合成结束时，铁磁流体的铁氧化物质量浓度为20g/L，形成1574m2/L的表面。通过TEM法和XRD法测量了由此获得的纳米花形态的纳米颗粒的平均基本尺寸，分别为15.4nm±3nm和16nm。测量的流体动力学半径为DH＝26nm。
用多元醇合成FF3纳米颗粒
在与用于获得FF2纳米颗粒的相同操作条件下合成FF3纳米颗粒，不同之处在于这次在热绝缘反应条件下，温度以2℃/min上升至220℃，持续4小时。为此，在露天条件下，将玻璃棉放在烧瓶周围，与反应器壁接触，并放在有罩加热器上方，以限制热损失，从而更好地控制温度梯度。通过TEM方法测得所得纳米花形态的纳米颗粒的平均基本尺寸为18.5nm±3.1nm。
G)油性分散体的胶体稳定性
在首次近似下，视觉观察分散体中的胶体稳定性随温度的变化，然后使用配备有温度调节器的VARIAN Cary 500分光光度计在800nm下测量透射率。还通过DLS(方法D1)检查纳米颗粒分散体的质量。当“+”出现在实施例的表格中时，这意味着通过在相应温度下将纳米颗粒分散在油相中获得胶体特性，并且该胶体特性在获得后至少24小时仍然存在，至少在制备分散体和测量透射率之间经过的时间段内保持胶体特性。
实施例1：FF1、FF2和FF3纳米颗粒在氯仿中的分散体
本实施例的目的是在不采用表面活性剂的情况下将水性铁磁流体的纳米颗粒FF1、FF2和FF3转移到氯仿中，以便能够通过化学吸附进行磷脂接枝。为此，将体积为1mL的氨溶液(28–30％，m/m)加入到γ–Fe2O3为69g/L的35.4mL的FF1中。通过永久磁铁倾析磁铁矿纳米颗粒絮凝物，然后去除上清液。聚集的纳米颗粒用水洗涤两次。然后聚集的纳米颗粒用乙醇洗涤五次。最后，将体积为80mL的氯仿加入到纳米颗粒中，并将纳米颗粒在超声浴中重新分散3分钟。氯仿中γ–Fe2O3的最终浓度为30.5g/L。对于铁磁流体的FF2和FF3的方案相同。
实施例2：在酸存在下通过无位阻极性头基的磷脂分子对磁性纳米颗粒进行官能化来制备生物相容性油性铁磁流体。
实施例2.1.：用单不饱和的磷脂分子官能化纳米颗粒分散体
实施例2.1.1：用DOPA官能化的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF1在Miglyol M840
中的分散体
在该实施例中，制备经DOPA官能化的磁性纳米颗粒FF1在Miglyol
中的分散体。磷脂分子的参考面积体积为62
，对应于脂质膜中包含在饱和单层内的分子拥挤。与形成DOPA单层所需的量相比，标称覆盖率(对应于所涉及的脂质的量/形成单层所需的量)为55％(即，0.89分子/nm2)的纳米颗粒的官能化方案如下：将在实施例1中制备的分散于氯仿中的体积为16.4mL的磁性纳米颗粒([γ–Fe2O3]＝30.5g/L，形成的表面＝82m2)在47.7mL的氯仿中的醋酸溶液(1:9，v/v)中稀释。在涡流下向该分散体中加入体积为3.51mL的DOPA(25mg/mL的氯仿溶液，45.2m2)。在4℃下反应14小时后，将乙醇加入到介质中，直到纳米颗粒絮凝，并将整体磁性倾析。用3体积的100mL的氯仿/乙醇混合物(1:3，v/v)洗涤磁性絮凝物，然后用2体积的100mL的乙醇洗涤。最后一次洗涤结束时，在氮气流下干燥纳米颗粒，并将体积为15mL的Miglyol M840
加入到纳米颗粒中。在水浴中加热后，纳米颗粒在35℃下分散在油中。
同样，可以通过在恒定DOPA浓度(1.25mg/mL)下操作来设置相对于单层为20％至150％的标称DOPA覆盖率，对应于0.33DOPA/nm2至2.42DOPA/nm2的理论接枝密度。对于某些标称密度变量，纳米颗粒在环境温度(20℃)下自发分散。
根据以下方程式Math.2计算标称DOPA覆盖率。
[Math.2]
其中NPL是磷脂分子的数量，NNP是纳米颗粒的数量，且R是以nm计的纳米颗粒的半径。
在不同的温度和不同的覆盖率下，对源自经DOPA官能化的在Miglyol M840
中的FF1纳米颗粒分散体的稳定性进行评估，如下表3中总结。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。这些筛选标准可以通过目视观察方便地进行评估，其与800nm下的透射率测量结果非常一致。TGA测量使得可以确定每单位表面的实际DOPA量和接枝产率。下表2总结了20℃和37℃下在M840
中的纳米颗粒的表面的标称和实际DOPA密度以及胶体稳定性。
[表2]
*DH：在20℃下DLS测量的流体动力学直径。
**所测定的以0.2g/L Fe2O3表示的分散体的透射率值。
DOPA在纳米颗粒上的化学吸附通过DRIFT(图2)得到证实，其中在1070cm–1至1170cm–1和1200cm–1处存在的吸收带分别对应于P–OH和P–O键的振动。TGA分析也证实了DOPA在纳米颗粒上的化学吸附。TGA分析可以确定整个范围内的实际接枝产率为49％至97.5％，以及胶体稳定范围内的实际接枝产率为51％至80％(图3)。这些产率是有利的，因为它们允许最小化磷脂分子的使用。
实施例2.1.2：经DOPA官能化的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF1在Miglyol 812N
中的分散体
所使用的方案与实施例2.1.1中所述的方案相同，不同之处在于将改性的纳米颗粒在Miglyol
中重新分散。该范围是在相同的条件下创建的，即恒定DOPA浓度(1.25mg/mL)。
在不同的温度和不同的标称覆盖率下，对源自经DOPA官能化的FF1纳米颗粒在Miglyol 812N
中的分散体的稳定性进行评估，如下表3中总结的。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。
[表3]
实施例2.1.3：经DOPA官能化的的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF2在Miglyol M840
中的分散体
DOPA化学吸附方案与实施例2.1.1中描述的方案相同，不同之处在于使用了铁磁流体的纳米颗粒FF2。
在不同的温度和不同的标称覆盖率下，对源自经DOPA官能化的纳米颗粒FF2在Miglyol M840N
中分散体的稳定性进行评估，如下表4中总结的。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。在60℃下，在施加的外加交变磁场(755kHz,10.2kA.m–1)的感应下，通过外化DLS(VASCO–FLEX，CordouanTechnologies)测量在不同DOPA接枝率下，铁磁流体的纳米颗粒FF2的流体动力学直径(DH)值。
[表4]
| 标称覆盖率 | 22％ | 31％ | 39％ | 44％ | 53％ | 61％ | 71％ | 79％ | 82％ |
| 理论d<sub>DOPA/nm</sub><sup>2</sup> | 0.34 | 0.48 | 0.60 | 0.69 | 0.82 | 0.95 | 1.10 | 1.22 | 1.32 |
| 在T＝20℃下的可分散性 | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 在T＝35℃下的可分散性 | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 在T＝60℃下的可分散性 | – | – | – | – | – | + | + | + | + |
| D<sub>H</sub>(60℃，以nm计) | 342 | 259 | 238 | 322 | 261 | 53 | 39 | 45 | 40 |
实施例2.1.4：经DOPA官能化的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF3在Miglyol M840
中的分散体
用于在Miglyol M840
中分散磁性纳米颗粒的DOPA化学吸附方案与实施例2.1.1中所述的方案相同，不同之处在于通过施加1.10分子/nm2的标称覆盖率来使用铁磁流体的纳米颗粒FF3。制备质量浓度等于5g/L和300g/L的两种分散体，用于SAR(比吸收率)测量和携带肿瘤的小鼠的体内热消融实验(实施例6)。
实施例2.2：经具有取代的极性头基的磷脂分子官能化的纳米颗粒分散体的制备：经DOPE官能化的的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF1在Miglyol M840
中的分散体
所用方案与实施例2.1.1中所述方案相同，不同之处在于所用磷脂的性质不同。该范围是在相同的条件下创建的，即恒定DOPE浓度(1.25mg/mL)。
评估了源自经DOPE官能化的纳米颗粒FF1在Miglyol M840
中的分散体的稳定性。结果在下表5中概述。这些结果作为温度和覆盖率的函数给出。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。
[表5]
| 标称覆盖率 | 24％ | 48％ | 52％ | 61％ |
| 理论d<sub>DOPA/nm</sub><sup>2</sup> | 0.39 | 0.77 | 0.84 | 0.98 |
| 在T＝25℃下的可分散性 | – | – | – | – |
| 在T＝35℃下的可分散性 | – | – | + | – |
| 在T＝70℃下的可分散性 | – | + | + | + |
在52％的覆盖率下，经官能化的的纳米颗粒可在35℃下分散。在70℃下，在48％至61％的标称覆盖率下，稳定性范围扩大。极性头基上取代基的存在影响与DOPA相关的化学吸附动力学，并降低表面组成和温度的胶体稳定性范围。
实施例2.3.：经具有非取代的极性头基的饱和磷脂分子官能化的的纳米颗粒分散体的制备：经DSPA官能化的铁磁流体的磁性纳米颗粒FF1在Miglyol M840
中的分散体
所用方案与实施例2.1.1中所述方案相同，不同之处在于所用磷脂的性质不同。该范围是在相同的条件下创建的，即恒定DSPA浓度(1.25mg/mL)。
在不同的温度和不同的覆盖率下，对源自经DSPA官能化的的纳米颗粒FF1在Miglyol M840N
中的分散体稳定性进行评估，如下表6中总结的。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。
[表6]
| 标称覆盖率 | 10％ | 24％ | 48％ | 58％ | 61％ |
| 在T＝25℃下的可分散性 | – | – | – | – | – |
| 在T＝35℃下的可分散性 | – | + | – | – | – |
| 在T＝70℃下的可分散性 | – | + | + | + | + |
| 分散体温度 | – | 35℃ | 45℃ | 52℃ | 58℃ |
磁性纳米颗粒的分散温度，即使磁性纳米颗粒分散体透明的温度，取决于使用的DSPA的量。根据上述详细方案，通过在800nm下的透射率测量确定磁性纳米颗粒的分散温度。
在35℃，在标称覆盖率为24％下，经DSPA官能化的纳米颗粒FF1可在高于环境温度的温度下分散在生物相容性油中。分散在Miglyol M840
中的温度随磷脂分子的覆盖率而升高。
实施例3：在无酸条件下制备经磷脂分子官能化的磁性纳米颗粒的生物相容性油性铁磁流体
实施例3.1.：通过使用具有取代的磷酸酯头基的磷脂分子对纳米颗粒进行表面官能化，来制备生物相容性油性铁磁流体：在Miglyol M840
中的磁性纳米颗粒FF1用DOPS修饰的情况下
经取代的磷脂的某些极性头基所提供的空间位阻具有减慢铁氧化物表面的化学吸附动力学的效果。然而，这些动力学可以通过提高磷脂浓度来加速，即通过引入相对于磷脂分子单层过量的所述磷脂分子。在这种情况下，反应成为控制被纳米颗粒接枝的磷脂分子数量的关键参数。
将体积为14.2mL的DOPS(氯仿中为25mg/mL)在涡流下添加到1.64mL分散在氯仿中的磁性纳米颗粒FF1([Fe2O3]＝30.5/L)中。在不同的反应时间，通过添加乙醇诱导纳米颗粒絮凝和过量磷脂分子沉淀来抑制反应，从而停止化学吸附反应。然后用磁铁倾析悬浮液。絮凝物用50mL的乙醇洗涤三次。在最后的洗涤期间，在氮气流下干燥纳米颗粒，并将体积为15mL的Miglyol M840
加入到纳米颗粒中。纳米颗粒在油中自发分散。
在导致不同的标称覆盖率的不同反应时间后，评估源自经DOPS官能化的FF1的纳米颗粒在Miglyol M840N
中的分散体的稳定性，如下表7中所总结的。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。
[表7]
| 温育时间(分钟) | 1 | 7 | 20 | 30 | 60 | 90 |
| 在T＝25℃下的可分散性 | – | + | – | – | – | – |
TGA可以跟踪DOPS化学吸附动力学随时间的变化。表8和图4显示了在反应、洗涤和干燥7分钟后，或在反应、洗涤和干燥30分钟后，经过量2000％的DOPS官能化的纳米颗粒的实际接枝密度的变化。图4表示在7分钟和30分钟的反应时间，经过量20％的DOPS官能化的纳米颗粒的热谱图，由此获得。
[表8]
| 时间(分钟) | ΔM％ | d<sub>DOPS/nm</sub><sup>2</sup> |
| 7分钟 | 19.1 | 0.87 |
| 30min | 22.5 | 1.02 |
实施例3.2.：通过使用具有非取代的磷酸酯头基的磷脂分子对纳米颗粒进行表面官能化来制备生物相容性油性铁磁流体：在Miglyol M840
中的磁性纳米颗粒FF1用DOPA修饰的情况下
用于制备磷脂缺乏50％(即DOPA/nm2＝0.81DOPA.nm–2)的纳米颗粒的方案如下：将分散在氯仿中的体积为16.4mL的磁性纳米颗粒FF1([γ–Fe2O3]＝30.5/L)在44mL的氯仿中稀释。在涡流下向该分散体中加入体积为3.18mL的DOPA(25mg/mL的氯仿溶液)。在4℃下反应14小时后，加入乙醇，直到纳米颗粒絮凝，并将整体磁性倾析。用氯仿/乙醇混合物(1:3，v/v)洗涤絮凝物，然后用乙醇洗涤。在最后的洗涤期间，在氮气流下干燥纳米颗粒，并将体积为15mL的Miglyol M840
加入到纳米颗粒中。纳米颗粒在油中自发分散。
同样，相对于脂质膜单层内的分子拥挤，可以通过在恒定DOPA浓度(1.25mg/mL)下操作获得缺乏5％至96％的标称DOPA覆盖率范围，对应于覆盖密度为0.08DOPA/nm2至1.55DOPA/nm2。
在不同的温度和不同的标称覆盖率下，评估不添加酸的情况下源自经DOPA官能化的纳米颗粒FF1在Miglyol M840N
中的分散体在反应过程中的稳定性，如下表9中总结的。指定分散体质量的标准为：–＝不可分散的(混浊介质)；+＝胶体溶胶随时间稳定(透明分散体)。
[表9]
| 标称覆盖率 | 20％ | 25％ | 35％ | 44％ | 50％ | 60％ | 70％ | 80％ | 89％ | 96％ |
| 理论d<sub>DOPA/nm</sub><sup>2</sup> | 0.33 | 0.40 | 0.56 | 0.71 | 0.81 | 0.96 | 1.12 | 1.29 | 1.44 | 1.55 |
| 在T＝25℃下的可分散性 | – | – | – | – | – | + | + | + | – | – |
| 在T＝35℃下的可分散性 | – | – | – | + | + | + | + | + | – | – |
| 在T＝70℃下的可分散性 | – | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
实施例4：源自FF1、FF2和FF3的油性和水性铁磁流体的比较。
制备铁氧化物质量浓度为5g/kg溶剂的纳米颗粒在生物相容性油相或水性介质中的分散体，以测量和比较其在磁感应下的加热。通过光纤(OTG–M420，OpsenTM)测量样品温度，并将样品温度设置为37℃。
通过两个不同的装置产生交变磁场，以访问不同的场/频率对。第一装置是nBnanoScale Biomagnetics生产的DM3，提供以下条件：473.5kHz和13.36kA.m–1、344.5kHz和16.23kA.m–1、217kHz和20.09kA.m–1、和146kHz、21.96kA.m–1。
由Minimax JunioTM 1TS 3.5kW发电机提供的感应线圈组成的第二装置提供了对附加条件的访问：755kHz、10.2kA.m–1。
测量磁感应下的加热速率允许确定每单位质量磁性液体中纳米颗粒的热功率，称为比吸附率(SAR)。SAR根据以下公式Math.3确定：
[Math.3]
其中CP表示分散介质的热容，单位为J.(g.K)–1(C水＝4,18J.g–1.K–1和C油≈2J.g–1.K–1)，mS表示溶剂质量，mNP表示纳米颗粒质量，以及△T/△t表示温度演变曲线切线原点(37℃)处的斜率随时间的变化。
在图5A、5B和5C分别表示了与实施例2.1.1、2.1.3和2.1.4中获得的纳米颗粒的曲线相比，铁氧化物质量浓度等于5g/L的FF1、FF2和FF3的磁性水性分散体在两个场/频率对下的温度曲线((图5A)755kHz，10.2kA/m；(图5B)473.5kHz，13.36kA/m；(图5C)473.5kHz，13.36kA/m)，其中经DOPA官能化的FF1、FF2和FF3在磁感应下分散在Miglyol M840
中，理论覆盖密度分别为0.81、1.29和1.10分子/nm2。
在10秒内，水性铁磁流体FF1的温度升高0.12℃，而对于衍生自分散在MiglyolM840
中的经DOPA官能化的FF1的纳米颗粒，温度升高0.5℃，对应于大于4倍的温度增益。在100秒的感应期内，测量相同的增益，即油相中的温度升高大于4.8℃，水性相中的温度升高仅为1.2℃。关于FF2，在10秒内，水性分散体FF2的温度升高0.8℃，同时对于经DOPA官能化并分散在Miglyol M840
中的FF2分散体，温度升高高出5.8倍，即5.2℃。观察到油中FF3分散体的甚至更高的温度升高：在10秒内，测量水性铁磁流体的温度升高为3℃，同时油性铁磁流体的温度升高高出12倍，即36℃。因此，与FF3水性分散体相比，具有非常快速的温度升高的FF3的油性分散体表现出明显优越的加热性能。
下表10列出了三种类型的纳米颗粒FF1、FF2和FF3在两种介质(水和油)中测量的SAR值：
[表10]
在755kHz、10.2kA/m的感应下，在37℃下，相对于水性介质，FF1分散体在油性介质中的SAR值加倍。在473.5kHz、13.36kA/m的感应下，在37℃下，相对于水性介质，源自FF2和FF3的分散体的具有纳米花形态的两种磁性纳米颗粒在油性介质的SAR值分别乘以系数2.6和8.8。
还评估了这些油性铁磁流体在多次磁感应循环下的稳定性。
FF2的油性和水性分散体在磁感应下进行4次连续的加热/冷却循环(ΔT>10K，即从37℃至大于47℃)用于2个不同的场/频率对(344.5kHz、16.23kA.m–1下2次循环，然后在473.5kHz、13.36kA.m–1下2次循环)。
FF3的油性和水性分散体在磁感应下进行2次连续的加热/冷却循环(ΔT>40K，即从37℃至大于77℃)，用于场/频率对为473.5kHz、13.36kA.m–1的两次磁感应循环。
图6A、6B和6C分别表示，在施加交变磁场期间，分散在水中的纳米颗粒FF2和FF3(5g/kg)以及经DOPA官能化的相同纳米颗粒(各自理论覆盖密度为1.29和1.10分子/nm2，酸性条件，实施例2.1.3和2.1.4)在Miglyol M840(5g/kg)中的分散体的温度曲线。在图6A中，执行在473.5kHz、13.36kA.m–1感应下的2次加热和冷却(T0＝37℃)循环。在图6B中，执行在344.5kHz、16.23kA.m–1感应下的2次加热和冷却(T0＝37℃)循环。在图6C中，执行在473.5kHz、13.36kA.m–1感应下的2次加热和冷却(T0＝37℃)循环。
针对这些水性和油性分散体测量的SAR值在下表11中详细描述。
[表11]
对于344kHz、16.23kA.m–1和473.5kHz、13.36kA.m–1的场/频率条件，在水性介质和油介质之间，将衍生自分散体的磁性纳米颗粒FF2在37℃下的SAR值分别乘以系数3。对于10秒的感应时间，FF2水性分散体的温度升高约1℃，然而，对于衍生自经DOPA官能化并分散在Miglyol M840
中的相同纳米颗粒FF2，温度升高高出约6至7倍。
对于473.5kHz、13.36kA.m–1的场/频率条件，在水性介质和油介质之间，将衍生自分散体的磁性纳米颗粒FF3在37℃下的SAR值乘以系数8.3至9.4。对于10秒的感应时间，FF3水性分散体的温度升高约3.5℃，然而，对于衍生自经DOPA官能化并分散在Miglyol M840
中的相同纳米颗粒FF3，温度升高高出约11至12倍。因此，油性铁磁流体潜在地可能显著缩短感应下的处理时间。
通过感应执行几个加热循环表明，分散体承受纳米颗粒的局部温度升高，而纳米颗粒和油相的性质没有变化。纳米颗粒表面上的磷脂分子没有降解。从满足多重磁感应热疗治疗序列的需要角度来看，证实这一性质可能备受关注。
从图7A、7B和7C所示的温度曲线可见，还通过将纳米颗粒FF3(5g/Kg)在水和油(Miglyol M840
)中的分散体积从500μL变为1μL来测量SAR值。
由于热损失，分散体的生热功率以及温度平台值随着分散体的体积降低而降低，热损失随着表面积与体积比的增加而变得越来越明显。对于油性分散体，由于其较弱的热导率和不存在诸如蒸发的吸热现象，热损失相对于水性铁磁流体要低得多。对于200和500μL的体积，加热功率仍然很高，大于水性分散体的9倍，并且在这些测量条件下无法观察到温度平台。对于50μL和10μL的体积，由于其SAR值仍然很高，温度阈值分别相当快速地达到85℃和75℃(2–3分钟)。平台值，尤其是SAR值仍然比FF3的水性分散体的值高得多，大约为5至10倍。因此，Miglyol M840
分散体中的FF3即使在达到10μL的小体积的情况下也显示出非常高的SAR值。
体积为1μL的SAR值是通过将铁磁流体直接沉积在传感器尖端来测量的。然后初始温度为室温(T0＝25℃)。65W/g的SAR仅可测量FF3在Miglyol M840
中的分散体。介质温度下降7℃显示水蒸发太快，以至于无法测量该体积下FF3水性分散体的SAR。
图8表示通过实施例6所示的体积为1μL的FF3在Miglyol M840
中的分散体经由磁热疗进行肿瘤热消融的动物实验的动力学温度曲线。分散体以铁氧化物Fe2O3表示的质量浓度为300g/L(T0＝25℃，环境室温)，其动力学加热曲线显示，对于SAR值为53W/g，20秒内的温度升高为75℃。这种浓缩到300g/L的分散体允许非常快速的局部温度升高，即使对于非常小的达到μL级的体积，这有助于在低体积肿瘤热消融情况下提高治疗的精度。
实施例5：从油性铁磁流体制备纳米乳液
在第2.1.1点获得的经DOPA官能化的磁性纳米颗粒FF1(覆盖密度为1.12分子/nm2)分散在由Miglyol 840组成的油相中。含有分散的铁氧化物纳米颗粒的油相可直接单独使用，然后构成纳米乳液油相的100％，或可预先在Miglyol 840中稀释，以构成纳米乳液亲脂相总质量的1/3或2/3。
通过任选地将亲脂相(Miglyol 840)与油性铁磁流体混合来制备纳米乳液，以获得均匀混合物，其中蛋卵磷脂E80在热(70℃)时分散在该均匀混合物中。将先前加热至相同温度的水性相与助表面活性剂(聚山梨醇酯80)混合。使用超声波仪进行10分钟的相转化，在一个步骤中获得乳液和均质化。在获得纳米乳液后，温度降低后，尤其是降至20℃的温度，纳米乳液保持稳定。
下文表12至16详细说明了纳米乳液1至5的组成实施例，其中百分比是相对于纳米乳液总重量的质量百分比。
[表12]
| 纳米乳液1 | ％ |
| 铁磁流体：FF1–DOPA(60mg/mL)在Miglyol 840中的分散体 | 20 |
| Miglyol 840 | 0 |
| 蛋卵磷脂E80 | 1.2 |
| 聚山梨醇酯80 | 2 |
| 水 | 定量至100 |
[表13]
| 纳米乳液2 | ％ |
| 铁磁流体：FF1–DOPA(60mg/mL)在Miglyol 840中的分散体 | 30 |
| Miglyol 840 | 0 |
| 蛋卵磷脂E80 | 1.8 |
| 聚山梨醇酯80 | 2 |
| 水 | 定量至100 |
[表14]
| 纳米乳液3 | ％ |
| 铁磁流体：FF1–DOPA(60mg/mL)在Miglyol 840中的分散体 | 35 |
| Miglyol 840 | 0 |
| 蛋卵磷脂E80 | 2.1 |
| 聚山梨醇酯80 | 2 |
| 水 | 定量至100 |
[表15]
| 纳米乳液4 | ％ |
| 铁磁流体：FF1–DOPA(60mg/mL)在Miglyol 840中的分散体 | 20 |
| Miglyol 840 | 10 |
| 蛋卵磷脂E80 | 1.8 |
| 聚山梨醇酯80 | 2 |
| 水 | 定量至100 |
[表16]
ζ电位(ZP)测量是通过在去离子水中将样品稀释至千分之一来进行的。ZP值通过电泳和使用Zetasizer Nano ZS仪器(Malvern Instruments SA,Worcestershire,Uk)的激光多普勒检测确定。下表17给出了实施例的粒度特征(平均流体动力学直径、多分散指数(PDI)和ζ电位(ZP)：
[表17]
将呈现相同铁氧化物浓度(CFe2O3＝12g/L，T0＝37℃)的FF1的铁磁流体的纳米乳液1和4在473.5KHz、13.36kA/m的感应下的产热功率在图9进行比较。
在相等的铁磁流体浓度但具有更大油相百分比的情况下，加热得到改善(比较乳液1和4)。
实施例6：通过磁性热疗对皮下肿瘤进行热消融
评估根据实施例2.1.4所述的油性铁磁流体(由经DOPA官能化的的磁性纳米颗粒FF3在Miglyol M840
中的分散体组成)通过磁热疗对小鼠肿瘤进行热消融的功效。
为了跟踪产品在肿瘤介质中的分布，预先将近红外发射的亲脂性荧光团，1,1’–二十八烷基–3,3,3’,3’–四甲基吲哚三碳菁碘化物(DiR)，掺入油性铁磁流体中。该荧光团的最大发射位于780nm处。
受试小鼠为携带在爪子皮下所植入肿瘤RM1–CMV–LucF的B6白化小鼠(B6N–Tyrc–Brd/BrdCrCrl)。根据数显卡尺测量的l和w尺寸估计肿瘤体积，并根据费尔德曼公式计算：对于雌性小鼠，体积＝π/6x f x(l x·w)3/2，其中f＝1.58。然后，根据不同试样估计体积为约170±20mm3。
考虑到肿瘤体积，实验通过在瘤内微量注射铁氧化物浓度为300μg/μL的油性铁磁流体进行。将油性铁磁流体直接注入肿瘤中。在异氟烷麻醉下，使用配有斜角针头(26号)的10μL Hamilton注射器进行注射，然后将小鼠置于感应线圈下的加热床上。对每只小鼠在473.5kHz和13.36kA.m–1下仅进行一次感应处理，持续15分钟。
在第一实验中，在新试样上在2.5mm的深度下进行2μL的FF3油性铁磁流体(300μg/μL的铁氧化物，即600μg的质量)的瘤内注射，该试样分为两个1μL，两次注射之间等待一分钟(在同一注射点进行)。最后一次注射结束时，再次等待一分钟的时间，然后再拔出针头。在首次近似下，可根据以下公式计算纳米颗粒在肿瘤体积(QV)中耗散的热剂量：QV＝mP(Fe2O3)×SAR(1μL)×t/V肿瘤。在这些操作条件下，热剂量Qv＝0.17J/mm3。注射后，感应治疗之前和之后24小时产生生物发光和荧光图像。如图10A所示，在肿瘤中心处可以清楚地观察到一个热消融区域。在施加交变磁场期间，热相机测量的温差为3℃。24小时后通过生物发光积分测量的肿瘤生长减慢。肿瘤切除后的体外荧光图像显示铁磁流体注射区域的位置。体外生物发光图像表明，在注射了铁磁流体的部位，癌细胞的活力丧失(图10B)。
在第二实验中，在2.5mm的深度处注射三次1μL的FF3油性铁磁流体(300μg/μL，即质量为900μg)，分布在肿瘤的三个不同部位(图11A)。在每次注射拔出针头之前等待一分钟的时间。在这些操作条件下，热剂量QV＝0.25J/mm3。施加交变磁场(△T≈20℃)之后24小时，可以很容易地区分铁磁流体注射区域附近的肿瘤消融区域。体外测量证实了受治疗部位肿瘤的部分消融(图11B)。
Claims (18)
1.一种生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，其特征在于，所述磁性纳米颗粒通过一种或多种磷脂分子进行表面官能化。
2.根据权利要求1所述的生物相容性油性铁磁流体，其包含基于铁氧化物的磁性纳米颗粒和包含至少一种脂肪酸酯的油相，所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在20至80℃的温度下在所述油相中形成胶体分散体；其特征在于，所述磁性纳米颗粒通过一种或多种磷脂分子进行表面官能化，所述磷脂分子不完全覆盖基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面，特别地其确保所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒表面具有这样的覆盖率，其使得所述油相中存在的脂肪酸酯能够触及所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒的表面。
3.根据权利要求1或2所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述油性铁磁流体不含水和/或不含表面活性剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的油性铁磁流体，其中所述磷脂分子确保所述基于铁氧化物的磁性纳米颗粒表面的覆盖率为19％至76％，优选29％至76％，优先为34％至50％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述磁性纳米颗粒表面接枝的磷脂分子密度为0.32分子/nm2至1.22分子/nm2，优选0.48分子/nm2至1.22分子/nm2，优先为0.56分子/nm2至0.79分子/nm2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述磷脂含有至少一个脂肪链，优选两个脂肪链，特别是C6–C30，优选C8–C24，或甚至C10–C22，特别是C18的饱和或单不饱和或多不饱和的支链或优选线性烃链。
7.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，相对于所述油相的总质量，所述油相包含至少70质量％的脂肪酸酯，优选所述油相包含80质量％至95质量％的脂肪酸酯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述油相的脂肪酸酯选自单独的C6–C12，优选C6–C10的饱和脂肪酸甘油三酯；或单独的C6–C12，优选C6–C10的饱和脂肪酸丙二醇酯；或其混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，相对于所述油性铁磁流体的总质量，所述磁性纳米颗粒的含量为0.01质量％至50质量％，优选0.1质量％至10质量％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述磁性纳米颗粒的形状为球体；多面体，如纳米立方体、双锥体或纳米星；晶片；纳米棒；纳米盘或纳米花。
11.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其特征在于，所述磷脂具有-O(O)P(OH)O-极性头基，且优选选自1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的盐。
12.根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体，其还包含特别选自癌症治疗药物，例如紫杉醇、多西紫杉醇或卡莫司汀的亲脂性活性成分。
13.一种用于制备根据前述权利要求中任一项所述的油性铁磁流体的方法，包括以下连续步骤：
a–提供基于铁氧化物的磁性纳米颗粒在水性溶剂中的水性分散体，所述水性溶剂可以是水或水/与水混溶的溶剂的混合物，
b–从所述磁性纳米颗粒的水性分散体中去除所述水性溶剂，
c–通过添加溶剂或挥发性有机溶剂(S2)的混合物，获得磁性纳米颗粒的胶体溶胶，
d–用至少一种磷脂分子对所述胶体溶胶的磁性纳米颗粒进行表面官能化，
e–去除所述挥发性有机溶剂(S2)，并将经官能化的磁性纳米颗粒分散在包含至少一种脂肪酸酯的油相中。
14.根据权利要求13所述的用于制备油性铁磁流体的方法，其包括在步骤c之后且在步骤d之前添加酸的步骤c2。
15.一种药物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的油性铁磁流体或根据权利要求13或14中任一项所述的制备方法获得的油性铁磁流体。
16.一种水包油型纳米乳液，其包含按质量计为10％-30％的根据权利要求1至12中任一项所述的油性铁磁流体或根据权利要求13或14中任一项所述的方法获得的油性铁磁流体、水性相、和至少一种表面活性剂。
17.一种造影剂产品，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的生物相容性油性铁磁流体。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的生物相容性油性铁磁流体或根据权利要求13或14中任一项所述的方法获得的生物相容性油性铁磁流体，其用于通过磁感应热疗进行癌症治疗。
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Patent Citations (3)
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