CN114989132A - 一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法 - Google Patents

一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，包括步骤：于溶剂中，在碘化锂催化下，邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应，得到螺环类化合物Ⅲ。本发明的方法通过碘化锂活化乙烯基环丙烷或乙烯基环丁烷的新的活化模式，使其与廉价易得的邻醌甲基化物发生环合反应合成螺[环己烷‑环戊烷]和螺[环己烷‑环己烷]等螺环类化合物，具有催化体系简单，效率高，操作方便，底物适用范围广，反应原料及催化剂廉价易得等优点。本发明的螺环类化合物对肝癌Huh‑7细胞具有增殖抑制作用，为研制新的抗肝癌候选药物提供了科学依据，对肝癌患者的治疗具有重要意义。

Description

一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
螺[环己烷-环戊烷]和螺[环己烷-环己烷]等螺环类结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，与平面的芳香结构相比，三维的螺环类化合物展现出一定的刚性并能够稳定分子的构型，同时它是更好的柔性骨架，这种特点能够影响分子的吸收、代谢等特性(Chupakhin,E.；Babich,O.；Prosekov,A.；Asyakina,L.；Krasavin,M.Molecules2019,24,4165)；而且当螺环结构中包含相邻的季碳中心后分子的构型更加稳定，与受体分子能达到更好的结合，这一理念已经被广泛应用于药物设计中(Zheng,Y.；Tice,C.M.；Singh,S.B.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,3673.)。目前已经发展出了许多环己烷螺环戊烷及环己烷螺环己烷类化合物的合成方法，如基于过渡金属催化的分子内反应、重排反应、分子内亲核加成反应以及分子间亲核取代反应等。但这些方法存在反应条件剧烈，官能团耐受性差或前体制备复杂等问题。
邻醌甲基化物最早被发现作为一类高活性的中间体存在于天然产物的生源合成中，但是由于其高活性而难以分离，因此化学家们主要通过原位生成的方法将其作为中间体应用到化学合成当中。目前研究中均将其作为四元合成子进行一系列[4+n](n≥2)环加成反应。例如在氮杂环卡宾类催化剂的作用下可以和α,β-不饱和醛发生[4+3]环合反应(Lv,H.；Jia,W.-Q.；Sun,L.-H.；Ye,S.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,8607-8610.)；此外，在路易斯酸以及过渡金属催化作用下，也能够进行环合反应(Zhang,J.；Lin,L.；He,C.；Xiong,Q.；Liu,X.；Feng,X.Chem.Commun.2018,54,74-77.)。因此研究邻醌甲基化物作为二元合成子参与环合反应，拓展这类廉价易得的原料的多样性应用具有重要的意义，但是其作为二元合成子参与环合反应过程中存在着亲核加成之后形成的芳香化的中间体再经历去芳香化的关环过程的难点。
乙烯基环丙烷因为存在较大的环张力使得碳-碳键容易断裂，同时乙烯基作为活化基团扩展了这类环丙烷的活化模式。目前对于乙烯基环丙烷，主要存在以下几类活化方式：低价过渡金属活化(Cheng,Q.；Xie,J.-H.；Weng,Y.-C.；You,S.-L.Angew.Chem.,Int.Ed.2019,58,5739-5743.)；路易斯酸活化(Mondal,B.；Das,D.；Saha,J.Org.Lett.2020,22,5115-5120.)；路易斯碱活化(Zhang,J.；Tang,Y.；Wei,W.；Wu,Y.；Li,Y.；Zhang,J.；Zheng,Y.；Xu,S.Org.Lett.2017,19,3043-3046.)。而研究乙烯基环丙烷化合物新的活化模式，提高反应催化效率，实现新的反应的开发依然是很有必要的。
因此，研发乙烯基环丙烷或乙烯基环丁烷化合物新的活化方法，从而使其与邻醌甲基化物反应生成螺环类化合物具有重要的意义。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法。本发明的方法通过碘化锂活化乙烯基环丙烷或乙烯基环丁烷的新的活化模式，使其与廉价易得的邻醌甲基化物发生环合反应合成螺[环己烷-环戊烷]和螺[环己烷-环己烷]等螺环类化合物。
术语说明：
室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，包括步骤如下：
于溶剂中，在碘化锂催化下，邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应，得到螺环类化合物Ⅲ；
Figure BDA0003694760320000021
其中：
R1为苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基；
R2为苯基、苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R3为氢、苯基、4-甲氧基苯基，4-溴苯基、苄基、呋喃基、噻吩基、甲基、乙基或二甲基；
R4为氢、苯基、甲基、乙基或异丙基；
n为1或2。
根据本发明优选的，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸苄酯、乙酸叔丁酯、苯甲酸乙酯、甲苯、乙基苯或氯苯；进一步优选的，所述的溶剂为乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述溶剂经无水处理。
根据本发明优选的，所述的溶剂的体积与邻醌甲基化物Ⅰ的摩尔数之比为5-15mL:1mmol。
根据本发明优选的，所述的碘化锂与邻醌甲基化物Ⅰ的摩尔比为0.05-0.1:1。
根据本发明优选的，所述的邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ的摩尔比为1-1.5:1。
根据本发明优选的，所述的环合反应温度为0℃-室温；所述的环合反应时间为0.5-36h，进一步优选为8-18h。
根据本发明优选的，所述的环合反应在氮气气氛下进行。
根据本发明，所述的邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应后所得反应液的后处理步骤如下：向反应液中加入水淬灭反应，之后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，之后去除溶剂，得到粗产物，所得粗产物经硅胶柱色谱分离纯化得到螺环类化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚的体积比为0.05-0.25:0-0.2:1。
根据本发明，R3为二甲基时，乙烯基环烷烃化合物Ⅱ的结构式如下所示：
Figure BDA0003694760320000031
根据本发明，所述邻醌甲基化物Ⅰ由相应的酚类化合物通过现有技术合成得到(参见文献：An,X.-T.；Du,J.-Y.；Jia,Z.-L.；Zhang,Q.；Yu,K.-Y.；Zhang,Y.-Z.；Zhao,X.-H.；Fang,R.；Fan,C.-A.Chem.Eur.J.2020,26,3803-3809.)，反应路线如下所示：
Figure BDA0003694760320000032
上式中，取代基R1如上所述。
根据本发明，乙烯基环烷烃化合物Ⅱ中n为1时，为乙烯基环丙烷化合物，由相应的丙二酸酯通过现有技术合成得到(参见文献：Matsumoto,Y.；Nakatake,D.；Yazaki,R.；Ohshima,T.Chem.Eur.J.2018,24,6062-6066.)，反应路线如下所示：
Figure BDA0003694760320000041
上式中，取代基R2、R3、R4如上所述。
根据本发明，乙烯基环烷烃化合物Ⅱ中n为2时，为乙烯基环丁烷化合物，由相应的亚甲基丙二酸酯和芳基烯通过现有技术合成得到(Luo,H.；Yan,J.；Chen,Z.；Wei,Y.；Chen,B.；Liu,Y.ChemistrySelect2020,5,4074-4077.)，反应路线如下所示：
Figure BDA0003694760320000042
上式中，取代基R2、R3、R4如上所述。
本发明还提供了上述方法制备得到的螺环类化合物，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure BDA0003694760320000043
其中：
R1为苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基；
R2为苯基、苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R3为氢、苯基、4-甲氧基苯基，4-溴苯基、苄基、呋喃基、噻吩基、甲基、乙基或二甲基；
R4为氢、苯基、甲基、乙基或异丙基；
n为1或2。
根据本发明，上述螺环类化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以不同的邻醌甲基化物和乙烯基环丙烷或乙烯基环丁烷类化合物作为原料，在简单易得、价格低廉的催化剂碘化锂的催化作用下分别发生[3+2]或者[4+2]环合反应，生成螺[环己烷-环戊烷]和螺[环己烷-环己烷]等螺环类化合物。本发明的方法反应条件温和，可以高效率的合成螺环类化合物。
2、本发明的方法，所用催化剂为结构简单、价格低廉的碘化锂，具有催化体系简单，效率高的优点；同时本发明通过[3+2]或者[4+2]环合反应构建螺环类化合物的方法，具有操作方便，底物适用范围广，反应原料及催化剂廉价易得等优点。
3、本发明的螺环类化合物对肝癌Huh-7细胞具有增殖抑制作用，为研制新的抗肝癌候选药物提供了科学依据，对肝癌患者的治疗具有重要意义。
附图说明
图1为试验例中在450nm下测量的加入不同药物的吸光值。
图2为试验例中加入不同药物对肝癌Huh-7细胞增殖的抑制作用图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料和设备，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所述收率为摩尔收率。
实施例1
2'-对甲氧基苯基-5'-(E)-苯乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲa)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000051
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-(E)-苯乙烯基环丙烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱa)(26.0mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应18h；反应结束后，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋蒸除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:4，v/v)分离纯化得到白色固体2'-对甲氧基苯基-5'-(E)-苯乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲa)42.4mg,收率82％。
所得产物(Ⅲa)的表征数据如下：
白色固体(42.4mg,82％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝4.4Hz,4H),7.23–7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝15.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.97(dd,J＝15.8,8.1Hz,1H),5.68(d,J＝17.1Hz,2H),5.45(s,1H),4.77(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.42–3.32(m,4H),3.21(t,J＝13.8Hz,1H),2.56(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0,172.5,172.3,163.2,158.8,144.9,136.9,132.3,130.9,128.5,127.7,127.4,126.8,126.3,113.0,104.0,101.2,99.8,65.9,62.9,62.5,55.0,54.3,53.0,52.6,38.5。
HRMS(ESI):m/z calcd for C30H29O8:517.1857[M+H]+,found:517.1860。
实施例2
2'-对甲氧基苯基-5'-((E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲb)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000061
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-((E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基)环丙烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱb)(25.0mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应12h；待反应结束，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋蒸除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝2:3:25,v/v/v)分离纯化得到白色固体2'-对甲氧基苯基-5'-((E)-2-(呋喃-2-基)乙烯基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲb)35.5mg,收率70％。
所得产物(Ⅲb)的表征数据如下：
白色固体(35.5mg,70％yield)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(brs,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),6.32(brs,2H),6.19(d,J＝15.8Hz,1H),6.13(d,J＝3.2Hz,1H),5.89(dd,J＝15.8,8.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.68(s,1H),5.44(s,1H),4.73(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.39(s,3H),3.32(dd,J＝14.0,6.6Hz,1H),3.18(t,J＝13.8Hz,1H),2.53(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0,172.5,172.2,163.3,158.8,152.4,145.0,141.7,130.9,127.6,125.4,120.7,113.0,111.2,107.8,103.9,101.3,99.8,65.9,62.8,62.6,55.1,54.1,53.0,52.7,38.5。
HRMS(ESI):m/z calcd for C28H27O9:507.1650[M+H]+,found:507.1654。
实施例3
2'-对甲氧基苯基-5'-(2-甲基丙烯-1-基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲc)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000071
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-(2-甲基丙烯-1-基)环丙烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱc)(21.2mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应18h；待反应结束，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋蒸除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v/v)分离纯化得到白色固体2'-对甲氧基苯基-5'-(2-甲基丙烯-1-基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲc)31.8mg,收率68％。
所得产物(Ⅲc)的表征数据如下：
白色固体(31.8mg,68％yield)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.32(s,1H),5.75(s,1H),5.67(s,1H),5.40(s,1H),4.90(d,J＝9.5Hz,1H),4.74(s,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.50–3.40(m,1H),3.36(s,3H),2.92(t,J＝7.5Hz,1H),2.40(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),1.61(s,3H),1.54(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.3,172.7,172.4,163.1,158.7,144.7,135.8,130.9,128.0,121.7,113.0,104.5,101.1,99.7,65.7,63.0,62.0,55.0,52.9,52.5,50.1,39.4,25.9,18.3。
HRMS(ESI):m/z calcd for C26H29O8:469.1857[M+H]+,found:469.1855。
实施例4
5'-对甲氧基苯基-2'-甲基-2'-乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-4',4'-二甲酸乙酯(Ⅲd)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000081
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-甲基-2-乙烯基环丙烷基-1,1-二甲酸乙酯(Ⅱd)(19.8mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应16h；待反应结束，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋蒸除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v/v)分离纯化得到白色固体5'-对甲氧基苯基-2'-甲基-2'-乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-4',4'-二甲酸乙酯(Ⅲd)37.6mg,收率78％。
所得产物(Ⅲd)的表征数据如下：
白色固体(37.6mg,78％yield)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.38(s,1H),5.83–5.74(m,2H),5.70(s,1H),5.48(s,1H),5.27(s,1H),4.97(dd,J＝14.1,6.1Hz,2H),4.24(q,J＝12.0Hz,2H),4.00–3.92(m,1H),3.72(s,3H),3.62-3.54(m,1H),3.39(d,J＝14.3Hz,1H),2.25(d,J＝14.3Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,3H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.6,172.7,171.9,162.9,158.6,144.1,141.9,131.5,128.7,113.5,113.1,107.0,101.3,100.1,67.1,62.4,61.7,55.2,55.1,53.4,45.4,23.6,14.0,13.4。
HRMS(ESI):m/z calcd for C27H31O8:483.2013[M+H]+,found:483.2015。
实施例5
2'-对甲氧基苯基-6'-((E)-对甲氧基苯乙烯基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环已烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲe)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000082
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-(E)-对甲氧基苯乙烯基环丁烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱe)(30.4mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应18h；待反应结束，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋蒸除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v/v)分离纯化得到白色固体2'-对甲氧基苯基-6'-((E)-对甲氧基苯乙烯基)-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环已烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲe)43.2mg,收率77％。
所得产物(Ⅲe)的表征数据如下：
白色固体(43.2mg,77％yield)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝8.7,3.8Hz,4H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝15.8Hz,1H),6.16(s,1H),5.75–5.69(m,1H),5.68(s,1H),5.65(s,1H),5.22(s,1H),3.98(s,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.53(s,3H),3.03–2.94(m,1H),2.63(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),2.21–2.13(m,2H),1.85–1.77(m,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.2,172.7,171.8,162.3,158.9,158.3,145.4,132.4,130.6,130.1,128.7,127.3,126.7,113.8,112.0,104.9,101.0,99.9,59.1,57.9,55.6,55.3,54.9,52.5,52.0,51.2,34.2,24.8。
HRMS(ESI):m/z calcd for C32H33O9:561.2119[M+H]+,found:561.2119。
实施例6
2'-(2,4-二甲氧基苯基)-5'-(E)-苯乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲf)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000091
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(2,4-二甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰb)(28.6mg,0.1mmol)，2-(E)-苯乙烯基环丙烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱa)(26.0mg,0.1mmol)和碘化锂(1.1mg,0.008mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应18h；待反应结束，用水(3mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x4mL)，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，v/v)分离纯化得到白色固体2'-(2,4-二甲氧基苯基)-5'-(E)-苯乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲf)43.7mg,收率80％。
所得产物(Ⅲf)的表征数据如下：
白色固体(43.7mg,80％yield)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J＝8.7,3.8Hz,4H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝15.8Hz,1H),6.16(s,1H),5.75–5.69(m,1H),5.68(s,1H),5.65(s,1H),5.22(s,1H),3.98(s,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.53(s,3H),3.03–2.94(m,1H),2.63(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),2.21–2.13(m,2H),1.85–1.77(m,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,172.5,172.3,163.0,159.8,159.0,144.3,137.1,132.0,131.0,128.4,127.3,127.2,126.3,116.9,104.8,103.5,101.1,99.5,98.5,65.9,62.3,56.0,55.6,55.1,53.0,52.9,52.5,38.7。
HRMS(ESI):m/z calcd for C31H31O9:547.1963[M+H]+,found:547.1967。
对比例1
2'-对甲氧基苯基-5'-(E)-苯乙烯基-6-氧-6H-螺(苯并[d][1,3]二恶英-5,1'-环戊烷)-3',3'-二甲酸甲酯(Ⅲa)的合成，反应路线如下：
Figure BDA0003694760320000101
具体制备步骤如下：在充满氮气的手套箱中，向5mL烧瓶中依次加入(E)-6-(对甲氧基亚苄基)苯并[d][1,3]二恶英-5(6H)-酮(Ⅰa)(25.6mg,0.1mmol)，2-(E)-苯乙烯基环丙烷基-1,1-二甲酸甲酯(Ⅱa)(26.0mg,0.1mmol)和氯化锂(2.1mg,0.05mmol)，然后向该反应体系中加入无水乙腈(1.0mL)并在室温搅拌反应18h，监测显示没有产物Ⅲa生成同时原料未消耗。然后将该反应体系在油浴中加热至60℃搅拌反应8h，监测显示依然没有产物Ⅲa生成。
本对比例中将使用氯化锂作为催化剂，没有得到螺环类化合物。
试验例
采用CCK8比色法测试实施例1-6制备得到的螺环类化合物对肝癌Huh-7细胞增殖的抑制作用。
所用人肝癌细胞株Huh-7细胞购于中国科学院上海细胞库，所用培养基为含有10％胎牛血清的DMEM培养基。
具体步骤如下：
(1)样品液配制：将待测化合物用DMSO溶解后，配制成浓度为10mM的母液；用培养基稀释母液，配成药物的总浓度为10μM，得到样品液；同时以加入等体积DMSO的培养液为对照液。
(2)取对数生长期的人肝癌细胞株Huh-7采用胰蛋白酶消化细胞，以转速1000r/min离心5分钟，弃上清，培养基混悬，血细胞计数板计数细胞数目，细胞密度为40000个/mL，以密度为4000个细胞/孔的接种量接种于96孔板中，即每孔接种100μL细胞悬液，于37℃、5％CO2培养箱中继续培养。
(3)细胞贴壁生长24h后，弃细胞培养液，每孔加入100μL样品液和对照液，37℃、5％CO2培养箱培养48h后，每孔加入CCK-8溶液10μL，继续培养2h后，采用多功能酶标仪测量450nm下各孔的吸光值(OD450)，并计算细胞存活率，实验重复3次取平均值。其结果如图1和图2所示。
由图1和图2可以看出，本发明的螺环类化合物对肝癌Huh-7细胞具有增殖抑制作用，尤其是化合物IIIb和IIIf对肝癌Huh-7细胞的抑制率高于50％，为研制新的抗肝癌候选药物提供了科学依据，对肝癌患者的治疗具有重要意义。
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。

Claims (10)

1.一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，包括步骤如下：
于溶剂中，在碘化锂催化下，邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应，得到螺环类化合物Ⅲ；
Figure FDA0003694760310000011
其中：
R1为苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基；
R2为苯基、苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R3为氢、苯基、4-甲氧基苯基，4-溴苯基、苄基、呋喃基、噻吩基、甲基、乙基或二甲基；
R4为氢、苯基、甲基、乙基或异丙基；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸苄酯、乙酸叔丁酯、苯甲酸乙酯、甲苯、乙基苯或氯苯；优选的，所述溶剂为乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述溶剂经无水处理；所述的溶剂的体积与邻醌甲基化物Ⅰ的摩尔数之比为5-15mL:1mmol。
3.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述的碘化锂与邻醌甲基化物Ⅰ的摩尔比为0.05-0.1:1。
4.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述的邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ的摩尔比为1-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述的环合反应温度为0℃-室温；所述的环合反应时间为0.5-36h。
6.根据权利要求5所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述环合反应时间为8-18h。
7.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，所述的环合反应在氮气气氛下进行。
8.根据权利要求1所述的通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法，其特征在于，邻醌甲基化物Ⅰ和乙烯基环烷烃化合物Ⅱ发生环合反应后所得反应液的后处理步骤如下：向反应液中加入水淬灭反应，之后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，之后去除溶剂，得到粗产物，所得粗产物经硅胶柱色谱分离纯化得到螺环类化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚的混合溶剂中乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚的体积比为0.05-0.25:0-0.2:1。
9.一种权利要求1所述的方法制备得到的螺环类化合物，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure FDA0003694760310000021
其中：
R1为苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基；
R2为苯基、苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R3为氢、苯基、4-甲氧基苯基，4-溴苯基、苄基、呋喃基、噻吩基、甲基、乙基或二甲基；
R4为氢、苯基、甲基、乙基或异丙基；
n为1或2。
10.权利要求9所述的螺环类化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
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