CN114988730B - 一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和应用，属于骨水泥技术领域。所述可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥由包括PLGA‑PEG‑PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液的液相组分和硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体固相组分组成，其中液相组分和所述固相组分的液固比为0.3～1mL/g。本发明通过在水泥中添加PLGA‑PEG‑PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶高分子之后，经过反应生成一种立体交叉网络结构，使C3S/C2S/POP间的黏聚性得到强化，孔隙率进一步降低，进而，对钙硅基骨水泥的抗溃散性、可注射性和降解性起到提升作用。

Description

一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及骨水泥技术领域，特别涉及一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和应用。
背景技术
骨质疏松性腰背痛及骨质疏松椎体压缩性骨折严重影响老年人的身体健康。椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)是临床上治疗椎体骨折的常用微创术式。钙硅基骨水泥(calcium silicate bone cements，CSCs)在生物相容性、骨传导与诱导成骨方面有着优异的性能，在椎体成形术及骨缺损填充材料等领域有着广阔的前景。但在初步应用中仍然存在一些问题，包括降解速率过慢、注射性差、抗溃散性不佳等。
目前，钙硅基骨水泥相关的研究对于医学领域而言，最受关注的内容是它和其他材料的复合应用，以进一步提升骨水泥各方面的性能，从而在骨科临床应用中发挥更大作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥及其制备方法和应用。本发明从骨质疏松椎体的生物力学特性出发，将硅酸三钙、硅酸二钙与半水硫酸钙比例复合，设计出钙硅基复合骨水泥。同时利用聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段聚合物温敏水凝胶相变的特点，将PLGA-PEG-PLGA水凝胶稀释后作为固化液，与钙硅基骨水泥粉体混合，制备水凝胶-硅酸三钙/硅酸二钙/半水硫酸钙(PLGA-PEG-PLGA/C3S/C2S/POP)复合体系骨水泥。旨在解决其与松质骨弹性模量不匹配、注射性差、抗溃散性不理想以及降解速率与新骨长入不匹配等问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案之一：一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，包括液相组分和固相组分，所述液相组分和所述固相组分的液固比为0.3～1mL/g；
所述液相组分为PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液；
所述固相组分为硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体。
优选地，所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液的中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的体积分数为10～70％。
优选地，所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的质量比为4:1:2。
优选地，所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙均为过300目筛的粉体。
优选的，所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体由硅酸三钙粉体、硅酸二钙粉体和半水硫酸钙粉体混合后球磨12h制得。
优选地，所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的制备步骤包括：以PEG(聚乙二醇)为引发剂，在惰性氛围下加入乙交酯单体和丙交酯单体，在催化剂的作用下反应生成PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶。
优选地，所述PEG的分子量为1000；所述PEG、乙交酯单体和丙交酯单体的摩尔比为(0.33～0.35):1:2.7；所述催化剂为辛酸亚锡；所述反应的温度为150℃。
优选地，所述硅酸三钙的制备步骤包括：将正硅酸四乙酯添加到硝酸溶液中，搅拌使正硅酸四乙酯溶解，加入硝酸钙，继续搅拌，待溶液澄清后进行凝胶化处理，再将所得凝胶煅烧，制得硅酸三钙。
更优选地，所述硝酸溶液的pH值为1.1～1.8；所述正硅酸四乙酯与硝酸溶液的摩尔量与体积之比为0.5mol:0.2L；所述凝胶化的条件为在60℃下放置24h；所述煅烧的温度为1450℃，时间为8h。
更优选地，所述凝胶在煅烧前还包含热处理步骤，其中热处理的温度为120℃，时间48h。
优选地，所述硅酸二钙的制备步骤包括：向硝酸钙溶液中加入碳酸钠溶液和硅酸钠溶液，反应过程中实时控制pH值不变，反应完成后将所得沉淀物干燥后煅烧，即制得硅酸二钙。
更优选地，所述硝酸钙溶液的浓度为1mol/L，pH值为12，碳酸钠溶液的浓度为1mol/L，硅酸钠溶液的浓度为1mol/L；所述硅酸钠溶液、硝酸钙溶液和碳酸钠溶液的体积比是1:3:2；反应过程中利用氨水实时调节pH为12；所述干燥的条件为先于60℃干燥24h，再于120℃干燥24h；所述煅烧的温度为1000℃，时间为3h。
更优选地，所述沉淀物干燥前还包含清洗步骤，所用清洗液为无水乙醇和去离子水。
优选地，所述半水硫酸钙的制备步骤包括：将二水硫酸钙置于150℃干燥12h，再于60℃放置6h，即制得半水硫酸钙。
本发明技术方案之二：提供一种上述可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的制备方法，步骤包括：将所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液与所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体混合，搅拌均匀，即制得可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥。
本发明技术方案之三：提供一种上述可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥在制备骨移植替代材料中的应用。
本发明的有益技术效果如下：
本发明通过在水泥中添加PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶高分子之后，经过反应生成一种立体交叉网络结构，使C3S/C2S/POP间的黏聚性得到强化，孔隙率进一步降低，进而，对钙硅基骨水泥的抗溃散性、可注射性和降解性起到提升作用。对于骨水泥的液相，PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶高分子与Ca2+反应，产生网络状支架结构，进一步增加了骨水泥的强度。
本发明引入的可降解PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶常温下(30℃以下)会增加钙硅基骨水泥的固化时间，但在37℃的生理条件下，固化时间又明显降低，与未添加水凝胶组无明显差异，比较符合实际临床操作。
附图说明
图1为实施例1制备的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶表征图，其中A为核磁共振氢谱图，B为流变图。
图2为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的水化物的XRD图。
图3为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的自固化时间测定结果图。
图4为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的可注射性测定结果图。
图5为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的抗溃散性测定结果图，其中，A为0％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，a为0％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；B为10％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，b为10％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；C为20％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，c为20％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；D为30％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，d为30％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；E为40％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，e为40％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片。
图6为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的压缩强度测定结果图。
图7为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的降解率与养护时间的关系图。
图8为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外生物相容性实验中450nm下的测定的OD值图。
图9为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外生物相容性实验中计算得到的RGR图。
图10为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外成骨诱导性能实验中茜素红染色图，其中，A-F依次为空白对照组，0％PLGA-PEG-PLGA组，10％PLGA-PEG-PLGA组，20％PLGA-PEG-PLGA组，30％PLGA-PEG-PLGA组和40％PLGA-PEG-PLGA组。
图11为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外成骨诱导性能实验中茜素红染色后酶标仪测定结果图。
图12为实施例1制备的各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外成骨诱导性能实验中ALP活性定量检测结果图。
图13为动物实验中骨质疏松模型与健康兔股骨组织的CT扫描图，其中，A为健康兔股骨组织，B为骨质疏松模型兔股骨组织。
图14为动物实验中A组植入30％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥6周后的CT图，其中，A-C为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，D-F分别为兔股骨远端缺损处矢状面、冠状面及水平面的CT平扫图。
图15为动物实验中B组植入PMMA骨水泥6周后的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。
图16为动物实验中C组空白对照试验6周后的CT图，其中，A为兔股骨远端缺损处的三维重建图，B-C分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。
图17为动物实验中A组植入30％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥12周后的CT图，其中，A为兔股骨远端缺损处的三维重建图，B-D分别为矢状面、冠状面及水平面的CT平扫图。
图18为动物实验中B组植入PMMA骨水泥12周后的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。
图19为动物实验中C组空白对照试验12周后的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。
图20为三组动物术后12周股骨髁侧面照，其中，A为术中环钻钻取直径6mm的骨缺损图，B为空白对照组实验动物股骨髁侧面照，C为植入PMMA组实验动物股骨髁侧面照，D为植入30％PLGA-PEG-PLGA组实验动物股骨髁侧面照。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例中的数据分析通过SPSS(IBMversion21)工具处理实验数据。用
Figure GDA0003753948710000051
进行正态分布数据展现，对于连续正态分布参数，利用独立样本t进行检测，分析数据之间的差异性关系，当P＜0.05，则表示数据在统计学上存在差异。
实施例1
(1)PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的制备：
在500ml三口烧瓶中加入20gPEG(分子量1000)，油浴加热到150℃，搅拌下真空抽滤三个小时，以去除PEG中残留的水分，然后加入摩尔比为2.7:1的丙交酯(22.78g)和乙交酯(6.72g)，真空下加热使其完全熔融之后，加入70μL辛酸亚锡，油浴升温到150℃继续反应8个小时。反应完毕，把初产物溶于冷水(5℃)中，等其完全溶解之后，溶液升温到80℃，产物发生沉淀，清除上层溶液，重复上述步骤一次，得到初产物，冷冻干燥除去初产物中水分，得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶。所得PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(CDCl3，ppm)：d 1.55(-OCH(CH3)CO-)，d 3.60(-OCH2CH2-)，d 4.30(-OCH2CH2OCOCH2O-)，d 4.80(-OCH2CO-)，d 5.20(-OCH(CH3)CO-)。
(2)硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体的制备：
将0.5mol的正硅酸四乙酯加入到0.2LpH＝1.1的硝酸溶液中，持续搅拌1h，使正硅酸四乙酯彻底溶解，然后加入1.5mol硝酸钙，继续搅拌120min，待溶液澄清后，密封溶液，放进烘箱，在60℃的条件下持续24h，即可得到凝胶；凝胶需要在烘箱里进行处理，其温度条件要上升到120℃，持续48h后，即可把所得凝胶置于1450℃煅烧8h，再将得到的固体进行研磨，过300目筛，制得硅酸三钙粉体；
向浓度为1mol/L，pH＝12的硝酸钙溶液中加入1mol/L的碳酸钠溶液和1mol/L的硅酸钠溶液，其中硅酸钠溶液、硝酸钙溶液和碳酸钠溶液的体积比是1:3:2，反应过程中利用氨水实时控制pH值为12，再将所得的悬浊液搅拌12h后抽滤，得到沉淀物，将所得沉淀物分别利用无水乙醇、去离子水清洗，重复3次，再置于烘箱中60℃干燥24h，接着120℃干燥24h，研磨所得物质，再于1000℃煅烧3h，过300目筛，制得硅酸二钙粉体；
将二水硫酸钙研磨处理以后，放入烘箱中，于150℃下干燥12h，再于60℃放置6h，过300目筛，制得半水硫酸钙粉体；
将所得硅酸三钙粉体、硅酸二钙粉体和半水硫酸钙粉体照质量比4:1:2混合，球磨12小时，即得到硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体。
(3)可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的制备：
将步骤(1)所得PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶分散于去离子水中，分别制备成PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的体积分数为0％、10％、20％、30％和40％的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液，再与步骤(2)制备的硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体按照液固比0.5mL/g混合，制得5组不同的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，分别记为0％PLGA-PEG-PLGA组，10％PLGA-PEG-PLGA组，20％PLGA-PEG-PLGA组，30％PLGA-PEG-PLGA组，40％PLGA-PEG-PLGA组。
对实施例1制备的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶进行表征：
使用核磁共振对所制共聚物进行检测，以氘代氯仿作为溶剂，内标为四甲基硅烷，核磁共振氢谱图见图1A。使用流变仪进行流变学测定，对PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶不同相的变化情况进行观察。首先要制备出25wt.％PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶溶液，存储在冰箱里，其温度保持4℃放置0.5d。再进行离心处理，温度需逐渐变化，初始温度10℃，在10rad/s的速度下，其温度变化为每分钟提高0.5℃，流变图见图1B。
从图1A中可以看出，PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶处于ppm5.10位置的波峰与LA中的次甲基氢相对应，ppm4.80位置的波峰与GA中的亚甲基氢相对应，ppm 3.60位置的波峰与PEG的亚甲基氢相对应，ppm1.55位置的波峰与LA的甲基氢相对应。
从图1B中可以看出，在低温环境中，PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶处于液态，当温度不断增加时(27℃～37℃)向固态转变，在32℃左右时由溶液转化为凝胶。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的水化物进行表征：
将实施例1得到的骨水泥填塞到模具里，模具规格是1.2cm高，0.6cm底直径圆柱，待骨水泥凝固以后取出骨水泥柱。水泥柱置于模拟体液(见表1)中，然后置于水浴器中，水温保持37℃，持续24h之后。取出水泥柱放入无水乙醇浸泡120min，再进行干燥处理30min。水泥柱研磨成粉末，利用X射线衍射仪对粉末进行物相分析，结果见图2。
表1模拟体液配方(1000mL模拟体液中所含组分)
成分 NaCl NaHCO<sub>3</sub> KCl K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·3H<sub>2</sub>O MgCl<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O
数量 8.035g 0.355g 0.255g 0.231g 0.311g
成分 HCl CaCl<sub>2</sub> Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 1.0M-HCl Tris
数量 39mL 0.292g 0.072g 5mL 6.118g
从图2中可以看出，水化物主要包括水合硅酸钙、氢氧化钙、二水硫酸钙和未充分反应的硅酸三钙、硅酸二钙；当添加水凝胶之后，并未产生新物质。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的自固化时间进行测定：
自固化时间使用维卡仪测定。初凝时间从制作得到骨水泥浆体时开始计时，计时终点为维卡仪的轻针从骨水泥柱表面自由下落且轻针可在骨水泥表面停留5s而骨水泥柱不被压损的时刻。终凝时间的起点同样是骨水泥浆体制备完成的时刻，终点是维卡仪的重针在水泥浆体的表面不再留有圆环状压痕的时刻。测定结果见图3。
从图3中可以看出，在23℃条件下，当添加可降解聚酯水凝胶后，各组可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的固化时间均延长(p＜0.05)。但当处于37℃水浴箱环境中时，固化时间缩短，相较于23℃时的同比例水凝胶组，其固化时间具有显著差异性(p＜0.05)，但与未添加水凝胶组相比仍有所延长。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的可注射性进行测定：
选择20mL医用注射器装填骨水泥浆体。将注射器放在水浴恒温振荡器内，参数控制在23℃，100％相对湿度，注射器均匀受热后缓慢用力推尽水泥浆体，将推出水泥浆体质量与装填骨水泥总质量的比值作为样本的可注射性值。装料前空白注射器质量记m0，装料后注射器质量记m1，推出骨水泥后注射器质量记m2。根据下式计算可注射性值：
可注射性值＝(m1-m2)/(m1-m0)X100％
同时计算3个样本，取其均值就是测试值，计算结果见图4。
从图4中可以看出，当提高PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的含量时，该骨水泥的可注射性也得到了显著的增强。当水凝胶水分散液中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶体积分数为30％时，该水泥的可注射性达到最大值，可注射性为85.93±3.54％，而未加PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的C3S/C2S/POP骨水泥的可注射性仅为56.58±3.53％，差异性较大(P＜0.05)。但继续增加PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶含量，可注射性系数却开始降低，当水凝胶水分散液中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶体积分数为40％时，可注射性为78.14±4.26％，相较于未添加水凝胶组而言，依然具备明显的差异(P＜0.05)。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的抗溃散性进行测定：
在5ml医用注射器内添加骨水泥浆体。将注射器放在水浴恒温振荡器内处理，参数控制在3℃、100％相对湿度处理5min，然后将注射器内骨水泥浆体推入含有模拟体液的玻璃皿内，温度控制在37℃，放到摇床上进行60s的振荡。分析样本的抗溃散性，结果见图5，其中，A为0％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，a为0％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；B为10％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，b为10％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；C为20％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，c为20％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；D为30％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，d为30％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片；E为40％PLGA-PEG-PLGA组振荡前的图片，e为40％PLGA-PEG-PLGA组振荡后的图片。
从图5中可以看出，单纯C3S/C2S/POP骨水泥抗溃散性较差，在注入37℃模拟体液中时较为完整，但电动摇床振荡1分钟后出现了明显的断裂和溃散。而添加PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的各组骨水泥在振荡后无明显断裂，尤其是含体积分数30％的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的骨水泥组，在注射入模拟体液并震荡后，骨水泥泥浆形态较为连续完整，没有溃散现象。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的压缩强度进行测定：
试样水泥圆柱在终凝之后，用模拟体液进行浸泡，温度控制在37℃，然后再用恒温水浴箱浸泡，分别进行12h～14d的养护。固定时间节点取出水泥柱放在室温下风干半小时左右。对水泥圆柱样本通过力学测试机检测其抗压强度。每次测试3个平行样品，取其平均值作为测试结果。测定结果见图6。
从图6中可以看出，当液固比不变时，随着养护时间的增长，各比例骨水泥的抗压强度都有了一定程度的提高，到第14天时抗压强度出现峰值。同时，随着PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶成分的提高，骨水泥的抗压强度逐渐增加。当PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶体积分数为30％、40％时，其第14天抗压强度依次是45.56±6.56MPa、44.43±7.96MPa，相较于未添加水凝胶组的第14天强度，其差异性较为明显(P＜0.05)。
对实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外降解性进行测定：
制作规格为直径6mm、高2mm的复合骨水泥圆片。烤干水泥圆片，通过天平量取实验样本，记录数值m0。模拟体液浸泡样本，达到每个时间节点时，取出样本放入60℃烘干箱内烘烤一天，称重记录数值mn。再用新模拟体液浸泡样本，重复以上操作，并记录相关数据。按照下式计算可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的降解率：
降解率＝(m0-mn)/m0×100％
同时计算3个样本，取其平均值作为测试结果；计算结果见图7。
从图7中可以看出，对于同种材料来说，浸泡时间越长，其失重百分比不断变大；当浸泡时间不变的情况下，水凝胶含量提高时，其失重百分比也提高。第10周，30％、40％PLGA-PEG-PLGA组的降解率分别达到了46.32±4.42％和48.32±5.16％，相较于未加水凝胶的C3S/C2S/POP骨水泥具有更大的降解速度(P＜0.05)。考虑与水凝胶前期降解速率较快有关。
通过CCK-8法测定实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外生物相容性：
培养成骨前体细胞传代至第三代。各组样品130℃烘干10min后转移至24孔板底部压平；冷却至25℃，用75％乙醇浸没材料，浸泡2h，之后倒去75％乙醇，用PBS洗两遍，用MEM-α培养基(含10％胎牛血清、1％双抗)浸泡4h，倒去培养基。调制细胞浓度在104个/mL，然后放在37℃，5％二氧化碳环境1天；更换培养基再次培养1天，加入10％的CCK-8溶液培养4小时。对照组不做处理，培养基中加入10％的CCK-8溶液溶液。最终测定450nm下的OD值，测定结果见图8，平行样本6个。计算相对生长率(RGR)公式如下：
RGR＝(实验组OD值/空白对照组OD值)×100％
一般情况下，RGR在75％以上认为材料细胞相容性良好，如果在100％以上，则材料有利于细胞增殖。各种骨水泥的RGR见图9。
从图8中可以看出，不同组的骨水泥浸提液在培养1～3d后，其细胞增殖性、相容性良好。而对比来看，加入水凝胶后各组骨水泥的增殖性稍有增强，随着时间的推移，各组在第3天的细胞增殖活力最高。
从图9中可以看出，各组骨水泥的RGR均在95％以上，40％PLGA-PEG-PLGA组的第3天RGR与0％PLGA-PEG-PLGA组有明显差异性(p＜0.05)。
测定实施例1制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的体外成骨诱导性能：
茜素红染色及定量检测：
将各组样本研磨成粉末后作消毒处理。制作培养液，为含10mg/mL消毒粉末的MEM-α培养基。通过24孔板接种干细胞，各孔细胞量是1万个，并在各孔里添加培养液，添加量是0.5mL。将其置于二氧化碳孵箱里培育，温度设置为37℃，一天后清除培养液再添加成骨诱导液，添加量是0.5mL。需间隔72小时换液，持续2周。再通过PBS漂洗。加入4％多聚甲醛，放置15分钟以后，PBS清洗3次。茜素红染液3分钟，盖在24孔板底，每孔添加量0.5mL，染色后见图10，其中，A-F依次为空白对照组，0％PLGA-PEG-PLGA组，10％PLGA-PEG-PLGA组，20％PLGA-PEG-PLGA组，30％PLGA-PEG-PLGA组和40％PLGA-PEG-PLGA组。溶液里添加氯化十六烷基，静置半小时，把其中的上清液清理以后，通过酶标仪测560nm吸光值。各组样本进行三次检测，计算均值。结果见图11。
从图10中可以看出，在14天的时间里，各组培养基的染色程度逐渐加深。其中，10％PLGA-PEG-PLGA组染色程度与0％PLGA-PEG-PLGA组对比未见明显加深，而20％-40％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥染色程度已明显增加。
从图11中可以看出，各组吸光度值均高于空白对照组，且随着水凝胶比例的增加而提高。尤其是30％PLGA-PEG-PLGA组的OD值较0％PLGA-PEG-PLGA组明显增长(p<0.05)。因此30％PLGA-PEG-PLGA组的诱导成骨性最佳。
ALP活性定量检测：
本实验中分组要求、培养方法同茜素红染色实验。小鼠前成骨细胞经裂解液洗涤并离心处理后使用ALP试剂盒检测，再把显色缓冲液、底物添加到样本、标准品里进行孵育，温度保持37℃，持续10分钟。再加入反应终止液，添加量是100μL，之后检测405nm吸光度。由此求解样品的ALP活性。结果见图12。
从图12中可以看出，10％-40％PLGA-PEG-PLGA组ALP活性均高于0％PLGA-PEG-PLGA组。当PLGA-PEG-PLGA含量增加至30％时，第14天ALP活性最高，且明显高于其他各组ALP活性(P<0.05)。
茜素红染色、定量分析及碱性磷酸酶活性检测结果均表明本发明制备的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥具有良好的诱导成骨作用，各比例水凝胶组的细胞增殖情况均好于单纯骨水泥组，以30％组为著，其原因可能与水凝胶使得钙硅基骨水泥颗粒表面带有负电性有关。
动物实验：
骨质疏松兔模型的建立：择新西兰雌兔20只，术前1d夜晚采取相应的禁食、禁水；称量后速眠新诱导麻醉，唑拉西泮维持麻醉。兔取仰卧位固定于手术台，腹部脱毛后常规消毒铺巾。以最下乳头上约3cm为中心作长约3cm纵形切口，逐层进入腹腔，沿双侧输卵管找到卵巢，结扎后切除双侧卵巢。术后清醒，单笼饲养，当日禁食、禁水，术后第2天供应正常食水。3天内肌注青霉素钠每日80万单位。确认具体的进食以及活动状态，确认具体的切口愈合及是否死亡情况。12周后随机选取2只兔处死，取股骨远端标本通过影像学检测其骨质疏松模型构建情况，余18只兔则后续实验备用。
兔股骨髁骨缺损模型的建立：将前期已建立骨质疏松模型的18只实验用兔随机平均分为A、B、C三组，A组植入30％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥，B组植入PMMA骨水泥，C组为空白对照组。术前1d晚禁食、水；称量后麻醉。术中取左侧卧位固定于手术台，右侧股骨远端备皮，常规消毒、铺巾，右膝关节上约1cm处股骨外侧能够发现稍隆起结节，以外侧髁为中心行长约2.5cm纵切切口，分离皮下组织、肌肉，暴露股骨外侧髁，该过程中应当避免危害到腓总神经，有效暴露兔股骨髁部，进行剥离骨膜的操作，有效暴露相应的股骨外侧髁位置。使用低速限深环钻于股骨外髁处钻取直径为6mm，深度为6mm的圆柱样骨缺损区域，止血后按照分组植入相应骨填充物以及留置空白缺损。生理盐水彻底冲洗后逐层缝合切口，敷料包扎固定。
术后观察兔手术愈合情况、手术肢体活动情况及健康情况。术后6周、12周三组各处死3只兔，取出股骨远端手术部位标本，进行影像学检查。
手术结果：实验动物平均手术时间21.8±4.1min，术后1小时左右苏醒。术后2天精神、饮食及大小便恢复正常。三组动物术后均无感染发生，切口无红肿、渗血发生，无窦道形成，切口处无内分泌物形成，切口10天左右愈合。无关节活动度下降、骨折等症状。
骨质疏松兔建模试验中，术后12周，随机选取的2只兔股骨远端标本与健康兔股骨组织进行CT扫描，结果见图13，其中，A为健康兔股骨组织，B为骨质疏松模型兔股骨组织。从图13中可以看出，随机选取的2只兔股骨远端标本相对健康兔股骨组织，骨质疏松模型的组织大体状态并未产生变化，但CT图片显示骨松建模兔股骨髁内骨小梁稀疏，骨小梁变细，表面去卵巢诱导骨松模型顺利构建。
兔股骨髁骨缺损建模试验中，术后6周，各组兔标本进行Mirco-CT检查，图14为A组植入30％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥后的CT图，其中，A-C为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，D-F分别为兔股骨远端缺损处矢状面、冠状面及水平面的CT平扫图。从图14中可以看出，A组植入的复合骨水泥材料在缺损部位均匀分布，周围少量新生骨小梁，部分骨水泥渗入其中，外口处无明显骨痂形成。
图15为B组植入PMMA骨水泥后的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。从图15中可以看出，B组植入的PMMA骨水泥在松质骨内均匀分布，但周围有少量骨组织坏死，考虑为PMMA骨水泥产热及单体毒性所致。
图16为C组空白对照实验的CT图，其中，A为兔股骨远端缺损处的三维重建图，B-C分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。从图16中可以看出，C组(空白对照)骨缺损依然明显，没有观察到明显的骨再生，外口处骨缺损较多。
兔股骨髁骨缺损建模试验中，术后12周，各组兔标本进行Mirco-CT检查，图17为A组植入30％PLGA-PEG-PLGA组骨水泥后的CT图，其中，A为兔股骨远端缺损处的三维重建图，B-D分别为矢状面、冠状面及水平面的CT平扫图。从图17中可以看出，A组植入的复合骨水泥材料形状不规则，大部分已降解吸收，骨水泥周围有明显新生骨组织，无骨小梁破坏，缺损由新生骨松质替代；与6周标本对比，骨增生更加明显，骨水泥降解吸收更加明显。
图18为B组植入PMMA骨水泥后的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。从图18中可以看出，B组植入的PMMA骨水泥未见吸收，界限清楚，周围未见明显新骨形成，骨水泥密度与周围骨组织差异较大。
图19为C组空白对照实验的CT图，其中，A-B为兔股骨远端缺损处不同角度的三维重建图，C-D分别为兔股骨远端缺损处矢状面和冠状面的CT平扫图。从图19中可以看出，C组(空白对照)有少量骨小梁形成，缺损处外口未完全闭合，中央区域仍可见骨缺损。
兔股骨髁骨缺损建模试验的三组动物术后12周股骨髁侧面照如图如图20所示，其中，A为术中环钻钻取直径6mm的骨缺损图，B为空白对照组实验动物股骨髁侧面照，C为植入PMMA组实验动物股骨髁侧面照，D为植入30％PLGA-PEG-PLGA组实验动物股骨髁侧面照。
从图20中可以看出，空白对照组缺损处外口未完全愈合；PMMA组骨缺损外口已完全闭合，但与周围骨质界限清晰；而30％PLGA-PEG-PLGA组骨缺损区域完全愈合，外口周围亦有少量骨痂形成。
综上，本发明提供的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥可作为骨移植替代材料在骨修复过程中发挥重要作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，包括液相组分和固相组分，所述液相组分和所述固相组分的液固比为0.3~1mL/g；
所述液相组分为PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液；
所述固相组分为硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体；
所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的质量比为4:1:2。
2.根据权利要求1所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液的中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的体积分数为10~70%。
3.根据权利要求1所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶的制备步骤包括：以PEG为引发剂，在惰性氛围下加入乙交酯单体和丙交酯单体，在催化剂的作用下反应生成PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶。
4.根据权利要求3所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述PEG的分子量为1000；所述PEG、乙交酯单体和丙交酯单体的摩尔比为(0.33~0.35):1:2.7；所述催化剂为辛酸亚锡；所述反应的温度为150℃。
5.根据权利要求1所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述硅酸三钙的制备步骤包括：将正硅酸四乙酯添加到硝酸溶液中，搅拌使正硅酸四乙酯溶解，加入硝酸钙，继续搅拌，待溶液澄清后进行凝胶化处理，再将所得凝胶煅烧，制得硅酸三钙。
6.根据权利要求1所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述硅酸二钙的制备步骤包括：向硝酸钙溶液中加入碳酸钠溶液和硅酸钠溶液，反应过程中实时控制pH值不变，反应完成后将所得沉淀物干燥后煅烧，即制得硅酸二钙。
7.根据权利要求1所述的可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥，其特征在于，所述半水硫酸钙的制备步骤包括：将二水硫酸钙置于150℃干燥12h，再于60℃放置6h，即制得半水硫酸钙。
8.一种权利要求1~7任一项所述可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤包括：将所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物温敏水凝胶水分散液与所述硅酸三钙、硅酸二钙和半水硫酸钙的复合粉体混合，搅拌均匀，即制得可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥。
9.权利要求1~7任一项所述可降解温敏水凝胶复合钙硅基骨水泥在制备骨移植替代材料中的应用。
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