CN114957150A - 一种环内酸酐单体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种环内酸酐单体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种环内酸酐单体及其制备方法和应用，所述单体具有如式(I)所示的结构

Description

一种环内酸酐单体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于聚合物技术领域，尤其涉及一种环内酸酐单体及其制备方法和应用。
背景技术
类肽是一类由N-取代的氨基酸缩合而成的分子，按照氨基酸结构不同，类肽通常被 分为α-类肽，β-类肽和γ-类肽。类肽具有优良的生物相容性同时能够耐蛋白酶水解，在生物医用材料领域显示出广泛的应用前景，例如蛋白质模拟、抗菌材料、药物和基因传 递、刺激响应多肽、组织工程、自组装材料等等。然而，目前功能性类肽的主要合成方 法是通过固相合成的方式制备的侧链含氨基的类肽化合物。
虽然，由N-取代的氨基酸单体(α-NNCA、α-NNTA和β-NNCA)开环聚合制备类 肽聚合物及其衍生的材料已有报道，但仅有很少文献报道了侧链疏水性的α-NNCA、α- NNTA和β-NNCA合成及其在生物医用领域的很有限的功能。而从来没有文献报道过侧 链含氨基的N-取代α-氨基酸单体(α-NNCA或α-NNTA)和侧链含氨基的N-取代的β- 氨基酸单体(β-NNCA)的合成及其聚合反应，但这类单体的聚合产物在药物递送，抗 菌材料，蛋白模拟等众多生物医用领域有十分重要应用；另外，文献报导的个别β- NNCA单体需要在惰性气体保护和使用超干溶剂条件下进行聚合反应，其苛刻的聚合条 件限制了这一类聚合物的合成和应用。因此，本领域迫切需要开发在生物医用领域具有 功能和应用价值的侧链含氨基的N-取代氨基酸聚合物，和条件温和、可在敞口条件下合 成β-类肽的聚合方法。
同时，肽/类肽杂合肽是由氨基酸和N-取代的氨基酸缩合而成的分子，其广泛应用在蛋白质模拟和修饰、调控多肽二级结构和降解、抗菌等重要领域，但是目前主要的合 成方法也是通过固相合成的方式制备，固相合成耗时较长、过程繁琐且不易制备氨基酸 重复单元较长的肽/类肽杂合肽。因此迫切需要开发能够简便的聚合方法合成肽/类肽杂 合聚合物。
发明内容
本发明目的是提供一种环内酸酐单体及其制备方法和应用，其能够方便地合成类肽 聚合物和肽/类肽杂合聚合物，所得到的聚合物可用作抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗螨虫、抗肿瘤、促细胞粘附、组织工程、药物修饰、蛋白修饰、蛋白保护、细胞保护、组 织和器官冷冻保护、药物修饰、药物协同、药物递送、基因递送和自组装、表面防污、 表面抗菌、表面改性材料和用于修饰医用材料基材。
本发明的第一方面，提供一种环内酸酐单体，其中，所述单体具有如式(I)所示的结 构
Figure BDA0002955406020000021
其中，
X为S或O；
n为1、2、3或4；
R各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、2-12元杂烷基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔 基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基胍基、C1- C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000022
其中，所述的取代是 指被一个或多个Rm取代；
各R1、R2独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷 基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1-C6烷基-5- 12元杂芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中， 所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构 成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各L独立地为键、-CHR'1-、-O-、-S-、-CO-、-COO-、-S(＝O)2-；
q为1-10的整数；
R'1独立地选自取代或未取代的下组基团：H、氨基、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨 基、C6-C15芳基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基酯基、硫代C1-C15烷基酯基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S- Rc”、5-15元杂芳基、5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
R'a、R'b、Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C15烷基、C1- C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷 基磺酰基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、5-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基 (Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)；或者Ra和Rb与其连接的N原子结合形成 3-8元取代或未取代的杂环基，或者R'a和R'b与其连接的N原子结合形成3-8元取代或 未取代的杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc独立地选自取代或未取代的下组基团：无、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基、C2- C15亚炔基、C3-C12亚环烷基、C4-C12亚环烯基、3-12元亚杂环基、C6-C12亚芳基、5-12 元亚杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc”独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂 芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其 中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure BDA0002955406020000031
当n为2，X为O且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基。
在另一优选例中，所述的单体具有式II所示的结构
Figure BDA0002955406020000032
其中，X、R1、R2、L、q、Ra和Rb的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的单体具有式III所示的结构
Figure BDA0002955406020000033
其中，
f为0或1；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6- C12芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述 的取代是指被一个或多个Rm取代；当f为0时，R1a、R1b、R1c、R1d不能同时为氢；
或R1a和R1b与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取 代；
或R1c和R1d与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一 个或多个Rm取代；
或R1a和R1c与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或当f为1时，R1e和R1f与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或 多个Rm取代；
或当f为1时，R1c和R1e与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳 基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷 基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000041
其中，所述的取代是指被 一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12 元杂环基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨 基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
L、q、R'a、R'b、Ra和Rb的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的3-12元碳环或杂环选自下组：C6-C12芳基、C3-C12环烷 基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基。
在另一优选例中，所述单体具有如式IV或V所示的结构：
Figure BDA0002955406020000042
式中，
环A独立地选自下组：取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C3-C12环烷 基、取代或未取代的C4-C12环烯基、取代或未取代的3-12元杂环基或取代或未取代的5- 12元杂芳基，所述取代是指被选自下组一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、 C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
Figure BDA0002955406020000051
式中，t为0-5的整数；
R1g选自下组：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1- C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；
R1c、R1d、R1e、R1f、Z和f的定义如上所述。
在另一优选例中，所述单体具有式VI所示结构
Figure BDA0002955406020000052
式中，
Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、 5-12元杂芳基、3-8元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯 基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000053
其中，所述的取代是指被一个 或多个Rm取代；
R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地为氢、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1- C6卤代烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2- C6炔基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、NR'aR'b；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取 代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12 元杂环基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨 基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
其中，L、q、R'a、R'b、Ra和Rb的定义如上所述。
在另一优选例中，式VI中，Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C6烷 基-C6-C12芳基、
Figure BDA0002955406020000054
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
其中，L、q、Rm、Ra和Rb的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure BDA0002955406020000061
部分为-(CH2)r-、-(CH2)r'-S(＝O)2-、-(CH2)r'-C(＝O)-，其 中，r和r'各自独立地为1-16的整数，优选地r和r'各自独立地为2、3、4、5、6、7或 8。
在另一优选例中，所述单体选自：
Figure BDA0002955406020000062
在另一优选例中，所述的环内酸酐单体选自实施例中所示的环内酸酐单体。
本发明第二方面，提供一种第一方面所述的式I环内酸酐单体的制备方法，包含如下步骤：
s1)在惰性溶剂中，将化合物A与卤化磷反应，得到式I单体；
Figure BDA0002955406020000063
其中，
R5选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基、5-12 元杂芳基、3-8元环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟 基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基；
X为S或O；
R1、R2、R和n的定义如上所述。
在另一优选例中，R5为卤代C6-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基等。
在另一优选例中，所述的式I单体的制备方法，还包括步骤：
Figure BDA0002955406020000071
(s0)在惰性溶剂中，碱存在下，将化合物2和化合物1反应，得到化合物A；
式中，
R6选自：取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C1-C6烷基羧基；
所述取代是指被选自下组一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基；
R1、R2、R、R5、X、n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述式I单体的制备方法，还包括步骤：
s0-1)在惰性溶剂中，碱存在下，化合物R-NH2与化合物
Figure BDA0002955406020000072
反应，水解，得 到化合物2；
Figure BDA0002955406020000073
式中，
M选自：Cl、Br、I、OTs；
M'选自：C1-C6烷基、苄基；
R1、R2、R、n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，反应温度为10-70℃；较佳地，为20℃-60℃。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，反应时间为10小时-4天。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，在室温时，反应时间一般为2-3天。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，在60℃时，反应时间约为18小时。
在另一优选例中，所述步骤(s0)为将化合物2和碱溶解于惰性溶剂中，加入化合物1 搅拌反应；反应结束后，反应液用盐酸调节pH至3左右，用乙酸乙酯萃取3遍，有机 相经干燥和浓缩后，柱分离提纯，得到化合物3。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，所述碱为无机碱。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，所述碱独立地选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、或其组合；优选氢氧化钠或碳酸 氢钠。
在另一优选例中，所述步骤(s0)中，所述惰性溶剂独立地选自下组：水(如去离子水)、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或其组合；优选水(如去离子水)、甲醇、或其组 合。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，反应温度为0℃±25℃。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，反应时间为1-12小时。
在另一优选例中，所述步骤(s1)为将(s0)中得到化合物A溶于惰性溶剂中，在0℃下，惰性气体保护下，加入卤化磷进行反应；反应结束后，除去溶剂，加入乙酸乙酯溶 解，并快速用冰水洗3遍，有机相经干燥和浓缩后，提纯，得到式I单体。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，所述惰性溶剂是干燥的。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，所述惰性溶剂独立地选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、或其组合；优选地选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、 或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，所述反应在惰性气体保护下进行；所述的惰性气体优选氮气、氩气、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(s1)中，提纯用的体系选自下组：乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/石油醚、二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/石油醚、四氢呋喃/正己烷、四氢呋喃/石油醚、或其组合，优选地选自：乙酸乙酯/正己烷体系。
在另一优选例中，所述式I单体是采用如上所述的方法制备的。
本发明第三方面，提供一种聚合物或其盐，所述聚合物的单体为包含第一方面所述 的式(I)单体
Figure BDA0002955406020000081
其中，
X为S或O；
n为1、2、3或4；
R各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、2-12元杂烷基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔 基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基胍基、C1- C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000091
其中，所述的取代是 指被一个或多个Rm取代；
各R1、R2独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷 基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、NR'aR'b、C1- C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多 个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构 成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各L独立地为键、-CHR'1-、-O-、-S-、-CO-、-COO-、-S(＝O)2-；
q为1-10的整数；
R'1独立地选自取代或未取代的下组基团：H、氨基、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨 基、C6-C15芳基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基酯基、硫代C1-C15烷基酯基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S- Rc”、5-15元杂芳基、5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
R'a、R'b、Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C15烷基、C1- C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷 基磺酰基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、5-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基 (Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)；或者Ra和Rb与其连接的N原子结合形成 3-8元取代或未取代的杂环基，或者R'a和R'b与其连接的N原子结合形成3-8元取代或 未取代的杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc独立地选自取代或未取代的下组基团：无、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基、C2- C15亚炔基、C3-C12亚环烷基、C4-C12亚环烯基、3-12元亚杂环基、C6-C12亚芳基、5-12 元亚杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc”独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂 芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；其中，Rm中的取代是指被一 个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure BDA0002955406020000101
当n为2，X为O且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐包含式E所示的重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000102
其中，R1、R2、n和R的定义如上所述。
在另一优选例中，所述聚合物或其盐包含式E1所示重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000103
其中，
R1、R2、Ra、Rb、L、q的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐包含式E3所示重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000104
其中，f为0或1；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐包含式E和式E'重复单元
Figure BDA0002955406020000105
式中，
n'和n各自独立地为1、2、3或4；各R1和R2相同或不同；R、R1和R2的定义如 上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐含有式E6所示的结构
Figure BDA0002955406020000106
式中，
m为5-50000的整数；
n和n”各自独立地为1、2、3或4；
0％＜l≤100％；0％≤k＜100％；其中，y、z的计算方式为相对应的重复单元数除以总 重复单元数；
R1、R2、R”1和R”2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1- C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳 基、C1-C6烷基-5-12元杂芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R”1和R”2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构 成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure BDA0002955406020000111
当n为2，X为O且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基；
其中，L、q、Ra、Rb、R'a、R'b、R和Rm的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐含有式E2所示的结构
Figure BDA0002955406020000112
其中，m为5-50000的整数；
n1、n2、n3、n4各自独立地为1、2、3或4；
0％≤w<100％；0％＜x1≤100％；0％≤y＜100％；0％≤z＜100％；其中，w、x1、y、z的计算方式为相对应的重复单元数除以总重复单元数；
R7为H或取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12亚 烷基羟基、C1-C12烷氧基、2-12元杂烷基、C1-C12亚烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2- C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6亚烷 基-C6-C12芳基、C1-C6亚烷基胍基、C1-C6亚烷基酯基、硫代C1-C6亚烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000113
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各L、q相同或不同；
R1、R2、Ra、Rb、Rm、L、q的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐含有式E4所示的结构
Figure BDA0002955406020000121
其中，
n'2为1、2、3或4；
n'3为2、3或4；
n'4为1、2、3或4；
0％≤x1≤100％；0％≤y＜100％；0％≤z＜100％，并且x1和y不同时为0；其中，x1、y、z的计算方式为相对应的重复单元数除以总重复单元数；
R、R1、R2、R”1、R”2的定义如上所述。
在另一优选例中，w+x1+y+z＝1。
在另一优选例中，m为10-10000的整数，较佳地，m为15-5000；较佳地，20- 500，较佳地，20-50，较佳地，20-40。
在另一优选例中，所述的聚合物或其盐含有如下所示的结构单元的一种或多种：
Figure BDA0002955406020000122
Figure BDA0002955406020000131
其中，n6为5-50000的整数，结构中所含氨基还包括其各种成盐形式，如磺酸盐，碘化盐，溴化盐，盐酸盐，三氟乙酸盐；结构中所含羧酸还包括其各种成盐形式，如钠 盐，钾盐，锂盐。
在另一优选例中，n6为10-10000的整数，较佳地，n6为15-5000；较佳地，20- 500，较佳地，20-50，较佳地，5-20(即5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20)。
在另一优选例中，所述聚合物或其盐还包含选自如下的结构单元：
Figure BDA0002955406020000132
优选地，所述聚合物选自下组：
Figure BDA0002955406020000141
Figure BDA0002955406020000151
式中，r表示无规共聚物，b表示嵌段共聚物。
在另一优选例中，聚合物的盐包括所述聚合物与有机酸或无机酸形成的盐，优选地，聚合物的盐为聚合物的磺酸盐、碘化盐、溴化盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、钠盐、钾 盐、锂盐。
本发明第四方面，提供一种如第三方面所述的聚合物的制备方法，包括步骤：
s)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将第一方面所述的式I环内酸酐单体进行聚合反应，从而得到第三方面所述的聚合物，其中，所述的式I单体和聚合物如上所 述。
在另一优选例中，所述的聚合物的制备方法，包括步骤：
i)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将如上所述的式I和I'环内酸酐单体进行聚 合反应，从而得到E6所示的聚合物；
Figure BDA0002955406020000152
式中，
m为5-50000的整数；
n和n”各自独立地为1、2、3或4；
0％＜l≤100％；0％≤k＜100％；其中，y、z的计算方式为相对应的重复单元数除以总 重复单元数；
R1、R2、R”1和R”2各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1- C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳 基、C1-C6烷基-5-12元杂芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R”1和R”2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构 成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure BDA0002955406020000161
当n为2且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基；
其中，L、q、Ra、Rb、R'a、R'b、R和Rm的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的聚合物为均聚物，所述的聚合物是用包括以下步骤的方法 制备的：
i”)在惰性溶剂中，有机碱引发剂存在下，使任一种式(I)所示的环内酸酐单体进行聚 合反应，从而形成所述聚合物；
其中，所述有机碱独立地选自：胺、胺的盐、或其他有机碱、或其组合；
所述胺选自下组：
Figure BDA0002955406020000162
或其组合；
所述胺的盐独立地选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、醋酸盐、或三氟乙酸 盐；
Rm1、Rm2、Rm3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取 代的C6-C12芳基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；其中，所 述的取代是指被一个或多个R'm取代；
其中，R'm选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C6-C12芳基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、-N3、C1-C6烷基-(C＝O)-O-、C1-C6烷基-(C＝O)-N-、氨基、羟基、巯基、
Figure BDA0002955406020000165
Q3-O-、Q4-S-、5-6元杂环基、金刚烷、杯吡咯、环糊精、聚乙二醇；其中， Q1、Q2各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(C＝O)-、C6-C14芳基-C1-C6烷基-O-(C＝O)-，且Q1、Q2不同时为H；或者
Figure BDA0002955406020000163
部分为
Figure BDA0002955406020000164
Q3独立地选自下 组：C1-C6烷基、C6-C12芳基-C1-C6烷基；Q4独立地选自下组：C1-C6烷基、C6-C12芳基- C1-C6烷基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-(C＝O)-O-；且Rm1和Rm2不同时为H；
或Rm1和Rm2与其邻接的N原子构成取代或未取代的5-12元杂环基；所述取代是指被选自下组一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R”m选自:卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤 代烷氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基；
R'm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，
Figure BDA0002955406020000171
部分为
Figure BDA0002955406020000172
在另一优选例中，所述的聚合物为共聚物，所述的聚合物是用包括以下步骤的方法 制备的：
(i-1)在惰性溶剂中，将第一方面所述的式I所示的环内酸酐单体中的两种或多种(如2、3或4)；和任选地式I'单体中的一种或多种混合，
(i-2)在有机碱引发剂存在下，进行聚合反应，从而形成共混型(statisticcoplymer)聚 合物；
或(i'-1)在惰性溶剂中，在有机碱引发剂存在下，首先将第一单体进行聚合反应；
(i'-2)待(i'-1)中聚合反应结束后，再加入第二单体，进行聚合反应，
和任选地(i'-3)重复步骤(i'-2)p次，
从而形成嵌段型(block copolymer)聚合物；
Figure BDA0002955406020000173
其中，p为≥1的整数；
第一单体和第二单体不同，且独立地为式I和I'中任一种环内酸酐单体；
其中，所述有机碱独立地选自：胺、胺的盐、或其他有机碱、或其组合；
所述胺选自下组：Rm1NH2、
Figure BDA0002955406020000174
或其组合；
所述胺的盐独立地选自：盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、醋酸盐、或三氟乙酸盐；
X、R1、R2、R”1、R”2、R、n、n”、Rm1、Rm2、Rm3的定义如上所述。
在另一优选例中，所述步骤(i'-3)中，50≥p≥1，优选地20≥p≥2，优选地p为1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，所述聚合反应是在有或无惰性气体保护的环境下进行的。
在另一优选例中，所述聚合反应是在任何敞口或非敞口反应器中进行的。
在另一优选例中，所述的其他有机碱选自：DBU、HMDS、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、EtONa。
在另一优选例中，所述第一单体为上述的任一种式I单体。
在另一优选例中，所述第二单体为任一种式I'单体。
在另一优选例中，所述第一单体为上述的任一种式I单体，且所述第二单体为式I'单体。
在另一优选例中，所述I'单体选自：
Figure BDA0002955406020000181
Figure BDA0002955406020000182
在另一优选例中，所述聚合反应中，先加入第二单体，待反应结束后，再加入第一单体。
在另一优选例中，所述聚合反应中，第一单体加入之后，待反应完，加另外一种第一单体。
在另一优选例中，所述聚合反应中，第一单体加入之后待反应完，继续加第二单体。
在另一优选例中，所述聚合反应中，至少一种第一单体参与反应之后，待反应完，后续的加料包括上述任意的加料顺序。
在另一优选例中，所述聚合反应中，惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、DMF、 DMAc、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜，或其组合。优选为四氢呋喃。
本发明第五方面，提供一种如第三方面所述的聚合物的用途，所述的聚合物可用作 抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗螨虫、抗肿瘤、促细胞粘附、组织工程、药物修饰、蛋白 修饰、蛋白保护、细胞保护、组织和器官冷冻保护、药物修饰、药物协同、药物递送、 基因递送和自组装、表面防污、表面抗菌、表面改性材料和用于修饰医用材料基材。
在另一优选例中，所述医用材料基材选自下组：PLA、PLGA、HA、PCL、PDS、 PU、PTFE、PVP、PVC、PDMS、PEEK、不锈钢、钛、钛合金以及其他可能的基材表 面。
在另一优选例中，所述的修饰医用材料基材，是指所述的聚合物可以通过物理(如掺杂)或化学方法修饰医用材料基材。
在另一优选例中，所述的表面抗污包括抗蛋白吸附、抗细胞、细菌、真菌、血小板粘附。
在另一优选例中，所述聚合物还包括所述聚合物的衍生物，所述的聚合物衍生物指 的是对包含氨基的聚合物进行修饰，所述修饰是指将氨基改性成为胍基、二胍基、季铵盐等。
本发明第六方面，提供一种聚合方法，使用药物、聚合物、dendermer作为引发 剂，去引发第一方面所述的式I环内酸酐单体。
在另一优选例中，所述的dendermer选自：聚酰胺-胺类G0-G5树枝状大分子(如
Figure BDA0002955406020000191
聚丙烯亚胺类G0-G5代树枝状大分子(如
Figure BDA0002955406020000192
在另一优选例中，所述药物选自：万古霉素、多粘菌素、氯法拉滨、芬戈莫德。
在另一优选例中，所述聚合物选自：侧链带氨基的噁唑啉聚合物，侧链带氨基的α氨基酸聚合物，侧链带氨基的β氨基酸聚合物，侧链带氨基的α类肽聚合物，侧链带氨 基的β类肽聚合物，侧链带氨基的γ类肽聚合物
在另一优选例中，所述聚合物选自：
Figure BDA0002955406020000201
n7为5-50000的整数，x＝0.3-1(如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1)；结构 中所含氨基还包括其各种成盐形式，如磺酸盐、碘化盐、溴化盐、盐酸盐、三氟乙酸 盐。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
无
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发明了一种如式I所示环内酸酐单体，并通过开环聚合制备得到相应的聚合物，其能够广泛应用于抗菌、药物递送、药物修饰、细胞黏 附、基因递送、自组装材料、抗肿瘤、细胞黏附、组织工程、表面防污、细胞冻存等生 物医药领域。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书 写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
在整个说明书中，使用的术语“任选取代的”或“可以被取代的”等表示该基团可以与 或不与一个或多个非-氢取代基进一步取代或稠合(以形成多环体系)。对于合适的化学上 合适的特定官能团的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的。
如文本所用，术语“烷基”是指包含若干个碳原子的直链或支链烷基，其中“C1-C15烷 基”是指具有1-15个碳原子的直链或支链烷基，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15个碳原子的烷基，烷基优选例如C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1- C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C3-C4、C3- C5、C3-C6、C3-C7、C3-C8、C4-C5、C4-C6或C5-6。典型的“烷基”包括但不限于甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、
Figure BDA0002955406020000211
戊基、异戊基、庚基、4,4–二 甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基，十二烷基等等。本发明 中，烷基还包括取代烷基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4 个取代基，可在任何位置上取代。
如文本所用，术语“C1-C15烷氧基”是指具有1-15个碳原子的直链或支链烷氧基，具有C1-C15烷基-O-或者-(CH2)pO(CH2)q-结构，其中，p和q各自独立为1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13或14，C1-C15烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-(CH2)O(CH2)-、- (CH2)2O(CH2)-、-(CH2)2O(CH2)2-等，优选乙氧基。C1-C15烷氧基还包括取代的C1-C15烷 氧基。
如文本所用，术语“C1-C15烷基羟基”指-C1-C15亚烷基-OH，-C1-C15亚烷基具有如上所述的定义，C1-C15烷基羟基包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH。C1-C15烷基羟基还包 括取代的C1-C15烷基羟基。
如文本所用，术语“C1-C15烷基磺酰基”是指C1-C15烷基S(＝O)2-。
如文本所用，术语“C1-C15亚烷基-C6-C15芳基”是指-C1-C15烷基-C6-C15芳基，如-CH2CH2CH2Ph、-Bn。
如文本所用，术语“C1-C15烷基酯基”指C1-C15烷基C(＝O)-O-或-(＝O)-O-C1-C15烷基。
如文本所用，术语“硫代C1-C15烷基酯基”指C1-C15烷基C(＝S)-O-或-(＝S)-O-C1-C15烷 基。
如文本所用，术语“胍基”是指NHC(＝NH)NH-。
如文本所用，术语“C1-C15烷基羧基”是指-C1-C15烷基COOH，例如-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH，优选-CH2COOH、- CH2CH2COOH。其中，烷基可以被取代。
如文本所用，术语“C1-C15烷基醛基”是指-C1-C15烷基CHO，例如-CH2CHO、-CH2CH2CHO、-CH2CH2CH2CHO、-CH2CH2CH2CH2CHO，优选-CH2CHO、- CH2CH2CHO。其中，烷基可以被取代。
如文本所用，术语“C1-C15烷基氨基”是指-C1-C15烷基-NH2，例如-CH2-NH2、- CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2CH2-NH2，优选-CH2-NH2、-CH2CH2- NH2。其中，氨基(-NH2)中的H也可以被取代。
如文本所用，术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳原子数，其中，“C2-C15烯基”是指具有2-15个碳原子和 至少一个双键的直链或支链烃，例如C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、 C2-C9、C2-C10、C3、C3-C4、C3-C5、C3-C6、C4、C4-C5、C4-C6、C5、C5-C6和C6。烯基可 具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但 不限于乙烯基(乙烯基团))、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二 烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2- 己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、 或1，3，5-己三烯基。与上述烷基一样，烯基可以是取代的或未取代的。
如文本所用，术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可包括任何数量的碳原子，“C2-C15炔基”是指具有2-15个碳原子和至少一个三 键的直链或支链烃，例如C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C2-C9、C2- C10、C3、C3-C4、C3-C5、C3-C6、C4、C4-C5、C4-C6、C5、C5-C6和C6。炔基的实例包括但 不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔 基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己 炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基、或1，3，5-己 三炔基。与上述烷基一样，炔基可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，其中，“C6-C15芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个环碳原子的芳香环状烃类化合物基团，具有1-5个环， 尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环 等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是 指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。
如文本所用，术语“杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的杂芳族体系，其 中，“5-15元杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的5-15元杂芳族体系。杂芳基 优选5至10元环，更优选为5元或6元，杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者未取代 的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝 基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和 羧酸酯基。
如文本所用，术语“环烷基”是指具有若干个碳原子的完全饱和的环状烃类基团，其 中，“C3-C15环烷基”是指具有3-15个碳原子的完全饱和的环状烃类基团，优选地为C3-C4、C3-C5、C3-C6、C3-C7、C3-C8、C3-C9、C3-C10。“取代C3-C15环烷基”是指环烷基中的 一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代，包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明中，“环烷基”意在包含“取 代环烷基”。
如文本所用，术语“环烯基”是指具有若干个碳原子的具有1-3个双键的不饱和的环 状烃类基团，其中，“C4-C15环烯基”是指具有4-15个碳原子的具有1-3个双键的不饱和的环状烃类基团，优选C6-C10环烯基、C4-C6环烯基，环烯基包括但不限于环丁烯基、 环戊烯基、环己烯基。
如文本所用，术语“杂环基”是指具有若干个(大于等于3)环原子且具有1-3个杂原子 的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团，其中，“5-15元杂环基”是指具有5-15个环原子且具有1-3个杂原子的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如3-7元单环，6-11元双环，或8-12元三环系统)。其中，氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子 也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。 典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪 唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌 啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶 酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、 1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中 涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的 任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂 环基团可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团， 其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫 基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。杂环基包括但不限于：四氢吡咯基、四氢呋 喃基、哌啶基、哌嗪基等。
本发明中“碳环或杂环”单独或作为其他基团的一部分是指单环的或双环的饱和的、 部分饱和的或芳族的碳环(例如，如上所述的环烷基、环烯基、苯基等)，或者单环的 或双环的的饱和的、部分饱和的或芳族的杂环(例如，如上所述的杂烷基、杂环基、杂 芳基等)，其中，3～12元碳环或杂环是指包含3-12个环原子的碳环或杂环，优选地为 4-8元碳环或杂环，更优选5-6元碳环或杂环。碳环或杂环的实例包括，但不限于：环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基、环己二烯基、氧杂 环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯 烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)- 三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
当取代基为非末端取代基或者相关基团脱掉一个H原子时，其为相应基团的亚基，通常为二价基团，例如烷基脱掉一个H原子后为亚烷基(例如：亚甲基、亚乙基、亚丙 基、亚异丙基(如
Figure BDA0002955406020000241
)、亚丁基(如
Figure BDA0002955406020000242
)、亚戊基(如
Figure BDA0002955406020000243
)、亚己基(如
Figure BDA0002955406020000244
)、亚庚基(如
Figure BDA0002955406020000245
)等)、环烷基对应亚环烷基(如：
Figure BDA0002955406020000246
Figure BDA0002955406020000247
等)、杂环基对应亚杂环基(如如：
Figure BDA0002955406020000248
)、环烷基对应亚杂环基(如：
Figure BDA0002955406020000249
等)、烷氧基对应亚烷氧基(-CH2O-、-CH2CH2-O- CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-)等。
如本文所述，术语“多个”是指两个或以上，如2、3、4或5。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明中包括取代基的通 式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的 取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括 所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的 非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮 可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无 意以任何方式限制允许取代有机化合物。
本发明中，未特别说明的情况下，所述基团包含相应的取代基团及亚基，例如：烷基包含取代烷基、环烷基包含取代的环烷基、芳基包含取代芳基、杂芳基包含取代杂芳 基、杂环基包含取代杂环基等。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合 是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团： 如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷 基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、C2-C6烯基、C4-C10 环烯基、C2-C6炔基、杂环基、芳基、杂芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、 P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、 S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、 OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、 NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中，在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、C1-C6烷 基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、5-14元 杂芳基或C6-C14芳基，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷 基、3-8元杂环基、5-14元杂芳基或C6-C14芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以 形成杂环；Re可以独立表示氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯 基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、5-14元杂芳基或C6-C14芳基。上述典型的取代基，如 烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环基、杂芳基或芳基及其相应的取代基团和亚 基可以任选取代，其中，所述的烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基具有如 上所述的定义。
如本文所用，术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定的取代 基取代，条件是不超过指定的原子的正常价，并且取代产生的化合物是稳定的，即可以分离，表征和进行生物活性测试的化合物。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
如文本所用，术语“共混型(statistic coplymer)”或“无规型”是指两种或两种以上单体 同时聚合得到的无规律地连接形成的聚合物，其中至少一种单体为侧链为氨基或者羟基 结构。
如文本所用，术语“嵌段型”是指两种或两种以上的单体先后聚合得到的由不同链段 连接形成的聚合物，其中至少一种单体为侧链为氨基或者羟基结构。
本发明中，“0.1-0.7”是指包含0.1-0.7之间任何小数，优选地，为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7。
本发明给出的单体的结构式或名称，可能仅仅示例性给出一种具体构型或未给出具 体构型，该单体也可以包括该给出的构型所对应的其他所有构型。
本发明环内酸酐单体
本发明环内酸酐单体具有式(I)所示的结构
Figure BDA0002955406020000261
式中，
X、n、R1、R2和R的定义如上所述。
优选地，所述单体具有式II所示的结构
Figure BDA0002955406020000262
其中，X、R1、R2、L、q、Ra和Rb的定义如上所述。
优选地，所述的单体具有式III所示的结构
Figure BDA0002955406020000263
其中，Z、f、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f的定义如上所述。
优选地，R选自：取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、 C1-C6烷氧基、2-6元杂烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基、取代或未取代的C6-C10芳基(如苯基)、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未 取代的3-8元杂环基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000264
其中，所述取代是指被一个或多个Rm取代，Rm选自取代 或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷 氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1- C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基。
优选地，各R1、R2独立地选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、取代或未取代的C2-C6烯 基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代 C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；Rm选自：卤素、羟基、 氨基、取代或未取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、取 代或未取代C3-C8环烷基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基；其 中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基。
优选地，所述单体具有如式IV或V所示的结构：
Figure BDA0002955406020000271
式中，t为0-5的整数；
A、R1c、R1d、R1e、R1f、Z和f的定义如上所述。
优选地，所述单体具有式VI所示结构
Figure BDA0002955406020000272
式中，
R1a、R1b、R1c、R1d和Z的定义如上所述。
优选地，上述式III-VI中，Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1- C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure BDA0002955406020000273
其 中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f各自独立地为氢、取代或未取代C1-C6烷基、取代或 未取代C1-C6卤代烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或 未取代C2-C6炔基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、NR'aR'b；其中，所述的取代是指被一个或多 个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12 元杂环基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨 基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
其中，L、q、R'a、R'b、Ra和Rb的定义如上所述。
优选地，上述式III-VI中，Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C6烷 基-C6-C12芳基、
Figure BDA0002955406020000281
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
其中，L、q、Rm、Ra和Rb的定义如上所述。
优选地，上述各式中，
Figure BDA0002955406020000282
部分为-(CH2)r-、-(CH2)r'-S(＝O)2-、-(CH2)r'-C(＝O)-， 其中，r和r'各自独立地为1-16的整数，优选地r和r'各自独立地为2、3、4、5、6、7 或8。
优选地，R'a、R'b、Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷 基、C1-C6烷基氨基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、C1-C6烷 基羟基、C1-C6烷基醛基、C1-C6烷基磺酰基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、 -Rc-S-Rc”、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C10环烯基、取代或未取 代的5-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、叔 丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、 乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)，其中，所述取 代是指被一个或多个Rm取代；Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、 苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；其 中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基。
本发明环内酸酐单体的制备方法
本发明中，所述的式I环内酸酐单体的制备方法，包含如下步骤：
s1)在惰性溶剂中，将化合物A与卤化磷反应，得到式I单体；
Figure BDA0002955406020000283
其中，
R5选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基、5-12 元杂芳基、3-8元环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟 基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基；优选地，R5为卤代C6-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基等。
X为S或O；
R1、R2、R和n的定义如上所述。
优选地，所述的环内酸酐单体的制备方法包括步骤：
Figure BDA0002955406020000291
s1')在惰性溶剂中，将化合物B与卤化磷反应，得到式III单体；
其中，
R5选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、苄基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、f的定义如上所述。
优选地，步骤s1)和s1')中，惰性溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿等。
优选地，步骤s1)和s1')中，卤化磷选自：三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷等。
优选地，所述的式I单体的制备方法，还包括步骤：
Figure BDA0002955406020000292
(s0)在惰性溶剂中，碱存在下，将化合物2和化合物1反应，得到化合物A；
式中，
R6选自：取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C1-C6烷基羧基；
所述取代是指被选自下组一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基；
R1、R2、R、R5、n的定义如上所述。
优选地，所述式I单体的制备方法，还包括步骤：
s0-1)在惰性溶剂中，碱(如三乙胺)存在下，化合物R-NH2与化合物
Figure BDA0002955406020000293
反应，水解，得到化合物2；
Figure BDA0002955406020000294
M、M'、R1、R2、R、R5、n的定义如上所述，优选地M为溴，M'为C1-C3烷基。
本发明的聚合物
本发明中，所述聚合物包含类肽聚合物、肽和类肽的杂合聚合物。
本发明中，所述的聚合物包含所述聚合物的盐。
优选地，所述的聚合物的单体为包含如上所示的式I单体的聚合物，
Figure BDA0002955406020000301
其中，
X、n、R1、R2、R的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物包含式E的重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000302
其中，R1、R2、n和R的定义如上所述。
优选地，所述聚合物包含式E1所示重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000303
其中，
R1、R2、Ra、Rb、L、q的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物包含式E3所示重复单元中的一种或多种，
Figure BDA0002955406020000304
其中，f为0或1；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物包含式E和式E'重复单元
Figure BDA0002955406020000305
式中，
n'和n各自独立地为1、2、3或4；各R1和R2相同或不同；R、R1和R2的定义如 上所述。
优选地，所述的聚合物为类肽和肽的杂合聚合物，其中，肽组分包含所有的天然或非天然氨基酸。
在另一优选例中，所述氨基酸可选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异 亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰 胺、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸，以及衍生自上 述氨基酸的衍生物。
在另一优选例中，所述的聚合物含有式E6所示的结构
Figure BDA0002955406020000311
式中，
m为5-50000的整数；优选地，m为10-10000的整数，较佳地，m为15-5000；较 佳地，20-500，较佳地，20-50，较佳地，20-40；
n和n”各自独立地为1、2、3或4；
0％＜l≤100％；0％≤k＜100％；其中，y、z的计算方式为相对应的重复单元数除以总 重复单元数；
R1、R2、R”1、R”2、R的定义如上所述。
优选地，R1、R2、R”1和R”2各自独立地选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、取代或未取 代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未 取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷 基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；Rm选 自：卤素、羟基、氨基、取代或未取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1- C6卤代烷氧基、取代或未取代C3-C8环烷基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代 5-10元杂芳基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟 基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷 基。
本发明中，所述聚合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明 中的聚合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式 或碱式的盐。
本发明中的聚合物含有的碱性片段，例如氨基，可能会和有机或无机酸形成盐。可以 成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬 酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、 延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺 酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如 3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如 与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸 盐等等。
本发明的某些聚合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机 或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐 如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N- 二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以 及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。
本发明聚合物的制备方法
本发明中，如上所述的聚合物的合成包含如下步骤：
s)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将如上所述的式I环内酸酐单体进行聚合反应，从而得到如上所述的聚合物。
优选地，所述的聚合物的合成包含如下步骤：
i)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将如上所述的式I和I'环内酸酐单体进行聚 合反应，从而得到E6所示的聚合物；
Figure BDA0002955406020000321
式中，
m、n、n”、l、k、R1、R2、R”1、R”2、R的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物的制备包括如下步骤：
s')在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将单体I-2和任选地单体I-1、I-3、I-4，或其组合，进行聚合反应，从而得到所述的聚合物E2；
其中，单体I-1、I-2、I-3、I-4和聚合物E2的结构如下所示：
Figure BDA0002955406020000331
其中，
式I-1、I-2、I-3、I-4、E2中，各L、q相同或不同，各R1和R2相同或不同；
m、w、x1、y、z、n1、n2、n3、n4、R1、R2、L、q、Ra、Rb、R7和X的定义如上 所述。
优选地，所述的类肽聚合物为类肽和肽的杂合聚合物，所述的类肽和肽的杂合聚合 物的制备，包括如下步骤：
s”)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将单体I和任选地单体M进行聚合反 应，从而得到所述的类肽和肽的杂合聚合物E4和E5；其中，所述单体M和聚合物 E4、E5的结构如下所示：
Figure BDA0002955406020000332
其中，m、w、x1、y、z、n1、n2、n3、R1、R2、R1'、R2'、R1”、R2”、L、q、Ra、 Rb、R7和X的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物为均聚物，其制备方法包括以下步骤：
i”)在惰性溶剂中，有机碱引发剂存在下，使任一种式(I)所示的环内酸酐单体进行聚 合反应，从而形成所述聚合物；
其中，所述有机碱独立地选自：胺、胺的盐、或其他有机碱、或其组合；
所述胺选自下组：Rm1NH2、
Figure BDA0002955406020000333
或其组合；
所述胺的盐独立地选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、醋酸盐、或三氟乙酸 盐；
Rm1、Rm2、Rm3的定义如上所述。
优选地，所述的聚合物为共聚物，其制备方法包括以下步骤：
(i-1)在惰性溶剂中，将式I所示的环内酸酐单体中的两种或多种(如2、3或4)； 和任选地式I'单体中的一种或多种混合，
(i-2)在有机碱引发剂存在下，进行聚合反应，从而形成共混型(statisticcoplymer)聚 合物；
或(i'-1)在惰性溶剂中，在有机碱引发剂存在下，首先将第一单体进行聚合反应；
(i'-2)待(i'-1)中聚合反应结束后，再加入第二单体，进行聚合反应，
和任选地(i'-3)重复步骤(i'-2)p次，
从而形成嵌段型(block copolymer)聚合物；
Figure BDA0002955406020000341
其中，p为≥1的整数；
第一单体和第二单体不同，且独立地为式I和I'中任一种环内酸酐单体；
其中，所述有机碱独立地选自：胺、胺的盐、或其他有机碱、或其组合；
所述胺选自下组：Rm1NH2、
Figure BDA0002955406020000342
或其组合；
所述胺的盐独立地选自：盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、醋酸盐、或三氟乙酸盐；
X、R1、R2、R”1、R”2、R、n、n”、Rm1、Rm2、Rm3的定义如上所述。
本发明聚合物的用途
本发明的聚合物具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗螨虫、抗肿瘤、促细胞粘附、组 织工程、药物修饰、蛋白修饰、蛋白保护、细胞保护、组织和器官冷冻保护、药物修 饰、药物协同、药物递送、基因递送和自组装材料、表面防污、表面抗菌、表面改性功 能，并且可用于修饰医用材料基材(如PLA、PLGA、HA、PCL、PDS、PU、PTFE、 PVP、PVC、PDMS、PEEK、不锈钢、钛、钛合金以及其他可能的基材表面)。
优选地，所述抗菌材料为溶液形式、表面涂层形式。
优选地，所述抗菌对象为细菌和真菌等微生物，可包括Escherichia coli(E.coli)、 Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Acinetobacter baumannii(A.baumannii)、 Enterobacter aerogenes(E.aerogenes)、Klebsiella pneumoniae(K.pneumoniae)、Serratia marcescens(S.marcescens)、Entebacter Cloacae(E.cloacae)、Bacillus subtilis(B.subtilis)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Staphylococcus epidermidis(S.epidermidis)、Candida albicans(C.albicans),Cryptococcus neoformans(C.neoformans)。
优选地，所述的抗菌用途包括对微生物游离细胞、生物被膜和孢子等形式。
优选地，所述聚合物用于治疗肿瘤。
优选地，所述肿瘤选自下组：黑色素瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、间皮瘤、淋巴瘤、 白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特 淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰 腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道 癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类 癌、骨癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心 卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。
本发明的主要优点在于：
1、本发明首次合成侧链含有氨基的α-NNCA和α-NNTA单体，然后通过开环聚合 合成侧链含有氨基的α-类肽聚合物以及通过和NCA或者NTA单体共聚制备的α-类肽和 肽的杂合聚合物，本发明从根本上解决了传统的侧链含有氨基的功能性的α-类肽聚合物 的合成，并且合成的α-类肽聚合物以及α-类肽和肽的杂合聚合物具有表面抗菌、溶液抗 菌、自组装材料、细胞粘附、抗肿瘤等多种功能。
2、使用本发明新的β-NNTA或γ-NNTA单体和相应的类肽聚合物以及杂合肽的制备方法可快速简便合成大量类肽以及杂合肽分子库，其可用于抗菌活性、抗肿瘤活性、 细胞粘附活性筛选等生物活性和其他类肽的聚合物功能研究。
3、本发明中的侧链含有氨基的α-NNCA和α-NNTA单体是首次合成的新单体，与 其他专利报道的侧链不含氨基的α-NNCA和α-NNTA单体相比，侧链的氨基官能团给聚 合产物类肽带来正电性和水溶性，赋予了类肽在抗菌活性、抗肿瘤活性、细胞粘附活性 筛选等生物活性的重要优势。
4、本发明中的β-NNTA和γ-NNTA单体是首次设计和合成的新单体，与现有的β-NNCA单体相比，本发明的β-NNTA和γ-NNTA在单体稳定性上和侧链结构多样性上显 示了重要优势。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规 条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比 和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例
实施例A-1.侧链氨基α-NCA单体的合成
Figure BDA0002955406020000361
将三光气(6.5g，22mmol)用干燥四氢呋喃溶解待用，在冰水浴中，将三光气溶液在氮气的保护下加入N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸(12.3g,50mmol)和α-蒎烯(20.5mL,132mmol)的干燥四氢呋喃悬浮液中，混合搅拌；再转移到50℃油浴下，并在氮气条件下搅 拌反应约2小时；然后减压旋蒸除去溶剂，之后用乙酸乙酯溶解，再分别用冰水与冰饱和 食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用干燥的乙酸乙酯、正己烷重结晶三次， 得到无色晶体7.5g。
实施例A-2疏水性α-NTA单体的合成
Figure BDA0002955406020000362
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(9.0g，50.0mmol)溶解于500mL去离子水的烧瓶中，将固体碳酸氢钠(16.8g，200.0mmol)加入烧瓶中混合搅拌，溶解后再加入L-谷氨酸-5-苄酯(11.8g，50.0mmol)混合搅拌反应，并在50℃下搅拌反应约48小时；然后缓慢滴加1 M的盐酸溶液，调节PH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物三次，合并有机相，有 机相再用饱和食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用乙酸乙酯、正己烷重结晶 提纯，得到白色固体中间体12g。
在氮气保护下，将干燥的白色中间体(1.6g，5.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(50mL) 中，在0℃冰浴条件下混合搅拌，然后滴加三溴化磷(1.4g，5.0mmol)溶液，滴加完成后， 升温至25℃，继续反应6小时，待反应结束后，用0℃的去离子水洗有机相三次，无水 硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂，得到粗产物，在氮气保护下，用乙酸乙酯、 正己烷重结晶提纯，得到白色固体产物1.0g。
实施例A-3疏水性β-NTA单体的合成
Figure BDA0002955406020000363
实验方法同上述实施例A-2，不同在于用3-氨基-3-苯基丙酸(8.2g，50mmol)替换L-谷氨酸-5-苄酯(11.8g，50mmol)。
实施例1：侧链含氨基的α-NNCA单体合成
Figure BDA0002955406020000371
称量N-苄氧羰基乙二胺盐酸盐(3.9g，20.0mmol)和三乙胺(2.2g,22.0mmol)溶解在 150mL的二氯甲烷中，然后在室温条件下缓慢滴加溴乙酸乙酯(3.3g，20.0mmol)，然后在55℃加热条件下反应12h，反应液用100mL的去离子水洗三遍后，无水硫酸镁干燥有 机相后，过滤，浓缩后，柱分离提纯得到黄色油状中间体化合物(3.0g,产率为53.5％)。 将中间体化合物(2.8g,10.0mmol)溶解在100mL的甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2g,10.0mmol)，混合物在60℃条件下反应12h，选干溶剂后将中间体化合物1。
将中间体1重新溶解在四氢呋喃/甲醇/水(60mL/40mL/20mL)的混合液中，然后滴加40.0mmol的1M浓度的氢氧化钠溶液，室温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调 节pH到7左右，浓缩后用柱分离提出得到关环前的中间体化合物。在氮气保护下，将干 燥的油状黄色中间体(2.0g，5.7mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(100mL)中，在0℃冰浴 条件下，混合搅拌，然后滴加三溴化磷(1.5g，5.7mmol)溶液，滴加完成后，升温至室温 继续反应1小时，待反应结束后，用0℃的去离子水洗有机相两次，无水硫酸镁干燥有 机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，在氮气保护下，用二氯甲烷、正己烷重结晶提 纯，得到白色固体产物2(0.8g，产率为50.7％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m, 5H),5.34(br,1H),5.06(s,2H),4.16(s,2H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),3.38(t,J＝6Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.58,157.09,153.02,136.26,128.71,128.42,128.18,67.19,49.34, 43.82,38.32.HRESI-MS:m/z calculated for C13H14N2NaO5[M+Na]+:301.0800；Found: 301.0801.
实施例2：侧链三氟苄基的α-NNCA单体合成
Figure BDA0002955406020000372
称取4-(三氟甲基)苄胺(15.3g，87.3mmol)加入到含有300mL CH2Cl2和搅拌子 的圆底烧瓶中。待分散均匀后，在冰浴条件下依次缓慢加入三乙胺(13.35mL，96.3mmol) 和溴乙酸乙酯(9.8mL，87.3mmol)，然后在55℃加热条件下反应12h，反应液用100mL 的去离子水洗三遍后，无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩后，柱分离提纯得到黄色油 状中间体化合物(8.0g,产率为35.0％)。将中间体化合物(6.5g,25.0mmol)溶解250mL的 甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(11.0g,50.0mmol)，混合物在60℃条件下反应12h，选干溶 剂后得到中间体3。
将中间体化合物3重新溶解在四氢呋喃/甲醇/水(60mL/40mL/20mL)的混合液中，然后滴加4g的1M浓度的氢氧化钠溶液，室温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调 节PH到7左右，浓缩后用柱分离提出得到关环前的中间体化合物(7.7g)。在氮气保护 下，将白色中间体(1.9g，5.7mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(100mL)中，在0℃冰浴条 件下，混合搅拌，然后滴加三溴化磷(1.5g，5.7mmol)溶液，滴加完成后，升温至室温继 续反应2小时，待反应结束后，用0℃的去离子水洗有机相两次，无水硫酸镁干燥有机 相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，在氮气保护下，用二氯甲烷、正己烷重结晶提纯， 得到白色固体产物4(0.8g，产率为54％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝7.9Hz, 2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),4.63(s,2H),4.00(s,2H)。HREI-MS:m/z calculated for C11H8F3NO3[M]+:259.0456；Found:259.0455.
实施例3：侧链含氨基的α-NNTA单体合成
Figure BDA0002955406020000381
称量N-苄氧羰基乙二胺盐酸盐(3.9g，20.0mmol)和三乙胺(2.2g,22.0mmol)溶解在 150mL的二氯甲烷中，然后在室温条件下缓慢滴加溴乙酸乙酯(3.3g，20.0mmol)，然后在55℃加热条件下反应12h，反应液用100mL的去离子水洗三遍后，无水硫酸镁干燥有 机相后，过滤，浓缩后，柱分离提纯得到黄色油状中间体化合物(3.0g,产率为53.5％)。 将中间体化合物重新溶解在四氢呋喃/甲醇/水(60mL/40mL/20mL)的混合液中，然后滴 加40.0mmol的1M浓度的氢氧化钠溶液，室温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调 节pH到7左右，浓缩后直接得到水解后的中间体化合物5。
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(1.8g，10.1mmol)溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺的 烧瓶中，将三乙胺(3.0g，30.3mmol)和DMAP(0.3g，2.0mmol)加入烧瓶中混合搅拌，溶 解后再加入水解后中间体5(2.5g，10.1mmol)混合搅拌反应，并在室温下搅拌反应约48 小时；然后缓慢滴加1M的盐酸溶液，调节pH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物 三次后，合并有机相，有机相再用饱和食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用 石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯化得到白色固体(1.7g，产率为49％)。在氮气保护下， 将干燥的白色固体(1.7g，5.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(120mL)中，在0℃冰浴条 件下，混合搅拌，然后滴加三溴化磷(1.3g，5.0mmol)溶液，滴加完成后升至室温继续反 应3小时，待反应结束后，用0℃的去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相后， 过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，在氮气保护下，用乙酸乙酯、正己烷重结晶提纯，得到 白色固体产物6(1.1g，产率为73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.38(m,5H),5.09 (s,3H),4.28(s,2H),3.64(t,J＝5.6,2H),3.44(dd,J＝5.6,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 193.65,166.24,156.92,136.3,128.73,128.44,128.26,67.23,60.33,44.05,38.76。
实施例4：侧链含氨基的β-NNTA单体合成
Figure BDA0002955406020000391
将N-苄氧羰基乙二胺盐酸盐(15.0g，65mmoL)溶解于300mL乙醇中，加入三乙胺(18mL，130mmoL)，0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加丙烯酸叔丁酯(14.2g，68mmoL)， 滴加完成后，升温至25℃反应24小时。反应结束后，去离子水洗有机相三次，无水硫酸 镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯 化得到淡黄色油状中间体(10.5g，产率为50％)。将中间体1(10.5g)加到三氟乙酸(10mL) 中室温条件下搅拌反应，反应液中加入100mL去离子水，并用二氯甲烷洗三遍，旋干水 相得到中间体7(8.7g，产率>99％)。
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(9.0g，50.0mmol)溶解于200mL的N,N-二甲基甲酰胺的烧瓶中，将三乙胺(25mL，184.2mmol)和DMAP(1.5g,10.0mmoL)加入烧瓶中混合 搅拌，溶解后再加入中间体7(13.3g，50.0mmol)，混合物在氮气保护下搅拌反应48小 时；然后缓慢滴加1M的盐酸溶液，调节PH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物三 次后，合并有机相，有机相再用饱和食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用石 油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯化得到黄色油状中间体(3.1g，产率为17.5％)。在氮气保 护下，将干燥的油状黄色中间体(1.8g，5.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(100mL)中， 在0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加三溴化磷(0.57mL，6.1mmol)溶液，滴加完成后， 升温至25℃继续反应3小时，待反应结束后，用0℃的去离子水洗有机相三次，无水硫 酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，在氮气保护下，用乙酸乙酯、正己 烷重结晶提纯，得到白色固体产物8(1.3g，产率为83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.30-7.37(m,5H,Ph),5.09(s,2H,PhCH2),3.68(t,J＝6.0Hz,2H,NCH2),3.59(t,J＝6.0Hz, 2H,NHCH2 CH2CO),3.44(q,J＝6.0Hz 2H,NCH2 CH2NH),2.78(t,J＝6.0Hz,2H, NHCH2 CH2 CO).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.75,163.78,156.91,136.42,128.74,128.45, 128.23,67.12,48.87,44.82,40.84,39.10.
实施例5：侧链对氟苄基的β-NNTA单体合成
Figure BDA0002955406020000392
将对氟苄胺(8.1g，65mmoL)溶解于300mL二氯甲烷中，加入三乙胺(18mL，130mmoL)，0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加溴丙酸乙酯(12.3g，68mmoL)，滴加完成 后，升温至25℃反应24小时。反应结束后，去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有 机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯化得到淡 黄色油状中间体(5.7g，产率为39％)。将中间体(5.7g)重新溶解在四氢呋喃/甲醇/水 (60mL/40mL/20mL)的混合液中，然后滴加130mmol的1M浓度的氢氧化钠溶液，室 温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调节pH到7左右，浓缩后直接得到水解后的中 间体化合物9(5.0g，产率>99％)。
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(7.3g，40.4mmol)溶解于100mL去离子水的烧瓶中，将氢氧化钠(4.8g，121.2mmol)加入烧瓶中混合搅拌，溶解后再加入中间体9(8.0g，40.4mmol)混合搅拌反应，并在室温下搅拌反应约48小时；然后缓慢滴加1M的盐酸溶液， 调节pH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物三次后，合并有机相，有机相再用饱和 食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯化得 到白色固体(3.6g，产率为31％)。在氮气保护下，将干燥的白色固体(3.3g，11.6mmol) 溶于干燥的二氯甲烷溶液(120mL)中，在0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加三溴化磷 (1.1mL，11.6mmol)溶液，滴加完后升至室温继续反应3小时，待反应结束后，用0℃的 去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，在 氮气保护下，用乙酸乙酯、正己烷重结晶提纯，得到白色固体产物10(2.0g，产率为72％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29-7.31(m,2H,Ph),7.05-7.09(m,2H,Ph),4.71(s,2H,PhCH2), 3.51(t,J＝6.0Hz,2H,NCH2),2.76(t,J＝6.0Hz,2H,NHCH2CH2CO).EI-MS:m/z calculated for C11H10FNO2S:239.04；Found:239.1.
实施例6：侧链环丙基的β-NNTA单体合成
Figure BDA0002955406020000401
将环丙胺(9.4g，164mmoL)溶解于700mL二氯甲烷中，加入三乙胺(25mL，178mmoL)，0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加溴丙酸乙酯(29.7g，164mmoL)，滴加完成后，升 温至25℃反应24小时。反应结束后，去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相后， 过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯化得到淡黄色油状 中间体(7.2g，产率为28％)。然后将中间体化合物重新溶解在四氢呋喃/甲醇/水 (60mL/40mL/20mL)的混合液中，然后滴加含有7.3g的1M浓度的氢氧化钠溶液，室 温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调节pH到7左右，旋掉溶剂得到中间体化合物 11。
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(3.6g，20.2mmol)溶解于100mL去离子水的烧瓶中，将氢氧化钠(2.4g，60.0mmol)加入烧瓶中混合搅拌，溶解后再加入中间体化合物11(2.6 g，20.2mmol)混合搅拌反应，并在室温下搅拌反应约48小时；然后缓慢滴加1M的盐酸 溶液，调节pH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物三次后，合并有机相，有机相再 用饱和食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离 纯化得到白色固体(3.6g，产率为82％)。在氮气保护下，将干燥的白色固体(2.5g，11.6 mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(120mL)中，在0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加三 溴化磷(1.1mL，11.6mmol)溶液，滴加完成后升至室温继续反应1小时，待反应结束后， 用0℃的去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗 产物，在氮气保护下，用乙酸乙酯、正己烷重结晶提纯，得到白色固体产物12(1.6g，产 率为82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.68(t,J＝6.0Hz,2H,NCH2),2.77-2.85(m, 3H,COCH2 and NCH),0.92-0.97(m,2H,NCHCH2),0.75-0.79(m,2H,NCHCH2).13C NMR (100MHz,CDCl3):δ197.23,164.18,45.62,41.51,32.20,8.00.HRESI-MS:m/z calculated for C7H9NNaO2S[M+Na]+:194.0252；Found:194.0251.
实施例7：侧链噻吩的β-NNTA单体合成
Figure BDA0002955406020000411
将3-氨基乙基噻吩(20.9g，164mmoL)溶解于700mL二氯甲烷中，加入三乙胺(25mL，178mmoL)，0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加溴丙酸乙酯(29.7g，164mmoL)， 滴加完成后，升温至25℃反应24小时。反应结束后，去离子水洗有机相三次，无水硫酸 镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗产物，用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离纯 化得到淡黄色油状中间体(13.4g，产率为36％)。然后将中间体化合物重新溶解在四氢呋 喃/甲醇/水(120mL/80mL/40mL)的混合液中，然后滴加含有9.4g的1M浓度的氢氧化 钠溶液，室温搅拌5h后，反应液用1M的盐酸溶液调节pH到7左右，用200mL乙酸乙 酯萃取水相3遍，有机相用无水硫酸镁干燥过滤，然后旋掉溶剂得到中间体化合物13(11.4 g，产率为97％)。
将S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(3.6g，20.2mmol)溶解于100mL去离子水的烧瓶中，将氢氧化钠(2.4g，60.0mmol)加入烧瓶中混合搅拌，溶解后再加入中间体化合物13(4.0 g，20.2mmol)混合搅拌反应，并在室温下搅拌反应约48小时；然后缓慢滴加1M的盐酸 溶液，调节pH至3左右，用乙酸乙酯萃取水相的有机物三次后，合并有机相，有机相再 用饱和食盐水进行淬洗，并用无水硫酸镁干燥；粗产物用石油醚、乙酸乙酯体系快速分离 纯化得到白色固体(3.9g，产率为67％)。在氮气保护下，将干燥的白色固体(3.3g，11.6 mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液(120mL)中，在0℃冰浴条件下，混合搅拌，然后滴加三 溴化磷(1.1mL，11.6mmol)溶液，滴加完成后升至室温继续反应1小时，待反应结束后， 用0℃的去离子水洗有机相三次，无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩除去溶剂得到粗 产物，在氮气保护下，用乙酸乙酯、正己烷重结晶提纯，得到白色固体产物14(2.4g，产 率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.20(dd,J1＝4.8Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.88- 6.96(m,2H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J ＝6.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ196.96,162.54,140.31,127.30,126.06,124.51, 52.37,45.71,40.84,28.37.
实施例8：对叔丁基苄胺引发α-NNCA单体聚合制备侧链氨基的α-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000421
在氮气保护的手套箱中，准确称量对叔丁基苄胺(163.3mg，1.0mmol)，并用干燥N,N- 二甲基甲酰胺配置成1M浓度的溶液，备用。
将侧链氨基的α-NNCA单体准确称量后配成1mL 1M浓度的四氢呋喃溶液，然后加入50μL 1M浓度的对叔丁基苄胺溶液，密封。将反应瓶拿出手套箱，在60℃加热条件搅 拌反应4天。
在上述反应混合物中，加入冷正己烷(45mL)，析出的白色絮状物经离心收集，在氮气流中干燥，并重新溶于四氢呋喃(2.0mL)中，再加入大量冷正己烷(45mL)，沉淀。这个 溶解-沉淀过程共重复三次，得到210mg侧链氨基被保护的α-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的分子量Mn＝4900及分子量分布PDI＝1.1。
将得到210mg侧链氨基被保护的α-类肽聚合物，加入2mL的(33wt.％)氢溴酸/ 醋酸溶液和2mL的三氟乙酸，反应6h后，用氮气流中吹干，后加入45mL冰冻乙醚使 之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到侧链氨基脱保护的α-类肽聚合物， 过滤冻干后用于抗菌活性测试。
实施例9：敞口条件下对叔丁基苄胺引发α-NNTA单体聚合制备α-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000422
聚合反应如实施例8类似，区别在于聚合反应在敞口条件下进行，将1mL 1M浓度的侧链氨基α-NNTA单体和50μL 1M浓度的对叔丁基苄胺溶液在60℃的条件下混合搅 拌反应4天。然后通过四氢呋喃和正己烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程共重复三次，得 到侧链氨基被保护的α-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的分子量Mn＝6500及分子量分布PDI＝1.1。
实施例10：2-三苯基甲基巯基乙胺引发α-NNCA单体聚合制备端基为巯基的α-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000431
如实施例8类似，在氮气保护的手套箱中，将1mL 1M浓度的侧链氨基α-NNCA单 体和50μL 1M浓度的2-三苯基甲基巯基乙胺溶液在60℃的条件下混合搅拌反应4天。 然后通过四氢呋喃和正己烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程共重复三次，得到195mg侧 链氨基被保护的α-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的分子量Mn＝4900及分子量分布PDI＝1.1。
将得到195mg侧链氨基被保护的α-类肽聚合物，加入2mL的(33wt.％)氢溴酸/ 醋酸溶液和2mL的三氟乙酸，另外在加40uL的三乙基硅烷，反应6h后，用氮气流中吹 干，后加入45mL冰冻乙醚使之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到侧链 氨基脱保护的α-类肽聚合物，过滤冻干后用于表面抗菌活性测试。
实施例11：1-萘甲基胺引发α-NNCA单体聚合制备端基为萘基的α-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000432
如实施例8类似，将1mL 1M浓度的侧链氨基α-NNCA单体和50μL1M浓度的1- 萘甲基胺溶液在60℃和氮气保护的条件下混合搅拌反应4天。然后通过四氢呋喃和正己 烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程共重复三次，得到205mg侧链氨基被保护的α-类肽聚 合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的分子量Mn＝5100及分子量分布PDI＝1.1。
将得到205mg侧链氨基被保护的α-类肽聚合物，加入2mL的(33wt.％)氢溴酸/ 醋酸溶液和2mL的三氟乙酸，反应6h后，用氮气流中吹干，后加入45mL冰冻乙醚使 之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到侧链氨基脱保护的α-类肽聚合物， 过滤冻干后用于组装性能测试。
实施例12：对叔丁基苄胺引发β-NNTA单体聚合制备侧链对氟苄基的β-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000433
聚合反应如实施例8类似，在氮气保护的手套箱中，将1mL 0.5M浓度的侧链对氟苄基β-NNTA单体和50μL 0.5M浓度的对叔丁基苄胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液在室温 条件下混合搅拌反应4天。然后通过四氢呋喃和正己烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程 共重复三次，得到77mg侧链对氟苄基的β-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的DP＝20及分子量分布PDI＝1.1。
实施例13：敞口条件下对叔丁基苄胺引发β-NNTA单体聚合制备侧链对氟苄基的β-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000441
聚合反应如实施例12类似，区别在于聚合反应在敞口条件下进行，将1mL 0.5M浓度的侧链对氟苄基β-NNTA单体的N,N-二甲基甲酰胺溶液和50μL 0.5M浓度的对叔丁 基苄胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液在60℃条件下混合搅拌反应2天。然后通过四氢呋喃和 正己烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程共重复三次，得到71mg侧链对氟苄基的β-类肽 聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的DP＝19及分子量分布PDI＝1.1。该结 果证实β-NNTA聚合可以在敞口条件下成功进行，说明了该聚合方法在实验操作条件上 的优势。
实施例14：敞口条件下3A-氨基-3A-脱氧-(2AS,3AS)-β-环糊精水合物引发β-NNTA单体聚合制备侧链对氟苄基的β-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000442
在敞口条件下，将1mL 0.5M浓度的侧链对氟苄基β-NNTA单体的N,N-二甲基甲酰胺溶液和50μL 0.5M浓度的3A-氨基-3A-脱氧-(2AS,3AS)-β-环糊精水合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液在60℃条件下混合搅拌反应2天。然后通过四氢呋喃和正己烷(2mL和45mL) 溶解-沉淀过程共重复三次，得到82mg侧链对氟苄基的β-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的DP＝19及分子量分布PDI＝1.2。
实施例15：敞口条件下对叔丁基苄胺引发β-NNTA单体聚合制备克级的β-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000451
在敞口条件下，将20mL 0.5M浓度的侧链环丙基β-NNTA单体的乙腈和1mL 0.5M 浓度的对叔丁基苄胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液在60℃条件下混合搅拌反应2天。然后通 过四氢呋喃和正己烷(4mL和95mL)的混合溶液搅拌24h，抽滤后得到1.1g侧链环丙基 的β-类肽聚合物。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)法鉴定得到 的聚合物的DP＝19及分子量分布PDI＝1.2。
实施例16：敞口条件下对叔丁基苄胺引发β-NNTA单体聚合制备侧链氨基的β-类肽均聚物
Figure BDA0002955406020000452
在敞口条件下，将1mL 0.5M浓度的侧链氨基β-NNTA单体的N,N-二甲基甲酰胺溶液和50μL 0.5M浓度的对叔丁基苄胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液在60℃条件下混合搅拌 反应2天。然后通过四氢呋喃和正己烷(2mL和45mL)溶解-沉淀过程共重复三次，得到 113mg侧链氨基被保护的β-类肽聚合物。
通过凝胶渗透色谱(GPC)法鉴定得到的聚合物的DP＝18及分子量分布PDI＝1.1。
将得到113mg侧链氨基被保护的β-类肽聚合物，加入2mL的(33wt.％)氢溴酸/ 醋酸溶液和2mL的三氟乙酸，反应6h后，用氮气流中吹干，后加入45mL冰冻乙醚使 之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到108mg脱保护后的侧链氨基的β-类 肽聚合物，过滤冻干后用于组装性能测试。
实施例17：手套箱中2-三苯基甲基巯基乙胺引发α-NNCA单体和疏水性单体聚合制备侧链氨基的α-类肽共聚物库
Figure BDA0002955406020000453
聚合物合成方法同实施例8，不同点在于单体为N-4-三氟甲基苄基α-NNCA和侧链氨基被保护的α-NNCA的混合物，混合比例x:y为1：9到7：3。在聚合反应结束后将反 应液各自转移到50mL离心管中，并加入45mL石油醚使之析出白色沉淀，得到的沉淀 通过离心的方法分离，并重溶于2mL四氢呋喃，再次加入45mL正己烷使之析出沉淀， 通过三次溶解-沉淀过程提纯合成的两种或两种以上单体以设定比例混合后共聚所得聚合 物。将抽干的聚合物加入1mL三氟乙酸和1mL的氢溴酸/醋酸溶液和40μL三乙基硅烷， 在室温下，晃动过夜后，吹掉多余的三氟乙酸，得到的粘稠状液体溶于0.5mL甲醇，后 加入45mL冰冻乙醚使之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到两亲性的α- 类肽无规聚合物。脱保护后的聚合物再次用5mL超纯水溶解，过滤冻干后用于接下来的 生物活性测试。
通过GPC表征脱保护之前的聚合物的DP＝18-20,PDI＝1.1-1.2。
实施例18：敞口条件下对叔丁基苄胺引发β-NNTA单体和疏水性单体聚合制备侧链氨基的β-类肽共聚物库
Figure BDA0002955406020000461
聚合物合成方法同实施例17，不同点在于单体为N-4-氟苄基β-NNTA和侧链氨基被保护的β-NNTA的混合物，混合比例x:y为1：9到7：3。在聚合反应结束后将反应液各 自转移到50mL离心管中，并加入45mL石油醚使之析出白色沉淀，得到的沉淀通过离 心的方法分离，并重溶于2mL四氢呋喃，再次加入45mL正己烷使之析出沉淀，通过三 次溶解-沉淀过程提纯合成的两种或两种以上单体以设定比例混合后共聚所得聚合物。将 抽干的聚合物加入1mL三氟乙酸和1mL的氢溴酸/醋酸溶液，在室温下，晃动过夜后， 吹掉多余的三氟乙酸，得到的粘稠状液体溶于0.5mL甲醇，后加入45mL冰冻乙醚使之 析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复三次，从而得到两亲性的α-类肽无规聚合物。脱保护 后的聚合物再次用5mL超纯水溶解，过滤冻干后用于接下来的生物活性测试。
通过GPC表征脱保护之前的聚合物的DP＝17-20,PDI＝1.1-1.2。
实施例19：手套箱中对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNTA单体和α-NCA聚合制 备α-多肽/α-类肽无规共聚物
Figure BDA0002955406020000462
聚合物合成方法同实施例6，不同点在于单体为N-苄氧羰基乙基α-NNTA和N-BocLysα-NCA的混合物，混合比例x:y为1：1。
共聚后的反应性通过四氢呋喃和正己烷后处理三次后，聚合物真空干燥得到由α-多 肽和α-类肽组成的杂合肽。通过GPC表征得到的聚合物的DP＝18，PDI＝1.2。
实施例20：手套箱中对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNCA单体和β-NTA聚合制 备β-多肽/α-类肽无规共聚物
Figure BDA0002955406020000471
聚合物合成方法同实施例17，不同点在于单体为侧链苄酯的β-NTA和侧链氨基被保 护的α-NNCA的混合物，混合比例x:y为1：1。
共聚后的反应性通过四氢呋喃和正己烷后处理三次后，聚合物真空干燥得到由β-多肽和 α-类肽组成的杂合肽。通过GPC表征得到的聚合物的DP＝17，PDI＝1.1。
实施例21：手套箱中对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNTA单体和β-NNTA聚合制备α-多肽/β-类肽无规共聚物
Figure BDA0002955406020000472
聚合物合成方法同实施例17，不同点在于单体为侧链对氟苄基的β-NNTA单体和N-Boc Lysα-NCA的混合物，混合比例x:y为1：1。
共聚后的反应性通过四氢呋喃和正己烷后处理三次后，聚合物真空干燥得到由β-多 肽和α-类肽组成的杂合肽。通过GPC表征得到的聚合物的DP＝20，PDI＝1.2。
实施例22：敞口条件下对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNTA单体和β-NNTA聚合制备侧链氨基的β-多肽/β-类肽无规共聚物
Figure BDA0002955406020000473
聚合物合成方法同实施例16，不同点在于单体为侧链苯基的β-NTA和侧链氨基被保 护的β-NNTA的混合物，混合比例为1：1。
共聚后的反应性通过四氢呋喃和正己烷后处理三次后，聚合物真空干燥得到由β-多 肽和β-类肽组成的杂合肽。通过GPC表征得到的聚合物的DP＝20，PDI＝1.2。
实施例23：敞口条件下对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNTA单体和β-NTA聚合 制备侧链氨基的β-类肽/β-类肽嵌段共聚物
Figure BDA0002955406020000481
聚合物合成方法参考实施例13，待对叔丁基苄胺将侧链对氟苄基的β-NNTA单体引发聚合完成后，再加入侧链正电荷被保护部的β-NNTA单体，等第二个单体反应完后，后 处理聚合物，从而制备出嵌段型β-类肽/β-类肽共聚物。通过GPC鉴定第一个嵌段聚合物 β-类肽聚合物的DP＝10，PDI＝1.18；嵌段型β-类肽/β-类肽共聚物的DP＝18，PDI＝1.13。
实施例24：α-NNCA单体聚合制备侧链氨基的α-类肽均聚物作为溶液抗细菌材料的应用
Figure BDA0002955406020000482
聚合物合成方法参考实施例10，其中侧链氨基Cbz保护的α-NNCA单体和引发剂之间的比例为40:1，20:1，10:1，5:1。反应结束后，通过后处理提纯得到脱保护的聚合物再 次用5mL超纯水溶解，过滤，冻干后用于接下来的生物活性测试。
最低抑菌浓度(MIC)测试采用如下的方法，细菌用LB液体培养基(Luria-BertaniBroth) 在37℃的摇床中以150rpm转速培养过夜，培养所得的细菌细胞通过离心收集并重新分 散到MH(Mueller-Hinton Broth)培养基中，用酶标仪读取600nm下的吸光度(OD600)(当 OD600＝1时，金黄色葡萄球菌浓度大约为1.5×109cfu/mL)。用MH培养基稀释菌液至2×105 cfu/mL备用。在96孔板中将聚合物用MH培养基稀释，浓度范围为400到3.13μg/mL。 然后往每个孔中加入50μL稀释好的菌液，使菌液和聚合物的总体积为100μL，轻微摇 晃10秒，在37℃霉菌培养箱中静置培养9小时。然后再用酶标仪读取OD600，在同一个 96孔板中有4个孔只加入MH培养基作为阴性对照，4个孔加入MH培养基和菌液(不含 聚合物)作为阳性对照。每次测试两个平行样，并在不同时间重复两次。每个孔细菌生长 百分比利用公式
Figure BDA0002955406020000483
计算。然后将计算好的数据绘制 折线图，MIC值为聚合物抑制细菌生长的最低浓度。
测试聚合物对于多种细菌的最低抑菌浓度，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌USA300(Staphylococcus aureus USA300)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌Mu50(Staphylococcus aureus Mu50)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis BR-151)、大肠杆菌(Escherichia coli JM109)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC9027)、多药耐药铜 绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC15442)、磺胺甲恶唑和四环素天然耐药的铜绿假 单胞菌(Pseudomonas aeruginosa O1)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanniiATCC BAA- 747)。测试的5-40mer的α-类肽聚合物对阳性菌Staphylococcus aureusUSA300、 Staphylococcus aureus Mu50和Bacillus subtilis BR-151的最低抑菌浓度为3.13μg/mL-12.5 μg/mL之间，对阴性菌铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa ATCC15442、Pseudomonas aeruginosa ATCC9027和Pseudomonas aeruginosa O1和Escherichia coliJM109的最低抑 菌浓度为12.5μg/mL-25μg/mL；对阴性菌鲍曼不动杆菌Acinetobacterbaumannii ATCC BAA-747的最低抑菌浓度为100μg/mL-200μg/mL。MIC测试结果证明此类α-类肽聚合 物可具有较强及广谱的抗细菌活性。
实施例25侧链氨基的α-NNCA单体和疏水性单体聚合制备侧链氨基的α-类肽共 聚物作为溶液抗真菌材料的应用
Figure BDA0002955406020000491
聚合物合成方法同实施例17，将脱保护的聚合物再次用超纯水溶解，过滤冻干后用 于接下来的生物活性测试。测试的侧链含有正电荷和对氟苄基的α-类肽无规共聚物对Candida albicans K1，临床菌株Candida albicans R02和Cryptococcus neoformansH99和 Cryptococcus neoformans MY737等菌株都有较好的含有活性1.56μg/mL-100μg/mL；其中 聚合物正电荷：疏水性为7:3的聚合物对Candida albicans K1和Cryptococcusneoformans H99的最低抑菌浓度(MFC)，结果为3.13μg/mL(C.albicans K1)和1.56μg/mL(C. neoformans)。
实施例26侧链氨基的β-NNTA单体和疏水性单体聚合制备侧链氨基的β-类肽共 聚物作为超广谱抗菌材料的应用
Figure BDA0002955406020000492
聚合物合成方法同实施例18，将脱保护的聚合物再次用超纯水溶解，过滤冻干后用 于接下来的生物活性测试。测试的侧链含有正电荷和对氟苄基的α-类肽无规共聚物对阳 性菌，阴性菌和真菌的标准菌株和临床菌株的抗菌活性，其中，聚合物正电荷：疏水性为6:4的聚合物对阳性菌S.aureus ATCC6538，S.aureus USA300，S.epidermidis ATCC49134和B.subtilis BR151显示了MIC分别为12.5μg/mL，12.5μg/mL和6.25μg/mL的抗菌活性； 对阴性菌P.aeruginosa ATCC9027，P.aeruginosa O1，E.coli ATCC25922，E.coli R02，A.baumannii ATCC BAA-747和A.baumannii R02显示了MIC分别为6.25μg/mL，6.25μg/mL， 25μg/mL，25μg/mL，25μg/mL，和12.5μg/mL的抗菌活性；对Candida albicans K1和Cryptococcus neoformans H99的最低抑菌浓度分别为3.13μg/mL和1.56μg/mL，显示了对临床和标准的耐药性的阳性菌、阴性菌和真菌较高的抗菌活性，证实了其作为超广谱抗菌材料的应用前景。
实施例27 2-三苯基甲基巯基乙胺引发α-NNCA单体合制备侧链氨基的α-类肽均聚物作为表面涂层抗菌材料的应用
Figure BDA0002955406020000501
聚合物合成方法同实施例10，不同点在于，将脱保护后的端基为巯基的α-类肽聚合 物接枝在金片表面，表面杀菌测试采用如下的方法，细菌用LB液体培养基(Luria-Bertani Broth)在37℃的摇床中以150rpm转速培养过夜。培养完成后，从锥形瓶内取出7.5mL 菌液经4000rpm离心5min收集细菌，并重新分散至PBS内重新离心，重复PBS分散 菌液离心三次后收集菌液，用酶标仪读取600nm下的吸光度(OD600)对菌落数定量。菌液 用PBS稀释为1×105cfu/mL备用。将准备好的聚合物抗菌表面放入24孔板中，PBS作 为对照。将上述浓度的菌液80μL加于聚合物金片表面，其中直接将80μL菌液加入至孔 板内作为空白对照，空白孔板内加入PBS控湿，在37℃霉菌培养箱中静置培养2.5小时， 取出孔板，在孔板内加入1920μL PBS稀释，超声处理3min，混匀仪下混匀2min，用移 液枪取出30μL加于LB琼脂培养基上涂布，置于37℃霉菌培养箱内培养。菌落计数后进 行表面抗菌活性分析，实验组记作Csample，空白对照记为Ccontrol。基材表面抗菌活性(细菌 杀死率)由下面公式计算得出：
Figure BDA0002955406020000502
侧链氨基的α-类肽共聚物对于Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA，耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌)的表面杀菌情况。实验结果证明此α-类肽均聚物表面对MRSA 杀菌率可达99.9％，具有优异的表面杀菌功效。
实施例28 2-三苯基甲基巯基乙胺引发α-NNCA单体和疏水性单体聚合制备侧链氨基的α-类肽共聚物为细胞粘附材料的应用
Figure BDA0002955406020000511
聚合物合成方法同实施例17，不同点在于疏水性单体为侧链苄基的α-NNCA单体，侧链氨基的单体和比例x:y为1：9到7：3(即1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3)。在 聚合反应结束后将反应液转移到50mL离心管中，并加入45mL石油醚使之析出白色沉 淀，得到的沉淀通过离心的方法分离，并重溶于1.5mL四氢呋喃，再次加入45mL正己 烷使之析出沉淀，通过三次溶解-沉淀过程提纯合成的两种或两种以上单体以设定比例混 合后共聚所得聚合物。将抽干的聚合物加入1mL三氟乙酸和1mL的氢溴酸、醋酸溶液 和40uL的三乙基硅烷，在室温下，轻轻晃动过夜后，吹掉多余的三氟乙酸，得到的粘稠 状液体溶于0.5mL甲醇，后加入45mL冰冻乙醚使之析出白色沉淀，溶解-沉淀过程重复 三次，从而得到侧链氨基和端基巯基脱保护的无规聚合物。脱保护的聚合物再次用5mL 超纯水溶解，过滤冻干后用于接下来的生物活性测试。
将氨基酸聚合物接枝在玻璃基片表面，具体方法如下，用3-氨丙基三乙氧基硅烷作为 玻璃表面氨基修饰剂修饰清洗干净表面活化的玻璃片，再用PEG修饰氨基化玻片,最后再 接氨基酸聚合物和阳性对照多肽(RGD)。胰蛋白酶消化收集细胞于离心管中，调整细胞密 度至8×104cells/mL；将细胞接种至氨基酸聚合物表面的孔中；将聚合物表面放入培养皿 中，置于37℃培养箱中培养。细胞孵育2h后，在倒置显微镜下观察细胞在聚合物表面的 贴壁、铺展和团聚等状态；随后将贴有细胞的聚合物表面浸没在培养基中继续培养24～48h，并对多个区域使用倒置荧光显微镜观察细胞在氨基酸聚合物表面粘附生长的形态，并计算细胞表面的覆盖面积(％)。实验结果表明在接枝氨基酸聚合物的玻璃表面，小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)在48h展现了不同的粘附效果，侧链氨基的单体和疏水性单体比例为4：6的聚合物展示与阳性对照RGD相似的细胞粘附效果,同时通过计数得到接枝了 聚合物的表面生长的细胞数量为阳性对照RGD表面的细胞数量的80％。细胞粘附是组织 工程中细胞与材料作用的关键一步，细胞只有经过粘附才能进行接下来的增殖、迁移、分 化等一系列行为，因此支持细胞粘附是生物材料在组织工程的应用中必不可少的性质。
实施例29对叔丁基苄胺引发侧链氨基的α-NNCA单体和疏水性单体聚合制备侧 链氨基的α-类肽共聚物作为抗肿瘤材料的应用
Figure BDA0002955406020000521
聚合物合成方法同实施例17，不同点在于侧链氨基的单体和疏水性单体单 体比例x:y为1：9到7：3。细胞毒性试验(MTT细胞增殖检测)采用如下的方法，将 密度为3×104的NCI-H460细胞、U87细胞、B16细胞分别接种到96孔板上，每孔体积 100μL。在37℃下培养细胞24小时。去除旧培养基后，加入含有不同浓度的氨基酸 聚合物的培养基，每个浓度设置三个复孔。在37℃下培养细胞24小时后，每孔加 入10μL的MTT溶液(5mg/mL，PBS配制)，继续孵育4小时，终止培养。小心吸掉 孔内培养上清液，每孔加DMSO(150μL)，在摇床震荡10分钟，使结晶物充分溶解。 在同一块96孔板上，包括了不加任何氨基酸聚合物处理的细胞作为对照组，以及不 接种细胞只加DMSO的空白组。选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值 (OD值)，并计算细胞存活率：％细胞存活＝(OD聚合物–OD空白)/(OD对照–OD空白)×100。在 此基础上绘制细胞存活率随着氨基酸聚合物浓度变化的曲线，并从曲线中获得导致 50％哺乳动物细胞死亡的最低氨基酸浓度(IC50)。
测试一系列不同氨基酸比例的聚合物(比例从10％β3-HNle+100％β2-LDAP至 30％β3-HNle+70％β2-LDAP)对于多种肿瘤细胞(NCI-H460肺癌细胞，U87胶质瘤细 胞，B16黑色素瘤细胞)的细胞毒性，实验结果表明当正电荷单体和疏水性单体比 例4：6时氨基酸聚合物对CS1179-3对B16黑色素瘤细胞的IC50为50μg/mL，展现了 较好的抗肿瘤的效果。
实施例30 3A-氨基-3A-脱氧-(2AS,3AS)-β-环糊精水合物引发引发β-NNTA聚合制备侧链氨基的β-多肽均聚物作为自组装材料的应用
Figure BDA0002955406020000522
聚合物合成方法同实施例14，将聚合物再次用5mL超纯水溶解，过滤冻干后用于接下来的自组装测试。
聚合物自组装结构的制备采用如下方法，将1mg的聚合物溶于相应体积的DMSO中溶解，然后加入7倍体积的超纯水中，配置成1mg/mL的溶液，保持溶液在390rpm转 速下中速搅拌2h后，再静止2天，然后对自组装液进行DLS测试。
自组装后的样品采用动态光散射(DLS)测试粒径和分散性。将样品置于PS比色皿中， 每次测试样品的体积在1.5mL左右，每个样品重复测试三次，测试温度为25℃，测试角设定为90度。数据处理使用对实验相关函数的累计分析，及使用Stokes-Einstein方程式计算扩散系数。
DLS实验结果表明，α-类肽均聚物在水中形成较为稳定的自组装结构，粒径大小为700-800nm，分散性PD为0.2。
实施例31 1-萘甲基胺引发侧链氨基的α-NNCA单体聚合制备侧链氨基的α-类肽均聚物作为自组装材料的应用
Figure BDA0002955406020000531
聚合物合成方法同实施例11，将脱保护的聚合物再次用5mL超纯水溶解，过滤冻干后用于接下来的自组装测试。
聚合物自组装结构的制备采用如下方法，将1mg脱保护后的两亲性聚合物溶于相应 体积的超纯水中，配置成1mg/mL的溶液，然后加入15％的体积比的THF，保持溶液在390rpm转速下中速搅拌2h后，再静止12h。将自组装液使进行DLS测试。
自组装后的样品采用动态光散射(DLS)测试粒径和分散性。将样品置于PS比色皿中， 每次测试样品的体积在1.5mL左右，每个样品重复测试三次，测试温度为25℃，测试角设定为90度。数据处理使用对实验相关函数的累计分析，及使用Stokes-Einstein方程式计算扩散系数。
DLS实验结果表明，β-类肽均聚物在水中形成较为稳定的自组装结构，粒径大小为60-100nm，分散性PD为0.23。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引 用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。

Claims (11)

1.一种环内酸酐单体，其特征在于，所述单体具有式(I)所示的结构
Figure FDA0002955406010000011
其中，
X为S或O；
n为1、2、3或4；
R各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、2-12元杂烷基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure FDA0002955406010000012
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各R1、R2独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1-C6烷基-5-12元杂芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各L独立地为键、-CHR'1-、-O-、-S-、-CO-、-COO-、-S(＝O)2-；
q为1-10的整数；
R'1独立地选自取代或未取代的下组基团：H、氨基、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C6-C15芳基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基酯基、硫代C1-C15烷基酯基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、5-15元杂芳基、5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
R'a、R'b、Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基磺酰基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、5-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)；或者Ra和Rb与其连接的N原子结合形成3-8元取代或未取代的杂环基，或者R'a和R'b与其连接的N原子结合形成3-8元取代或未取代的杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc独立地选自取代或未取代的下组基团：无、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基、C2-C15亚炔基、C3-C12亚环烷基、C4-C12亚环烯基、3-12元亚杂环基、C6-C12亚芳基、5-12元亚杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc”独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure FDA0002955406010000021
当n为2，X为O且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基。
2.如权利要求1所述的单体，其特征在于，所述的单体具有式II所示的结构
Figure FDA0002955406010000022
其中，X、R1、R2、L、q、Ra和Rb的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的单体，其特征在于，所述的单体具有式III所示的结构
Figure FDA0002955406010000023
其中，
f为0或1；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；当f为0时，R1a、R1b、R1c、R1d不能同时为氢；
或R1a和R1b与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1c和R1d与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1a和R1c与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或当f为1时，R1e和R1f与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或当f为1时，R1c和R1e与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Z选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure FDA0002955406010000031
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
L、q、R'a、R'b、Ra和Rb的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1-3中任一项所述的环内酸酐单体，其特征在于，所述单体选自：
Figure FDA0002955406010000041
5.一种如权利要求1所述的式I环内酸酐单体的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
s1)在惰性溶剂中，将化合物A与卤化磷反应，得到式I单体；
Figure FDA0002955406010000042
其中，
R5选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、3-8元环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基；
X为S或O；
R1、R2、R和n的定义如权利要求1所述。
6.一种聚合物或其盐，其特征在于，所述聚合物的单体为包含权利要求1所述的式(I)结构的单体
Figure FDA0002955406010000051
其中，
X为S或O；
n为1、2、3或4；
R各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷基羟基、C1-C12烷氧基、2-12元杂烷基、C1-C12烷基磺酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基、
Figure FDA0002955406010000052
其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各R1、R2独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、C1-C6烷基-C6-C12芳基、NR'aR'b、C1-C6烷基胍基、C1-C6烷基酯基、硫代C1-C6烷基酯基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或R1和R2与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
或者当n为2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元碳环或杂环；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
各L独立地为键、-CHR'1-、-O-、-S-、-CO-、-COO-、-S(＝O)2-；
q为1-10的整数；
R'1独立地选自取代或未取代的下组基团：H、氨基、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C6-C15芳基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基酯基、硫代C1-C15烷基酯基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、5-15元杂芳基、5-12元杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
R'a、R'b、Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷基羟基、C1-C15烷基醛基、C1-C15烷基磺酰基、-Rc-COO-Rc”、-Rc-CO-Rc”、-Rc-O-Rc”-、-Rc-S-Rc”、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、5-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)；或者Ra和Rb与其连接的N原子结合形成3-8元取代或未取代的杂环基，或者R'a和R'b与其连接的N原子结合形成3-8元取代或未取代的杂环基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc独立地选自取代或未取代的下组基团：无、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基、C2-C15亚炔基、C3-C12亚环烷基、C4-C12亚环烯基、3-12元亚杂环基、C6-C12亚芳基、5-12元亚杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rc”独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15烷基、C1-C15烷基氨基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中，所述的取代是指被一个或多个Rm取代；
Rm选自取代或未取代的下组基团：卤素、羟基、氨基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；其中，Rm中的取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基；
限定条件：当n为1且R1＝R2＝H时，R为
Figure FDA0002955406010000061
当n为2，X为O且R1＝R2＝H时，R不为甲基、乙基、苄基。
7.如权利要求6所述的聚合物或其盐，其特征在于，所述聚合物包含式E1所示重复单元中的一种或多种，
Figure FDA0002955406010000062
其中，
R1、R2、Ra、Rb、L、q的定义如权利要求1所述。
8.如权利要求6所述的聚合物或其盐，其特征在于，所述的聚合物含有如下所示的结构单元的一种或多种：
Figure FDA0002955406010000063
Figure FDA0002955406010000071
其中，n6为5-50000的整数。
9.一种如权利要求6所述的聚合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
s)在惰性溶剂中，在引发剂存在条件下，将权利要求1所述的式I环内酸酐单体进行聚合反应，从而得到权利要求6所述的聚合物。
10.一种如权利要求6所述的聚合物的用途，其特征在于，所述的聚合物可用作抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗螨虫、抗肿瘤、促细胞粘附、组织工程、药物修饰、蛋白修饰、蛋白保护、细胞保护、组织和器官冷冻保护、药物修饰、药物协同、药物递送、基因递送和自组装、表面防污、表面抗菌、表面改性材料和用于修饰医用材料基材。
11.一种聚合方法，其特征在于，使用药物、聚合物、dendermer作为引发剂，去引发如权利要求1所述的式I环内酸酐单体。
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CN116284763A (zh) * 2023-02-23 2023-06-23 华南理工大学 一种含环状/线性结构的聚烯胺类化合物及其制备方法与应用

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