CN114950582A - 一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置及其应用，微流控芯片装置包括软管、软管接口和微流控混合芯片；微流控混合芯片由芯片上层和芯片下层键合而成，芯片上层包括定位孔、液体连通口和微通道，芯片下层包括定位孔和微通道，芯片下层的定位孔与芯片上层的定位孔数目及位置一致，所述软管接口一端与软管密封连接，另一端与液体连通口密封连接。本发明的微流控芯片装置微通道可实现“多重”流体聚焦功能，应用于纳米沉淀法或静电络合法制备纳米颗粒时，可以完全规避纳米颗粒形成早期与微通道内壁接触的可能性，抑制积垢行为，从而提高纳米颗粒生产稳定性。
Description
技术领域
本发明属于纳米技术领域，尤其涉及一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置及其应用。
背景技术
纳米药物具有提高难溶性药物的溶解度、降低不良反应、减少毒副作用、提高靶向性、缓释控释等优势，因此受到了广泛地关注。其中，纳米药物的组分及尺寸大小和分布与药物的生物利用度、组织分布和停留特征等性能高度相关，因此，发展高效精准的纳米药物合成工艺对于纳米药物制剂开发而言至关重要。一般地，纳米药物的制备方法主要分为“自上而下”和“自下而上”两种。“自上而下”法包括高能球磨法、激光轰击法、等离子体溅射法等；这类方法合成效率高，但破坏性强，产物单分散性差，不适用于含有生物活性成分的纳米药物制剂加工。“自下而上”法包括溶胶凝胶法、共沉淀法、气相沉积法、水热溶剂热法和溶液合成法等。该过程中纳米颗粒的生长遵循“成核 -生长”理论，因此，对于快反应化学凝聚过程时，为得到均一可控的纳米药物，需要对纳米药物前驱体进行快速混合。尽管传统的反应器如碰撞射流混合器、超声混合器等可以实现物料的高效混合，但是，这类方法同样涉及较强的流体剪切过程，容易导致生物活性组分的结构破坏和功能丧失。因此，发展高效、温和的纳米药物制备新装置和工艺至关重要。
微流控技术是新进发展起来的一种高效混合/反应装置，其可以在微纳米尺度空间对流体流动、混合和反应过程进行操控，实现对纳米药物制剂尺寸、结构和成分的精准控制，具有自动化、微型化、可集成和再现性好等优势。特别是近年来，微流控混合装置在脂质体类纳米药物如COVID-19疫苗的生产中取得了巨大的成功，但是，当把这类装置应用于阳离子载体或疏水性强的纳米载体时，这类装置的微通道内会发生严重积垢现象，直接影响生产的稳定性。因此，开发面向阳离子载体或疏水性强的载体类型纳米药物生产的微流控设备是一个挑战。基于此背景，有研究者提出利用油相将纳米药物前驱体与微通道内壁进行区隔以抑制积垢的策略，但是，这类方法可能会导致药物纯化困难，残留的试剂也可能危害药物质量，造成毒性；还有研究者提出利用水力聚焦(二维、三维流体聚焦)的方法来避免药物前驱体与微通道内壁的接触，但是，如本专利附图(图 6)所示，现有的这些聚焦装置并未从根本上完全规避纳米药物形成早期与微通道内壁的接触，因而无法有效抑制积垢的发生，影响纳米颗粒生产的稳定性。
发明内容
发明目的：针对以上现有技术存在的问题，本发明提供一种用于纳米颗粒合成的微流控芯片装置及其应用，所述的微流控芯片装置借助“多重”流体水力聚焦作用，完全规避了纳米颗粒形成早期与微通道内壁接触的可能性，从而有效抑制积垢，提升纳米颗粒生产稳定性。
技术方案：本发明所述的一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，包括软管、软管接口和微流控混合芯片；所述的微流控混合芯片由芯片上层和芯片下层键合而成；所述的芯片上层包括定位孔、液体连通口和微通道，芯片下层包括定位孔和微通道，所述芯片下层的定位孔与芯片上层的定位孔数目及位置一致；所述软管接口一端与软管密封连接，另一端与液体连通口密封连接，能够有效防止在混合过程中试剂泄漏。所述液体连通口包括第一进液口、第二进液口、第三进液口、第四进液口和出液口。
进一步地，所述微通道截面为半圆形或方形结构，特征尺度为60μm-1mm，优选的特征尺度为100μm-500μm。
进一步地，所述软管为硅胶软管，软管接口与软管连接的一端侧面为台阶面，硅胶软管可直接套于软管接口实现密封。
进一步地，所述微流控混合芯片的材料选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、环烯烃共聚物(COC)、聚碳酸酯(PC)、石英和玻璃中的任意一种或多种。
进一步地，所述的微流控芯片装置的微通道可实现“多重”流体聚焦功能，有效抑制积垢，提升纳米颗粒生产稳定性。
本发明还公开了一种纳米颗粒的制备方法，使用上述微流控芯片装置制备纳米颗粒，在采用沉淀法或静电络合法制备纳米颗粒时，颗粒前驱体由第三进液口(3)处流入芯片，首先在竖直方向被第二进液口(2)处流入的液体竖直聚焦，接着被第一进液口(1)处流入的液体水平聚焦，随后，再与第四进液口(5)处流入芯片的萃取相或另一反应相流体通过水平聚焦进行扩散混合/反应，最终产物从出液口(4)处流出，收集得到所制备的纳米颗粒。
有益效果：与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下显著优点：
(1)优异的抗积垢性能。不同于现有的油相分割或二维、三维水力聚焦策略，本发明所述微流体混合芯片无需引入额外的油相组分，借助“多重”流体水力聚焦作用，即先后在竖直方向、水平方向上聚焦，实现内相流体的三维聚焦，随后再与另一反应相流体通过水平聚焦进行扩散混合/反应，该过程完全规避了纳米颗粒形成早期与微通道内壁接触的可能性，从而有效抑制积垢，提升纳米颗粒生产稳定性。
(2)对生物活性成分破坏作用小。微通道中流体剪切力最大的部位一般发生在微通道附近，而本发明所述微通道通过多重流体水力聚焦作用，可以有效地将生物活性组分限制在剪切力最弱的微通道中心部位，因此，可以防止生物活性成分因高流体剪切而发生结构破坏和功能丧失。
(3)高效、稳定的生产过程。不同于一般的被动混合强化作用，本发明所述微流控芯片装置采用稳态层流扩散，纳米颗粒形成过程流型稳定，可重复性好，保证了良好的再现性。
附图说明
图1为本发明的微流控芯片装置结构示意图；
图2为本发明的微流控芯片装置的爆炸图；
图3为本发明的微流控芯片装置的微通道示意图及物质浓度分布模拟图；
图4为本发明的微流控芯片装置实际使用示意图；
图5为本发明的微流控芯片装置与二维芯片、三维芯片不同混合时间的微通道显微镜对比图；
图6为本发明的微流控芯片装置与二维芯片、三维芯片流型示意图；
图7为本发明的微流控芯片装置所制备的纳米颗粒粒径图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
图1为本发明提供的一种微流控芯片装置整体结构示意图，微流控芯片装置包括软管、软管接口和微流控混合芯片；微流控混合芯片由芯片上层和芯片下层键合而成；芯片上层包括定位孔、液体连通口和微通道，芯片下层包括定位孔和微通道，芯片下层的定位孔与芯片上层的定位孔数目及位置一致；芯片上层和芯片下层通过键合形成完整的微通道；软管接口一端与软管密封连接，另一端与液体连通口密封连接，液体连通口包括第一进液口1、第二进液口2、第三进液口3、第四进液口5和出液口4。使用时，颗粒前驱体由第三进液口3处流入芯片，首先在竖直方向被第二进液口2处流入的液体竖直聚焦，接着被第一进液口1处流入的液体水平聚焦，随后，再与第四进液口5处流入芯片的萃取相或另一反应相流体通过水平聚焦进行扩散混合/反应，最终产物从出液口4 处流出，收集得到所制备的纳米颗粒。
实施例1
以玻璃材质为例制备微流控混合芯片，以下为具体制备步骤：
(1)掩膜制作：利用绘图软件绘制掩膜图案，采用高分辨率的激光照排机，在PET胶片上制作光刻掩膜。
(2)光刻曝光：光刻机预热15min，将掩膜对准铬板，使掩膜哑光面与铬板光胶面贴紧并固定。
(3)显影：曝光后，将铬板光胶面朝上放入0.5％NaOH中显影40s；用镊子取出铬板，自来水冲洗1min定影；吹干水分后光胶面朝上，110℃下烘干15min。
(4)除铬：取出铬板，冷却至室温后，光胶面朝上放入去铬液中晃动40s，自来水冲洗，吹干后得到有透明通道图案的玻璃基片。
(5)刻蚀：将刻蚀液倒入带盖塑料盒，放入40℃恒温水浴振荡器中预热5min，基片通道面朝上浸入塑料盒中，缓慢摇动刻蚀后用自来水冲洗。
(6)切割钻孔：按照芯片大小用玻璃刀进行切割，在进出液口处钻孔。
(7)热键合：清洗盖片、基片，烘干后540-550℃高温键合封接。
实施例2
以PDMS材质为例制备微流控混合芯片，以下为具体制备步骤：
(1)配胶：称取PDMS(胶A:胶B＝12:1(wt％))，将PDMS倒入放有硅板的一次性培养皿中，厚度为60mm。
(2)匀胶：将一次性培养皿放入真空干燥器中抽真空，再通入空气使气泡炸裂，反复几次，直至无气泡。
(3)固化：将一次性培养皿放入70℃烘箱中烘干4h以上，使PDMS固化。
(4)切割打孔：按照芯片大小用手工刀进行切割，在进出液口处打孔。
(5)等离子键合：将PDMS块放入等离子体装置中(有图案面朝上)，抽真空2min，通入氧气1min，打开等离子体1min。取出后将PDMS键合，再放入180℃烘箱中烘干 2h。
(6)改性：将改性剂通过注射器连接软管由出口孔注入到通路中，放入75℃烘箱中烘干12h以上。
实施例3
本实施例提供本发明所述微流控芯片装置的Comsol模拟，如图3所示，具体参数设置如下：
首先如图3左的通道尺寸数据，建立微通道模型；设置第二进液口2、第三进液口 3流速为0.001m/s，第一进液口1流速为0.002m/s；设置第一进液口1、第三进液口3 浓度为0.1mol/m3，第二进液口2浓度为1mol/m3，设置扩散系数为5x10-8cm-2/s；得到图3右侧模拟图，可以看出流体在竖直和水平方向进行多重三维聚焦，纳米颗粒形成早期与微通道内部没有直接接触位点，从而可有效抑制积垢，提升纳米颗粒生产稳定性。而且由于微通道中流体剪切力最大的部位一般发生在微通道附近，而本发明所述微通道通过多重流体水力聚焦作用，可以有效地将生物活性组分限制在剪切力最弱的微通道中心部位，因此，可以防止生物活性成分因高流体剪切而发生结构破坏和功能丧失。
实施例4
本实施例提供利用实施例2装置合成纳米颗粒，结合图4，具体步骤如下：
分别将PLGA-mPEG溶于乙腈中(10mg/mL)，疏水化DOX溶于二甲基亚砜中(5mg/mL)，按照80：1量取2mL溶液后涡旋5min，配得前驱液；再将该溶液和去离子水分别装入注射器中，由软管连接注射器和微流控混合芯片：前驱液由第三进液口3注入，流速为150μL/min；第一进液口1、第三进液口3各注入6mL去离子水，流速为300μL/min；第四进液口5注入10mL去离子水，流速为500μL/min；由出液口4收集得到所制备的纳米颗粒。所有注射器由注射泵推动。
实施例5
本实施例利用实施例2装置与二维、三维芯片进行注入液混合比较，步骤如下：
将配置好的DNA溶液(0.1mg/mL)由第三进液口3注入，流速为150μL/min；阳离子溶液(0.5mg/mL)由第四进液口5注入，流速为600μL/min；第一进液口1、第二进液口 2均注入醋酸钠溶液，保证流体总流量为1.2mL/min。保证DNA溶液和阳离子溶液的浓度相同的条件下，分别使用二维芯片、三维芯片和本发明所述的多重聚焦三维芯片进行混合。
结果如图5所示，二维芯片、三维芯片在30min时已出现了明显的积垢现象，而本发明所述微流控混合芯片装置在1h时仍未出现积垢现象。且如图5所示，由本发明所述微流控混合芯片装置制备出来的纳米颗粒粒径为100nm左右，PdI＜0.1。结合图6，可以确定这一优势源自于“多重”流体聚焦可以完全规避纳米颗粒形成早期与微通道内壁接触的可能性，而二维芯片、三维芯片中，纳米颗粒仍然能够与微通道接触，从而造成积垢。
Claims (6)
1.一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，其特征在于，包括软管、软管接口和微流控混合芯片；所述的微流控混合芯片由芯片上层和芯片下层键合而成；所述的芯片上层包括定位孔、液体连通口和微通道，芯片下层包括定位孔和微通道，所述芯片下层的定位孔与芯片上层的定位孔数目及位置一致；所述软管接口一端与软管密封连接，另一端与液体连通口密封连接，所述液体连通口包括第一进液口(1)、第二进液口(2)、第三进液口(3)、第四进液口(5)和出液口(4)。
2.根据权利要求1所述的一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，其特征在于，所述微通道截面为半圆形或方形结构，特征尺度为60μm-1mm。
3.根据权利要求1所述的一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，其特征在于，所述软管为硅胶软管。
4.根据权利要求1所述的一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，其特征在于，所述微流控混合芯片的材料选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、环烯烃共聚物(COC)、聚碳酸酯(PC)、石英和玻璃中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种用于合成纳米颗粒的微流控芯片装置，其特征在于，所述的微流控芯片装置的微通道可实现“多重”流体聚焦功能。
6.一种纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法使用权利要求1-5中任一项权利要求所述的微流控芯片装置制备纳米颗粒，在采用沉淀法或静电络合法制备纳米颗粒时，颗粒前驱体由第三进液口(3)处流入芯片，首先在竖直方向被第二进液口(2)处流入的液体竖直聚焦，接着被第一进液口(1)处流入的液体水平聚焦，随后，再与第四进液口(5)处流入芯片的萃取相或另一反应相流体通过水平聚焦进行扩散混合/反应，最终产物从出液口(4)处流出，收集得到所制备的纳米颗粒。
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