CN114949268A - 一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本文发明公开了一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒及其合成方法和应用，该纳米颗粒该纳米颗粒为壳核结构，其以PFOB@PLGA为内核，介孔聚多巴胺为外壳，核心的全氟溴辛烷(PFOB)本身作为一种全氟化碳类化合物，而且19F磁共振成像具有优异的气态129Xe溶解性，介孔聚多巴胺外壳具有良好的生物安全性和良光声成像性能，可见，该纳米颗粒能同时应用于19F磁共振成像、129Xe磁共振成像和光声成像，从而得到多角度多尺度成像信息，提高了病灶诊断的正确率，此外，介孔结构为后续的高效载药提供了可能。
Description
技术领域
本发明属于生物医学影像成像技术领域，具体涉及一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类生存的重大疾病之一，对其的治疗也一直都是研究热点，从最基础的化疗，手术切除到不断兴起的基因治疗、免疫治疗、光热治疗、光动力治疗等。随着纳米技术的不断提高，最近提出了诊断治疗一体化概念，旨在早发现早治疗，从而可极大提高治愈率。
分子影像学是应用影像学的手段对体内的生物进程在分子或细胞水平上进行定性或定量研究。它是通过现有的一些医学影像技术将人体的内部结构和生理情况以影像的形式表现出来，供人们分析和判断。近年来，分子影像学发展迅速，各种成像技术被广泛的研究并应用于临床疾病诊断中。分子影像学具有以下几点优势：首先，它能将微观、复杂的生理过程转变为宏观的图像形式，使人们能更加生动形象地了解疾病发生的过程和机制；其次，它能够检测到病变发生早期的一些分子细胞水平的变化以及病理特征；最后，它能对药物治疗过程及效果进行在体的、持续的监测。通常，对于人体分子细胞水平的检测分为在体和离体两种，作为一种优秀的在体检测方法，分子影像学技术可以实时、快速、无损伤地获得人体生理病理图像。它能够检测到疾病早期发生的一些生物学变化，大大促进了疾病的早期诊断与治疗，也为临床疾病的诊断提供了新的方法。
临床上常用的疾病影像诊断技术主要有计算机断层扫描成像、正电子发射断层成像、单光子发射计算机断层成像术、核磁共振成像、超声成像等，而光学成像、光声成像等技术目前主要用于临床前研究。要实现对肿瘤的精准诊断，使用单一的成像技术会很困难，往往需要多种成像模式相结合。多模态成像可以整合各种成像技术的优势，得到更全面、准确的疾病信息，从而提高临床诊断的准确率，因此，多模态成像技术在肿瘤的诊断与治疗中有很大的应用前景。
发明内容
基于上述现有技术，本发明提供了一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒及其合成方法和应用，该纳米颗粒为壳核结构，核心的全氟溴辛烷(PFOB)本身作为一种全氟化碳类化合物，而且19F磁共振成像具有优异的气态129Xe溶解性，介孔聚多巴胺外壳具有良好的生物安全性和良光声成像性能，可见，该纳米颗粒能同时应用于19F磁共振成像、129Xe磁共振成像和光声成像，从而得到多角度多尺度成像信息，提高了病灶诊断的正确率，此外，介孔结构为后续的高效载药提供了可能。
该纳米颗粒制备方法简单，制备成本低，可进行大规模生产。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒，所述的纳米颗粒为核壳结构，其以PFOB@PLGA为内核，介孔聚多巴胺为外壳，PFOB@PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹全氟溴辛烷形成的纳米颗粒。
一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成方法，包括如下步骤：
将PFOB@PLGA加入混合溶剂中，混合均匀后调节pH至8-9，接着加入泊洛沙姆和1,3,5-三甲苯作为聚多巴胺生长过程的模板剂，PFOB@PLGA、泊洛沙姆和1,3,5-三甲苯的质量比为1.11:1:1.57，,继续混合均匀，加入多巴胺单体，多巴胺单体与PFOB@PLGA的质量比为4:1，搅拌聚合反应20-28h，反应完成后进行纯化，得到所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒。
进一步，所述的混合溶剂为超纯水和无水乙醇的混合溶液。
进一步，所述pH调节采用Ph＝8.5的Tris缓冲溶液。
进一步，所述纯化的方法为：将反应所得的混合产物用超纯水重复洗涤离心3次。
一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒在制备多模态成像剂中的应用。
进一步，所述的多模态成像包括19F磁共振成像、129Xe磁共振成像和光声成像。
与现有技术相比，本发明的优点与有益效果在于：
1、该纳米颗粒首先以聚乳酸羟基乙酸共聚物包裹全氟溴辛烷，接着将聚多巴胺沉积在聚乳酸羟基乙酸共聚物表面上，核心的全氟溴辛烷(PFOB)具有优异的气态129Xe溶解性，可作为129Xe气体的媒介赋予在无靶向性的气体肿瘤靶向性，而且PFOB本身作为一种全氟化碳类化合物可用于无背景的19F MRI，聚多巴胺外壳具有良好的生物安全性以及良好的光声成像性能，全氟溴辛烷和聚多巴胺优异的性能，使得该纳米颗同时作为19F磁共振成像、129Xe磁共振成像和光声成像的多模态造影剂，将多种分子影像学技术相结合，能够实现优势互补得到更加全面、准确的消息，从而实现对肿瘤的早诊断和早治疗，此外，介孔结构为后续的高效载药提供了可能。
2、该纳米颗粒的水分散性好，粒径为200nm左右，可通过EPR效应可以高效靶向肿瘤区域，在肿瘤区域富集，因此，该纳米颗粒可作为造影剂，实现高灵敏度和高选择性的多模态成像。
3、该纳米颗粒装载的全氟溴辛烷含量较高，19F MRI性能良好，19F MRI成像效果好。
4、该纳米颗粒129Xe CEST效果良好，在较低浓度的情况下，129Xe CEST信号强度依然较强，依然具有良好的129Xe Hyper-CEST成像效果。
5、该纳米材料的制备在常温下即可进行，制备方法简单，制备成本相对较低，合成过程中所用的氟溴辛烷(PFOB)和聚乳酸羟基乙酸(PLGA)均为FDA批准的具有良好生物安全性的材料，而聚多巴胺为人体合成的一种神经递质多巴胺，安全性高。
6、该纳米颗粒生物相容性好，能用于活体实验，大大扩展了其在实际中的应用，其在肿瘤位置能实现明显的“热点”19F MRI和“彩色”的PAI，将肿瘤区域与正常组织区分，实现肿瘤的精准诊断。
附图说明
图1为实施例1制备的PFOB@PLGA和FMPDA的水合粒径分布图。
图2为实施例1制备的PFOB@PLGA和FMPDA的Zeta电势图
图3为实施例1制备的FMPDA的TEM图。
图4为实施例1制备的FMPDA的TEM Mapping图。
图5为实施例1制备的FMPDA与PFOB的19F NMR对比图
图6为实施例1制备的FMPDA在不同浓度下的19F MRI成像图。
图7为实施例1制备的FMPDA在不同浓度下的的129Xe Hyper-CEST图谱。
图8为实施例1制备的FMPDA在不同浓度下的PAI成像图谱。
图9为实施例1制备的FMPDA的活体光声成像图。
图10为实施例1制备的FMPDA的活体19F MRI成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
1、包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成：
1.1、取5mL质量分数为5％的聚乙烯醇水溶液，接着加入400μL全氟溴辛烷(PFOB)，紧接着加入50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，在冰浴下进行超声40min，超声完后，向所得混合液中缓慢滴入10mL的冰水中，搅拌4h，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹全氟溴辛烷的纳米颗粒，标记为PFOB@PLGA；
1.2、取250mL锥形瓶，向锥形瓶中加入50mL超纯水和50mL无水乙醇，混合均匀，接着向锥形瓶中加入Tris溶液调节pH至8.5，紧接着加入313μL的1,3,5-三甲苯和180mg的泊洛沙姆F127作为模板剂，搅拌半小时进行混合，混匀后加入64mg多巴胺单体，搅拌反应24h，反应完毕后，将所得的反应产物用超纯水洗涤，在转速10000rpm下离心10min，重复洗涤离心3次，所得的固体物即为包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒，标记为FMPDA。
测试本实施例合成的PFOB@PLGA和FMPDA的水合粒径，所得的水合粒径分布图如图1所示，由图1可知，FMPDA的水合粒径在PFOB@PLGA的基础上增加了50nm左右，说明了聚多巴胺材料沉积在了PFOB@PLGA表面，增加了材料的粒径。
对本实施例合成的PFOB@PLGA和FMPDA的Zeta电势进行测试，所得的Zeta电势图如图2所示，由图2可知，PFOB@PLGA的表面在修饰了聚多巴胺壳层后，由于聚多巴胺所带电势绝对值更小，材料由-23mV升高到-12.5mV，进一步说明PFOB@PLGA表面沉积上了一层聚多巴胺材料。
将本实施例合成的FMPDA用透射电子显微镜进行扫描，所得的TEM图如图3所示，由图3可知，所制得的FMPDA形态良好，具有明显的核壳结构，且显示出明显的介孔结构，说明成功合成了具有核壳、介孔结构的FMPDA。将合成的FMPDA进行元素分布分析，所得的TEMMapping图如图4所示，由图4可知，C元素在外层明显分布更多，F元素分布在材料的内部，说明合成的材料FMPDA为核壳结构；且说明PFOB@PLGA被MPDA包裹在内部。
将本实施例合成的FMPDA进行19F NMR测试，对全氟溴辛烷进行定量，所得的19FNMR图谱如图5所示，由图5可知，所制得的FMPDA的19F NMR出现了与全氟溴辛烷相同的19FNMR信号峰。将合成的FMPDA分散在无菌PBS中制备成母液，向母液中加入三氟乙醇作为内标进行定量，得出母液中的全氟溴辛烷浓度为170mM。
实验一、本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的19F MRI成像试验
实验方法：
1、将实施例1制备的FMPDA分散于无菌PBS中，配制成全氟溴辛烷浓度为170mM作为母液，将母液用无菌PBS稀释，分别获得全氟溴辛烷浓度为85mM、42.5mM、21.3mM、10.7mM的FMPDA待测液；
2、将85mM、42.5mM、21.3mM、10.7mM的FMPDA待测液分别在9.4T磁共振微成像系统进行19F MRI测试，选用RARE成像序列，TR为2500ms，TE为3ms，FOV大小为2.0×2.0cm，层厚选择10mm，矩阵大小设置为32×32，加速因子设为4，采样8次。
实验结果：
不同浓度的FMPDA待测液的19F MRI信号变化图如图6所示，由图6可知，从高浓度到低浓度，FMPDA均表现出优异的19F MRI成像效果，而且FMPDA的浓度越高，MRI成像效果越好。
实验二、本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的129Xe Hyper-CEST成像试验
实验方法：
1、将实施例1制备的FMPDA分散于无菌PBS中，配制成全氟溴辛烷浓度为5mM作为母液，母液用无菌PBS稀释，分别获得全氟溴辛烷浓度为4mM、3mM、2mM、1mM的FMPDA待测液；
2、将4mM、3mM、2mM、1mM的FMPDA待测液分别在9.4T磁共振微成像谱仪上进行129XeHyper-CEST成像测试，具体操作如下：打开129Xe超极化装置，连接好核磁样品管，调谐，匀场，通入超极化129Xe气体，对106ppm处进行饱和，分别采集0uT、13uT(+106ppm)、13uT(-106ppm)的129Xe MRI，获得三组Hyper-CEST成像图像，将数据导入matlab经过软件处理，获得待测液在106ppm处的129Xe hyper CEST图像。
实验结果：
不同浓度的FMPDA待测液的hyper CEST图像变化图如图7所示，从图7可以看出，从高浓度到低浓度，FMPDA均表现出优异的hyper CEST成像效果，且展现了129Xe成像的优势，与19F MRI相比，在较低浓度下即可进行hyper CEST成像。
实验三、本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的体外光声成像实验
实验方法：
1、将实施例1制备的FMPDA分散于无菌PBS中，配制成全氟溴辛烷浓度为500ug/mL作为母液，母液用无菌PBS稀释，分别获得全氟溴辛烷浓度为250ug/mL、125ug/mL、62.5ug/mL、31.3ug/mL的FMPDA待测液；
2、将浓度为250ug/mL、125ug/mL、62.5ug/mL、31.3ug/mL的FMPDA待测液在小动物光声成像仪上进行PAI测试，以800nm波长为背景对700nm处的波长进行PAI成像。实验结果：
同浓度的FMPDA待测液的光声成像变化图如图8所示，从图8可以看出，从高浓度到低浓度，FMPDA均表现出优异的PAI成像效果，说明FMPDA保留了外壳聚多巴胺本身的光热性质，解决了全氟溴辛烷功能单一的问题。
实验四、本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的活体光声成像实验
实验方法：
将实施例1制备的FMPDA分散于无菌PBS中，配制成全氟溴辛烷浓度为1mg/mL的注射药液，将注射药液通过瘤内注射的方式注射于小鼠肿瘤内，注射后，使用MSOT小动物多光谱断层扫描仪检测荷瘤小鼠肿瘤内的光声信号；
实验结果：
原位注射药液之后，小鼠没有发生死亡或者其他毒副作用，说明本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的生物安全性非常高。实施例1制备的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的光声成像图如图9所示，从图9可以看出，在小鼠肿瘤部位注射FMPDA药液后，小鼠肿瘤部位的信号强度(圆圈内)明显高于其他组织部位，由此表明，本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的活体光声成像效果非常优异，能将肿瘤部位区分开来。
实验五、本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的活体19F MRI成像实验
实验方法：
将实施例1制备的FMPDA分散于无菌PBS中，配制成全氟溴辛烷浓度为1mg/mL的注射药液，将注射药液通过瘤内注射的方式注射于小鼠肿瘤内，注射后，使用核磁共振谱仪进行成像；
实验结果：
原位注射药液之后，小鼠没有发生死亡或者其他毒副作用，说明本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的生物安全性非常高。实施例1制备的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的19FMRI如图10所示，从图10可以看出，在小鼠肿瘤部位注射FMPDA药液后，小鼠肿瘤部位有显著而明亮的19F信号，19F信号强度明显高于其他部位，由此表明，本发明的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的活体19FMRI成像效果非常优异，能明显地将肿瘤部位跟周围组织区分开来。
Claims (7)
1.一种包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒，其特征在于：所述的纳米颗粒为核壳结构，其以PFOB@PLGA为内核，介孔聚多巴胺为外壳，PFOB@PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹全氟溴辛烷形成的纳米颗粒。
2.一种权利要求1所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
将PFOB@PLGA加入混合溶剂中，混合均匀后调节pH至8-9，接着加入泊洛沙姆和1,3,5-三甲苯作为聚多巴胺生长过程的模板剂，PFOB@PLGA、泊洛沙姆和1,3,5-三甲苯的质量比为1.11:1:1.57，,继续混合均匀，加入多巴胺单体，多巴胺单体与PFOB@PLGA的质量比为4:1，搅拌聚合反应20-28h，反应完成后进行纯化，得到所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒。
3.根据权利要求2所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成方法，其特征在于：所述的混合溶剂为超纯水和无水乙醇的混合溶液。
4.根据权利要求2所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成方法，其特征在于：所述pH调节采用Ph＝8.5的Tris缓冲溶液。
5.根据权利要求2所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的合成方法，其特征在于所述纯化的方法为：将反应所得的混合产物用超纯水重复洗涤离心3次。
6.一种权利要求1所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒在制备多模态成像剂中的应用。
7.根据权利要求1所述的包氟介孔聚多巴胺纳米颗粒的应用，其特征在于：所述的多模态成像包括19F磁共振成像、129Xe磁共振成像和光声成像。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孟翔峰主编: "简明口腔生物材料研究", vol. 1, 东南大学出版社, pages: 334 * |
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