CN114940734A - 一种双阳离子共价有机骨架负载硝普钠复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种双阳离子共价有机骨架负载硝普钠复合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双阳离子共价有机骨架负载硝普钠复合物及其制备方法和应用。以1，3，5‑三(1H‑咪唑‑1‑基)苯制备1，3，5‑三[3‑(4‑甲酰苄基)‑1H‑咪唑‑1‑基]苯溴化物；以4，4′‑联吡啶和2，4‑二硝基‑氯苯、乙醇/水、对苯二胺制备1，1‑双(4‑氨基苯基)‑[4，4'‑联吡啶]‑1，1'‑二氯化铵；将两者混合制备得到DC‑COF；再以DC‑COF和SNP制备得到COF@SNP复合物。本发明制备的DC‑COF可作为局部灭菌的选择性光热剂；COF@SNP作为可控给药载体，并且具有优异的协同扩增光热、阳离子和NO抗菌作用，成为抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱的抗菌剂。

Description

一种双阳离子共价有机骨架负载硝普钠复合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种双阳离子共价有机骨架复合物及其制备方法和应用。
背景技术
当前细菌感染依旧是世界面临的一大难题。对抗细菌的传统方法是使用抗生素。但是滥用抗生素会迅速增加细菌对抗生素的耐药性，而且对人体造成严重的毒副作用。因此，为了有效治疗细菌感染，开发具有良好安全性和强效抗菌活性的新型抗菌剂或抗菌治疗方式，减少或避免细菌产生耐药性是当前该领域的研究热点。
由光照射触发的光热疗法(PTT)被视为一种替代的非侵入性治疗方式。它具有可忽略的耐药性和较小的不良副作用的特征。这些光热剂在热休克时可引起环境温度升高，导致蛋白质变性和细菌死亡。与传统的无机金属材料相比，有机光热剂具有良好的生物相容性、低毒性，使其获得了更好的杀菌性能。同时具有低生物毒性和高抗菌效率特性的阳离子聚合物也引起了人们的浓厚兴趣。到目前为止，已经成功地制备了许多抗菌聚合物，包括咪唑、吡啶和季铵盐，用于抗菌应用。然而，大多数报告的抗菌聚合物是具有侧链阳离子的侧链型聚合物。含有骨架中阳离子中心的阳离子聚合物的活性很少被研究。而且，NO一类广谱抗菌物质，可通过形成氧化应激诱导细菌细胞膜破裂。如何将三种抗菌方式结合制备广谱性的抗菌剂，是需要考虑的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种双阳离子共价有机骨架复合物及其制备方法和应用。本发明制备出具有光热活性的特殊结构和组成的DC-COF，可作为局部灭菌的选择性光热剂。DC-COF-SNP作为可控给药载体，并且具有优异的协同扩增光热、阳离子和NO抗菌作用，成为抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱的抗菌剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种双阳离子共价有机骨架光热剂，由以下方法制备：
(1)1，3，5-三(1-咪唑基)苯的制备：
将1，3，5-三溴代苯、K2CO3、咪唑和CuSO4混合，并在氩气环境下将混合物加热回流，冷却至环境温度，用水清洗后用二氯甲烷提取残留物，并在MgSO4中干燥二氯甲烷溶液，除去二氯甲烷得到无色固体1，3，5-三(1-咪唑基)苯；
(2)1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物的制备：
将步骤(1)得到的1，3，5-三(1H-咪唑-1-基)苯和4-(溴甲基)苯甲醛混合，加入DMF中并加热，溶液中出现白色固体，在氮气条件下搅拌，冷却至环境温度后，将其过滤，干燥后得到1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物；
(3)1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵的制备：
将4，4′-联吡啶和2，4-二硝基-氯苯加热溶解，加入乙醇/水混合液，加热回流，将产物在乙醇中溶解加入水重结晶的到黄白色固体，将黄白色固体加入乙醇中搅拌溶解，加入对苯二胺搅拌加热，收集固体，依次用四氢呋喃清洗、丙酮清洗，干燥后得到1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵；
(4)DC-COF的制备：
将1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶液和1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶液混合后加热，冷却至室温后，减压过滤得固体产物，用DMF浸泡固体产物，然后进行索氏提取除去杂质，收集粉末得到DC-COF。
优选的，步骤(1)中，所述1，3，5-三溴代苯、K2CO3、咪唑和CuSO4的摩尔比为4：16：24：0.1；
优选的，所述加热回流的温度为150℃，时间为24h。
优选的，步骤(2)中，所述1，3，5-三(1H-咪唑-1-基)苯、4-(溴甲基)苯甲醛和DMF的加入量之比为1.0mmol：4.5mmol：5mL；
优选的，所述加热的温度为80℃，时间为30min；
优选的，所述氮气条件下搅拌的时间为24h。
优选的，步骤(3)中，所述4，4′-联吡啶、2，4-二硝基-氯苯和乙醇/水混合液的加入量之比为10mmol：28mmol：9mL；所述乙醇/水混合液中，乙醇和水的体积比为1：1；
优选的，所述4，4′-联吡啶和2，4-二硝基-氯苯加热溶解的温度为110℃；
优选的，所述加热回流的温度为110℃，时间为15h；
优选的，所述黄白色固体对苯二胺和乙醇的加入量之比为0.89mmol：2.6mmol：250mL；
优选的，加入对苯二胺搅拌加热的温度为80℃，时间为6h。
优选的，步骤(4)中，所述1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶液是将1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶于DMF得到的，所述1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物与DMF的加入量之比为0.137mmol：2mL；
所述1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶液是将1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶于DMF得到的，所述1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵与DMF的加入量之比为0.618mmol：2mL。
优选的，步骤(4)中，所述加热的温度为150℃，时间为24h；
优选的，所述浸泡的时间为24h；
优选的，所述索氏提取的时间为48h，提取溶剂为甲醇。
本发明的第二方面，提供双阳离子共价有机骨架光热剂在制备双阳离子COF@SNP复合物或制备抗菌剂中的应用。
本发明的第三方面，提供一种双阳离子COF@SNP复合物，其制备方法为：将硝普钠和DC-COF加入水中室温避光搅拌，将搅拌后的液体离心，收集固体，真空避光室温干燥得到双阳离子COF@SNP复合物。
优选的，所述DC-COF和SNP的质量比为1:(4～12)；
优选的，所述DC-COF和SNP的质量比为1:4、1:6、1:8或1:12。
优选的，所述双阳离子COF@SNP复合物的粒径为20-50nm。
本发明的第四方面，提供双阳离子COF@SNP复合物作在制备抗菌药物或光谱抗菌中的应用。
优选的，所述双阳离子COF@SNP复合物通过638nm的光照诱导可实现NO，光热，阳离子，三为一体协同抗菌。
优选的，所述菌为细菌；优选的，所述细菌为革兰氏阴性、革兰氏阳性细菌模型的大肠杆菌，或金黄色葡萄球菌。
本发明的有益效果：
(1)本发明首次将三咪唑醛(Am1)与吡啶胺(Vio-NH2)合成具咪唑鎓阳离子和吡啶鎓阳离子的多孔框架载体，对硝普钠进行负载制备了双阳离子COF@SNP复合物，通过638nm的光照诱导可实现NO，光热，阳离子，三为一体协同抗菌。
(2)本发明制备的复合物对人体无毒副作用，这将推动多功能抗菌平台的发展，为开发新型、高效智能药物载体，以及抗菌方式提供一定基础。
(3)本发明制备的DC-COF，DC-CDF-SNP对溶血率均未超过5％，具有良好的生物相容性。通过将SNP载入生物相容性良好的DC-COF中可以有效的降低SNP的毒性。
附图说明
图1：a)制备样品的红外光谱；b)制备样品的紫外光谱；c)DC-COF固态碳光谱的13CNMR；d)77K时DC-COF和DC-COF-SNP的低温N2吸收等温线；e)DC-COF和DC-COF-SNP的孔径分布曲线；f)制备样品的Zeta电位分布。
图2：DC-COF-SNP的SEM和TEM。a)1μm比例尺下DC-COF-SNP的SEM，b)500nm比例尺下DC-COF-SNP的SEM，c)200nm比例尺下DC-COF-SNP的SEM；d)50nm比例尺下DC-COF-SNP的TEM；e)5nm比例尺下DC-COF-SNP的HRTEM；f)10nm比例尺下DC-COF-SNP的HRTEM。
图3：DC-COF-SNP的Mapping图和EDS图。a)1μm标尺下的透射电镜图；b)0.5μm标尺下的透射电镜图；c)50nm标尺下的透射电镜图；d-g)C、N、Fe、O、Br、C元素在DC-COF-SNP中的分布情况。k)C、N、Fe、O、Br、Cl在DC-COF-SNP中的含量。
图4：a)硝普钠(SNP)在水溶液中的全波长；b)硝普钠水溶液的标准曲线；
图5：a)638nm激光照射下，DC-COF功率依赖性光热效应；b)在1.5Wcm-2的638nm激光照射下，DC-COF-SNP浓度依赖性光热效应；c)在1.5Wcm-2的638nm激光照射下，DC-COF-SNP浓度依赖性光热效应；d)DC-COF-SNP(1000μg mL-1)10min内，在1.5Wcm-2的热成像图片。
图6：a)638nm激光在1.5Wcm-2下对DC-COF-SNP(1000μg mL-1)进行4次光照冷却的温度变化曲线；b)DC-COF-SNP(1000ug/mL)水分散体在638nm激光照射(1.5W cm-2)的光热效应，其中照射持续达到平衡能够温度，然后关闭激光；c)冷却周期与温度的负自然对数。
图7：一氧化氮浓度的标准曲线。
图8：a)SNP，DC-COF和DC-COF-SNP暴露于功率密度为1.5Wcm-2的638nm激光时以及SNP在50℃温度条件下NO释放曲线；b)DC-COF-SNP在不同功率下时NO的释放情况。
图9：DC-COF的抗菌活性。a)不同浓度DC-COF处理的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌形成的细菌菌落照片；b)采用平板计数法测定金黄色葡萄球菌和大肠杆菌相应的细菌存活率。
图10：a)金黄色葡萄球菌和c)大肠杆菌经(Ⅰ)PBS、(Ⅱ)SNP、(Ⅲ)DC-COF、(Ⅳ)DC-COF-SNP、(Ⅴ)PBS+Laser、(Ⅵ)SNP+Laser、(Ⅶ)DC-COF+Laser和(Ⅷ))DC-COF-SNP+Laser处理后形成的细菌菌落照片基于平板计数法(浓度：DC-COF＝500μg mL-1，SNP＝500μg mL-1，DC-COF-SNP＝1000μg mL-1。用PBS、SNP、DC-COF和DC-COF-SNP处理的b)金黄色葡萄球菌，d)大肠杆菌，不加或加638nm激光照射(1.5W cm-2，10min)，采用平板计数法测定相应的细菌活力。
图11：a)金黄色葡萄球菌和b)大肠杆菌与(I)PBS、(II)SNP、(III)DC-COF、(IV)DC-COF-SNP、(V)PBS+激光、(VI)SNP+激光)、(VII)DC-COF+激光、(VIII)DC-COF-SNP激光共同孵育后的荧光图像。细胞与SYTO-9和PI共染，比例尺为100μm。
图12：用(I)PBS、(II)SNP、(III)DC-COF、(IV)DC-COF-SNP、(V)PBS+激光、(VI)SNP+激光、(VII)DC-COF+激光、(VIII)DC-COF-SNP+激光孵育的a)金黄色葡萄球菌和b)大肠杆菌的TEM图。
图13：溶血试验，不同浓度的a)SNP，b)DC-COF，c)DC-COF-SNP的溶血率；d)SNP、DC-COF、DC-COF-SNP的溶血率的对比图。
图14：制备材料对L929细胞活力的影响，不同浓度a)SNP，b)DC-COF，c)DC-COF-SNP与的L929细胞孵育后的活力(％)；d)SNP、DC-COF、DC-COF-SNP对L929细胞活力(％)影响的比较。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，由光照射触发的光热疗法(PTT)被视为一种替代的非侵入性治疗方式，它具有可忽略的耐药性和较小的不良副作用的特征。目前共价有机骨架是一种新开发的具有预先设计的结构和可定制功能的多功能材料，已被广泛用作可控给药的载体。到目前为止，已经成功地制备了许多抗菌聚合物，包括咪唑、吡啶和季铵盐，用于抗菌应用。然而，大多数报告的抗菌聚合物是具有侧链阳离子的侧链型聚合物。含有骨架中阳离子中心的阳离子聚合物的活性很少被研究。
基于此，本发明的目的是提供一种双阳离子共价有机骨架复合物及其制备方法和应用。本发明制备的双阳离子共价有机骨架(DC-COF)是以阳离子为主要骨架，由咪唑鎓和吡啶鎓组成，同时又可以通过静电粘附有效地接触带负电荷的微生物细胞，细菌与DC-COF结合后，通过静电相互作用使细菌的Zeta电位发生变化，呈现出极好的抗菌活性。DC-COF具有光热活性的特殊结构和组成，可作为局部灭菌的选择性光热剂。此外，硝普钠(SNP)的阴离子在带正电荷的DC-COF中能被强烈吸收，避免了SNP的自分解。所得DC-COF-SNP在激光照射下表现出可控的NO释放特性，可杀灭细菌和促进生物膜形成。DC-COF-SNP作为可控给药载体，并且具有优异的协同扩增光热、阳离子和NO抗菌作用，成为抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱的抗菌剂。因此，这项发明为制备有前景的联合抗菌药物用于抗菌相关生物医学应用做了铺垫。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：双阳离子COF@SNP复合物的制备
(1)1，3，5-三(1-咪唑基)苯的合成：向100mL烧瓶中加入1，3，5-三溴代苯(1.26g，4.0mmol)、K2CO3(2.21g，16.0mmol)、咪唑(1.63g，24.0mmol)和CuSO4(0.025g，0.10mmol)，并在氩气环境下将混合物在150℃下回流24h。然后将混合物冷却至环境温度。用水(3×20mL)清洗。用二氯甲烷(3×50mL)提取残留物，并在MgSO4干燥二氯甲烷溶液。除去溶剂得到无色固体1，3，5-三(1-咪唑基)苯。产率：0.83g(3.0mmol，75％)。
(2)1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物(Am1)的合成：向50mL玻璃烧瓶中加入1，3，5-三(1H-咪唑-1-基)苯(276mg，1.0mmol)和4-(溴甲基)苯甲醛(895mg，4.5mmol)，加入DMF(5mL)。将所得溶液加热30分钟。温度升高到80℃后，几分钟后从溶液中出现白色固体，在氮气条件下搅拌24小时。冷却至环境温度后，将其过滤，然后在真空下干燥，产品为白色固体；产率为85％。
(3)1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵(Vio-NH2)的合成：4，4′-联吡啶(1.56g，10mmol)和2，4-二硝基-氯苯(5.66g，28mmol)在110℃下溶解，然后用9mL乙醇/水(V:V＝1:1)加入其中，再用110℃回流15小时。将产物在乙醇中溶解加入水重结晶的到黄白色固体。将黄白色固体(0.5g，0.89mmol)加入250mL乙醇中搅拌溶解，加入对苯二胺(281mg，2.6mmol)搅拌加热80℃6小时后，收集固体，用THF清洗，清洗过后再用丙酮清洗，真空干燥箱中干燥；得到黑色固体，产率为80％。
(4)DC-COF的合成
将溶解1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶液(120mg，0.137mmol)的DMF(2.0mL)和溶解1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵(140mg，0.618mmol)的DMF(2.0mL)加入反应釜中，然后在150℃下加热24小时。冷却到室温后，减压过滤得固体产物，用DMF(50mL)浸泡固体物24小时，然后进行索氏提取(甲醇溶剂)48小时以除去杂质。收集粉末获得DC-COF，产率为74％。
(5)DC-COF-SNP的制备
将一定量的硝普钠和DC-COF加入到含有2mL的水中室温避光搅拌8小时，DC-COF和SNP的质量比为1:4，在搅拌过程中，SNP以离子交换的形式被DC-COF吸附。将搅拌后的液体在15000rpm 10分钟离心。收集固体真空避光室温干燥获得目标样品。
实施例2
与实施例1的区别在于：步骤(5)中，DC-COF和SNP的质量比为1:6。
实施例3
与实施例1的区别在于：步骤(5)中，DC-COF和SNP的质量比为1:8。
实施例4
与实施例1的区别在于：步骤(5)中，DC-COF和SNP的质量比为1:12。
实施例5：表征
(1)本发明通过席夫碱缩合将咪唑醛(Am1)和吡啶胺(Vio-NH2)，制备双阳离子多孔有机框架。结果通过图1a所示，验证了DC-COF的构建成功，一方面是Am1中的-C＝O(1689cm-1)在合成的DC-COF中明显减弱，Am1中羰基的C-H键的伸缩振动(1689cm-1)在DC-COF中明显消失，在Am1中咪唑环中的C＝N双键(1549cm-1)也出现在DC-COF中，并且在DC-COF中出现新的-C＝N的吸收峰(1620cm-1)，表明在DC-COF中有咪唑基团的存在。另一方面，在Vio-NH2中N-H的弯曲振动(1617cm-1)，在DC-COF中消失。上诉说明Am1和Vio-NH2成功构建DC-COF，在硝普钠的红外谱图中，1944cm-1处的峰为N＝O的特征峰。该特征峰在硝普钠载入DC-COF后发生了蓝移(1905cm-1)，可归因于硝普钠与DC-COF的离子骨架要生了静电作用，说明SNP已成功载入到DC-COF。
(2)紫外可见光谱结果如图1b所示，DC-COF和DC-COF-SNP在200-800nm都有宽泛的吸收峰，在SNP的紫外光谱中出现了的395nm的吸收峰是其的特征吸收峰。DC-COF负载了SNP后的吸光强度明显强于DC-COF本身，在DC-COF-SNP的395nm处出现了硝普钠的特征吸收峰，说明SNP载入了DC-COF框架中。
(3)通过固态13C-NMR进一步确证了DC-COF的骨架结构(图1c)。在150ppm范围内共振峰为席夫碱反应生成的-C＝N-的特征峰，在190ppm范围内不存在醛基信号，证明了DC-COF组织通过席夫碱反应的链接。此外，53ppm的峰归因于苯环和咪唑环之间的新生成的亚甲基，110ppm-140ppm的峰归因于苯环和咪唑、吡啶环的重叠。咪唑基的特征峰147.9ppm，表明DC-COF构建成功。
(4)用低温氮气吸附测定了合成材料DC-COF的多孔性特征，以及载上硝普钠后的孔隙分情况。(图1d)DC-COF呈现出典型曲线，符合了IV型吸附曲线的特征，孔隙主要分布在20-50nm。负载硝普钠后的DC-COF-SNP呈现III型吸附曲线。负载硝普钠后的DC-COF-SNP的孔隙几乎被填满(图1e)。
(5)如图1f可知DC-COF的电位主要分布在+6.87mV，这是应为咪唑鎓和吡啶鎓阳离子的原因。硝普钠的水溶液电位分布在-6.00mV。负载硝普钠后，DC-COF-SNP的电位变为-0.46mV。表明硝普钠已经成功载入到DC-COF中。
(6)如图2所示，采用简单的离子交换的方法制备了DC-COF-SNP，DC-COF通过离子交换的方式，将自身的Br-和Cl-与硝普钠中的阴离子交换到自身的骨架中。从SEM(图2a-c)和TEM(图2e-f)可以看出，合成的DC-COF是无定形的块状结构，表面存在许多小孔，可以用来负载硝普钠。负载药物硝普钠后，载药的DC-COF-SNP形态保持良好。TEM结果显示，在DC-COF中出现了虚的黑色斑块(已用蓝色虚线圈出)，是硝普钠负载到DC-COF中。从高分辨透射电镜中(图2e-f)也可以观察到DC-COF-SNP的石墨碳表面，以及负载到DC-COF中的硝普钠。
(7)从Mapping(图3)中可以看出有在DC-COF-SNP中分布着大量的C、N、O、Fe，以及少量的Br、Cl元素，可认为硝普钠中的阴离子很好的通过离子交换均匀分布在DC-COF中。
(8)通过紫外分光光度计，以及计算滤液中游离的药物硝普钠含量，间接的得到载药量包封率，硝普钠的标准曲线方程为y＝0.0584x-0.0137，R2＝0.9998(图4)。按照实施例2中DC-COF和SNP的质量比1：6时进行负载为最优。
(9)用638nm激光照射DC-COF和DC-COF-SNP 600s去测定它们的光热效应。如图5a和5b所示，随着激光功率的增加被照射的DC-COF(1000μg/mL)的温度也明显上升，在功率为1.5W/cm2时，温度上升至47.3℃。表明DC-COF-SNP具有较高的光热转化效率以及DC-COF-SNP的光热性能依赖于浓度。
(10)通过ON/OFF循环照射实验记录DC-COF-SNP(1000μg/mL)的温度变化(图6a)。结果表明，DC-COF-SNP在4个周期后(638nm，1.5W/cm2)显示出良好的光热稳定性，4次循环的最高温度都能达到50℃，温度的上升和冷却趋势没有明显的变化。以上结果表明，DC-COF-SNP具有良好的光热效应和光热稳定性，使其成为一种潜在光热抗菌剂。此外，还考察了DC-COF-SNP的光热转换效率。当DC-COF-SNP(1000μg/mL)在638nm(1.5W/cm2)下照射时，温度增加至50.3℃，停止激光照射后，温度降低至室温(6b)。因此，通过计算的光热转换效率为38.71％。
利用公式3计算了光热转换效率：
η＝[hS(Tmax-Tsurr)-QDis]/I(1-10-A) (公式3)
其中，h是传热系数。S是容器的表面积。Tmax是辐照10min后的平衡温度(50.3℃)，Tsurr是周围环境温度(26.5℃)，QDis表示试验池的散热(25.03mW)，I是638nm激光功率(1.5W/cm2)，A638是(1000μg/mL)DC-COF-SNP水溶液在638nm处的吸光度(0.463)。
根据以下公式4测定hS值：
hS＝mdCd/τS (公式4)
公式4中md是水溶剂的质量(1g)，Cd是水溶剂的热容量(4.2J/g)，S是激光照射区域。
t＝-τS(Inθ) (公式5)
公式5中θ是ΔT和ΔTMax的比值，t是最高温度降温到室温所用的时间。τ 是指冷却时间的斜率与温度的负自然对数。
(11)为了验证638nm激光和温度是否可以诱导DC-COF-SNP释放NO，我们详细研究了DC-COF-SNP在638nm激光照下射释放NO，并且使用Griess测定方法监测NO释放行为。从图7中可以得到NO的浓度与吸光度之间的标准曲线。Y＝0.0057x+0.0473，R2＝0.9999。
从图8a可以发现，DC-COF对638nm激光没有一氧化氮的释放响应，而DC-COF-SNP在638nm激光照射下可以释放NO，并且NO释放的十分迅速，在10分钟内就能释放到微摩尔级的浓度。
试验例1：体外细菌生长抑制试验
为了验证DC-COF对细菌活性的影响，取不同浓度的实施例1制备的DC-COF(125、300、600μg/mL)与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌共培养12小时后，通过平板计数法估算DC-COF的抗菌活性(图9a-b)，发现金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数量随着DC-COF的浓度增加而逐渐减小。当DC-COF的浓度达到600μg/mL时金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为16.2％、34.2％。
探讨DC-COF的杀菌机理，还测定了DC-COF与细菌共培养前后的细菌的Zeta电位。一般情况下，由于细菌表面带负电荷，而DC-COF因为咪唑鎓和吡啶鎓而带正电荷。如表1所示，在与DC-COF结合前，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的Zate电位分别为-17.53(±0.25)mV和-15.2(±0.30)mV。与DC-COF孵育10min后，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分别为-13.5(±0.62)mV和-12.93(±1.25)mV，表明细菌与DC-COF结合后，通过静电相互作用使细菌的Zeta电位发生变化。
表1阳离子聚合物与细菌作用后的电位变化
Figure BDA0003612254820000101
为验证光热、一氧化氮和阳离子的抗菌活性，如图10所示，同时用不同方法处理金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。以PBS组为对照组，无论是否进行辐照，在PBS处理组中都观察到相当高的菌落数。在SNP组中发现，638nm光照10分钟后对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数相比于未经过辐照的有明显减少，光照后SNP对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制率分别为19.7％和19.9％。表明638nm的激光触发SNP释放的NO能够对细菌呈现杀菌效果。而DC-COF组具有中等的抗菌活性，与Without laser+PBS处理后的相比在不进行辐照的情况下的DC-COF处理后的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数存在明显的减少趋势。DC-COF+Without laser处理后金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为37.3％和30.3％。照光后，DC-COF处理后的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为27.8％和7.9％。说明DC-COF中的咪唑阳离子和吡啶阳离子发挥了良好的抗菌作用，且光照DC-COF也能对细菌菌落的生长有一定的抑制作用。在DC-COF-SNP组中，Without laser+DC-COF-SNP处理后的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数(27.7％和26.3％)相比Without laser+PBS处理后的(100％和100％)有明显的减少。表明DC-COF在负载硝普钠后依旧能够维持自身的抗菌性能。Laser+DC-COF-SNP处理后的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数量极少，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别3.2％和1.5％。这是DC-COF-SNP在638nm光照下，产生了热量和NO以及自身的阳离子基团共同作用与细菌的结果。
试验例2：细菌活/死染色
金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活情况可以进一步通过活/死染色来进一步的评估。SYTO-9是一种绿色荧光核酸染料，可以穿透和结合活菌和死菌的核酸，而红色荧光PI只能穿透细胞膜受损的细菌。如图11所示，在Control组中并未发现红色荧光，说明638nm的激光无法对细菌造成损伤。在SNP组中发现，通过光照10分钟后，在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中出现了少许红色荧光。这说明638nm的激光确实能够促使硝普钠释放NO作用于细菌。在DC-COF组中，在未照光的DC-COF组中，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中出现了大量的红色荧光，可归因于DC-COF中的咪唑鎓和吡啶鎓阳离子破环了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的表面膜结构。在照光的DC-COF组中，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中出现了更多的红色荧光说明了光热于阳离子协同增强了抗菌效果。在DC-COF-SNP组中，未照光的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中还存在绿色荧光，而照光的DC-COF-SNP组，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中几乎没有绿色荧光的出现，表明金黄色葡萄球菌和大肠杆菌几乎完全死亡。以上结果与平板计数法得出的结果基本一致。
试验例3：细菌的透射电子显微镜扫描
为进一步了解上述抗菌作用，采用TEM研究了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌形态的变化(图12)。金黄色葡萄球菌表面光滑，经PBS、SNP、PBS+Laser处理后的金黄色葡萄球菌表面光滑圆润，表明以上处理对金黄色葡萄球菌并无抑菌作用。经DC-COF，DC-COF-SNP，SNP+Laser，DC-COF+Laser，DC-COF-SNP+Laser处理后的金黄色葡萄球菌的细胞表面粗糙，模糊。在透射电镜下大肠杆菌呈现长条状态，经PBS、SNP、PBS+Laser处理后的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表面光滑圆润。经DC-COF、DC-COF-SNP，SNP+Laser，DC-COF+Laser，DC-COF-SNP+Laser处理后的大肠杆菌的细胞表面粗糙，模糊，特别是DC-COF-SNP+Laser处理后的大肠杆菌表面出现了破裂，有细胞液流出。因此，可以得出结论，基于638nm光热响应DC-COF-SNP的协同抗菌策略可扰乱和损伤细胞膜结构，以快速高效地杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
试验例4：溶血试验
取BALB/c雌性小鼠获得新鲜血液，1500rpm离心20min收集红细胞(RBC)，用PBS洗涤3次。将RBC(4％w/w)与分别与浓度125～1000μg/mL的SNP、DC-COF和DC-COF-SNP水溶液以1:9(v/v)的比例在37℃孵育3h，以12000rpm离心20min。通过紫外可见光谱法在540nm处测定。蒸馏水作为阳性对照，PBS作为阴性对照。图13a-d为材料对血红细胞的溶血率。从图13a中发现SNP的浓度从125到1000μg/mL时，溶血率均在1％以下。DC-COF和DC-COF-SNP的溶血率随着浓度的升高有少量的增加，但溶血率依旧维持在2％以下。根据ISO规定溶血率超过5％即可视为溶血，从图13d中发现DC-COF，DC-CDF-SNP对溶血率均未超过5％，说明材料具有良好的生物相容性。
试验例5：细胞毒性试验
细胞毒性也是评价材料生物相容的一个重要指标，选用小鼠成纤维细胞(L929，来自潍坊医学院药学院)测试。
在96孔板中，将L929细胞分别以每孔8×103个的密度接种，每孔100μL细胞悬液，周围的复孔中加入100μL的PBS进行液封，防止过度蒸发。经过24小时的孵育后，加入不同浓度的DC-COF-SNP进行处理。作用24h后，弃去上清，然后把含有10μL MTT(5mg/mL)相同体积的PBS(pH＝7.4)溶液的培养基添加到每个孔中。4小时后，把上清液吸出，加入100μL的DMSO溶解MTT-甲酰胺晶体。5分钟后，在酶标仪中以490nm的波长测吸光度。从图14a中发现，随着SNP的浓度的增加，在24小时后L929细胞的存活率在逐渐下降，在浓度为1000μg/mL时，L929细胞的存活率下降至44.88％。可归因于硝普钠分解后产生的氰化物对细胞有毒害作用。从图14b中发现，DC-COF具有良好的生物相容性，随着浓度的升高，24小时后L929细胞的存活率始终维持在90％以上。DC-COF-SNP对L929细胞的存活率影响不大，随着浓度升高细胞存活率有所下降，浓度高达1000μg/mL时，L929细胞的存活率依旧在80％以上(图14c)。从图14d中可以发现，通过将SNP载入生物相容性良好的DC-COF中可以有效的降低SNP的毒性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双阳离子共价有机骨架光热剂，其特征在于，由以下方法制备：
(1)1，3，5-三(1-咪唑基)苯的制备：
将1，3，5-三溴代苯、K2CO3、咪唑和CuSO4混合，并在氩气环境下将混合物加热回流，冷却至环境温度，用水清洗后用二氯甲烷提取残留物，并在MgSO4中干燥二氯甲烷溶液，除去二氯甲烷得到无色固体1，3，5-三(1-咪唑基)苯；
(2)1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物的制备：
将步骤(1)得到的1，3，5-三(1H-咪唑-1-基)苯和4-(溴甲基)苯甲醛混合，加入DMF中并加热，溶液中出现白色固体，在氮气条件下搅拌，冷却至环境温度后，将其过滤，干燥后得到1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物；
(3)1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵的制备：
将4，4′-联吡啶和2，4-二硝基-氯苯加热溶解，加入乙醇/水混合液，加热回流，将产物在乙醇中溶解加入水重结晶的到黄白色固体，将黄白色固体加入乙醇中搅拌溶解，加入对苯二胺搅拌加热，收集固体，依次用四氢呋喃清洗、丙酮清洗，干燥后得到1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵；
(4)DC-COF的制备：
将1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶液和1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶液混合后加热，冷却至室温后，减压过滤得固体产物，用DMF浸泡固体产物，然后进行索氏提取除去杂质，收集粉末得到DC-COF。
2.根据权利要求1所述的双阳离子共价有机骨架光热剂，其特征在于，步骤(1)中，所述1，3，5-三溴代苯、K2CO3、咪唑和CuSO4的摩尔比为4：16：24：0.1；
优选的，所述加热回流的温度为150℃，时间为24h。
3.根据权利要求1所述的双阳离子共价有机骨架光热剂，其特征在于，步骤(2)中，所述1，3，5-三(1H-咪唑-1-基)苯、4-(溴甲基)苯甲醛和DMF的加入量之比为1.0mmol：4.5mmol：5mL；
优选的，所述加热的温度为80℃，时间为30min；
优选的，所述氮气条件下搅拌的时间为24h。
4.根据权利要求1所述的双阳离子共价有机骨架光热剂，其特征在于，步骤(3)中，所述4，4′-联吡啶、2，4-二硝基-氯苯和乙醇/水混合液的加入量之比为10mmol：28mmol：9mL；所述乙醇/水混合液中，乙醇和水的体积比为1：1；
优选的，所述4，4′-联吡啶和2，4-二硝基-氯苯加热溶解的温度为110℃；
优选的，所述加热回流的温度为110℃，时间为15h；
优选的，所述黄白色固、对苯二胺和乙醇的加入量之比为0.89mmol：2.6mmol：250mL；
优选的，加入对苯二胺搅拌加热的温度为80℃，时间为6h。
5.根据权利要求1所述的双阳离子共价有机骨架光热剂，其特征在于，步骤(4)中，所述1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶液是将1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物溶于DMF得到的，所述1，3，5-三[3-(4-甲酰苄基)-1H-咪唑-1-基]苯溴化物与DMF的加入量之比为0.137mmol：2mL；
所述1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶液是将1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵溶于DMF得到的，所述1，1-双(4-氨基苯基)-[4，4'-联吡啶]-1，1'-二氯化铵与DMF的加入量之比为0.618mmol：2mL。
优选的，所述加热的温度为150℃，时间为24h；
优选的，所述浸泡的时间为24h；
优选的，所述索氏提取的时间为48h，提取溶剂为甲醇。
6.权利要求1～5任一项所述的双阳离子共价有机骨架光热剂在制备双阳离子COF@SNP复合物或制备抗菌剂中的应用。
7.一种双阳离子COF@SNP复合物，其特征在于，所述双阳离子COF@SNP复合物的制备方法为：将硝普钠和权利要求1～6任一项所述的DC-COF加入水中室温避光搅拌，将搅拌后的液体离心，收集固体，真空避光室温干燥得到双阳离子COF@SNP复合物。
8.根据权利要求7所述的双阳离子COF@SNP复合物，其特征在于，所述DC-COF和SNP的质量比为1:(4～12)；优选的，所述DC-COF和SNP的质量比为1:4、1:6、1:8或1:12；
优选的，所述双阳离子COF@SNP复合物的粒径为20-50nm。
9.权利要求7或8所述的双阳离子COF@SNP复合物在制备抗菌药物或光谱抗菌中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述菌为细菌；优选的，所述细菌为革兰氏阴性、革兰氏阳性细菌模型的大肠杆菌，或金黄色葡萄球菌。
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