CN114933543A - 一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑环丙胺基‑2‑(2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域，所述合成方法由以下步骤组成：羰基化反应、胺化反应；所述羰基化反应的方法为，将2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中，将密闭反应容器内的温度控制到30‑40℃，通入过量的一氧化碳和氯化氢气体，将反应压力维持到2.5‑3.0MPa，保温4h后反应结束，过滤除掉氯化钠后得到2‑(2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)‑3‑氧代丙酸甲酯的甲苯溶液；本发明能够降低原料和辅料成本，降低废盐的处理成本，同时避免剧毒的硫酸二甲酯的使用，提高原子利用率，使反应条件更加温和。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法。
背景技术
喹诺酮类和氮杂喹诺酮类是众所周知的抗菌剂，具有抗菌活性强、抗菌谱广等优点。3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯是制备喹诺酮类抗菌剂环丙沙星的重要中间体，其合成工艺迄今为止已有诸多报道。
专利WO0136408和专利US4670444公开了一种3-胺基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的合成方法，该合成方法首先由苯乙酮衍生物制备得到苯甲酰基乙酸乙酯衍生物，苯甲酰基乙酸乙酯衍生物与原甲酸三乙酯/乙酸酐一起转化为卤化的2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸酯，其再与环丙胺反应时得到3-胺基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物；该专利的不足：需要用到价格昂贵的原甲酸三乙酯，且苯甲酰基乙酸乙酯与原甲酸三乙酯/乙酸酐的反应是一个高温反应，反应对水敏感，导致收率波动较大，不适合工业化。
专利WO03097564公开了制备3-氨基-2苯甲酰基丙烯酸衍生物的替代方法，以克服美国专利US4670444中的问题，通过卤化苯甲酰卤与3-氨基丙烯酸衍生物在碱的存在下反应制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物；该专利的不足：3-氨基丙烯酸衍生物非常昂贵，供应量少，不适合大量制备抗菌药物。
专利US5075319和EP0417669均公开了一种合成3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的方法，该方法通过将制备的2,4-二卤-5-氟苯甲酰乙酸酯衍生物用二甲基甲酰胺二甲缩醛处理以形成3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物，这种合成方法使用的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛需要由DMF与硫酸二甲酯反应后生成离子络合物再与甲醇钠反应制得，合成步骤繁琐，过程会有收率损失，且N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物反应条件苛刻，温度高时间长收率低，不适合工业生产。
专利EP0457090和WO0224625公开了一锅法进行反应制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的方法，通过氟氯苯乙酮在碱性条件下与碳酸二甲酯（乙酯）反应制备氟氯苯甲酰基乙酸甲酯（乙酯）的钠盐，再与用DMF和硫酸二甲酯制备的离子络合物反应快速的制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物，此方法在一个反应容器中进行，不需分离中间体，且用DMF和硫酸二甲酯制备的离子络合物代替原甲酸三乙酯和3-氨基丙烯酸衍生物使反应条件更温；该专利的不足：需要使用剧毒的硫酸二甲酯，且反应完成后会产生大量的废盐难以处理。
专利CN202210039611.1和公开日为2019年，作者为徐剑锋，出自山东化工2019年第48卷的文章《3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工艺的研究》均公开了一种在醇钠催化条件下，一氧化碳与β-酮酸酯衍生物或者乙酸乙酯等具有活泼氢的化合物进行加成的反应；该专利的不足：β-酮酸酯衍生物衍生物需要先制备β-酮酸酯衍生物的钠盐再用酸中和得到，在中和过程中会导致产物的分解，处理过程也会造成产物的损失，使收率大大降低，并且此工艺中都需要使用价格较贵的醇钠做催化剂，反应需要较高的温度和压力。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，能够降低原料和辅料成本，降低废盐的处理成本，同时避免剧毒的硫酸二甲酯的使用，提高原子利用率，使反应条件更加温和。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，具体为：
2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐与一氧化碳和氯化氢反应得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯，2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯存在共振结构式3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯。
一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，由以下步骤组成：羰基化反应、胺化反应；
所述羰基化反应的方法为，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中，用氮气置换体系后，将密闭反应容器内的温度控制到30-40℃，控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入，一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h，通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量，将反应压力维持到2.5-3.0MPa，保温4h后反应结束，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的悬浊液，过滤后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液；
所述羰基化反应中，有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环中的一种；
所述羰基化反应中，2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂的重量比为143.52:287.04；
所述胺化反应的方法为，将2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液加入反应容器中，将反应容器内的温度升高至55-65℃，在该温度下，滴加环丙胺，滴加时间为30min，滴加完成后保温30min，保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h，然后抽滤，将滤饼烘干后得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯；
所述胺化反应中，环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比为1.05-1.1。
其中，2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的结构式为：
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的结构式为：
3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为：
3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐在反应温度为30-40℃，反应压力为2.5-3.0MPa下与一氧化碳和氯化氢反应得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯，2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯存在共振结构式3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯。该路线有两种可能的机理：第一种是一氧化碳在氢质子的作用下生成羰基正离子，之后羰基正离子进攻β-酮酸酯衍生物的碳负离子，生成2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯和氯化钠，3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯再与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯；第二种是一氧化碳和氯化氢在较低的温度和压力下先生成甲酰氯，之后甲酰氯的羰基被2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的碳负离子进攻脱去氯离子，生成2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯和氯化钠，3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯再与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯；相比于现有的工艺，在反应过程中用氯化氢和一氧化碳代替了3-氨基丙烯酸衍生物、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、亚胺离子络合物的使用，大大降低了原辅料成本，由产生硫酸单甲酯钠盐改为生成氯化钠，降低了废盐的处理成本；而且原料均无毒无害，避免了剧毒的硫酸二甲酯的使用，提高了原子利用率。相比于现有的一氧化碳加成工艺，本工艺不需要经过β-酮酸酯衍生物钠盐的酸化处理，防止收率损失，且反应条件更加温和，具有工业化的潜力；
（2）本发明的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，制备的2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的收率为96.21-97.75%，制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的纯度为99.22-99.48%，收率为99.01-99.41%。
附图说明
图1为实施例12、实施例14、实施例17制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯以质量比为1:1:1混合后的混合物的质谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的结构式为：
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的结构式为：
3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为：
3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为：
实施例1
在500ml反应釜中加入143.52g2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐（0.5mol）、287.04g甲苯后密封反应釜，用氮气置换体系三次，之后将体系升温至内温30℃，控制反应温度为30℃，同时向反应釜中通入过量的一氧化碳和氯化氢气体，通过质量流量计控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入，一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h，通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量，将反应压力维持到2.5MPa，保温4h后反应结束，停气降温后开釜得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯悬浊液，过滤除掉氯化钠后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液462.80g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为141.80g，收率96.77%。
实施例2
本实施例与实施例1不同的是反应温度为25℃，其他步骤相同，得到化合物II的甲苯溶液459.97g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为133.70g，收率91.24%。
实施例3
本实施例方法与实施例1不同的是反应温度为40℃，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.99g，外标计算溶液中化合物II的质量为 142.88g，收率97.51%。
实施例4
本实施例方法与实施例1不同的是反应温度为45℃，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.98g，外标计算溶液中化合物II的质量为 142.84g，收率97.48%。
由实施例1-4可知，当温度在25-40℃范围内时，升高温度可以提高收率，超过40℃后继续升高温度对收率影响不大，故最适温度在30-40℃。
实施例5
本实施例方法与实施例1不同的是反应压力为2.0MPa，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液460.32g，外标计算溶液中化合物II的质量为 135.30g，收率92.33%。
实施例6
本实施例与实施例1不同的是反应压力为3.0MPa，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液462.07g，外标计算溶液中化合物II的质量为 143.24g，收率97.75%。
实施例7
本实施例与实施例1不同的是反应压力为3.5MPa，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.83g，外标计算溶液中化合物II的质量为 142.14g，收率97.00%。
由实施例1、5-7可知，当反应压力在2.5-3.0MPa范围内时，反应效果最好。
实施例8
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g苯代替甲苯，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的苯溶液462.00g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 142.94g，收率97.55%。
实施例9
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g二甲苯代替甲苯，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二甲苯溶液461.79g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 141.98g，收率96.89%。
实施例10
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g二氯甲烷代替甲苯，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二氯甲烷溶液461.57g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 140.98g，收率96.21%。
实施例11
本实施例方法与实施例1不同的是使用287.04g二氧六环代替甲苯，其他步骤相同，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二氧六环溶液461.89g，外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 142.42g，收率97.19%。
由实施例1、8-11可知，溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环。
实施例12
将实施例1制备的2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液（含有141.80g 2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯，0.4838mol）加入500ml的四口瓶中，将四口瓶升温至内温65℃，在反应温度为65℃下，称量29.01g环丙胺（0.5080mol）至恒压滴液漏斗中向四口瓶中滴加环丙胺，滴加时间为30min，滴加完成后保温30min，保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h，然后抽滤，将滤饼烘干后得到160.21g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为99.33%，收率为99.02%。
实施例13
本实施例与实施例12不同的是环丙胺的摩尔量为0.4838mol，其他步骤相同，得到156.52g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为97.89%，收率为95.34%。
实施例14
本实施例与实施例12不同的是环丙胺的摩尔量为0.5322mol，其他步骤相同，得到160.60g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为99.48%，收率为99.41%。
实施例15
本实施例与实施例12不同的是环丙胺用量为0.5564mol，其他步骤相同，得到160.60g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为99.50%，收率为99.43%。
由实施例12-15可知，随着环丙胺的摩尔量的增加，3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的收率提高，但是当环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比增加至1.1以上时对收率的提高影响较小，结合多加环丙胺导致的成本上升，故将环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比优选为1.05-1.1。
实施例16
本实施例与实施例12不同的是反应温度为50℃，其他步骤相同，得到160.32g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为96.35%，收率为96.12%。
实施例17
本实施例与实施例12不同的是反应温度为55℃，其他步骤相同，得到160.37g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为99.22%，收率为99.01%。
实施例18
本实施例与实施例12不同的是反应温度为70℃，其他步骤相同，得到158.95g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯，纯度为98.46%，收率为97.38%。
由实施例12、16-18可知，合适的反应温度为55-65℃。
对实施例12、实施例14、实施例17制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯以质量比为1:1:1混合后的混合物进行质谱分析，质谱图见图1所示。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法由以下步骤组成：羰基化反应、胺化反应；
所述羰基化反应的方法为，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中，用氮气置换体系后，将密闭反应容器内的温度控制到30-40℃，控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入，一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h，通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量，将反应压力维持到2.5-3.0MPa，保温4h后反应结束，得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的悬浊液，过滤后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液；
所述羰基化反应中，有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环中的一种；
所述羰基化反应中，2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂的重量比为143.52:287.04；
所述胺化反应的方法为，将2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液加入反应容器中，将反应容器内的温度升高至55-65℃，在该温度下，滴加环丙胺，滴加时间为30min，滴加完成后保温30min，保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h，然后抽滤，将滤饼烘干后得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯；
所述胺化反应中，环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比为1.05-1.1。
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| CN (1) | CN114933543B (zh) |
Citations (7)
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-
2022
- 2022-07-21 CN CN202210855771.3A patent/CN114933543B/zh active Active
Patent Citations (7)
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Non-Patent Citations (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN114933543B (zh) | 2022-10-28 |
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