CN114929747A - 多发性骨髓瘤的靶向bcma的car-t细胞疗法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法。向所述受试者施用至少一个剂量的包含有包含多肽的CAR的嵌合抗原受体(CAR)‑T细胞。所述肽包含具有至少两个BCMA结合部分的细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。向所述受试者施用的CAR‑T细胞的剂量为每千克所述受试者的质量4.0×105至1.0×106个CAR‑T细胞。另选地,所述剂量包括1×106至1×108个所述CAR‑T细胞。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月5日提交的美国临时申请62/931,065和2019年12月4日提交的美国临时申请号62/943,627的优先权,该申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表,并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2020年10月30日,命名为253505_000091_SL.txt,并且大小为9,516字节。
背景技术
多发性骨髓瘤是侵袭性的浆细胞肿瘤。多发性骨髓瘤被认为是在骨髓中不受控制地增殖的B细胞肿瘤。症状包括高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变、细菌感染、高粘血症和淀粉样变性中的一种或多种。尽管存在包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和具有显著改善的患者结果的单克隆抗体在内的新疗法,但多发性骨髓瘤仍是不可治愈的疾病。因为大多数患者将复发或变成治疗难治的,所以持续需要用于多发性骨髓瘤的新疗法。
发明内容
本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的改进的疗法。
在一个方面,提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用至少一个剂量的包含嵌合抗原受体(CAR)多肽的细胞,该多肽包含:
a)细胞外抗原结合结构域,其包含第一抗BCMA结合部分和第二BCMA结合部分;
b)跨膜结构域;以及
c)细胞内信号传导结构域。
在一些实施方案中,细胞在输注之前在体外扩增。在一些实施方案中,细胞是T细胞、NK细胞、iPSC-NK细胞。在一个实施方案中,细胞是CAR-T细胞。在一些实施方案中,细胞是NKT细胞、iPSC-T细胞或γ-δT细胞。在一些实施方案中,细胞是异源的或自体的。
在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量4.0×105至1.0×106个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量4.0×105至1.0×106个活的CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量4.0×105至6.0×105个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量5.0×105至7.0×105个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量5.5×105至6.0×105个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量6.0×105至8.0×105个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量7.0×105至9.0×105个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量8.0×105至1.0×106个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量5.0×105、约6.0×105、约7.0×105、约8.0×105、约9.0×105或1.0×106个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量约7.1×105、约7.2×105、约7.3×105、约7.4×105、约7.5×106、约7.6×106、约7.7×106、约7.8×106或约7.9×106个CAR-T细胞。在一个实施方案中,剂量包括每千克受试者的质量7.5×105个CAR-T细胞。
在一些实施方案中,剂量包括1×106至1×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括1×106至5×106个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括4×106至1.5×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括1×107至2.5×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括2×107至4×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括3×107至5×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括4×107至6×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括5×107至7×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括6×107至8×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括7×107至9×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括8×107至1×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括2×107至8×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括约1×107、约2×107、约3×107、约4×107、约5×107、约6×107、约7×107、约8×107、约9×107或约1×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂量包括约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个CAR-T细胞。在一个实施方案中,剂量包括约5.25×107个CAR-T细胞。
在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量4.0×105至1.0×106个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量4.0×105至1.0×106个活的CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量4.0×105至6.0×105个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量5.0×105至7.0×105个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量5.5×105至6.0×105个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量6.0×105至8.0×105个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量7.0×105至9.0×105个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量8.0×105至1.0×106个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量约5.0×105、约6.0×105、约7.0×105、约8.0×105、约9.0×105或1.0×106个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量约7.1×105、约7.2×105、约7.3×105、约7.4×105、约7.5×106、约7.6×106、约7.7×106、约7.8×106或约7.9×106个CAR-T细胞的剂量施用。在一个实施方案中,细胞以产生每千克受试者的质量约7.5×105个CAR-T细胞的剂量施用。
在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生1×106至1×108个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生1×106至5×106个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生4×106至1.5×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生1×107至2.5×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生2×107至4×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生3×107至5×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生4×107至6×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生5×107至7×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生6×107至8×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生7×107至9×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生8×107至1×108个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生2×107至8×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生约1×107、约2×107、约3×107、约4×107、约5×107、约6×107、约7×107、约8×107、约9×107或约1×108个CAR-T细胞的剂量施用。在一些实施方案中,细胞以在受试者中产生约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个CAR-T细胞的剂量施用。在一个实施方案中,细胞以在受试者中产生约5.25×107个CAR-T细胞的剂量施用。
在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量在治疗过程中仅施用一次。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量是静脉内施用。在各种实施方案中,癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中,多发性骨髓瘤是难治性多发性骨髓瘤或复发性多发性骨髓瘤。
在各种实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于4。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于2。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.8。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.7。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.6。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.4。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.2。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.0。
在一些实施方案中,效应记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少20%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少25%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少30%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少35%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少40%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少3%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少6%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少10%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+T细胞占CAR-T细胞的剂量中CAR+ T细胞的总量的至少15%。
在上述方法的各种实施方案中,其中在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于3.5。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于2.0。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.2。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.8。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.6。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.4。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.3。
在以上的各种实施方案中,该方法还包括测定受试者中CD4+ CAR-T细胞和/或CD8+ CAR-T细胞的量。
在以上方法的各种实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少75%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+T细胞的总量的至少80%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少85%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少90%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者的中央记忆CAR+ T细胞与CAR+ T细胞的总量的比率。
在上述方法的各种实施方案中,在施用剂量之后,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少2%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+T细胞的总量的至少3%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+T细胞的总量的至少8%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者的效应记忆CAR+ T细胞与CAR+ T细胞的总量的比率。
在上述方法的各种实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少30%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少50%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+CD8+ T细胞的总量的至少70%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少80%。
在一些实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的中央记忆CAR+ CD8+ T细胞与CAR+ CD8+ T细胞的总量的比率的步骤。
在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少2%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少8%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少10%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的效应记忆CAR+ CD8+ T细胞与CAR+ CD8+ T细胞的总量的比率的步骤。
在上述方法的各种实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少8%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少10%。在一些实施方案中,在施用剂量之后,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占受试者在Cmax下的CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少15%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的中央记忆CAR+ CD4+ T细胞与CAR+ CD4+ T细胞的总量的比率的步骤。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的效应记忆CAR+ CD4+ T细胞与CAR+ CD4+ T细胞的总量的比率的步骤,其中效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少70%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少75%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少80%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少90%。在某些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的70-80%、70-85%、71-86%、72-87%、73-88%、74-89%、75-90%、76-91%、77-92%、78-93%、80-90%、82-92%、84-94%、86-96%、88-98%或90-100%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的效应记忆CAR+ CD4+ T细胞与CAR+ CD4+ T细胞的总量的比率的步骤。
在一些实施方案中,第一BCMA结合部分和/或第二BCMA结合部分是抗BCMA sdAb。在一些实施方案中,第一BCMA结合部分是第一抗BCMA sdAb,并且第二BCMA结合部分是第二抗BCMA sdAb。在某些实施方案中,该第一BCMA结合部分包含氨基酸序列QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:1)。在某些实施方案中,第一BCMA结合部分包含由以下核酸序列编码的多肽:CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC(SEQ ID NO:2)。
在某些实施方案中,第二BCMA结合部分包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:3)。在某些实施方案中,第二BCMA结合部分包含由以下核酸序列编码的多肽:GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC(SEQID NO:4)。
在一些实施方案中,第一BCMA结合部分和第二BCMA结合部分通过肽接头彼此连接。在某些实施方案中,肽接头包含氨基酸序列GGGGS(SEQ ID NO:5)。
在一些实施方案中,CAR多肽还包含位于多肽的N端的信号肽。在一些实施方案中,信号肽衍生自CD8α。在某些实施方案中,信号肽包含氨基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:6)。在某些实施方案中,信号肽包含由核酸序列ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT(SEQ ID NO:7)编码的多肽。
在某些实施方案中,跨膜结构域包含氨基酸序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(SEQID NO:8)。
在某些实施方案中,其中跨膜结构域包含由核酸序列ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC(SEQ ID NO:9)编码的多肽。
在一些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含免疫效应细胞的初级细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,其中细胞内信号传导结构域衍生自CD3ζ。在一些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含一个或多个共刺激信号传导结构域。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ IDNO:10)。
在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含由核酸序列AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA(SEQ ID NO:11)编码的多肽。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含由核酸序列AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(SEQ ID NO:13)编码的多肽。
在一些实施方案中,其中CAR多肽还包含位于细胞外抗原结合结构域的C端与跨膜结构域的N端之间的铰链结构域。在某些实施方案中,铰链结构域包含氨基酸序列TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD(SEQ ID NO:15)。在某些实施方案中,铰链结构域包含由核酸序列ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT(SEQ ID NO:14)编码的多肽。
在各种实施方案中,T细胞是自体T细胞。在一些实施方案中,T细胞是同种异体T细胞。在一些实施方案中,受试者是人。
附图说明
图1示出了淋巴结的生发中心(GC)、记忆细胞和浆母细胞、骨髓LN和MALT的长寿浆细胞的表面上以及多发性骨髓瘤细胞上BCMA抗原的表达。BAFF-R抗原不在浆母细胞、长寿浆细胞或多发性骨髓瘤细胞上表达。TACI在记忆细胞和浆母细胞、长寿浆细胞和多发性骨髓瘤细胞上表达。CD138仅在长寿浆细胞和多发性骨髓瘤细胞上表达。
图2A示出了LCAR-B38M CAR的设计。LCAR-B38M包含通过接头连接的两个VHH结构域,与在各种其它CAR上发现的单个VL结构域和单个VH结构域相反。LCAR-B38M包含细胞内CD137和人CD3ζ结构域。图2B示出了用于制备编码LCAR-B38M CAR的病毒、将病毒转导到来自患者的T细胞中并且然后制备表达LCAR-B38M的CAR+ T细胞的示意图。
图3示出了LCAR-B38M CAR T-细胞(LCAR-B38M)的MMY2001研究设计的示意图。患者群体包括患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者群体、使用3个先前治疗的患者群体或蛋白酶体抑制剂(PI)/免疫调节药物(IMiD)双重难治的患者群体和先前PI、IMiD、αCD38暴露的患者群体。主要目标是建议的II期剂量(RP2D)的安全性和建立,诸如研究不良事件的发生率和严重程度(1b期)。另一个主要目标是功效:如由国际骨髓瘤工作组(IMWG)所定义的总反应率(ORR)–部分反应(PR)或更好(2期)。以下是次要目标:不良事件的发生率和严重程度(2期)、免疫原性评估、治疗后PRO和健康相关生命质量(HRQoL)评估、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)的表征以及任何另外的功效表征。
图4总结了图3中描述的MMY2001研究中的临床反应。在图表中示出了研究中的个别患者的结果,其中示出治疗间隔和事件。
图5A和5B总结了第28天、第56天、第184天和第365天每一天的研究患者的初步微小残留疾病(MRD)状态。粗体条目是负MRD状态,加框条目是正MRD状态,并且“indet.”指示不确定的MRD状态。NGS是指ClonoSeq下一代测序,并且F是指流式细胞术分析。
图6总结了研究MMY2001中的CAR-T细胞疗法的翻译研究。
图7总结了在MMY2001研究中执行的各种生物标志物评估。
图8A是示出MMY2001研究中每个患者的对于每微克gDNA的转基因拷贝数量的qPCR测定结果的曲线图。可以由曲线图确定扩增峰的Cmax和时间(Tmax)。Cmax在患者之间是高度可变的,而Tmax在患者之间是一致的。空点指示在随访至少八周的16名患者中11名患者的CAR+ T细胞的数量小于定量下限(LLOQ)(5个细胞/μl;范围2-7)。
图8B是示出MMY2001研究中每个患者的对于总T细胞中CD3 CAR+ T细胞的百分比的流式细胞术测定的结果的曲线图。可以由曲线图确定扩增峰的Cmax和时间(Tmax)。Cmax在患者之间是高度可变的,而Tmax在患者之间是一致的。空点指示在随访至少八周的16名患者中11名患者的CAR+ T细胞的数量小于LLOQ(5个细胞/μl;范围2-7)。
图8C是示出MMY2001研究中每个患者的指示每微升的CAR+ CD3 T细胞数量的流式细胞术测定的结果的曲线图。可以由曲线图确定扩增峰的Cmax和时间(Tmax)。Cmax在患者之间是高度可变的,而Tmax在患者之间是一致的。空点指示在随访至少八周的16名患者中11名患者的CAR+ T细胞的数量小于LLOQ(5个细胞/μl;范围2-7)。
图9A示出了测定结果,其指示bb2121 CAR-T扩增和持续性是剂量依赖性的。5.0×107个细胞在2个月后没有持续高于LLOQ。用1.50×108–8.00×108个细胞观察到更大持续性。
图9B示出了在5.25×107个细胞下LCAR-B38M持续性的测定结果,其对应于0.75×106CAR-阳性活T细胞/kg。持续性类似,其在图9A的细胞的bb2121测定中可见于5.0×107个细胞。
图10A和10B为示出CAR-T细胞扩增的持续性对比适应症的曲线图。图10A的曲线图的X轴示出了作为T细胞的百分比的CAR+ T细胞的测定的Cmax。图10B的曲线图的X轴示出每微克gDNA的转基因拷贝的测定的Cmax。CAR-T细胞扩增的程度不会预测持续性。
图11A是绘制bb2121 CAR-T疗法的响应者和非响应者的Cmax(如通过每微克基因组DNA的载体转基因拷贝所确定)的曲线图。可以看到bb2121的Cmax与反应之间的关系。
图11B示出绘制LCAR-B38M CAR-T疗法的各种类别的响应者(SD、PR、VGPR、CR和sCR)的Cmax(如通过qPCR和流式细胞术测定所确定)的曲线图。与bb2121不同,临床反应与Cmax或持续性中的任一者之间没有相关性。
图11C是绘制双阳性(DP)CD4/CD8比率对比拷贝/微克DNA的曲线图。图11D是绘制在Cmax下的CD3百分比对比DP CD4/CD8比率的曲线图。DP CD4/CD8比率与扩增不相关。
图12示出了绘制在Cmax下的CD3百分比对比肿瘤负荷的曲线图。结果表明,肿瘤负荷与LCAR-B38M扩增(Cmax)不相关。
图13A示出了绘制在Cmax下每微升的CD3细胞浓度对比肿瘤负荷的曲线图。结果表明,肿瘤负荷与LCAR-B38M扩增(Cmax)不相关。
图13B示出了绘制在Cmax下每微克gDNA的转基因拷贝对比肿瘤负荷的曲线图。结果表明,肿瘤负荷与如Cmax所指示的LCAR-B38M扩增不相关。
图14A是示出峰值CAR+ T细胞扩增的CD4:CD8比率(Y轴)对比bb2121最终细胞产物中的CD4:CD8比率(X轴)的曲线图。最终bb2121 CAR+ T细胞产物由可变比例的CAR+ CD4和CD8T细胞构成,中值为85%(范围为42到98)CAR+ CD4+ T细胞和13%(范围为2至47)CAR+CD8+ T细胞。DP细胞中的CD4:CD8比率为6.54。在最终产物中的CAR+ CD4:CD8 T细胞比率与在峰值扩增下观察到的CAR+ CD4:CD8 T细胞比率之间观察到相关性。
图14B是示出峰值CAR+ T细胞扩增的CD4:CD8比率(Y轴)对比DP CART+产物中的CD4:CD8比率(X轴)的曲线图。DP细胞中的中值CD4:CD8比率为1.54。在Cmax下细胞中的中值CD4:CD8比率为0.35。
图15是示出在输注之前和之后某些天(第零天)MMY2001研究中的各种患者中的LCAR-B38M的CD4:CD8比率的曲线图。在大多数患者中,在峰值扩增下CD4:CD8比率低于1。
图16A-16C显示LCAR-B38M在骨髓中扩增的峰值下富含CD8+ CAR+ T细胞。图16A是示出外周血中在CART Cmax下的CD4/CD8比率对比在DP CART+中的CD4/CD8比率的曲线图。图16B是示出骨髓中在CART Cmax下的CD4/CD8比率对比在DP CART+中的CD4/CD8比率的曲线图。图16C是示出在第28天(峰值扩增)外周血中的CD4/CD8比率与骨髓中的CD4/CD8比率之间的相关性的曲线图。
图17示出各种T细胞分化状态下的表型的变化:初始、干记忆(Tscm)、中央记忆(Tcm)、效应记忆(Tem)、效应(Teff)和效应记忆RA(Temra)。T细胞活化和分化与对糖酵解的依赖性增加和线粒体膜电位增加相关,两者均可以介导对癌症作出响应的T细胞的效应子功能。图像是由Kiston,R.J.等人,Cell Metabolism,2017,26(1):94-109提供。
图18示出LCAR-B38M CAR-T的每个T细胞亚群的表型标志物。干记忆细胞(Tscm)是CCR7+、CD45RO-和CD95+。中央记忆细胞(Tcm)是CCR7+和CD45RO+。
图19示出了在第57天和第-7天输注之前以及在第14天、第21天、第28天和第56天输注MMY2001 CAR-T细胞后患者细胞(在MMY2001中)研究的表型表征的结果。CAR-T+和CAR-T-细胞两者的表型在第14天、第21天、第28天和第56天表征。显然,与CAR-T-细胞相比,CAR-T+细胞基本上更富集中央记忆细胞(Tcm)。从第21天到第28天和第56天,与Tcm细胞相比,CAR-T+细胞变得更富集干记忆细胞(Tscm)。
图20A示出MMY2001研究中的各种患者CD8 T细胞(CD27+)在Cmax下的表型表征的结果。在大多数患者中,大多数CAR+ CD8+ T细胞在Cmax下是中央记忆细胞。图20B示出MMY2001研究中的各种患者CD4 T细胞在Cmax下的表型表征的结果。大多数CAR+ CD4+ T细胞在Cmax下都是效应记忆细胞。图20C是示出预测临床反应的CD8+ CD450RO-CD27+的细胞百分比的曲线图。患有CR或PRTD的患者的CD8+ CD450RO-CD27+细胞百分比高于患有PR或NR的患者。图20C改编自Fraietta等人,2018Nature Medicine 24,563-71。图20D示出了显示通过临床反应分组的每个患者中的CD8干细胞记忆T细胞(左图)或初始T细胞(右图)百分比的相关性的曲线图。
图21A描绘了示出在研究期内多发性骨髓瘤细胞相对于总白细胞的细胞百分比的曲线图。CD38+MM细胞和CD38dim MM细胞如图所示。图21B描绘了示出在研究期内在CD38+和CD38 dim BCMA和GPRC5D白细胞中检测到的MESF抗原的量和抗原加MM百分比的曲线图。CD38+BCMA细胞、CD38dim BCMA细胞、CD38+GPRC5D细胞和CD38dim GPRC5D细胞如图所示。图21C描绘了示出在研究期内个别患者的PD1+ CAR+ CD8+ T细胞的百分比(作为CD8 CAR的百分比)的曲线图和示出Treg作为CD4 T细胞的百分比的曲线图。结果提供了对CAR-T耗尽和调节机制的了解。
图22示出了显示如下的数据:类似于bb2121,LCAR-B38M的扩增(如通过每微克基因组DNA的转基因拷贝的Cmax所测量)与CRS等级相关。
图23示出了指示在研究期内个别受试者中两个血清促炎细胞因子IL6和IFN-γ中的每一个的量的两个曲线图。大多数患者在输注后IL-6的量增加。
图24示出了指示在研究期内个别受试者中两个血清促炎细胞因子IL-10和TNF-α中的每一个的量的两个曲线图。大多数患者在输注后两者的量增加。
图25示出了指示在研究期内个别受试者中两个血清促炎细胞因子IL-2和IL-2Rα中的每一个的量的两个曲线图。
图26A是显示IL-6血清细胞因子水平与CRS相关的曲线图。图26B是显示IL-6血清细胞因子水平与临床反应不相关的曲线图。
图27示出了显示IL-6血清Cmax可以与峰值LCAR-B38M相关的数据。左图是改编自Fraietta等人,2018Nature Medicine 24,563-71的图。
图28示出了显示基线sBCMA水平与肿瘤细胞的基线骨髓百分比不相关的数据。
图29示出了使用LCAR-B38M的治疗方案,并且示出了LCAR-B38M为每个个别患者的动态环境中的“活药物”。
图30示出了LCAR-B38M是具有两个BCMA靶向结构域的CAR-T细胞疗法。参见D’Agostino Curr Hematol Malig Rep.2017;12:344;O’Connor J Exp Med.2004;199:91;Friedman Hum Gene Ther.2018;29:585。Sanchez Br J Haematol 2012;158:727。BCMA=B细胞成熟抗原CD=分化簇;MM=多发性骨髓瘤;NKG2D=自然杀伤组2D;SLAMF7=信号传导淋巴细胞活化分子家族成员7;VHH=重链上的单个可变结构域。
图31示出了LCAR-B38M治疗的总反应率。a:PR或更好;独立查看委员会评估;b:没有患者具有稳定的疾病或进行性疾病作为最佳反应。CR=完全反应ORR=总反应率;NGS=下一代序列;PR=部分反应;sCR=严格完全反应;VGPR=非常好的部分反应。
图32示出LCAR-B38M药物产品富含效应记忆T细胞。Tcm=中央记忆T细胞;Tem=效应记忆T细胞;Temra=终末分化的T细胞;Tn=初始T细胞。
图33示出LCAR-B38M表现出可变扩增和持续性。外周血中的可检测持续性。gDNA=基因组DNA;LOQ=定量下限
图34示出了LCAR-B38M在血液中持续性损失后的持久反应。
图35示出扩增和持续性不与最佳反应相关联。T最后=最后的研究日,其中CAR-T细胞水平高于LOQ。
图36示出了在血液和骨髓中CAR+ CD8+ T细胞的优先扩增。DP=输注前的药物产品;WB=全血。
图37示出CAR-T记忆表型可以与临床活动相关联。1Blaeschke Cancer ImmunolImmunother 2018;67:1053。Tscm=干中央记忆T细胞。
图38示出LCAR-B38M表现出CD8中央记忆T细胞的优先扩增。分析是在扩增峰下进行。
图39示出反应独立于基线BCMA表达的水平。MESF=等效可溶性荧光染料的分子。
图40示出了来自研究MMY2001的LCAR-B38M的结论。
图41示出了LCAR-B38M在血液中持续性损失后的持久反应。
图42示出了T细胞Cmax(Tmax)下的CAR+ CD4/CD8比率。
具体实施方式
对示例性实施方案的描述如下:
本公开还提供了相关的核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体、抗体或其抗原结合部分,以及与本发明的免疫细胞和表达CAR的T细胞相关的药物组合物。还提供了CAR-T细胞的剂量方案、剂型和表征该细胞的表型的方法。
下文仅出于说明性目的参考实施例描述本发明的若干方面。应当理解,阐述了许多具体的细节、关系和方法来提供对本发明的全面理解。然而,相关领域的普通技术人员将容易认识到,本发明可以在没有一种或多种具体细节的情况下实施,或者可以用其他方法、方案、试剂、细胞系和动物实施。本发明不受动作或事件的所展示次序的限制,因为一些动作可以以不同的次序发生和/或与其他动作或事件同时发生。此外,并非所有展示的动作、步骤或事件都是实施根据本发明的方法所必需的。本文所述或引用的许多技术和规程是本领域的技术人员熟知的,并且通常由本领域的技术人员使用常规方法加以采用。
除非另外限定,否则本文所用的所有专门术语、符号和其他科学术语或专门用语均旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下,为了清楚起见和/或为了易于参考,本文定义了具有通常理解的含义的术语,并且本文包含的这些定义不应必须被解释为表示与本领域通常理解的含义存在显著性的差别。还应当理解,术语(诸如常用词典中定义的那些)应当被解释为具有与其在相关领域的语境中的含义一致的含义和/或如本文另外所定义的含义。
定义
术语“约”或“大约”包括在统计学上有意义的值范围内。此类范围可以在给定值或范围的数量级内,优选地在50%以内,更优选地在20%以内,仍更优选地在10%以内,并且甚至更优选地在5%以内。术语“约”或“大约”涵盖的可允许的变化取决于所研究的具体系统,并且可以由本领域普通技术人员容易地理解。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长4链抗体或全长仅重链抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体、双抗体和单链分子)以及抗体片段(例如,FabF(ab')2和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。本文考虑的抗体包括单结构域抗体,诸如仅重链抗体。
术语“仅重链抗体”或“HCAb”是指功能性抗体,其包含重链,但缺乏通常在4链抗体中发现的轻链。已知骆驼动物(诸如骆驼、美洲驼或羊驼)产生HCAb。
术语“单结构域抗体”或“sdAb”是指具有三个互补决定区(CDR)的单个抗原结合多肽。单独的sdAb能够与抗原结合,而不与对应的含CDR多肽配对。在一些情况下,单结构域抗体由骆驼科HCAb工程化,并且其重链可变结构域在本文中被称为“VHH”。一些VHH也可称为纳米抗体。骆驼科sdAb是最小的已知抗原结合抗体片段之一(参见例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-8(1993);Greenberg等人,Nature 374:168-73(1995);Hassanzadeh-Ghassabeh等人,Nanomedicine(Lond),8:1013-26(2013))。基本VHH从N端到C端具有以下结构:FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4,其中FR1至FR4分别是指框架区1到4,并且其中CDR1至CDR3是指互补决定区1到3。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的氨基端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的最可变部分(相对于相同类别的其它抗体)并且含有抗原结合位点。来自骆驼科物种的仅重链抗体具有单个重链可变区,其被称为“VHH”。因此,VHH是特殊类型的VH。
术语“可变”是指可变结构域的某些片段在抗体之间在序列上广泛不同的事实。V结构域介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而,可变性在可变结构域的整个跨度上不是均匀分布的。相反,其集中在轻链可变结构域和重链可变结构域中的三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域的更高度保守的部分被称为框架区(FR)。天然重链和轻链可变结构域各自包含四个FR区,主要采用β折叠构型,由三个HVR连接,它们形成连接β折叠结构并且在一些情况下形成其部分的环。每条链中的HVR被FR区紧密保持在一起,并且与来自另一个链的HVR有助于形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人,Sequencesof Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合,但表现出各种效应子功能,诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
术语“抗体的片段”、“抗体片段”、“抗体的功能片段”和“抗原结合部分”在本文中可互换使用,表示抗体的保留与抗原特异性结合的能力的一个或多个片段或部分(通常参见Holliger等人,Nat.Biotech.,23(9):1126-1129(2005))。由本发明的核酸序列编码的CAR的抗原识别部分可以含有任何BCMA结合抗体片段。抗体片段期望地包含例如一个或多个CDR、可变区(或其部分)、恒定区(或其部分)或其组合。抗体片段的示例包括但不限于(i)Fab片段,其为由VL、VH、CL和CHI结构域组成的单价片段;(ii)F(ab')2片段,其为包含通过铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段;(iii)Fv片段,其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成;(iv)单链Fv(scFv),其为由通过合成接头连接的Fv片段的两个结构域(即VL和VH)组成的单价分子,该合成接头使两个结构域能够被合成为单个多肽链(参见例如Bird等人,Science,242:423-426(1988);Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883(1988);和Osbourn等人,Nat.Biotechnol,16:778(1998)),以及(v)双抗体,其为多肽链的二聚体,其中每个多肽链包含通过肽接头连接到VL的VH,该肽接头太短而不允许在同一多肽链上的VH与VL之间配对,从而驱动不同VH-VL多肽链上的互补结构域之间的配对以产生具有两个功能性抗原结合位点的二聚体分子。抗体片段是本领域已知的并且更详细地描述于例如美国专利申请公布2009/0093024A1中。
术语“Cmax”在本文中用于指在已施用药物之后并在施用第二剂量之前血液中效应CAR-T细胞的最大浓度。对受试者中的“在Cmax下”的提及是指在受试者中实现血液中效应CAR-T细胞的最大浓度的当天。
如本文所用,术语“特异性结合”、“特异性地识别”或“对...具有特异性”是指可测量和可重现的相互作用,诸如靶标与抗原结合蛋白(诸如CAR或sdAb)之间的结合,其决定了在包含生物分子的异质分子群体的存在下靶标的存在。
术语“特异性”是指抗原结合蛋白(诸如CAR或sdAb)对抗原的特定表位的选择性识别。例如,天然抗体是单特异性的。术语“多特异性”表示抗原结合蛋白(诸如CAR或sdAb)具有两个或更多个抗原结合位点,其中至少两个抗原结合位点结合不同的抗原。如本文所用,“双特异性”表示抗原结合蛋白(诸如CAR或sdAb)具有两个不同的抗原结合特异性。
嵌合抗原受体(CAR)是人工构建的杂合蛋白或多肽,其含有与T细胞信号传导结构域连接的抗体(scFv)的抗原结合结构域。CAR的特性可以包括它们能够以非MHC限制性方式将T细胞特异性和反应性重定向至所选靶标,从而利用单克隆抗体的抗原结合性质。非MHC限制性抗原识别赋予表达CAR的T细胞不依赖于抗原加工而识别抗原的能力,因此绕过了肿瘤逃逸的主要机制。此外,当在T细胞中表达时,CAR有利地不与内源性T细胞受体(TCR)的α链和β链二聚化。表达CAR的T细胞在本文中称为CAR T细胞、CAR-T细胞或经CAR修饰的T细胞,并且这些术语在本文中可互换使用。该细胞可以经基因修饰以在其表面上稳定地表达抗体结合结构域,从而赋予不依赖MHC的新型抗原特异性。“BCMA CAR”是指具有对BCMA具有特异性的细胞外结合结构域的CAR。“双表位CAR”是指具有对BCMA的两个不同表位具有特异性的细胞外结合结构域的CAR。
“LCAR-B38M”是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,其含有被设计成赋予亲合力的两个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的单结构域抗体。LCAR-B38M可以包括用由慢病毒载体编码的CAR(LCAR-B38M CAR)转导的T淋巴细胞。CAR靶向人B细胞成熟抗原(抗BCMA CAR)。图2A中提供了编码LCAR-B38M CAR的慢病毒载体的图。
术语“表达(express/expression)”意指允许或引起基因或DNA序列中的信息产生,例如通过激活相应基因或DNA序列的转录和翻译中所涉及的细胞功能来产生蛋白质。DNA序列在细胞中或通过细胞表达以形成“表达产物”,诸如蛋白质。据称表达产物本身例如所得蛋白质也可以被细胞“表达”。表达产物可以表征为细胞内、细胞外或跨膜。
术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗性处理,其中治疗对象将减慢(减轻)非期望的生理改变或疾病,或者在治疗期间提供有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即,未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和,以及/或者缓解(不论是部分缓解还是完全缓解),不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与受试者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的那些受试者包括已经患有非期望的生理改变或疾病的那些受试者、以及倾向于患有生理改变或疾病的那些受试者。
如本文所用,术语“受试者”是指动物。术语“受试者”和“患者”在本文中在提及受试者时可以互换使用。因此,“受试者”包括作为患者的正在治疗疾病或预防疾病的人。本文所述的方法可以用于治疗属于任何分类的动物受试者。此类动物的示例包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于啮齿目(order Rodentia)的哺乳动物(诸如小鼠和仓鼠)和兔形目(order Lagomorpha)的哺乳动物(诸如兔)。哺乳动物可以来自食肉目(order Carnivora),包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。哺乳动物可以来自偶蹄目(order Artiodactyla),包括牛科动物(奶牛)和猪科动物(猪),或者奇蹄目(order Perissodactyla),包括马科动物(马)。哺乳动物可以是灵长目(order Primate)、四足猴目(order Ceboid)或猴目(orderSimoid)(猴),或者类人猿目(order Anthropoid)(人和猿)。在一个实施方案中,哺乳动物是人。
应用于剂量或量的术语“有效”是指足以在向有需要的受试者施用时产生期望活性的化合物或药物组合物的量。注意,当施用活性成分的组合时,所述组合的有效量可以包括或可以不包括如果单独施用将有效的每种成分的量。所需的确切量将随受试者而变化,取决于受试者的物种、年龄和一般病状、所治疗的病状的严重程度、所采用的一种或多种特定药物、施用模式等。
与本文所述的组合物结合使用的短语“药学上可接受的”是指此类组合物的分子实体和其他成分,它们是生理学上耐受的并且当施用于哺乳动物(例如人)时通常不会产生不良反应。优选地,术语“药学上可接受的”意味着由联邦或州政府的监管机构批准的或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于在哺乳动物并且更具体地人类中使用的物质。
应当了解,本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的,并非旨在进行限制。如本文所用,除非上下文另外明确地指出,否则不定冠词“一个”、“一种”和“所述”应当被理解为包括复数指代。
在整个本公开中,本公开的各种方面可以范围格式呈现。应当理解,范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁,并且不应被理解为是对本公开范围的固定限制。因此,范围的描述应被视为具有明确公开的所有可能子范围以及该范围内的各个数值。例如,范围诸如1至6的描述应被视为具有明确公开的子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及该范围内的各个数值,例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。作为另一示例,诸如95%-99%同一性的范围包括具有95%、96%、97%、98%或99%同一性的某物,并且包括诸如96-99%、96-98%、96-97%、97-99%、97-98%和98%-99%同一性的子范围。无论范围的宽度如何,这均适用。
载体
可以使用标准重组技术获得本申请中描述的编码CAR的多核苷酸序列。可从抗体产生细胞诸如杂交瘤细胞分离和测序期望的多核苷酸序列。另选地,可使用核苷酸合成仪或PCR技术合成多核苷酸。通过多种潜在宿主细胞识别的大量启动子是熟知的。所选启动子可以通过经由限制性酶消化从来源DNA中去除启动子并将分离的启动子序列插入到本申请的载体中来可操作地连接到编码轻链或重链的顺反子DNA。
本公开还提供了一种载体,其包含编码本发明CAR的核酸序列。载体可以是例如质粒、粘粒、病毒载体(例如逆转录病毒或腺病毒)或噬菌体。合适的载体和载体制备方法是本领域熟知的(参见例如Sambrook等人(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual.第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor,New York;Ausubel等人编(2005)Current Protocols in Molecular Biology.John Wiley and Sons,Inc.:Hoboken,NJ)。
除了编码CAR的本发明核酸序列之外,载体优选地包含在宿主细胞中提供核酸序列的表达的表达控制序列,诸如启动子、增强子、聚腺苷酸化信号、转录终止子、内部核糖体进入位点(IRES)等。示例性表达控制序列是本领域已知的并且描述于例如Goeddel,GeneExpression Technology:Methods in Enzymology,第185卷,Academic Press,San Diego,Calif.(1990)。
来自各种不同来源的大量启动子(包括组成型、诱导型和阻遏型启动子)是本领域熟知的。代表性启动子来源包括例如病毒、哺乳动物、昆虫、植物、酵母和细菌,并且来自这些来源的合适的启动子易于获得,或者可以基于例如从诸如ATCC的贮藏所以及其它商业或单独来源公开获得的序列以合成方式制备。启动子可以是单向的(即,在一个方向上启动转录)或双向的(即,在3'或5'方向上启动转录)。启动子的非限制性示例包括例如T7细菌表达系统、pBAD(araA)细菌表达系统、巨细胞病毒(CMV)启动子、SV40启动子和RSV启动子。诱导型启动子包括例如Tet系统(美国专利5,464,758和5,814,618)、蜕皮激素诱导型系统(No等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,93:3346-3351(1996))、T-rexTM系统(Invitrogen,Carlsbad,CA)、LACSWITCHTM系统(Stratagene,San Diego,CA)和Cre-ERT它莫西芬诱导型重组酶系统(Indra等人,Nuc.Acid.Res.,27:4324-4327(1999);Nuc.Acid.Res.,28:e99(2000);美国专利7,112,715;和Kramer&Fussenegger,Methods Mol.Biol,308:123-144(2005))。
如本文所用,术语“增强子”是指增加例如与其可操作地连接的核酸序列的转录的DNA序列。
增强子可以位于远离核酸序列的编码区的许多千碱基,并且可以介导调节因子的结合、DNA甲基化的模式或DNA结构的变化。来自各种不同来源的大量增强子是本领域熟知的,并且可作为克隆多核苷酸或在克隆多核苷酸中获得(来自例如诸如ATCC的贮藏所以及其它商业或单独来源)。许多包含启动子的多核苷酸(诸如通常使用的CMV启动子)也包含增强子序列。增强子可以位于编码序列的上游、内部或下游。术语“Ig增强子”是指来源于确定在免疫球蛋白(Ig)基因座内的位点的增强子区域的增强子元件(此类增强子包括例如重链(μ)5'增强子、轻链(κ)5'增强子、κ和μ内含子增强子和3'增强子(通常参见Paul W.E.(编),Fundamental Immunology,第3版,Raven Press,New York(1993),第353-363页;以及美国专利5,885,827)。
载体还可以包含“可选择标记基因”。如本文所用,术语“可选择标记基因”是指允许表达核酸序列的细胞在相应选择剂存在下特异性选择或针对其特异性选择的核酸序列。合适的选择标记基因是本领域已知的并且描述于例如国际专利申请公布WO 1992/08796和WO 1994/28143;Wigler等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:3567(1980);O'Hare等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:1527(1981);Mulligan&Berg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:2072(1981);Colberre-Garapin等人,J.Mol.Biol.,150:1(1981);Santerre等人,Gene,30:147(1984);Kent等人,Science,237:901-903(1987);Wigler等人,Cell,IP.223(1977);Szybalska&Szybalski,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,48:2026(1962);Lowy等人,Cell,22:817(1980);以及美国专利5,122,464和5,770,359。
在一些实施方案中,载体是“附加型表达载体”或“附加体”,其能够在宿主细胞中复制,并且在适当的选择性压力存在下作为宿主细胞内的DNA的染色体外区段持续存在(参见例如Conese等人,Gene Therapy,11:1735-1742(2004))。代表性可商购获得的附加型表达载体包括但不限于利用艾巴氏(Epstein Barr)核抗原1(EBNA1)和艾巴氏病毒(EpsteinBarr Virus,EBV)复制起点(oriP)的附加型质粒。来自加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen(Carlsbad,CA))的载体pREP4、pCEP4、pREP7和pcDNA3.1以及来自加利福尼亚州拉荷亚(La Jolla,CA)的Stratagene公司的pB-CMV代表使用T抗原和SV40复制起点代替EBNAl和oriP的附加型载体的非限制性示例。
其它合适的载体包括可随机整合到宿主细胞的DNA中的整合表达载体,或者可以包括能够在表达载体与宿主细胞的染色体之间实现特异性重组的重组位点。此类整合表达载体可以利用宿主细胞染色体的内源性表达控制序列来实现所需蛋白质的表达。以位点特异性方式整合的载体的示例包括例如来自加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司的flp-in系统的组分(例如,pcDNATM5/FRT)或cre-lox系统,例如可在来自加利福尼亚州拉荷亚的Stratagene公司的pExchange-6核心载体中发现。随机整合到宿主细胞染色体中的载体的示例包括例如来自加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司的pcDNA3.1(当在T抗原不存在下引入)和来自威斯康辛州麦迪逊的普洛麦格公司(Promega(Madison,WI))的pCI或pFNI OA(ACT)FLEXITM。
也可以使用病毒载体。代表性病毒表达载体包括但不限于基于腺病毒的载体(例如,可从荷兰莱顿市的库赛尔公司(Crucell,Inc.(Leiden,The Netherlands))获得的基于腺病毒的Per.C6系统)、基于慢病毒的载体(例如来自加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命技术公司(Technologies(Carlsbad,CA))的基于慢病毒的pLPl)和逆转录病毒载体(例如,来自加利福尼亚州拉荷亚的Stratagene公司的pFB-ERV加pCFB-EGSH)。在一个优选的实施方案中,病毒载体是慢病毒载体。
可以将包含编码CAR的本发明核酸的载体引入到宿主细胞中,该宿主细胞能够表达由此编码的CAR,包括任何合适的原核细胞或真核细胞。优选的宿主细胞是可以容易且可靠地生长,具有合理的快速生长速率,具有良好表征的表达系统,并且可以轻松且有效地转化或转染的那些宿主细胞。
如本文所用,术语“宿主细胞”是指可以含有表达载体的任何类型的细胞。宿主细胞可以是真核细胞(例如,植物、动物、真菌或藻类),或者可以是原核细胞(例如,细菌或原生动物)。宿主细胞可以是培养的细胞或原代细胞(即,直接从生物体(例如,人)分离的)。宿主细胞可以是贴壁细胞或悬浮细胞,即在悬浮液中生长的细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的,并且包括例如DH5a大肠杆菌(E.coli)细胞、中国仓鼠卵巢细胞、猴VERO细胞、COS细胞、HE 293细胞,等等。为了扩增或复制重组表达载体,宿主细胞可以是原核细胞,例如DH5a细胞。为了产生重组CAR,宿主细胞可以是哺乳动物细胞。宿主细胞优选地是人细胞。宿主细胞可以是任何细胞类型,可以源自任何类型的组织,并且可以处于任何发育阶段。在一个实施方案中,宿主细胞可以是外周血淋巴细胞(PBL)、外周血单核细胞(PBMC)或自然杀伤(NK)。优选地,宿主细胞是自然杀伤(NK)细胞。更优选地,宿主细胞是T细胞。用于选择合适的哺乳动物宿主细胞的方法和用于转化、培养、扩增、筛选和纯化细胞的方法是本领域已知的。
本公开提供了一种分离的宿主细胞,其表达编码本文所述的CAR的本发明的核酸序列。在一个实施方案中,宿主细胞是T细胞。本发明的T细胞可以是任何T细胞,诸如培养的T细胞(例如原代T细胞)或来自培养的T细胞系的T细胞或从哺乳动物获得的T细胞。如果是从哺乳动物获得的,则T细胞可以从多种来源获得,包括但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或者其他组织或流体。T细胞也可以富集或纯化。T细胞优选地为人T细胞(例如,从人分离)。T细胞可以是任何发育阶段,包括但不限于CD4+/CD8+双阳性T细胞、CD4+辅助T细胞(例如Th和Th2细胞)、CD8+ T-细胞(例如细胞毒性T细胞)、肿瘤浸润细胞、记忆T细胞、原初T细胞等。在一个实施方案中,T细胞是CD8+ T-细胞或CD4+ T-细胞。T细胞系可得自例如美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA)以及德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ),并且包括例如Jurkat细胞(ATCC TIB-152)、Sup-Tl细胞(ATCC CRL-1942)、RPMI 8402细胞(DSMZACC-290)、Karpas 45细胞(DSMZ ACC-545),以及它们的衍生物。在另一个实施方案中,宿主细胞是自然杀伤(NK)细胞。NK细胞是一类在先天免疫系统中起作用的细胞毒性淋巴细胞。NK细胞被定义为大颗粒淋巴细胞并且构成从共同的淋巴祖细胞分化的第三种细胞,所述共同的淋巴祖细胞还产生B淋巴细胞和T淋巴细胞(参见例如Immunobiology,第5版,Janeway等人编辑,Garland Publishing,New York,NY(2001))。NK细胞在骨髓、淋巴结、脾、扁桃体和胸腺中分化和成熟。成熟后,NK细胞作为具有独特细胞毒性颗粒的大淋巴细胞进入循环。NK细胞能够识别并且杀死一些异常细胞,诸如一些肿瘤细胞和病毒感染的细胞,并且被认为在针对细胞内病原体的先天性免疫防御中是重要的。如上文相对于T细胞所述,NK细胞可以是任何NK细胞,诸如培养的NK细胞(例如原代NK细胞),或者来自培养的NK细胞系的NK细胞,或者从哺乳动物获得的NK细胞。如果是从哺乳动物获得的,则NK细胞可以从多种来源获得,包括但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或者其他组织或流体。NK细胞也可以富集或纯化。NK细胞优选地为人NK细胞(例如,从人分离)。NK细胞系可得自例如美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA),并且包括例如NK-92细胞(ATCC CRL-2407)、NK92MI细胞(ATCCCRL-2408),以及它们的衍生物。
本发明的编码CAR的核酸序列可以通过“转染”、“转化”或“转导”引入细胞中。如本文所用,“转染”、“转化”或“转导”是指通过使用物理方法或化学方法将一种或多种外源多核苷酸引入宿主细胞中。许多转染技术是本领域已知的,并且包括例如磷酸钙DNA共沉淀(参见例如Murray E.J.(编辑),Methods in Molecular Biology,第7卷,Gene Transferand Expression Protocols,Humana Press(1991));DEAE-葡聚糖;电穿孔;阳离子脂质体介导的转染;钨颗粒促进的微粒轰击(Johnston,Nature,346:776-777(1990));以及磷酸锶DNA共沉淀(Brash等人,Mol.Cell Biol.,7:2031-2034(1987))。在感染颗粒在合适的包装细胞中生长之后,噬菌体载体或病毒载体可以被引入宿主细胞中,其中许多是可商购获得的。
嵌合抗原受体
国际专利公布号WO 2018/028647以引用方式整体并入本文。美国专利公布号2018/0230225以引用方式整体并入本文。
本公开提供了用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗受试者的方法。CAR包含有包含一个或多个单结构域抗体(诸如VHH)的细胞外抗原结合结构域。在各种实施方案中,提供了一种靶向BCMA(本文也称为“BCMA CAR”)的CAR,其包含有包含以下的多肽:(a)包含抗BCMA sdAb的细胞外抗原结合结构域;(b)跨膜结构域;以及(c)细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,抗BCMA sdAb是骆驼科的、嵌合的、人的或人源化的。在一些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含免疫效应细胞(诸如T细胞)的初级细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,初级细胞内信号传导结构域衍生自CD4。在一个实施方案中,细胞内信号传导结构域包括共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中,共刺激信号传导结构域衍生自选自由以下组成的组的共刺激分子:CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83的配体及其组合。在某些实施方案中,跨膜结构域衍生自CD137。
在一些实施方案中,BCMA CAR还包含位于细胞外抗原结合结构域的C端与跨膜结构域的N端之间的铰链结构域(诸如CD8α铰链结构域)。在一些实施方案中,BCMA CAR还包含位于多肽的N端的信号肽(诸如CD8α信号肽)。在一些实施方案中,多肽从N端到C端包含:CD8α信号肽、细胞外抗原结合结构域、CD8α铰链结构域、CD28跨膜结构域、衍生自CD28的第一共刺激信号传导结构域、衍生自CD137的第二共刺激信号传导结构域和衍生自CD4的初级细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,多肽从N端到C端包含:CD8α信号肽、细胞外抗原结合结构域、CD8α铰链结构域、CD8α跨膜结构域、衍生自CD137的第二共刺激信号传导结构域和衍生自CD3ζ的初级细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,BCMA CAR为单特异性的。在一些实施方案中,BCMA CAR为单价的。
本申请还提供了具有两个或更多个(包括但不限于2个、3个、4个、5个、6个或更多个中的任一者)与抗原(诸如BCMA)特异性结合的结合部分的CAR。在一些实施方案中,结合部分中的一个或多个是抗原结合片段。在一些实施方案中,结合部分中的一个或多个包含单结构域抗体。
在一些实施方案中,CAR是包含有包含以下的多肽的多价(诸如二价、三价或更高阶的化合价)CAR:(a)细胞外抗原结合结构域,其包含多个(诸如至少约2个、3个、4个、5个、6个或更多个中的任一者)与抗原(诸如肿瘤抗原)特异性结合的结合部分;(b)跨膜结构域;以及(c)细胞内信号传导结构域。
在一些实施方案中,结合部分诸如sdAb(包括多个sdAb或第一sdAb和/或第二sdAb)是骆驼科的、嵌合的、人的或人源化的。在一些实施方案中,结合部分或sdAb通过肽键或肽接头彼此连接。在一些实施方案中,每个肽接头的长度不超过约50个(诸如35个、25个、20个、15个、10个或5个中的任一者)氨基酸。
在一些实施方案中,CAR还包含位于细胞外抗原结合结构域的C端与跨膜结构域的N端之间的铰链结构域(诸如CD8α铰链结构域)。在一些实施方案中,CAR还包含位于多肽的N端的信号肽(诸如CD8α信号肽)。
不希望受理论束缚,多价的CAR或包含有包含第一抗BCMA结合部分和第二BCMA结合部分的细胞外抗原结合结构域的那些CAR可以特别适合于通过不同抗原结合位点的协同结合来靶向多聚体抗原,或适合于增强对抗原的结合亲和力或亲合力。改进的亲合力可以允许使实现治疗效果所需的CAR-T细胞的剂量显著降低,诸如范围为每千克受试者的质量4.0×105至1.0×106个CAR-T细胞或3.0×107至1.0×108个CAR-T细胞的剂量。单价CAR(诸如bb2121)可能需要以这些量的5至10倍给药以实现相当的效果。在各种实施方案中,降低的剂量范围可以提供细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T疗法的其它潜在危险副作用的显著减少。
本文所述的CAR中的各种结合部分(例如,包含第一抗BCMA结合部分和第二BCMA结合部分的细胞外抗原结合结构域)可以通过肽接头彼此连接。在一些实施方案中,结合部分(诸如sdAb)在没有任何肽接头的情况下彼此直接连接。连接不同结合部分(诸如sdAb)的肽接头可以相同或不同。CAR的不同结构域也可以通过肽接头彼此连接。
本文所述的CAR中的肽接头可以具有任何合适的长度。在一些实施方案中,肽接头的长度为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、75、100个或更多个氨基酸中的任一者。在一些实施方案中,肽接头的长度不超过约100、75、50、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5个或更少氨基酸中的任一者。在一些实施方案中,肽接头的长度是约1个氨基酸至约10个氨基酸、约1个氨基酸至约20个氨基酸、约1个氨基酸至约30个氨基酸、约5个氨基酸至约15个氨基酸、约10个氨基酸至约25个氨基酸、约5个氨基酸至约30个氨基酸、约10个氨基酸至约30个氨基酸长、约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约100个氨基酸或约1个氨基酸至约100个氨基酸中的任一者。
本申请的CAR包含可以直接或间接连接到细胞外抗原结合结构域的跨膜结构域。
CAR可包含T细胞活化部分。T细胞活化部分可以是衍生自或获自任何合适分子的任何合适的部分。在一个实施方案中,例如,T细胞活化部分包含跨膜结构域。跨膜结构域可以是衍生自或获自本领域已知的任何分子的任何跨膜结构域。例如,跨膜结构域可以获自或衍生自CD8α分子或CD28分子。CD8是用作T细胞受体(TCR)的共受体的跨膜糖蛋白,并且主要在细胞毒性T细胞的表面上表达。CD8的最常见形式作为由CD8α和CD8p链构成的二聚体存在。CD28在T细胞上表达并且提供T细胞活化所需的共刺激信号。CD28是CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的受体。在优选的实施方案中,CD8α和CD28是人的。
除跨膜结构域外,T细胞活化部分还包含细胞内(即细胞质)T细胞信号传导结构域。细胞间T细胞信号传导结构域可以获自或衍生自CD28分子、CD3ζ(ζ)分子或其修饰形式、人Fc受体γ(FcRγ)链、CD27分子、OX40分子、4-1BB分子或本领域已知的其它细胞内信号传导分子。如上文所讨论的,CD28是在T细胞共刺激中很重要的T细胞标记物。CD3ζ与TCR缔合以产生信号,并且包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。4-1BB(也称为CD137)将强效共刺激信号传递给T细胞,从而促进T淋巴细胞分化并且增强T淋巴细胞的长期存活。在优选的实施方案中,CD28、CD3ζ、4-1BB、OX40和CD27是人的。
由本发明的核酸序列编码的CAR的T细胞活化结构域可以包含任何组合的前述跨膜结构域中的任一种和前述细胞间T细胞信号传导结构域中的任一种或多种。例如,本发明的核酸序列可以编码包含CD28跨膜结构域以及CD28和CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域的CAR。另选地,例如,本发明的核酸序列可以编码包含CD8α跨膜结构域以及CD28、CD3ζ、Fc受体γ(FcRy)链和/或4-1BB的细胞内T细胞信号传导结构域的CAR。
在一些实施方案中,第一BCMA结合部分和/或第二BCMA结合部分是抗BCMA sdAb。在一些实施方案中,第一BCMA结合部分是第一抗BCMA sdAb,并且第二BCMA结合部分是第二抗BCMA sdAb。在某些实施方案中,该第一BCMA结合部分包含氨基酸序列QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:1)。在某些实施方案中,第一BCMA结合部分包含由以下核酸序列编码的多肽:CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC(SEQ ID NO:2)。
在某些实施方案中,第二BCMA结合部分包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:3)。在某些实施方案中,第二BCMA结合部分包含由以下核酸序列编码的多肽:GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC(SEQID NO:4)。
在一些实施方案中,第一BCMA结合部分和第二BCMA结合部分通过肽接头彼此连接。在某些实施方案中,肽接头包含氨基酸序列GGGGS(SEQ ID NO:5)。
在一些实施方案中,CAR多肽还包含位于多肽的N端的信号肽。在一些实施方案中,信号肽衍生自CD8α。在某些实施方案中,信号肽包含氨基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:6)。在某些实施方案中,信号肽包含由核酸序列ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT(SEQ ID NO:7)编码的多肽。
在某些实施方案中,跨膜结构域包含氨基酸序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(SEQID NO:8)。
在某些实施方案中,其中跨膜结构域包含由核酸序列ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC(SEQ ID NO:9)编码的多肽。
在一些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含免疫效应细胞的初级细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中,其中细胞内信号传导结构域衍生自CD3ζ。在一些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含一个或多个共刺激信号传导结构域。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ IDNO:10)。
在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含由核酸序列AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA(SEQ ID NO:11)编码的多肽。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中,细胞内信号传导结构域包含由核酸序列AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(SEQ ID NO:13)编码的多肽。
在一些实施方案中,其中CAR多肽还包含位于细胞外抗原结合结构域的C端与跨膜结构域的N端之间的铰链结构域。在某些实施方案中,铰链结构域包含氨基酸序列TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD(SEQ ID NO:15)。在某些实施方案中,铰链结构域包含由核酸序列ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT(SEQ ID NO:7)编码的多肽。
在一个实施方案中,CAR包含表1中列出的元件中的一个或多个或全部:
表1
免疫效应细胞组合物
“免疫效应细胞”是可以执行免疫效应子功能的免疫细胞。在一些实施方案中,免疫效应细胞至少表达FcγRIII并且执行ADCC效应子功能。介导ADCC的免疫效应细胞的示例包括外周血单核细胞(PBMC)、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中,免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中,T细胞是CD4+/CD8-、CD4-/CD8+、CD4+/CD8+、CD4-/CD8-或其组合。在一些实施方案中,T细胞在表达CAR并结合靶细胞诸如CD20+或CD19+肿瘤细胞时产生IL-2、TFN和/或TNF。在一些实施方案中,CD8+ T细胞在表达CAR并结合靶细胞时裂解抗原特异性靶细胞。
用于将载体引入到免疫效应细胞中的生物方法包括使用DNA和RNA载体。病毒载体已成为用于将基因插入到哺乳动物(例如人类)细胞中的最广泛使用的方法。用于将载体引入到免疫效应细胞中的化学方式包括胶体分散系统,诸如大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和基于脂质的系统,包括水包油乳剂、胶束、混合胶束和脂质体。用作体外递送媒介物的示例性胶体系统是脂质体(例如,人工膜囊泡)。
本文提供了剂型,该剂型包含3.0×107至1.0×108个CAR-T细胞,该细胞包含CAR,该CAR包含有包含以下的多肽:(a)细胞外抗原结合结构域,其包含与BCMA的第一表位特异性结合的第一BCMA结合部分和与BCMA的第二表位特异性结合的第二BCMA结合部分;(b)跨膜结构域;和(c)细胞内信号传导结构域,其中第一表位和第二表位是不同的。在某些实施方案中,剂型包含3.0×107至4.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含3.5×107至4.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含4.0×107至5.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含4.5×107至5.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含5.0×107至6.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含5.5×107至6.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含6.0×107至7.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含6.5×107至7.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含7.0×107至8.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含7.5×107至8.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含8.0×107至9.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含8.5×107至9.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含9.0×107至1.0×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含2×107至8×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含约1×107、约2×107、约3×107、约4×107、约5×107、约6×107、约7×107、约8×107、约9×107或约1×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个CAR-T细胞。在一个实施方案中,剂型包含约5.25×107个CAR-T细胞。
在一些实施方案中,提供了一种剂型,其包含3.0×106至1.0×108个工程化免疫效应细胞(诸如T细胞),该细胞包含CAR,该CAR包含有包含以下的多肽:(a)细胞外抗原结合结构域,其包含与BCMA的第一表位特异性结合的第一抗BCMA sdAb和与BCMA的第二表位特异性结合的第二抗BCMA sdAb;(b)跨膜结构域;和(c)细胞内信号传导结构域,其中第一表位和第二表位是不同的。在某些实施方案中,剂型包含3.0×107至4.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含3.5×107至4.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含4.0×107至5.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含4.5×107至5.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含5.0×107至6.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含5.5×107至6.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含6.0×107至7.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含6.5×107至7.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含7.0×107至8.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含7.5×107至8.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含8.0×107至9.0×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含8.5×107至9.5×107个CAR-T细胞。在某些实施方案中,剂型包含9.0×107至1.0×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含2×107至8×107个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含约1×107、约2×107、约3×107、约4×107、约5×107、约6×107、约7×107、约8×107、约9×107或约1×108个CAR-T细胞。在一些实施方案中,剂型包含约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个CAR-T细胞。在一个实施方案中,剂型包含约5.25×107个CAR-T细胞。
药物组合物和制剂
本申请进一步提供了药物组合物,其包含抗BCMA单结构域抗体中的任一种或包含如本文所述的CAR(诸如BCMA CAR)中的任一种的工程化免疫效应细胞中的任一种和药学上可接受的载体。药物组合物可以通过将具有所需纯度的本文所述的任何免疫效应细胞与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.Ed.(1980))混合成冻干制剂或水溶液的形式来制备。
本文所述的组合物可以作为包含一种或多种载体的药物组合物的一部分来施用。载体的选择将部分由表达CAR的特定的本发明的核酸序列、载体或宿主细胞以及用于施用表达CAR的本发明的核酸序列、载体或宿主细胞的特定方法决定。因此,存在本发明的药物组合物的多种合适的制剂。例如,药物组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂可包括例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠和苯扎氯铵。可以使用两种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物通常以按总组合物的重量计约0.0001%至约2%的量存在。
另外,可以在组合物中使用缓冲剂。合适的缓冲剂包括例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾和各种其它酸和盐。任选地可以使用两种或更多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物通常以按总组合物的重量计约0.001%至约4%的量存在。
包含编码CAR的本发明核酸序列或表达CAR的宿主细胞的组合物可以被配制为包含复合物(诸如环糊精包合物复合物)或脂质体。脂质体可以用于将宿主细胞(例如,T细胞或NK细胞)或本发明的核酸序列靶向特定组织。脂质体还可以用于增加本发明的核酸序列的半衰期。许多方法可用于制备脂质体,诸如描述于例如Szoka等人,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9:467(1980)和美国专利4,235,871;4,501,728;4,837,028;和5,019,369中的那些。组合物可以采用定时释放递送体系、延迟释放递送体系和持续释放递送体系,使得本发明组合物的递送在待治疗部位致敏之前发生,并且具有足够的时间以引起待治疗部位致敏。许多类型的释放递送体系是可用的,并且是本领域普通技术人员已知的。此类体系可以避免组合物的重复施用,从而增加对受试者和医师的便利性,并且可以特别适用于本发明的某些组合物实施方案。
治疗方法
本申请进一步涉及用于细胞免疫疗法的方法和组合物。在一些实施方案中,细胞免疫疗法用于治疗癌症,包括但不限于血液恶性肿瘤和实体瘤。方法适用于治疗成人和儿科群体,包括所有年龄亚群,并且可以用作任一线治疗,包括第一线或后续线。
本文所述的任何抗BCMA sdAb、CAR和工程化免疫效应细胞(诸如CAR-T细胞)可以用于治疗癌症的方法中。
在某些实施方案中,CAR-T细胞以约4.0×105至5.0×105个细胞/kg、4.5×105至5.5×105个细胞/kg、5.0×105至6.0×105个细胞/kg、5.5×105至6.5×105个细胞/kg、6.0×105至7.0×105个细胞/kg、6.5×105至7.5×105个细胞/kg、7.0×105至8.0×105个细胞/kg、7.5×105至8.5×105个细胞/kg、8.0×105至9.0×105个细胞/kg、8.5×105至9.5×105个细胞/kg、9.0×105至1.0×106个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约7.1×105个细胞/kg、约7.2×105个细胞/kg、约7.3×105个细胞/kg、约7.4×105个细胞/kg、约7.5×106个细胞/kg、约7.6×106个细胞/kg、约7.7×106个细胞/kg、约7.8×106个细胞/kg或约7.9×106个细胞/kg的剂量施用。在一个实施方案中,CAR-T细胞以约7.5×106个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约3.0至4.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约3.5至4.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约4.0至5.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约4.5至5.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约5.0至6.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约5.5至6.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约6.0至7.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约6.5至7.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约7.0至8.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约7.5至8.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约8.0至9.0×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约8.5至9.5×107个细胞的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以约9.0至10.0×107个细胞的剂量施用。在一些实施方案中,CAR-T细胞以约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个细胞的剂量施用。在一个实施方案中,CAR-T细胞以约5.25×107个细胞的剂量施用。
在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约4.0×105至5.0×105个细胞/kg、4.5×105至5.5×105个细胞/kg、5.0×105至6.0×105个细胞/kg、5.5×105至6.5×105个细胞/kg、6.0×105至7.0×105个细胞/kg、6.5×105至7.5×105个细胞/kg、7.0×105至8.0×105个细胞/kg、7.5×105至8.5×105个细胞/kg、8.0×105至9.0×105个细胞/kg、8.5×105至9.5×105个细胞/kg、9.0×105至1.0×106个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约7.1×105个细胞/kg、约7.2×105个细胞/kg、约7.3×105个细胞/kg、约7.4×105个细胞/kg、约7.5×106个细胞/kg、约7.6×106个细胞/kg、约7.7×106个细胞/kg、约7.8×106个细胞/kg或约7.9×106个细胞/kg的剂量施用。在一个实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约7.5×106个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约3.0至4.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约3.5至4.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约4.0至5.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约4.5至5.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约5.0至6.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约5.5至6.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约6.0至7.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约6.5至7.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约7.0至8.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约7.5至8.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约8.0至9.0×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约8.5至9.5×107个细胞/kg的剂量施用。在某些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约9.0至10.0×107个细胞/kg的剂量施用。在一些实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约5.1×107、约5.2×107、约5.25×107、约5.3×107、约5.4×107、约5.5×107、约5.6×107、约5.7×107、约5.8×107或约5.9×107个细胞的剂量施用。在一个实施方案中,CAR-T细胞以在受试者中产生约5.25×107个细胞的剂量施用。
本文所述的方法可用于治疗各种癌症,包括实体癌症和液体癌症。在某些实施方案中,方法用于治疗多发性骨髓瘤。本文所述的方法可以在辅助设置或新辅助设置中用作第一疗法、第二疗法、第三疗法或与本领域已知的其它类型的癌症疗法的组合疗法,其它类型的癌症疗法诸如化学疗法、手术、辐射、基因疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植、靶向疗法、冷冻疗法、超声疗法、光动力学疗法、射频消融等。
在一些实施方案中,癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,癌症是I期、II期或III期多发性骨髓瘤和/或基于Durie-Salmon分期系统的A期或B期多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,癌症是基于国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group,IMWG)公布的国际分期系统的I期、II期或III期多发性骨髓瘤。
包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体的组合物可以使用标准施用技术施用于哺乳动物,施用技术包括口服、静脉内、腹膜内、皮下、肺、经皮、肌肉内、鼻内、经颊、舌下或栓剂施用。组合物优选地适用于肠胃外施用。如本文所用,术语“肠胃外”包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠、阴道和腹膜内施用。更优选地,使用外周全身性递送通过静脉内、腹膜内或皮下注射向哺乳动物施用组合物。
包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体的组合物可以与可向哺乳动物共同施用的一种或多种另外的治疗剂一起施用。“共同施用”意指在时间上足够接近地施用一种或多种另外的治疗剂和包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物,使得本发明的CAR可以增强一种或多种另外的治疗剂的作用,或者反之亦然。就这一点而言,可以首先施用包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物,并且可以其次施用一种或多种另外的治疗剂,或者反之亦然。
本文所述的表达CAR的细胞和至少一种附加的治疗剂可以同时施用、在相同或分开的组合物中施用,或相继施用。对于相继施用,可以首先施用本文所述的表达CAR的细胞,并且可以其次施用附加的作用剂,或者可以颠倒施用次序。
一旦向哺乳动物(例如,人)施用包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体的组合物就,就可以通过本领域已知的任何合适的方法测量CAR的生物活性。根据本发明的方法,CAR结合多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并且多发性骨髓瘤细胞受到破坏。CAR与多发性骨髓瘤细胞表面上的BCMA的结合可以使用本领域已知的任何合适方法来测定,包括例如ELISA和流式细胞术。CAR破坏多发性骨髓瘤细胞的能力可以使用本领域已知的任何合适方法测量,诸如描述于例如Kochenderfer等人,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009)以及Herman等人J.Immunological Methods,285(1):25-40(2004)中的细胞毒性测定。CAR的生物活性也可以通过测定某些细胞因子(诸如CD 107a、IFN-γ、IL-2和TNF)的表达来测量。
T细胞表型表征
在一些实施方案中,本文所述的CAR-T剂型的细胞群体包含T细胞或T细胞群体,例如在各种分化阶段。T细胞分化阶段包括初始T细胞、干中央记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞和终末效应T细胞,至少从最少分化到最多分化。在抗原暴露后,初始T细胞增殖并分化成记忆T细胞,例如干细胞记忆T细胞和中央记忆T细胞,然后其分化成效应记忆T细胞。在接受适当的T细胞受体、共刺激信号和炎性信号后,记忆T细胞进一步分化成终末效应T细胞。参见例如Restifo.Blood.124.4(2014):476-77;以及Joshi等人J.Immunol.180.3(2008):1309-15。
初始T细胞可以具有细胞表面标志物的以下表达模式:CCR7+、CD62L+、CD45RO-、CD95-。干中央记忆T细胞(Tscm)可以具有细胞表面标志物的以下表达模式:CCR7+、CD62L+、CD45RO-、CD95+。中央记忆T细胞(Tcm)可以具有细胞表面标志物的以下表达模式:CCR7+、CD62L+、CD45RO+、CD95+。效应记忆T细胞(Tem)可以具有细胞表面标志物的以下表达模式:CCR7-、CD62L-、CD45RO+、CD95+。终末效应T细胞(Teff)可以具有细胞表面标志物的以下表达模式:CCR7-、CD62L-、CD45RO-、CD95+。参见例如Gattinoni等人Nat.Med.17(2011):1290-7;以及Flynn等人Clin.Translat.Immunol.3(2014):e20。图17和图18还示出了在这些类别和附加类别的T细胞中的每一者上表达的标志物。
不希望受理论束缚,输注前T细胞表型可以与CAR+ T细胞的扩增和持续性、毒性曲线和临床反应相关。药物产品(DP)和输注后CD4:CD8比率和CAR-T记忆表型还可以提供关于CAR+ T细胞的扩增和持续性、毒性特征和临床反应的信息。可以在各个阶段进行CD4和CD8T细胞亚群的免疫表型分析,包括DP本身的以及在输注后各个时间点的通过单采血液成分法得到的初始患者T细胞集合(例如,以表征子集、活化状态、比率)。
在各种实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于4。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于2。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.8。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.7。在一些实施方案中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.6。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率小于1.6。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为约1.54。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为1.54。
在上述方法的各种实施方案中,方法还包括以下步骤:测定受试者在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞的量、测定受试者在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的量,其中在Cmax下的CD4+CAR-T细胞与在在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于3.5。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于2.0。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于1.2。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.8。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.6。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.4。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率小于0.3。在一些实施方案中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与在Cmax下的CD8+ CAR-T细胞的比率为约0.3。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,CAR-T细胞的剂量中CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率小于1.6。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为约0.35。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为0.35。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为约0.3。在具体实施方案中,在至少五、六、七、八、九、十、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20名患者中,在Cmax下的CD4+ CAR-T细胞与CD8+ CAR-T细胞的中值比率为0.3。
在上述方法的各种实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65天,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少85%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65天,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少90%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45天,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少95%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少97%。
在某些实施方案中,中央记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的85-86%、86-87%、87-88%、88-89%、89-90%、90-91%、91-92%、92-93%、93-94%、94-95%、95-96%、96-97%、97-98%或98-99%。
在上述方法的各种实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65天,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少2%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65天,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45天,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少7%。在一些实施方案中,在施用剂量后7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,效应记忆CAR+ T细胞占CAR+ T细胞的总量的至少8%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的中央记忆CAR+ CD8+ T细胞与CAR+ CD8+ T细胞的总量的比率的步骤,其中中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少30%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少50%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少50%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少80%。在某些实施方案中,中央记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的55-70%、56-71%、57-72%、58-73%、59-74%、60-75%、61-76%、62-77%、63-78%、64-79%、65-80%、66-81%、67-82%、68-83%、70-85%、72-87%、74-89%、76-91%、78-93%或80-100%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的中央记忆CAR+ CD4+ T细胞与CAR+ CD4+ T细胞的总量的比率的步骤,其中中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少60%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少65%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少70%。在一些实施方案中,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少75%。在某些实施方案中,中央记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的65-80%、66-81%、67-82%、68-83%、69-84%、70-85%、71-86%、72-87%、73-88%、74-89%、75-90%、76-91%、77-92%、78-93%、80-90%、82-92%、84-94%、86-96%、88-98%或90-100%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的效应记忆CAR+ CD8+ T细胞与CAR+ CD8+ T细胞的总量的比率的步骤,其中效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少2%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少5%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少8%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD8+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的至少10%。
在上述方法的各种实施方案中,该方法还包括在施用剂量之后测定受试者在Cmax下的效应记忆CAR+ CD4+ T细胞与CAR+ CD4+ T细胞的总量的比率的步骤,其中效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少70%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少75%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少80%。在一些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD4+ T细胞的总量的至少90%。在某些实施方案中,效应记忆CAR+ CD4+ T细胞占CAR+ CD8+ T细胞的总量的70-80%、70-85%、71-86%、72-87%、73-88%、74-89%、75-90%、76-91%、77-92%、78-93%、80-90%、82-92%、84-94%、86-96%、88-98%或90-100%。
不希望受理论束缚,患者中的细胞百分比可以预测临床反应,如图22C和22D所示。
细胞因子(例如,IL-6、IFN-γ、IL-10、TNF-α、IL-2和IL-2Rα)的测定可以在治疗期间的各个点进行,例如在施用或输注药物产品(DP)之前十天、在施用或输注DP的时间以及在施用DP后的任何时间(例如,在DP施用后10天、20天、30天、40天、60天、80天和100天)。不希望受理论束缚,IL-6血清细胞因子水平可以与细胞因子释放综合征相关,但不与临床反应相关,如图26A和26B的数据所示。
试剂盒和制造的制品
试剂盒中可包含本文所述的任何组合物。在一些实施方案中,在试剂盒中提供了工程化永生化CAR-T细胞,所述试剂盒还可包括适用于扩增细胞的试剂,诸如培养基。
在非限制性示例中,嵌合受体表达构建体、产生嵌合受体表达构建体的一种或多种试剂、用于转染表达构建体的细胞、和/或获得用于转染表达构建体的永生化T细胞的一种或多种仪器(这样的仪器可以是注射器、移液器、钳子和/或任何这种医学认可的装置)。
在一些方面,试剂盒包含用于细胞电穿孔的试剂或装置。
在一些实施方案中,试剂盒包含人工抗原呈递细胞。
试剂盒可包含一种或多种适当等分的本发明组合物或产生本发明组合物的试剂。可将试剂盒的组分包装在水性介质中或冻干形式中。试剂盒的容器装置可包括可将组分放入其中并且优选地被适当等分的至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器或其他容器装置。在试剂盒中存在超过一种组分的情况下,试剂盒通常还将含有可将额外组分单独放入其中的第二、第三或其他额外的容器。然而,小瓶中可包含组分的各种组合。本发明的试剂盒通常还将包括用于容纳嵌合受体构建体的装置和用于商业销售的紧密禁闭的任何其他试剂容器。例如,此类容器可包括在其中保留所需小瓶的注射或吹塑模制塑料容器。
实施例
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。该实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
实施例1
LCAR-B38M(JNJ-4528)是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,其含有被设计成赋予亲合力的两个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的单结构域抗体。构建体的图和LCAR-B38M的示意图示出于图2A中。用于制备本文所测试的LCAR-B38M细胞的LCAR-B38M构建体包含表2中列出的序列:
表2
从25名患者收集单采血液成分法样品,并且选择T细胞并用编码表达LCAR-B38MCAR的BCMA CAR构建体的慢病毒转导。实验的示意图在图2B中示出。然后在MMY2001研究中跟踪25名患者,如图3所概述。患者群体包括患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者群体、使用3个先前治疗的患者群体或PI/IMiD双重难治的患者群体和先前PI、IMiD、αCD38暴露的患者群体。MMY2001研究的主要目标是RP2D的安全性和建立,诸如研究发生率和不良事件的严重程度(1b期)。另一个主要目标是功效:如由IMWG(2期)所定义的作为部分反应(PR)或更好的目标反应率(ORR)。以下是次要项目:不良事件的发生率和严重程度(2期)、免疫原性评估、治疗后PRO和HRQoL评估、PK和PD的表征以及任何另外的功效表征。图4总结了来自患者的临床反应。
虽然在大约3-4周时段内将T细胞转导并扩增,但25名患者经历桥接疗法(根据需要)和使用环磷酰胺和氟达拉滨的调节方案。在此时段期间,对患者的T细胞进行各种测定。通过多参数流式细胞术评估扩增后的单采血液成分法样品和转导细胞两者的免疫细胞组成(本文称为“药物产品”或“DP”)。
DP中CAR+ T细胞的中值比例为总细胞的16%(范围6-28%),CD4+ CAR+ T细胞的中值比例为12%(范围为4-22%)并且CD8+ CAR+ T细胞的中值比例为7%(范围3-20%)。测定DP中CAR+ T细胞的CD4:CD8比率,其中结果在图14B的X轴上示出。在输注之前还测定患者的T细胞的表型,如图19所示。在关于T细胞亚群的DP的组成中观察到患者之间的显著变化(即,初始、Tscm、Tcm、Tem、Teff和Temra),尽管该曲线在每个患者内的CAR-和CAR+ T细胞亚群中是相当的。
向患者以0.75×106个CAR+ T细胞/kg的目标剂量(目标范围0.5–1.0×106)施用LCAR-B38M DP的单次输注(参见表3(1b期))。在具有基线后疾病评估的21名患者中,在3个月的中值随访(范围1-10)时,总反应率为91%。在具有输注后第28天可评价骨髓(BM)样品的15名患者中,通过下一代流式细胞术和/或下一代测序,10名患者在灵敏度为10-5水平下为最小残余疾病阴性,2名患者在灵敏度为10-4水平下为阴性,并且3名患者具有未鉴别的克隆。如通过流式细胞术评估的,所有患者在基线时在BM肿瘤细胞中表达BCMA,但患者之间的水平存在变化。临床反应独立于BM BCMA表达而出现。
测定Cmax,以及在研究期内全血中LCAR-B38M的扩增程度和持续性。不希望受理论束缚,Cmax与反应(持续时间或深度)相关联。在峰值下的细胞扩增的充分性和不充分性程度可以提供改善剂量标度的信息。持续性与反应(持续时间或深度)相关联。持续性的充分性和不充分性程度可以提供改善剂量方案的信息。药物产品(DP)的特征还可以提供关于扩增或持续性的信息。
输注后,CAR+ T细胞扩增,在输注后第10天至第14天之间在血液中达到总T细胞的20%-87%之间的峰值,如图8B所示。还进行了qPCR测定,其显示出每微克gDNA的转基因拷贝数量,如图8A所示。Cmax在患者之间是高度可变的,而Tmax在患者之间是一致的。最终DP中的CD4:CD8比率和T细胞记忆子集的比例与峰值CAR+ T细胞扩增不相关。峰值CAR+ T细胞扩增与反应不相关。至少11周随访的15/28名患者中的CAR+ T细胞/μl的数量在11周时为<LOQ(2个细胞/μl),如图8A-8C所示。尽管初步,与在8周后具有可测量CAR+ T细胞的患者相比,这些患者之间的反应率没有观察到差异。当通过测量转基因水平评估扩增和持续性时观察到类似的趋势,如图10A、10B和11B中的数据所示。与比较的bb2121 CAR不同,临床反应与Cmax或持续性中的任一者之间没有相关性。
尽管CD4和CD8+ CAR+ T细胞均在体内扩增,与最终DP相比,CD4:CD8 CAR+比率在峰值扩增时降低(从1.54到0.35的中值,如图14B中所示),这表明CD8+ CAR+ T细胞在血液中优先扩增。基于探索性分析的计算指示在CAR+ T细胞Cmax时的CD4/CD8比率(Tmax)具有0.29的中值并且范围为0.08-3.4(参见图42)。在峰值扩增时,CD8+ CAR+ T细胞主要显示出中央记忆(Tcm)表型(CCR7+ CD45RO+;中值为90%[范围29.3-98.5%],如图20A所示)。相比之下,CD4+ CAR+ T细胞在峰值扩增时富含效应记忆(Tem)细胞(CCR7–CD45RO+;中值为87%[范围69.5–98.1%],如图20B所示)。在第28天,在具有可评价样品的所有11名患者的BM中观察到CD4:CD8比率的类似趋势以及T细胞记忆子集组成。
如图20A和20B所示,CD8+ CAR-T细胞显示出大约50:50比率的干记忆(Tscm):Tcm亚群,而CD4+ CAR-T细胞显示出大约50:50比率的Tcm:Tem亚群,这表明CD4+和CD8+ CAR+和CAR–T细胞的不同T细胞成熟过程。
作为CD8+ CD450RO-CD27+的细胞的比率预测临床反应,如图20C所示。患有CR或PRTD的患者的CD8+ CD450RO-CD27+细胞百分比高于患有PR或NR的患者。图20D示出了显示通过临床反应分组的每个患者中的CD8干细胞记忆T细胞(左图)或初始T细胞(右图)百分比的相关性的曲线图。
测定在研究期内多发性骨髓瘤细胞与总白细胞的细胞比率,其结果示出在图21A中。在第56天,多发性骨髓瘤细胞与总白细胞的比率下降到低于在输注时的水平(第0天)。
假设外周促炎性细胞因子水平与CAR+ T细胞扩增、T细胞亚群和患者毒性曲线相关。CRS和HLH/MAS可以与高水平的外周细胞因子(IL-6、IL2-RA)相关。IL-6水平可与CAR-T细胞的峰值扩增相关(Fraietta等人,2018Nature medicine 24,563-571)。所选血清细胞因子可以指示MoA和T细胞亚群频率。测试了在CAR-T细胞扩增和CRS发作下对外周细胞因子进行的评估。如图23-25所示,CAR+ T细胞的扩增与血清细胞因子水平(即,IL-6、IFN-γ、IL-10)的增加相关,该水平在第10天达到峰值,这与CAR+ T细胞的最大扩增一致。观察到LCAR-B38M的扩增与细胞因子释放综合征等级之间的相关性,如图22的测定所示。通常,一些促炎性细胞因子(即,IL-6)的增加与细胞因子释放综合征症状的发作相关(中值发作时间为7天[范围2-12]),如图26A所示。
进行另外的测定。在整个研究期期间的几天内进行与CD8 CAR相比PD1+ CAR+ CD8+ T细胞的百分比的测定以及CD4 T细胞的百分比的测定,其结果示出于图21C中。结果可以提供了对CAR-T耗尽和调节机制的了解。
以上发现表明,与其它CAR-T疗法相比,LCAR-B38M是在相对低剂量下具有高活性的分化的CAR-T细胞疗法。不希望受理论束缚,LCAR-B38M在相对低剂量下的高活性潜在地与显示出中央记忆表型的CD8+ CAR+ T细胞的优先和一致的体内扩增。
下表3总结了在以上呈现的MMY2001研究中和相关2期研究中执行的输注程序。
本文引用的所有专利、已公布的专利申请和参考文献的教导内容全文以引用方式并入。
虽然已经具体示出和描述了示例的实施方案,但是本领域的技术人员应当理解,在不脱离所附权利要求书所涵盖的实施方案的范围的前提下,可以在其中进行形式和细节上的各种改变。
序列
LCAR-B38M CD8α信号肽,CD8αSP氨基酸
MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:6)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,VHH 1氨基酸序列
QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:1)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,G4S接头氨基酸序列
GGGGS(SEQ ID NO:5)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,VHH2氨基酸序列
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:3)
LCAR-B38M CD8α铰链氨基酸序列
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD(SEQ ID NO:15)
LCAR-B38M CD8α跨膜氨基酸序列
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(SEQ ID NO:8)
LCAR-B38M CD137细胞质氨基酸序列
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:12)
LCAR-B38M CD3ζ细胞质氨基酸序列
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ ID NO:10)
LCAR-B38M CD8α信号肽CD8αSP核酸序列
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT(SEQID NO:7)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,VHH1核酸序列
CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC(SEQ ID NO:2)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,G4S接头(SEQ ID NO:5)核酸序列
GGAGGAGGAGGATCT(SEQ ID NO:16)
LCAR-B38M BCMA结合结构域,VHH2核酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC(SEQ ID NO:4)
LCAR-B38M CD8α铰链核酸序列
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT(SEQ IDNO:14)
LCAR-B38M CD8α跨膜核酸序列
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC(SEQ ID NO:9)
LCAR-B38M CD137细胞质核酸序列
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(SEQ ID NO:13)
LCAR-B38M CD3ζ细胞质核酸序列
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA(SEQ ID NO:11)
序列表
<110> JANSSEN BIOTECH, INC.
<120> 多发性骨髓瘤的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法
<130> 253505.000091
<140>
<141>
<150> 62/943,627
<151> 2019-12-04
<150> 62/931,065
<151> 2019-11-05
<160> 16
<170> PatentIn3.5版本
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多肽”
<400> 1
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Trp Arg Asp Ile Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多核苷酸”
<400> 2
caggtcaaac tggaagaatc tggcggaggc ctggtgcagg caggacggag cctgcgcctg 60
agctgcgcag catccgagca caccttcagc tcccacgtga tgggctggtt tcggcaggcc 120
ccaggcaagg agagagagag cgtggccgtg atcggctgga gggacatctc cacatcttac 180
gccgattccg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acgccaagaa gacactgtat 240
ctgcagatga acagcctgaa gcccgaggac accgccgtgt actattgcgc agcaaggaga 300
atcgacgcag cagactttga ttcctggggc cagggcaccc aggtgacagt gtctagc 357
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多肽”
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多核苷酸”
<400> 4
gaggtgcagc tggtggagag cggaggcggc ctggtgcagg ccggaggctc tctgaggctg 60
agctgtgcag catccggaag aaccttcaca atgggctggt ttaggcaggc accaggaaag 120
gagagggagt tcgtggcagc aatcagcctg tcccctaccc tggcctacta tgccgagagc 180
gtgaagggca ggtttaccat ctcccgcgat aacgccaaga atacagtggt gctgcagatg 240
aactccctga aacctgagga cacagccctg tactattgtg ccgccgatcg gaagagcgtg 300
atgagcatta gaccagacta ttgggggcag ggaacacagg tgaccgtgag cagc 354
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
肽”
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
肽”
<400> 6
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 7
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
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寡核苷酸”
<400> 7
atggctctgc ccgtcaccgc tctgctgctg cctctggctc tgctgctgca cgctgctcgc 60
cct 63
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<212> PRT
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<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
肽”
<400> 8
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
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Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 9
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
寡核苷酸”
<400> 9
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
accctttact gc 72
<210> 10
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多肽”
<400> 10
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 11
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多核苷酸”
<400> 11
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgctaa 339
<210> 12
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多肽”
<400> 12
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 13
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多核苷酸”
<400> 13
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 14
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多核苷酸”
<400> 14
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
多肽”
<400> 15
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 16
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成
寡核苷酸”
<400> 16
ggaggaggag gatct 15
Claims (65)
1.一种治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用至少一个剂量的包含嵌合抗原受体(CAR)多肽的细胞,所述多肽包含:
a)细胞外抗原结合结构域,其包含第一抗BCMA结合部分和第二BCMA结合部分;
b)跨膜结构域;以及
c)细胞内信号传导结构域,
任选地其中所述细胞是CAR-T细胞。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述细胞在输注之前在体外扩增。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述细胞是T细胞、NK细胞、iPSC-NK细胞。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述细胞是CAR-T细胞。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述细胞是NKT细胞、iPSC-T细胞或γ-δT细胞。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述细胞是异源的或自体的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述剂量包括每千克所述受试者的质量4.0×105至1.0×106个所述CAR-T细胞。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述剂量包括每千克所述受试者的质量5.5×105至8×105个所述CAR-T细胞。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述剂量包括每千克所述受试者的质量约7.5×105个所述CAR-T细胞。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述剂量包括1×106至1×108个所述CAR-T细胞。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述剂量包括2×107至8×107个所述CAR-T细胞。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述剂量包括约5.25×107个所述CAR-T细胞。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述细胞以产生每千克所述受试者的质量4.0×105至1.0×106个所述CAR-T细胞的剂量施用。
14.根据权利要求1至6和13中任一项所述的方法,其中所述细胞以产生每千克所述受试者的质量5.5×105至8×105个所述CAR-T细胞的剂量施用。
15.根据权利要求1至6、13和14中任一项所述的方法,其中所述细胞以产生每千克所述受试者的质量约7.5×105个所述CAR-T细胞的剂量施用。
16.根据权利要求1至7和13至15中任一项所述的方法,其中所述细胞以在所述受试者中产生1×106至1×108个所述CAR-T细胞的剂量施用。
17.根据权利要求1至7和13至16中任一项所述的方法,其中所述细胞以在所述受试者中产生2×107至8×107个所述CAR-T细胞的剂量施用。
18.根据权利要求1至7和13至17中任一项所述的方法,其中所述细胞以在所述受试者中产生约5.25×107个所述CAR-T细胞的剂量施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞的剂量在所述治疗的过程期间仅施用一次。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞的剂量是静脉内施用。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述多发性骨髓瘤是难治性多发性骨髓瘤或复发性多发性骨髓瘤。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于4。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于2。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.8。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.7。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.6。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.4。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.2。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述CAR-T细胞的所述剂量中CD4+CAR-T细胞与CD8+CAR-T细胞的比率小于1.0。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于3.5。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于2.0。
33.根据权利要求32所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于1.2。
34.根据权利要求33所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于0.8。
35.根据权利要求34所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于0.6。
36.根据权利要求35所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于0.4。
37.根据权利要求36所述的方法,其中在Cmax下的所述CD4+CAR-T细胞与在Cmax下的所述CD8+CAR-T细胞的比率小于0.3。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法,还包括测定所述受试者中CD4+CAR-T细胞和/或CD8+CAR-T细胞的量。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法,其中所述第一BCMA结合部分和/或所述第二BCMA结合部分是抗BCMA sdAb。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述第一BCMA结合部分是第一抗BCMA sdAb,并且所述第二BCMA结合部分是第二抗BCMAsdAb。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法,其中所述第一BCMA结合部分包含氨基酸序列
QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:1)。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的方法,其中所述第一BCMA结合部分包含由核酸序列
CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC(SEQ ID NO:2)编码的多肽。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法,其中所述第二BCMA结合部分包含氨基酸序列
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:3)。
44.根据权利要求1到43中任一项所述的方法,其中所述第二BCMA结合部分包含由核酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC(SEQ ID NO:4)编码的多肽。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法,其中所述第一BCMA结合部分和所述第二BCMA结合部分通过肽接头彼此连接。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述肽接头包含氨基酸序列GGGGS(SEQ ID NO:5)。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法,其中所述CAR多肽还包含位于所述多肽的N端的信号肽。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述信号肽衍生自CD8α。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述信号肽包含氨基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:6)。
50.根据权利要求48所述的方法,其中所述信号肽包含由以下核酸序列编码的多肽:
ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT(SEQ IDNO:7)。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的方法,其中所述跨膜结构域包含氨基酸序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(SEQ ID NO:8)。
52.根据权利要求1至48中任一项所述的方法,其中所述跨膜结构域包含由核酸序列
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC(SEQ ID NO:9)编码的多肽。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含免疫效应细胞的初级细胞内信号传导结构域。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域衍生自CD3ζ。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含一个或多个共刺激信号传导结构域。
56.根据权利要求55所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ ID NO:10)。
57.根据权利要求55所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含由核酸序列
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA(SEQ ID NO:11)编码的多肽。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含氨基酸序列
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:12)。
59.根据权利要求55至57中任一项所述的方法,其中所述细胞内信号传导结构域包含由核酸序列
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(SEQ ID NO:13)编码的多肽。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法,其中所述CAR多肽还包含位于所述细胞外抗原结合结构域的C端与所述跨膜结构域的N端之间的铰链结构域。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述铰链结构域包含氨基酸序列TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD(SEQ ID NO:15)。
62.根据权利要求60所述的方法,其中所述铰链结构域包含由核酸序列ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT(SEQ ID NO:14)编码的多肽。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法,其中所述T细胞是自体T细胞。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的方法,其中所述T细胞是同种异体T细胞。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
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