CN114929691A - 双环化合物及其用途 - Google Patents

双环化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114929691A
CN114929691A CN202080084453.0A CN202080084453A CN114929691A CN 114929691 A CN114929691 A CN 114929691A CN 202080084453 A CN202080084453 A CN 202080084453A CN 114929691 A CN114929691 A CN 114929691A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
hydroxy
isoquinolin
propyl
benzoxazepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080084453.0A
Other languages
English (en)
Inventor
慎容济
金珍熙
李俊
朴淑暻
李号渊
崔现皙
金世赫
康恩芝
李豪烈
郑秀娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority claimed from PCT/KR2020/013424 external-priority patent/WO2021066578A1/ko
Publication of CN114929691A publication Critical patent/CN114929691A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及具有6‑7双环的化合物衍生物及其用途。根据本发明的化合物作为蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂，因此可以有利地用于预防或治疗由PRMT5引起的疾病。

Description

双环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含有6-7个双环的化合物衍生物，及其用途。根据本发明的化合物通过作为PRMT5抑制剂可有效用于预防或治疗由蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)引起的疾病。
背景技术
PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)是使用辅因子SAM(S-腺苷甲硫氨酸)将甲基基团转移到靶蛋白中的精氨酸的酶。到目前为止，共有9种PRMT同种型(PRMT1-9)已为人所知，且这些主要分为3种类型。已知PRMT1、2、3、4、6和8——属于I型PRMT——引起精氨酸单甲基化和不对称二甲基化，属于II型PRMT的PRMT5和PRMT9诱导精氨酸单甲基化和对称二甲基化。同时，PRMT7——III型PRMT——主要引起精氨酸的单甲基化。PRMT诱导细胞核和细胞质中存在的各种底物的甲基化，从而调节细胞中的重要生物学过程，例如细胞增殖、分化和剪接。
PRMT5是II型PRMT中主要的精氨酸甲基转移酶。它与甲基小体蛋白50(MEP50)形成功能复合物，以引起靶蛋白的甲基化。PRMT5通过甲基化靶蛋白(包括细胞核中的组蛋白和诸如p53、NFκB、PI3K/AKT和CRAF的非组蛋白)参与白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌的形成。具体而言，众所周知，PRMT5的癌症形成是随着肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和迁移的促进而发生的。此外，根据多篇报道，已知PRMT5的表达越高，癌症患者的预后越差。相反，已经观察到当PRMT5的表达受到抑制时，肿瘤细胞的增殖可受到抑制。
同时，最近有报道称，PRMT5也可以介导癌症以外的疾病。
发明公开
技术问题
本发明的目的是提供显示优异的PRMT5抑制作用的基于6-7双环的新型化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含上述基于6-7双环的新型化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
问题的解决方案
为实现上述目的，本发明提供下式1表示的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003677189720000021
其中
X1和X2各自独立地为碳或氮；
Y是碳、氧或氮；
Z是碳；
n是0或1的整数；
m是0到2的整数；
Figure BDA0003677189720000022
是单键或双键；
R1是-D-R10；其中D是直接键、-O-、-C(＝O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10是氢、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷基磺酸酯、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基羰基烷基、饱和或不饱和碳环基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和碳环基-烷基或饱和或不饱和杂环基-烷基；R11和R12各自独立地为氢、羟基或烷基；碳环或杂环可以被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、甲酰基(-CHO)、腈、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、腈烷基、烷基羰基、烷硫基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、碳环基、碳环基羰基、(烷基)(卤代烷基)氨基、(烷基)(杂环基)氨基、杂环基和杂环基-烷基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或烷基；
R8是氢、卤素、烷基、烷氧基或氨基；和
R9是氢、卤素或烷基。
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”，单独或与附加术语组合使用(例如卤代烷基)，是指具有例如1至7个直链或支链碳原子的饱和脂族烃基的基团。例如，烷基可以包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基和1,2-二甲基丙基，但不限于此。
除非另有说明，本文使用的术语“烷氧基”是指具有例如1至7个碳原子的烷基氧基。
除非另有说明，本文使用的术语“卤代”，单独或与附加术语组合使用(例如卤代烷基)，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)基团。
除非另有说明，本文所用的术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤原子替代。示例性卤代烷基可包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3或全氟烷基(例如，-CF3)。
除非另有说明，本文中使用的术语“氧代”是指＝O的基团(即，具有双键的氧)。例如，1-氧代-乙基是乙酰基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个羟基(-OH)基团替代的烷基。例如，它可以包括氢原子被2或3个羟基替代。
除非另外指明，本文所用的术语“饱和或不饱和碳环基”是指烃的基团，其是不饱和的或部分或完全饱和的，形成具有例如3至24个碳原子的单环或稠环。具体而言，碳环基可以具有3至10个碳原子。碳环可以包括桥结构或螺结构。此外，不饱和碳环可以包括芳烃如芳基。
根据本发明的一个实施方案，碳环可以是环己烷、环己烯、环丙烷、环丁烷或环戊烷，但不限于此。
除非另有说明，本文使用的术语“饱和或不饱和杂环基”是指3至24元烃，其为不饱和或部分或完全饱和的，形成单环或稠环，并具有一个或多个杂原子，例如1至8个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子。具体地，杂环基可以是具有1-3个杂原子的4-10元烃。杂环可以包括桥结构或螺结构。此外，不饱和杂环基可以包括芳烃如杂芳基。
根据本发明的一个实施方案，杂环可以是四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、吡咯烷、氧杂环庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氢呋喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2]-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷或氧杂环丁烷，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，在上式1中，X1和X2各自独立地为CH或N。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，当n为0时，Y为CH2、O或NH；且当n为1时，Y为CH或N。
根据本发明的一个实施方案，上述式1中，当m为0时，Z为CH2或CH；当m为1时，Z为CH或C；且当m为2时，Z为C。
根据本发明的一个实施方案，在上式1中，
Figure BDA0003677189720000041
是单键或双键。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R1为-D-R10；其中D是直接键、-O-、-C(＝O)-、-C≡C-或-CR11R12-。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基磺酸酯、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基羰基-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和的4至10元杂环基、饱和或不饱和的C3-C10碳环基-C1-C7烷基，或饱和或不饱和的4至10元杂环基-烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R11和R12各自独立地为氢、羟基或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、甲酰基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基-C1-C7烷基、羟基卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷硫基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基、饱和或不饱和4至10元杂环基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R2为氢或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R3为氢或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R8为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或氨基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R9为氢、卤素或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，X1和X2各自独立地为CH或N；当n为0时，Y为CH2、O或NH；当n为1时，Y为CH或N；当m为0时，Z为CH2或CH；当m为1时，Z为CH或C；当m为2时，Z为C；且
Figure BDA0003677189720000051
是单键或双键。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R1为-D-R10；其中D是直接键、-O-、-C(＝O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基磺酸酯、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基羰基-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和4至10元杂环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基-C1-C7烷基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基；且R11和R12各自独立地为氢、羟基或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R10为卤素、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和4至10元杂环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、甲酰基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基-C1-C7烷基、羟基卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷硫基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基、饱和或不饱和4至10元杂环基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，杂环可以被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和的C3-C10碳环基羰基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，碳环可以被1或2个选自以下的取代基取代：卤代-C1-C7烷基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基和(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R1为-D-R10；其中D是直接键；R10是氢、卤素、氰基、C1-C7烷基、卤素-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基-C1-C7烷基、饱和或不饱和4至10元杂环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基；且杂环可以被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基和饱和或不饱和4至10元杂环基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，R2为氢或C1-C7烷基；R3为氢或C1-C7烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或C1-C7烷基；R8为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或氨基；且R9是氢、卤素或C1-C7烷基。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，
Figure BDA0003677189720000071
是单键。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，杂环是饱和或不饱和4至8元烃，其具有1或2个选自N和O的杂原子。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、氧杂环庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氢呋喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2]-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷和氧杂环丁烷。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、吡唑和氧杂环丁烷。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，碳环选自环己烷、环己烯、环丙烷、环丁烷和环戊烷。
根据本发明的一个实施方案，上式1中，D为直接键、-O-、-C(＝O)-或-C≡C-；R10是卤素、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和4至10元杂环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基；碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基；杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、吡唑和氧杂环丁烷；且碳环选自环己烷、环己烯和环丙烷。
根据本发明的式1化合物的代表性实例可包括表1中所示的化合物，但不限于此。
[表1]
Figure BDA0003677189720000081
Figure BDA0003677189720000091
Figure BDA0003677189720000101
Figure BDA0003677189720000111
Figure BDA0003677189720000121
Figure BDA0003677189720000131
Figure BDA0003677189720000141
Figure BDA0003677189720000151
Figure BDA0003677189720000161
Figure BDA0003677189720000171
Figure BDA0003677189720000181
Figure BDA0003677189720000191
Figure BDA0003677189720000201
Figure BDA0003677189720000211
Figure BDA0003677189720000221
Figure BDA0003677189720000231
Figure BDA0003677189720000241
Figure BDA0003677189720000251
Figure BDA0003677189720000261
Figure BDA0003677189720000271
Figure BDA0003677189720000281
Figure BDA0003677189720000291
由于根据本发明的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或不对称平面，它们可以作为基本上纯的对映异构体，例如R和S对映异构体，以及所有光学和立体异构体形式，包括混合物外消旋体存在，其所有异构体和化合物均在本发明范围内。对于纯对映异构体，由式1表示的此类对映异构体及其药学上可接受的盐的对映异构体过量可优选为60％ee或更多，更优选为95％ee或更多，最优选为98％ee或更多。
术语“ee”是指对映异构体过量。例如，特定化合物中的一种对映异构体以比其他对映异构体更大量的该化合物中对映异构体混合物存在。对映异构体富集形式可包括特定化合物的对映异构体化合物，其中特定化合物的对映异构体混合物中的单一对映异构体浓度为相对于化合物的其他对映异构体至少50％、更通常地至少60％、70％、80％或90％或更多(例如，>95％、>97％、>98％、>99％、>99.5％)。
在本文中，除非另有说明，式1表示的化合物用作指明包括式1表示的所有化合物、其光学异构体、立体异构体、同位素变体，及其药学上可接受的盐。
在本文中，术语“同位素变体”是指在构成该化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的同位素的化合物。例如，化合物的同位素变体可以是放射性标记的；氢原子可以选自氢、氘和氚；并且可以包含碳-13(13C)、氮-15(15N)等。
根据本发明的式1化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体可以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸或碱加成盐及其立体化学异构体形式。盐可以包括在待施用的受试者中保持母体化合物的活性并且不会引起不希望的效果的任何盐，但不限于此。盐包括无机盐和有机盐，并且可以是酸加成盐——例如乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、单宁酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙磺酸、乳酸、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸、丁酸、依地酸钙、樟脑磺酸、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、依地酸、甲苯磺酸、依他尼酸、ecylinic acid、富马酸、gluceptic acid、双羟萘酸、葡糖酸、glycollarsanylic acid、甲基硝酸、聚半乳糖醛酸、hexyllisorcynonic acid、丙二酸、氨基磺酸、hydrabamic acid、盐酸、氢碘酸、羟基萘酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、扁桃酸、estolinic acid、粘酸、环烷酸、粘康酸、对硝基甲磺酸、环己磺酸、泛酸、一氢磷酸、二氢磷酸、水杨酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸或theoclicacid。此外，碱式盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐如铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，具有有机碱如苄星、N-甲基-D-葡糖胺的盐和海巴明盐，以及具有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。此外，盐形式可以通过用适当的碱或酸处理转化为游离形式。如本文所用，术语“另外的盐”可以理解为包括可从式1表示的任何化合物及其盐得到的溶剂合物。这些溶剂合物的例子是水合物或醇合物。
除非另有说明，否则本说明书中使用的术语和缩写具有其原始含义。
本发明还提供了制备式1化合物的方法。在下文中，将基于示例性反应方案描述制备式1化合物的方法，以更好地理解本发明。然而，应当理解，本领域普通技术人员可以通过各种方法使用基于式1的结构的已知化合物或可以容易地由其制备的化合物来制备式1的化合物，并且应当理解所有的方法可以包括在本发明的范围内。也就是说，式1的化合物可以通过任意组合本说明书中描述的或现有技术中公开的几种合成方法来制备，因此以下关于制备式1的化合物的方法的描述仅是示例性的，并且如有必要，可以选择性地改变单位操作的顺序，本发明的制备方法的范围不限于此。
[反应方案1]
Figure BDA0003677189720000311
在一般的合成方法中，中间体3可以由原料2在酸性条件下使用叠氮化钠通过施密特反应得到。由该化合物通过取代反应得到引入了环氧乙烷的中间体4，可以通过四氢异喹啉的加成反应得到最终化合物1a。
[反应方案2]
Figure BDA0003677189720000312
作为另一种合成方法，可以使用化合物5作为原料在钯条件下通过Suzuki-偶联反应得到其中烷基和烯基被取代的最终化合物1b。
[反应方案3]
Figure BDA0003677189720000313
在另一种合成方法中，如方案3中，用化合物5为原料，得到在钯条件下，用氢氧化钾，用羟基取代溴基团得到的中间体6，然后可以得到最终化合物1c，其中醚基通过取代反应被取代。
根据本发明的另一方面，提供了用于预防或治疗与PRMT5抑制相关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的所述化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同药学上可接受的载体。此外，具有根据需要在体内转化为式1化合物的各种形式的前药也在本发明的范围内。药物组合物可以进一步包括一种或多种选自药学上可接受的载体、稀释剂和佐剂的添加剂。
如本文所用，术语“治疗”是指当用于具有症状的受试者时疾病进展的中断、延迟或缓解。
如本文所用，术语“预防”是指减少疾病的可能性或消除疾病的可能性。
如本文所用，术语“药物组合物”可以包括除根据本发明的活性化合物之外的其他化学组分，例如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，如果需要，药物组合物可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。药物组合物有助于将活性化合物施用到生物体中。用于施用包含化合物的药物组合物的多种技术是已知的，其中所述技术包括口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用，但不限于此。此外，该药物组合物可以是灭菌的，可以进一步包括佐剂如防腐剂、稳定剂、水合或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，还可以包括其他治疗有用的物质，并且可以根据混合、制粒或包衣的常规方法来配制。
如本文所用，术语“载体”是指促进将化合物注射到细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种常见的载体，用于容易地将大量有机化合物输入到生物体的细胞或组织中。
如本文所用，术语“稀释剂”是指稳定目标化合物的生物活性形式并在溶解该化合物的水中稀释的化合物。溶解在缓冲液中的盐在本领域用作稀释剂。常用的缓冲液是模拟人体溶液盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的pH值，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
此外，药物组合物可以是用于预防和/或治疗与PRMT5抑制相关的疾病的组合物。与PRMT5抑制相关的疾病可以是例如癌症、血液病、自身免疫病、炎性疾病或神经退行性疾病，并且可以包括已知与PRMT5相关的任何疾病。
癌症包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、泪腺肿瘤、支气管癌、宫颈癌、颅咽管瘤、结直肠癌、上皮癌、上皮细胞瘤、内皮肉瘤、子宫内膜癌、食道癌、巴雷特腺癌、尤文氏肉瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌、口腔癌(口腔鳞状细胞癌，OSCC)、喉癌、造血系统癌、血管母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经内分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状腺癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、尿道癌、阴道癌和外阴癌。脑癌可以包括但不限于脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤和脑转移癌。
血液病可以是血红蛋白血症或镰状细胞性贫血，但不限于此。
自身免疫性疾病可包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、退行性关节病、骨关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、幼年性关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒、遗尿、嗜酸性粒细胞疾病、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎和嗜酸性结肠炎。
所述炎性疾病可包括但不限于痤疮相关炎症、再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血、鼻炎、哮喘、多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉炎、Takayasu氏动脉炎、结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、I型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、湿疹、湿疹过敏反应、烧伤、皮炎、瘙痒、子宫内膜异位症、感染、缺血性心脏病、肾小球肾炎、牙龈炎、易怒、偏头痛、紧张性头痛、术后肠梗阻、败血症期间肠梗阻、特发性血小板减少性紫癜、膀胱疼痛综合征、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管反流病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、旁路结肠炎、白塞综合征、不确定性结肠炎、炎症性肠综合征(IBS)、狼疮、瘀斑、重症肌无力和心肌缺血。
神经退行性疾病可包括但不限于运动神经元病、皮克病、阿尔茨海默病、艾滋病相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素沉着、脊髓性肌萎缩和小脑变性。
药物组合物可以配制成各种口服或胃肠外剂型。例如，药物组合物可以配制成任何口服给药的剂型，例如片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂或酏剂。根据每种制剂的通常配置，用于口服给药的制剂可以包括例如药学上可接受的载体，例如稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸，或润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇，以及活性成分。
此外，当用于口服给药的制剂为片剂时，该制剂可以包括粘合剂例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷，并且任选地可以包括崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、沸腾混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂或甜味剂。
当药物组合物配制成肠胃外剂型时，药物组合物可以通过例如皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射的胃肠外给药方法给药。药物组合物可通过将活性成分——即式1的化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体或其药学上可接受的盐与稳定剂或在水中的缓冲剂混合，制备为溶液或混悬剂，并且溶液或混悬剂可以制备为安瓿或小瓶的单位剂型。
此外，药物组合物可以被灭菌或进一步包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂，或其他治疗有用的试剂，并且可以根据混合、制粒或包衣的常规方法来配制。
对于包括人在内的哺乳动物，活性成分——即，式1的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，可以0.1至500mg/kg(体重)，优选0.5至100mg/kg(体重)每天的有效量包含在药物组合物中，并且药物组合物可以每天一次或两次分开并通过口服或胃肠外途径给药。
发明的有益效果
根据本发明，提供了基于6-7双环的显示优异PRMT5抑制作用的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐。因此，此类化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，可有效用于预防或治疗与PRMT5抑制相关的疾病，例如癌症、血液病、自身免疫病、炎性疾病或神经退行性疾病。
此外，根据本发明的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐可具有改善的血脑屏障渗透性、优异的功效或改善的药代动力学性质。
发明的模式
在下文中，通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，必须理解，本公开的保护范围不限于这些实施例。
实施例1：4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000351
实施例1-1：8-甲氧基-4-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将8-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(97mg,0.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，在冰浴下向其中加入60％氢化钠(30mg,0.75mmol)。将反应溶液在0℃搅拌30分钟后，向其中缓慢加入表溴醇(0.056mL，0.65mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。通过加入甲醇终止反应。加入乙酸乙酯后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，所得化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例1-2：4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例1-1中得到的原料溶解在3mL异丙醇中，向其中加入四氢异喹啉(0.06mL，0.5mmol)，在80℃下搅拌12小时。降温至室温，浓缩溶剂得到的油状液体通过快速色谱纯化，得到透明粘稠的固体化合物。所得标题化合物的NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.20–7.00(m,4H),6.75(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.23(q,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.81–3.68(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.97–2.85(m,4H),2.69–2.60(m,2H)。
实施例2：2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-甲氧基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000364
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720000361
7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000362
-1-酮作为原料，以与实施例1中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝20.3,3.4Hz,4H),6.78(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),4.17–4.08(m,1H),3.79(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,2H),3.35–3.23(m,3H),2.88–2.79(m,4H),2.68(t,J＝7.1Hz,2H),2.64–2.52(m,2H),2.02(p,J＝7.0Hz,2H)。
实施例3：2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-羟基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000365
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720000363
(1-氧代-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000366
-7-基)乙酸酯作为原料，以与实施例1中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.15–7.02(m,4H),6.97(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),4.14(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),4.05(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),3.78(s,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),2.98–2.86(m,4H),2.86–2.78(m,3H),2.73(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.09–1.97(m,2H)。
实施例4：2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000374
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720000371
6-(三氟甲氧基)萘满-1-酮作为原料，以与实施例1中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.10–6.96(m,4H),4.23–4.13(m,1H),3.88(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.70(s,2H),3.41–3.29(m,2H),3.30–3.20(m,1H),2.92–2.84(m,2H),2.84–2.73(m,4H),2.64–2.52(m,2H),2.15–2.04(m,2H)。
实施例5：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000372
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了使用7-(三氟甲基)色满-4-酮作为原料，并且使用(R)-(-)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯代替实施例1-1中的表溴醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.16–7.03(m,4H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.25-4.22(m,1H),4.02(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.76-3.74(s,4H),3.47(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.99–2.83(m,4H),2.73–2.60(m,2H)。
实施例6：2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000375
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720000373
7-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000376
-1-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.16–7.02(m,4H),4.29–4.20(m,1H),3.94(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.48–3.34(m,2H),3.37(d,J＝6.7Hz,1H),2.99–2.82(m,6H),2.72–2.59(m,2H),2.18(q,J＝6.8Hz,2H)。
实施例7：2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-乙氧基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000383
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720000381
7-乙氧基-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000384
-1-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.19–7.04(m,4H),6.92–6.84(m,1H),6.78(s,1H),4.30–4.20(m,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(dd,J＝13.8,3.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.40(td,J＝13.6,12.5,7.2Hz,3H),3.03–2.90(m,4H),2.79(t,J＝7.1Hz,2H),2.73–2.62(m,2H),2.19–2.07(m,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例8：[2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000385
-7-基]三氟甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003677189720000382
(1-氧代-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000386
-7-基)三氟甲磺酸酯作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.18–6.99(m,4H),4.30–4.19(m,1H),3.94(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.46-3.3.4(m,3H),2.98–2.83(m,6H),2.71-2.62(m,2H),2.18(p,J＝6.8Hz,2H).
实施例9：2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000387
-7-甲腈的合成
Figure BDA0003677189720000391
7-氰基-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720000392
-1-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(s,2H),7.66(s,1H),7.21–7.02(m,4H),4.31–4.17(m,1H),3.94(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.57–3.34(m,3H),3.01–2.81(m,6H),2.70-2.61(t,J＝5.4Hz,2H),2.17(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例10：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000393
实施例10-1：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
8-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例10-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(96mg,0.22mmol)、甲基硼酸(27mg,0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(18mg,0.022mmol)和碳酸钾(91mg,0.66mg)溶解在10mL的1,4-二噁烷:蒸馏水(＝3:1)溶剂中并在100℃下搅拌。在确认反应完成后，将反应溶液减压浓缩并用乙酸乙酯过滤。将滤液减压浓缩，通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.18–6.98(m,5H),6.88(s,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),4.23(p,J＝3.3Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.69(t,J＝5.3Hz,2H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.98–2.83(m,4H),2.71–2.59(m,2H),2.36(s,3H).
实施例11：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-丙基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000401
标题化合物以与实施例10中相同的方式合成，除了使用丙基硼酸代替实施例10-2中的甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.16–6.99(m,5H),6.88(s,1H),4.46(t,J＝5.2Hz,2H),4.25(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.78(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.97-2.88(m,4H),2.73–2.65(m,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例12：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-异丁基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000402
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.23mmol)、异丁基硼酸(47mg,0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg,0.023mmol)和碳酸钾(95mg,0.69mg)溶解在2mL甲苯中，在120℃搅拌2小时。在确认硼酸反应完成后，将反应溶液减压浓缩并用乙酸乙酯过滤。将滤液减压浓缩，通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,4H),7.00(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.46(t,J＝5.1Hz,2H),4.28–4.20(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.44(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.97–2.84(m,4H),2.69–2.59(m,2H),2.51(d,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.83(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例13：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000411
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了在100℃使用3,3,3-三氟丙基硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.05(m,5H),6.97(s,1H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.28-4.25(m,1H),3.98(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.96-2.89(m,6H),2.76–2.64(m,2H),2.59–2.44(m,2H)。
实施例14：4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003677189720000412
标题化合物以与实施例10中相同的方式合成，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例10-2中的甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.19–7.03(m,5H),6.26(s,1H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),4.16–4.05(m,2H),4.00(dd,J＝13.8,3.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.76–3.69(m,2H),3.70–3.60(m,2H),3.45(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.98–2.85(m,4H),2.73–2.63(m,2H),2.55(s,2H),1.51(s,9H)。
实施例15：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000413
将实施例14中得到的4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将混合物在室温下搅拌至反应完成，用乙基二乙基醚稀释，过滤，得到白色固体二盐酸盐形式的标题化合物。加入水后，将二盐酸盐形式的标题化合物用乙酸乙酯洗涤3次。将得到的水层用氢氧化钠水溶液碱化至pH达到14，再次加入乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，无需额外纯化。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.17–7.01(m,5H),6.32(s,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.79–3.65(m,4H),3.53(d,J＝3.2Hz,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.11(t,J＝5.8Hz,2H),2.98–2.84(m,4H),2.71–2.62(m,2H),2.53(bs,2H)。
实施例16：8-(1-乙酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000421
将实施例15中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的二盐酸盐(75mg,0.16mmol)和碳酸钾(66mg,0.48mmol)溶于1.5mL丙酮中，在室温下向其中缓慢加入乙酸酐(0.03mLm 0.32mmol)。反应溶液在室温下搅拌，确认反应完全后过滤。将滤液减压浓缩，通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.19–7.02(m,5H),6.28(s,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.31–4.19(m,3H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.88–3.78(m,3H),3.80–3.67(m,3H),3.47(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.02–2.90(m,4H),2.77–2.68(m,2H),2.64(bs,1H),2.56(bs,1H),2.18(d,J＝15.1Hz,3H)。
实施例17：8-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000431
实施例17-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例14中得到的4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中加入催化量的5％钯碳。将反应溶液在氢气球下搅拌并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，溶解在少量甲醇中，然后向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸，然后在室温下搅拌1小时。加入蒸馏水后，反应溶液用乙酸乙酯洗涤。将得到的水层用氢氧化钠水溶液碱化至pH达到14，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，无需额外纯化。
实施例17-2：8-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例17-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(50mg,0.11mmol)和碳酸钾(46mg，0.33mg)溶解在二氯甲烷中，向其中缓慢加入乙酸酐(0.02mL，0.17mmol)。将反应溶液在室温下搅拌一天，用二氯甲烷稀释，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.02(m,5H),6.95(s,1H),4.69(d,J＝13.4Hz,1H),4.47(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.18(m,1H),4.03(dd,J＝27.3,14.3Hz,2H),3.80–3.65(m,4H),3.44(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),2.98–2.82(m,4H),2.80–2.60(m,3H),2.16(s,3H),1.98–1.85(m,2H),1.78–1.50(m,3H)。
实施例18：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000441
将实施例15中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的二盐酸盐(75mg，0.16mmol)溶解在甲醇中，向其中加入过量的乙醛。搅拌反应溶液的同时，加入过量的氰基硼氢化钠，再在室温下搅拌1天。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液终止反应，加入1N氢氧化钠水溶液碱化。反应混合物用乙酸乙酯萃取3次并用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸发除去溶剂而得到的油状液体通过快速柱色谱纯化以得到白色固体形式的标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝18.9Hz,5H),6.30(s,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.18(m,1H),4.00(dd,J＝13.7,3.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.27(s,2H),2.99–2.85(m,4H),2.83(t,J＝5.9Hz,2H),2.71–2.59(m,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-异丙基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000442
标题化合物以与实施例18中相同的方式合成，除了使用丙酮代替乙醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.10–6.95(m,5H),6.24(s,1H),4.42(t,J＝5.2Hz,2H),4.22–4.12(m,1H),3.96–3.84(m,1H),3.71(s,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.48–3.31(m,3H),3.05–2.90(m,3H),2.90–2.78(m,4H),2.68–2.50(m,4H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例20：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000451
标题化合物以与实施例10中相同的方式合成，除了使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–6.98(m,5H),6.34(s,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.32(d,J＝3.3Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.94(t,J＝5.5Hz,2H),3.81–3.68(m,4H),3.48–3.40(m,1H),2.99–2.84(m,4H),2.69–2.60(m,2H),2.53(bs,2H)。
实施例21：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-四氢吡喃-4-基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000452
将实施例20中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮溶解在甲醇中，向其中加入催化量的5％钯碳。将反应溶液在氢气球下搅拌并通过硅藻土过滤。滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为透明油状物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.17–7.02(m,5H),6.95(s,1H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.17(m,1H),4.08–3.95(m,3H),3.76(s,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.63–3.52(m,2H),3.44(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.98–2.80(m,5H),2.69–2.59(m,2H),1.84–1.72(m,4H).
实施例22：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000453
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(160mg,0.37mmol)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(85mg,0.41mg)、乙酸钯(4mg,0.0185mmol)、XPhos(18mg,0.037mmol)和碳酸铯(362mg,1.11mmol)溶解在3mL的四氢呋喃:蒸馏水(＝10:1)溶剂中，充入氮气，然后在80℃搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将得到的溶液减压浓缩并通过快速色谱纯化以得到白色标题化合物(103mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,6H),3.55(s,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.99–2.85(m,4H),2.72–2.60(m,2H),2.48(t,J＝4.7Hz,4H)。
实施例23：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-哌啶基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000461
标题化合物以与实施例22中相同的方式合成，除了使用(哌啶-1-基)甲基三氟硼酸钾代替(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.02(m,5H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.20(m,1H),4.00(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.53(s,2H),3.45(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.96-2.86(m,4H),2.71–2.59(m,2H),2.46(bs,4H),1.62(q,J＝5.6Hz,4H),1.49(bs,2H)。
实施例24：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000462
标题化合物以与实施例22中相同的方式合成，除了使用1-三氟硼酸甲基吡咯烷钾代替(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.03(m,5H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.27-4.24(m,1H),4.00(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.81–3.67(m,6H),3.46(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.95-2.88(m,4H),2.66(bs,6H),1.87(bs,4H)。
实施例25：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(二甲基氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000471
标题化合物以与实施例22中相同的方式合成，除了使用二甲基氨基甲基三氟硼酸钾代替(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.07(m,4H),7.06–6.95(m,2H),4.51–4.39(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.93(d,J＝14.7Hz,1H),3.83(d,J＝15.0Hz,1H),3.74–3.66(m,2H),3.63(d,J＝14.9Hz,1H),3.56(dd,J＝14.2,6.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.00–2.87(m,3H),2.77–2.70(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.56(t,J＝11.3Hz,1H),2.25(s,6H)。
实施例26：8-(二乙基氨基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000472
标题化合物以与实施例22中相同的方式合成，除了使用二乙基氨基甲基三氟硼酸钾代替(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.08(m,4H),7.02(bs,2H),4.45(qt,J＝10.8,4.6Hz,2H),4.16–4.06(m,1H),3.93(d,J＝14.2Hz,1H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.75–3.66(m,2H),3.63(d,J＝14.9Hz,1H),3.57-3.54(m,3H),3.00–2.87(m,3H),2.74(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),2.67(dd,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.61–2.47(m,5H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例27：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000481
将4-甲基哌啶(0.054mL，0.46mmol)和(溴甲基)三氟硼酸钾(92mg，0.46mmol)溶解在2mL四氢呋喃中，在80℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.23mmol)、乙酸钯(3mg,0.011mmol)、XPhos(11mg,0.023mmol)、碳酸铯(225mg,0.69mmol)和2mL四氢呋喃∶蒸馏水(＝10∶1)，然后向反应容器中加入氮气。将反应溶液在80℃搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将得到的溶液减压浓缩并通过快速色谱纯化以得到白色标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.14–7.02(m,5H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.98–2.83(m,6H),2.72–2.60(m,2H),2.07(d,J＝11.6Hz,1H),1.66(d,J＝13.0Hz,2H),1.41(bs,1H),1.34–1.19(m,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例28：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000482
标题化合物以与实施例27中相同的方式合成，除了添加4当量碳酸钾，和使用2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷草酸盐代替4-甲基哌啶。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.03(m,5H),6.98(s,1H),4.75(s,4H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(s,2H),3.47-3.43(m,5H),2.95-2.89(m,4H),2.74–2.61(m,2H)。
实施例29：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000491
将3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(57mg,0.46mmol)、(溴甲基)三氟硼酸钾(92mg,0.46mmol)和碳酸钾(127mg,0.92mmol)溶解在四氢呋喃:蒸馏水(10:1)中，并在80℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.23mmol)、乙酸钯(3mg,0.011mmol)、XPhos(11mg,0.023mmol)、碳酸铯(225mg,0.69mmol)和四氢呋喃：蒸馏水(＝10:1)，随后向反应容器中加入氮气。将反应溶液在80℃搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将得到的溶液减压浓缩并通过快速色谱纯化以得到白色标题化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.04(m,5H),7.00(s,1H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.28–4.19(m,1H),4.11–4.04(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.74–3.67(m,3H),3.61(t,J＝7.3Hz,2H),3.45(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.08(t,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.84(m,4H),2.71–2.61(m,2H)。
实施例30：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-甲基吗啉-4-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000492
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用2-甲基吗啉代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.03(m,5H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.17(m,1H),3.99(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.88–3.79(m,1H),3.77(s,2H),3.75–3.61(m,4H),3.54(s,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.98–2.84(m,4H),2.76(d,J＝11.4Hz,1H),2.72–2.62(m,3H),2.21–2.11(m,1H),1.86(t,J＝10.6Hz,1H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例31：8-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000501
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用4,4-二氟哌啶盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.03(m,4H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(s,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.99–2.84(m,4H),2.71–2.64(m,2H),2.59(t,J＝5.8Hz,4H),2.01(ddt,J＝19.4,12.4,5.6Hz,4H)。
实施例32：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000502
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用4-氟哌啶盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.14–7.01(m,5H),4.67(d,J＝48.8Hz,1H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.17(m,1H),3.99(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.81–3.67(m,4H),3.55(s,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.99–2.83(m,4H),2.72–2.54(m,4H),2.50–2.35(m,2H),2.00–1.76(m,4H)。
实施例33：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3,5-二甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000511
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3,5-二甲基哌啶代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–6.95(m,4H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.25(s,1H),4.00(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.75(d,J＝16.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),3.01–2.81(m,5H),2.67(d,J＝5.2Hz,2H),1.75(d,J＝13.2Hz,3H),1.55(t,J＝11.0Hz,2H),0.87(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例34：8-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000512
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,0H),7.14–7.02(m,4H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.24(s,1H),4.00(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.46(dt,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.94(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(d,J＝6.2Hz,3H),2.76–2.59(m,4H),2.08(dd,J＝9.4,5.4Hz,2H),1.62(d,J＝41.3Hz,4H),1.47(s,2H)。
实施例35：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000521
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用吡咯烷-3-醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.2Hz,3H),7.08(s,2H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.37(s,1H),4.24(s,1H),4.00(dd,J＝13.7,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.75–3.68(m,3H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.46(dt,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(d,J＝5.4Hz,2H),2.84–2.74(m,2H),2.75–2.63(m,2H),2.61–2.48(m,2H),2.16(dt,J＝14.3,7.0Hz,1H)。
实施例36：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000522
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用(2R)-2-甲基吡咯烷代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.3Hz,3H),7.07(s,2H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.24(s,0H),4.11–3.93(m,2H),3.76(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(dt,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.24(d,J＝12.9Hz,1H),2.94(d,J＝5.7Hz,3H),2.89(d,J＝5.7Hz,2H),2.71–2.62(m,2H),2.57–2.45(m,1H),2.24(d,J＝9.2Hz,1H),2.03(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),1.74(p,J＝8.1Hz,2H),1.49(dt,J＝17.6,8.9Hz,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例37：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000523
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3-哌啶基甲醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.2Hz,3H),7.06(s,2H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.24(s,1H),3.99(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.65–3.53(m,2H),3.54–3.41(m,1H),3.00(d,J＝7.1Hz,1H),2.94(d,J＝5.4Hz,2H),2.88(t,J＝10.9Hz,3H),2.73–2.61(m,2H),2.16–1.95(m,1H),1.76(d,J＝18.7Hz,2H),1.63(d,J＝12.4Hz,1H).
实施例38：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000531
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用4-甲氧基哌啶代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.01(m,5H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.31–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝4.8Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.31–3.24(m,1H),2.98–2.85(m,4H),2.76(dd,J＝11.1,3.9Hz,2H),2.71–2.62(m,2H),2.25(t,J＝10.8Hz,2H),1.99–1.87(m,2H),1.67–1.52(m,2H)。
实施例39：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000532
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.03(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝13.7,3.6Hz,1H),3.83(t,J＝6.1Hz,2H),3.79–3.65(m,8H),3.46(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.98–2.84(m,4H),2.78–2.68(m,4H),2.69–2.61(m,2H),1.93(p,J＝5.8Hz,2H).
实施例40：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000541
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3-甲基吡咯烷-3-醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.01(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.75–3.61(m,4H),3.46(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,2H),2.92–2.80(m,4H),2.73–2.60(m,4H),2.55(d,J＝10.1Hz,1H),1.95–1.85(m,2H),1.36(s,3H)。
实施例41：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000542
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用吗啉-3-基甲醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.15–7.04(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,1H),3.99(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),3.91–3.84(m,1H),3.83–3.75(m,3H),3.75–3.63(m,4H),3.64–3.50(m,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.39(d,J＝13.9Hz,1H),2.99–2.85(m,4H),2.72–2.63(m,3H),2.53(s,1H),2.29(d,J＝9.3Hz,1H).
实施例42：8-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000551
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3,3-二氟哌啶盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝21.4,4.6Hz,4H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.31–4.20(m,1H),3.99(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.63(s,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),3.00–2.83(m,4H),2.74–2.58(m,4H),2.55–2.44(m,2H),1.97–1.83(m,2H),1.82–1.72(m,2H).
实施例43：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000552
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3-氟哌啶盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.02(m,5H),4.63(d,J＝48.0Hz,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(s,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.82(m,4H),2.81–2.58(m,3H),2.55–2.41(m,2H),2.38(t,J＝9.9Hz,1H),1.94–1.78(m,2H),1.70–1.51(m,2H).
实施例44：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000553
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用哌啶-3-醇盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.01(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝13.7,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.75–3.63(m,3H),3.63–3.50(m,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.82(m,5H),2.77–2.61(m,3H),2.12–2.04(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.82–1.70(m,1H),1.65–1.50(m,1H).
实施例45：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000561
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用哌啶-4-醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.03(m,5H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.29–4.20(m,1H),4.02–3.96(m,1H),3.77(s,2H),3.76–3.70(m,2H),3.68–3.59(m,1H),3.55(s,2H),3.46(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H),2.98–2.86(m,4H),2.86–2.76(m,2H),2.70–2.63(m,2H),2.28–2.15(m,2H),1.92–1.82(m,2H),1.66–1.53(m,2H).
实施例46：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000562
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用[(2S)-吡咯烷-2-基]甲醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),4.00(dd,J＝14.1,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H),3.60(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),3.56–3.41(m,3H),3.02–2.85(m,5H),2.79–2.62(m,3H),2.39–2.25(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.82–1.66(m,3H)。
实施例47：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000571
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用[(2R)-吡咯烷-2-基]甲醇代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.02(m,5H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),3.99(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝4.9Hz,2H),3.60(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),3.57–3.41(m,3H),3.02–2.84(m,5H),2.79–2.68(m,1H),2.69–2.61(m,2H),2.38–2.27(m,1H),2.05–1.92(m,1H),1.83–1.66(m,3H)。
实施例48：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-乙基吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000572
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用2-乙基吡咯烷盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.02(m,5H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.07(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(dd,J＝14.1,3.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.74–3.67(m,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.25(d,J＝12.9Hz,1H),2.99–2.81(m,5H),2.70–2.60(m,2H),2.41–2.29(m,1H),2.27–2.15(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.91–1.80(m,1H),1.79–1.65(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.43–1.26(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例49：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000581
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,5H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),4.24(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),4.16(d,J＝13.1Hz,1H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.52–3.42(m,3H),3.43–3.36(m,1H),3.36(s,3H),2.99–2.85(m,5H),2.84–2.74(m,1H),2.71–2.60(m,2H),2.35–2.24(m,1H),2.02–1.88(m,1H),1.80–1.69(m,2H),1.67–1.57(m,1H).
实施例50：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000582
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.02(m,5H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),4.15(d,J＝13.4Hz,1H),4.00(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.51–3.41(m,3H),3.41–3.37(m,1H),3.36(s,3H),2.98–2.84(m,5H),2.83–2.74(m,1H),2.71–2.60(m,2H),2.35–2.22(m,1H),2.02–1.89(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.68–1.54(m,1H).
实施例51：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000591
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3-氟吡咯烷盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.04(m,5H),5.30–5.22(m,1H),5.16–5.08(m,1H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝13.7,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.74–3.62(m,4H),3.46(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.98–2.89(m,4H),2.71–2.62(m,2H),2.47(q,J＝8.0Hz,1H),2.32–2.13(m,2H),2.10–1.91(m,2H).
实施例52：8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000592
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用3,3-二氟吡咯烷代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.02(m,5H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.00(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝4.9Hz,2H),3.68(s,2H),3.46(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.00–2.91(m,3H),2.92–2.85(m,3H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.71–2.62(m,2H),2.36–2.23(m,2H).
实施例53：8-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000601
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用1-哌嗪-1-基-乙酮代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝4.4Hz,3H),7.07(s,2H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.25(s,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.59(dq,J＝10.4,5.0Hz,7H),3.47(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.93(dd,J＝14.0,4.7Hz,4H),2.74–2.63(m,2H),2.48(dt,J＝19.1,5.1Hz,5H),2.11(s,3H).
实施例54：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000602
实施例54-1：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例54-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
将实施例54-1中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释，过滤，得到标题化合物，为白色固体。
实施例54-3：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将得到的盐酸盐溶解在甲醇中，向其中加入过量的多聚甲醛和氰基硼氢化钠，然后在室温下搅拌12小时。通过向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液终止反应，加入1N氢氧化钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取3次并用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸发除去溶剂得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝23.3,5.1Hz,5H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),4.28–4.19(m,1H),4.00(d,J＝13.6Hz,1H),3.79–3.67(m,4H),3.56(s,2H),3.45(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.98–2.84(m,4H),2.66(d,J＝6.5Hz,2H),2.53(bs,6H),2.31(s,3H).
实施例55：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000611
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.02(m,5H),4.47(dd,J＝11.9,6.9Hz,3H),4.29–4.19(m,2H),4.11(d,J＝7.8Hz,1H),3.99(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.81(d,J＝6.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.65(d,J＝7.9Hz,1H),3.54(s,1H),3.46(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.98–2.83(m,5H),2.73–2.59(m,3H),2.00–1.93(m,1H),1.76(d,J＝10.2Hz,1H).
实施例56：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000612
实施例56-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(9.0g,21mmol)、羟基钾(4.68g,83mmol)、Pd(dba)2(180mg,0.315mmol)和tBuXPhos(270mg,0.63mmol)溶解在80mL的1,4-二噁烷:蒸馏水(＝1:1)溶液，向反应容器中充入氮气。将反应溶液在100℃搅拌3小时，在冰浴下加入盐酸水溶液以将反应溶液酸化至pH～1。水层用乙酸乙酯洗涤3次，冰浴下加入氢氧化钠水溶液碱化至pH14，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体，无需额外纯化。
实施例56-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例56-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.27mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，并在室温下向其中加入60％氢化钠(33mg，0.81mmol)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(66mg，0.41mmol)。将反应溶液在室温下搅拌3小时并通过加入乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥得到的并减压浓缩的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(64mg)，为粘性白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝6.6Hz,1H),7.18–7.02(m,4H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.29–4.17(m,1H),3.98(dd,J＝13.8,3.2Hz,1H),3.83–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.99–2.83(m,4H),2.71–2.59(m,2H)。
实施例57：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-吡啶基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000621
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用4-(氯甲基)吡啶盐酸盐代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60–8.51(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.18–7.00(m,4H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,2H),4.27–4.18(m,1H),3.98(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.81–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.99–2.83(m,4H),2.71–2.60(m,2H)。
实施例58：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000631
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用(2-氟-4-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(t,J＝2.6Hz,3H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.24(s,1H),3.97(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.74(t,J＝4.7Hz,2H),3.44(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.93(dd,J＝11.6,4.7Hz,4H),2.68(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例59：8-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000632
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用2,6-二氯-4-乙基-吡啶盐酸盐代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,2H),7.23–7.06(m,2H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝3.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.64(s,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(s,1H),4.00(s,1H),3.75(s,4H),3.55–3.37(m,1H),2.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.88(d,J＝5.5Hz,2H),2.64(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例60：8-[(2,3-二氟-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000641
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用(2,3-二氟-4-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.83–7.66(m,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.26–7.06(m,3H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),6.89–6.84(m,1H),6.71(d,J＝2.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.48(d,J＝5.4Hz,2H),4.23(d,J＝7.0Hz,1H),4.05–3.92(m,1H),3.75(d,J＝10.7Hz,4H),3.43(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.98–2.92(m,2H),2.89(d,J＝5.3Hz,2H),2.66(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例61：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(6-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000642
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用(6-氟-3-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.07(t,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.20–7.03(m,5H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),5.18(s,2H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),4.23(s,1H),3.98(d,J＝13.9Hz,1H),3.75(d,J＝15.5Hz,4H),3.43(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),3.03–2.82(m,4H),2.66(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例62：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000651
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用(3-氟-4-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(t,J＝5.7Hz,1H),7.16–7.02(m,4H),6.87(d,J＝9.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.27–4.18(m,1H),3.98(dd,J＝13.7,3.1Hz,1H),3.79–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.97–2.83(m,4H),2.69–2.59(m,2H)。
实施例63：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000652
标题化合物以与实施例56中相同的方式合成，除了使用(5-氟-2-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替实施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),7.68(dd,J＝15.0,6.3Hz,3H),7.16–7.03(m,4H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(s,1H),5.22(s,2H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),3.98(d,J＝15.0Hz,1H),3.78–3.69(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.83(m,4H),2.70–2.61(m,2H)。
实施例64：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000653
将实施例56-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.27mmol)、碳酸钾(112mg，0.81mmol)和4-氯四氢吡喃(0.12mL，0.81mmol)溶于二甲基甲酰胺中，150℃搅拌12小时或更长。将反应溶液冷却至室温，向其中加入蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥得到并减压浓缩的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为粘性白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.69–4.61(m,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.27–4.19(m,1H),4.02–3.91(m,3H),3.78(s,2H),3.77–3.70(m,2H),3.62(t,J＝10.0Hz,2H),3.43(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.99–2.82(m,4H),2.72–2.60(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.79–1.67(m,2H).
实施例65：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000661
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用四氢吡喃-2-基甲基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝4.1Hz,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.47(t,J＝5.1Hz,2H),4.23(s,1H),4.05–3.94(m,1H),3.89–3.67(m,7\6H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.92(dd,J＝17.2,5.3Hz,4H),2.66(d,J＝6.2Hz,2H),1.89(d,J＝13.1Hz,2H),1.84–1.66(m,4H),1.49–1.19(m,4H),1.11(q,J＝12.1Hz,2H)。
实施例66：8-(环己基甲氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000662
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用环己基甲基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝5.0Hz,4H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.59(s,1H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.28–4.17(m,1H),3.99(dd,J＝14.1,9.2Hz,4H),3.88–3.66(m,6H),3.53(td,J＝10.8,3.5Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.94(dd,J＝9.6,4.6Hz,4H),2.74–2.57(m,2H),1.92(d,J＝6.5Hz,1H),1.69(t,J＝14.9Hz,1H),1.61(d,J＝10.2Hz,3H),1.51–1.41(m,1H).
实施例67：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000671
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用四氢呋喃-2-基甲基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.10(m,3H),7.04(d,J＝6.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.46(q,J＝5.4Hz,2H),4.30(t,J＝6.2Hz,1H),4.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.06–3.90(m,4H),3.86(dd,J＝15.1,8.3Hz,2H),3.77–3.60(m,3H),3.53(dd,J＝14.1,6.2Hz,1H),3.02–2.87(m,4H),2.84–2.51(m,3H),2.31–2.05(m,1H),1.98(q,J＝6.9Hz,2H),1.79(dt,J＝12.0,7.2Hz,1H),1.35–1.22(m,1H).
实施例68：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000672
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(1-甲基-3-哌啶基)甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝2.9Hz,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝2.9Hz,1H),4.69–4.42(m,3H),4.24(s,1H),3.97(dd,J＝14.5,3.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.74(d,J＝5.5Hz,2H),3.43(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),3.03–2.84(m,5H),2.67(d,J＝6.6Hz,3H),2.37(d,J＝2.0Hz,3H),2.05(d,J＝9.8Hz,2H),1.91(d,J＝16.4Hz,3H),1.66(d,J＝20.3Hz,3H),0.93(q,J＝16.5,10.6Hz,2H)。
实施例69：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000681
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(1-乙基-3-哌啶基)甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.28–4.17(m,1H),4.11–3.94(m,3H),3.79–3.68(m,4H),3.43(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.26(bs,1H),3.18–3.09(m,1H),3.04(bs,1H),2.99–2.91(m,2H),2.92–2.84(m,2H),2.71–2.59(m,2H),2.54(bs,1H),2.44(bs,1H),2.16–2.05(m,1H),1.89(dd,J＝16.4,8.7Hz,2H),1.81–1.71(m,1H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例70：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000682
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.79–6.71(m,1H),6.58(s,1H),4.59(d,J＝13.3Hz,1H),4.53–4.41(m,2H),4.27–4.17(m,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,2H),3.91(d,J＝6.3Hz,2H),3.83–3.64(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.21–3.12(m,1H),2.98–2.82(m,4H),2.75–2.60(m,3H),2.13(s,3H),1.92(dd,J＝25.3,14.0Hz,2H),1.45–1.21(m,3H)。
实施例71：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000691
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–6.99(m,4H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J＝8.4Hz,2H),4.50(t,J＝5.1Hz,2H),4.27–4.17(m,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.81–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H),3.00–2.82(m,4H),2.65(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例72：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000692
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用2-氯-N,N-二甲基-乙胺盐酸盐代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.01(m,4H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.28–4.19(m,1H),4.16(t,J＝5.5Hz,2H),3.98(d,J＝13.8Hz,1H),3.82–3.69(m,4H),3.43(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.99–2.85(m,4H),2.86–2.77(m,2H),2.69–2.60(m,2H),2.38(s,6H)。
实施例73：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000693
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝9.7,5.6Hz,3H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.45(d,J＝4.7Hz,2H),4.12(t,J＝5.6Hz,3H),3.93(d,J＝14.1Hz,1H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.73(d,J＝4.8Hz,6H),3.63(d,J＝14.8Hz,1H),3.51(dd,J＝14.1,6.2Hz,1H),2.93(dq,J＝13.3,5.5Hz,3H),2.81(t,J＝5.7Hz,3H),2.77–2.71(m,1H),2.66(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),2.57(q,J＝6.0,5.3Hz,5H),1.31–1.20(m,1H)。
实施例74：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000701
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,3H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(s,1H),4.46(d,J＝4.8Hz,3H),4.12(d,J＝5.3Hz,4H),3.88(dd,J＝41.5,14.5Hz,2H),3.79–3.43(m,8H),2.93(d,J＝16.8Hz,3H),2.70(dd,J＝32.9,9.3Hz,2H),2.60–2.48(m,1H),2.39(t,J＝8.1Hz,2H),2.12–1.97(m,3H),1.26(s,1H)。
实施例75：2-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺的合成
Figure BDA0003677189720000702
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用[2-(二乙基氨基)-2-氧代-乙基]甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,3H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.69(s,2H),4.53–4.42(m,2H),4.12(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(d,J＝14.1Hz,1H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.76–3.57(m,3H),3.52(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H),3.39(dq,J＝14.6,7.0Hz,4H),2.93(d,J＝16.7Hz,3H),2.74(d,J＝5.6Hz,1H),2.66(d,J＝12.4Hz,1H),2.55(t,J＝11.3Hz,1H),2.05(s,1H),1.30–1.20(m,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例76：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(6-氧代-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000711
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(6-氧代-3-哌啶基)甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.82–6.75(m,1H),6.62(s,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.28–4.17(m,1H),4.13–4.02(m,2H),4.02–3.92(m,2H),3.79–3.67(m,4H),3.42(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.98–2.84(m,4H),2.70–2.59(m,2H),2.54–2.43(m,1H),2.38(dd,J＝17.1,13.5Hz,2H),2.08–1.97(m,1H)。
实施例77：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003677189720000712
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝19.7Hz,4H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.70–4.60(m,1H),4.51–4.44(m,2H),4.27–4.19(m,1H),3.98(d,J＝14.4Hz,1H),3.85–3.64(m,6H),3.45(d,J＝7.4Hz,1H),2.98–2.92(m,2H),2.93–2.86(m,2H),2.71–2.62(m,2H),2.04–1.89(m,3H),1.76–1.60(m,2H),1.49(s,9H)。
实施例78：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000721
实施例78-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
将实施例77中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为白色固体。
实施例78-2：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐溶解在二氯甲烷中，向其中加入三甲胺和乙酸酐，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥而得到并减压浓缩的油状液体通过快速色谱纯化，得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.27–7.05(m,4H),6.70(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝1.9Hz,1H),4.65–4.49(m,2H),4.47–4.28(m,4H),3.81–3.57(m,7H),3.48–3.33(m,3H),3.33–3.23(m,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.03(s,3H),1.97–1.80(m,3H),1.77–1.54(m,2H).
实施例79：8-[(1-乙酰基-3-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000722
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(1-乙酰基-3-哌啶基)甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(非对映异构体混合物,400MHz,甲醇-d4)δ7.72-7.65(m,2H),7.17–7.02(m,8H),6.83–6.74(m,2H),6.61(s,2H),4.68–4.59(m,1H),4.48(q,J＝4.6Hz,5H),4.23(s,2H),4.10–3.93(m,4H),3.86(dd,J＝14.3,4.8Hz,1H),3.81–3.68(m,8H),3.66–3.48(m,4H),3.43(dd,J＝14.0,7.7Hz,2H),3.20(t,J＝11.3Hz,1H),2.99–2.84(m,8H),2.71–2.59(m,4H),2.17–1.95(m,9H),1.93–1.77(m,3H),1.70–1.52(m,2H)。
实施例80：8-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000731
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用4-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),7.18–7.00(m,4H),6.77(t,J＝8.6Hz,1H),6.60(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),5.19–5.04(m,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.30–4.18(m,1H),3.97(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),3.92–3.59(m,7H),3.54–3.37(m,2H),3.00–2.84(m,4H),2.73–2.59(m,2H),2.35–2.23(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.09(d,J＝15.8Hz,3H)。
实施例81：8-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000732
标题化合物以与实施例80中相同的方式合成，除了使用(3S)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝20.4Hz,4H),6.81–6.72(m,1H),6.61(d,J＝5.8Hz,1H),5.13(d,J＝22.4Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.29–4.18(m,1H),3.98(d,J＝14.1Hz,1H),3.83–3.62(m,8H),3.43(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),2.99–2.81(m,4H),2.70–2.59(m,2H),2.36–2.27(m,1H),2.27–2.16(m,1H),2.09(d,J＝15.7Hz,3H)。
实施例82：8-[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000741
标题化合物以与实施例80中相同的方式合成，除了使用(3R)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(d,J＝4.8Hz,1H),5.13(d,J＝22.4Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),4.22(dd,J＝12.1,5.5Hz,1H),3.98(d,J＝13.4Hz,1H),3.91–3.61(m,8H),3.43(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),2.99–2.82(m,4H),2.70–2.58(m,2H),2.37–2.26(m,1H),2.26–2.16(m,1H),2.09(d,J＝15.6Hz,3H)。
实施例83：8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000742
实施例83-1：8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
将实施例64中4-氯四氢吡喃改变为3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例83-2：8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例83-1中得到的8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.00(m,4H),6.69(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.09(dt,J＝12.0,6.5Hz,1H),4.69–4.61(m,1H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.42(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H),4.29–4.18(m,2H),4.04–3.91(m,2H),3.82–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),3.00–2.83(m,4H),2.72–2.58(m,2H),1.93(s,3H).
实施例84：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000751
将实施例83-1中得到的8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用丙酰基氯代替乙酸酐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.21–7.01(m,4H),6.72–6.65(m,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.15–5.05(m,1H),4.69–4.59(m,1H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),4.46–4.38(m,1H),4.28–4.17(m,2H),4.03–3.90(m,2H),3.85–3.68(m,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.02–2.82(m,4H),2.75–2.62(m,2H),2.21(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例85：8-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000752
将实施例83-1中得到的8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用环丙烷羰基氯代替乙酸酐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.02(m,4H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.19–5.08(m,1H),4.82–4.74(m,1H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.45–4.37(m,1H),4.33(d,J＝9.9Hz,1H),4.29–4.16(m,1H),3.97(d,J＝12.2Hz,2H),3.84–3.68(m,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.84(m,4H),2.74–2.61(m,2H),1.67–1.56(m,1H),0.93–0.78(m,4H).
实施例86：3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003677189720000761
将实施例83-1中得到的8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用氯甲酸甲酯代替乙酸酐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.16–7.00(m,4H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.10–5.00(m,1H),4.54–4.35(m,4H),4.28–4.16(m,1H),4.06–3.90(m,3H),3.78–3.70(m,4H),3.69(s,3H),3.41(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.98–2.81(m,4H),2.69–2.58(m,2H)。
实施例87：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000762
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐(100mg,0.19mmol)溶解在甲醇中，向其中加入多聚甲醛(57mg，1.9mmol)和氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)。反应溶液在室温下搅拌至反应完全，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌30分钟，再加入1N氢氧化钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取3次并用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸发除去溶剂得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.16–7.00(m,4H),6.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.56–4.41(m,3H),4.27–4.16(m,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.79–3.63(m,4H),3.41(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.98–2.88(m,2H),2.90–2.80(m,2H),2.79–2.68(m,2H),2.68–2.56(m,2H),2.49–2.36(m,2H),2.32(s,3H),2.10–2.01(m,3H),1.90–1.76(m,2H).
实施例88：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000771
标题化合物以与实施例87中相同的方式合成，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.03(m,4H),6.81–6.74(m,1H),6.60(s,1H),4.61–4.51(m,1H),4.47(t,J＝5.0Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),4.02–3.92(m,1H),3.82–3.68(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.01–2.80(m,6H),2.74–2.51(m,6H),2.15–2.02(m,2H),1.96–1.78(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例89：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000772
标题化合物以与实施例87中相同的方式合成，除了使用丙酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–7.01(m,4H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.63–4.51(m,1H),4.47(t,J＝4.9Hz,2H),4.22(dd,J＝7.8,4.4Hz,1H),3.97(d,J＝13.9Hz,1H),3.81–3.66(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.10–2.98(m,2H),2.98–2.82(m,4H),2.83–2.70(m,2H),2.69–2.58(m,2H),2.18–1.98(m,3H),1.95–1.82(m,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例90：8-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000781
标题化合物以与实施例87中相同的方式在60℃合成，除了使用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.18–7.02(m,4H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,1H),4.58–4.41(m,3H),4.28–4.17(m,1H),3.97(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.83–3.66(m,4H),3.42(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.01–2.78(m,6H),2.73–2.51(m,4H),2.10–1.96(m,2H),1.86–1.66(m,3H),0.59–0.39(m,4H)。
实施例91：8-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000782
标题化合物以与实施例87中相同的方式合成，除了使用环丁酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝21.0Hz,4H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.63–4.50(m,2H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H),4.29–4.18(m,1H),3.97(d,J＝14.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.77–3.67(m,2H),3.44(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),3.05–2.88(m,5H),2.86–2.74(m,2H),2.71–2.63(m,2H),2.56–2.35(m,3H),2.22–2.11(m,2H),2.11–1.93(m,4H),1.92–1.74(m,4H)。
实施例92：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000791
标题化合物以与实施例87中相同的方式合成，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75–7.56(m,1H),7.12(d,J＝3.1Hz,3H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.71(t,J＝6.7Hz,2H),4.62(t,J＝6.3Hz,2H),4.54–4.41(m,3H),4.23(s,1H),4.02–3.91(m,1H),3.79(s,2H),3.73(s,2H),3.55(t,J＝6.5Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.6Hz,H),2.93(dd,J＝11.3,4.6Hz,4H),2.68(d,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,2H),2.28(t,J＝10.0Hz,2H),2.04(d,J＝10.2Hz,2H),1.89(d,J＝36.1Hz,2H).
实施例93：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000792
实施例83-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝19.7Hz,4H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(s,1H),4.86(t,J＝5.6Hz,3H),4.47(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.17(m,1H),3.98(dd,J＝13.7,2.5Hz,1H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.78–3.69(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),3.28(dd,J＝8.6,5.1Hz,3H),2.98–2.82(m,4H),2.70–2.58(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例94：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000793
实施例83-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.05–6.91(m,4H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),4.36(t,J＝5.0Hz,2H),4.15–4.04(m,1H),3.90–3.80(m,1H),3.73(t,J＝7.7Hz,2H),3.66(s,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.31(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.17(dd,J＝8.8,4.9Hz,4H),2.87–2.73(m,4H),2.60–2.47(m,4H),1.96–1.85(m,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例95：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000801
实施例83-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用丙酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.01(m,4H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.88–4.78(m,1H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.28–4.17(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.86–3.65(m,6H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.00–2.83(m,4H),2.72–2.60(m,2H),2.57–2.46(m,1H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例96：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(氧杂环丁烷-3-基yl)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000802
实施例83-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.02(m,4H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.77(t,J＝6.9Hz,2H),4.50(dt,J＝15.6,5.6Hz,4H),4.25(d,J＝6.3Hz,1H),4.01–3.83(m,4H),3.82(s,2H),3.73(d,J＝5.0Hz,2H),3.44(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),2.95(s,4H),2.69(d,J＝6.7Hz,2H)。
实施例97：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000811
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为3-(甲基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.27–4.17(m,1H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(dd,J＝13.7,3.5Hz,1H),3.80–3.67(m,4H),3.53–3.37(m,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.01–2.89(m,3H),2.90–2.80(m,2H),2.70–2.61(m,2H),2.57(q,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例98：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000812
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为4-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.3Hz,3H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(d,J＝6.9Hz,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,2H),4.22(d,J＝6.3Hz,1H),3.98(dd,J＝14.0,3.4Hz,1H),3.74(d,J＝9.3Hz,4H),3.42(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.00–2.81(m,8H),2.64(d,J＝6.2Hz,2H),2.53–2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.07–1.93(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例99：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000821
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为(3S)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.10–6.95(m,4H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(s,1H),4.94(s,1H),4.41(t,J＝5.0Hz,2H),4.21–4.11(m,1H),3.90(d,J＝16.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.66(t,J＝5.1Hz,2H),3.37(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),3.03–2.77(m,7H),2.72–2.53(m,5H),2.40–2.29(m,1H),1.98(dd,J＝10.0,7.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例100：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000822
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用碳酸铯代替碳酸钾，使用2-氟吡啶代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.22–6.94(m,7H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.16–4.01(m,1H),3.91–3.77(m,1H),3.69(t,J＝14.7Hz,2H),3.52(d,J＝14.5Hz,1H),3.06–2.87(m,3H),2.80(d,J＝8.8Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.05(d,J＝11.5Hz,1H),1.63(d,J＝6.0Hz,1H),1.01–0.73(m,1H)。
实施例101：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000823
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为(2R)-2-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物,除了用丙酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.08–7.03(m,3H),6.98(d,J＝6.7Hz,1H),6.78–6.69(m,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.1Hz,2H),4.16(s,1H),4.03(d,J＝5.7Hz,2H),3.94–3.85(m,1H),3.73–3.62(m,4H),3.37(dd,J＝13.7,7.6Hz,2H),3.22–3.15(m,1H),2.95(d,J＝9.3Hz,1H),2.89–2.80(m,4H),2.60(d,J＝6.4Hz,2H),2.08(t,J＝9.4Hz,1H),1.98–1.79(m,5H),1.24(d,J＝6.7Hz,5H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例102：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000831
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝5.1Hz,3H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.80–6.60(m,1H),6.51(d,J＝2.6Hz,1H),5.42(d,J＝1.7Hz,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.07(m,1H),4.01–3.74(m,5H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),3.47(d,J＝7.2Hz,2H),3.32(d,J＝12.1Hz,2H),3.25(p,J＝1.7Hz,3H),2.90(s,4H),2.76(t,J＝12.5Hz,2H),2.71–2.57(m,6H),2.05–1.92(m,4H),1.55(d,J＝12.9Hz,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,1H)。
实施例103：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000832
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物,除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝4.4Hz,4H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),6.52(d,J＝2.5Hz,1H),4.40(t,J＝5.1Hz,2H),4.18(s,1H),3.89(d,J＝5.2Hz,3H),3.79(s,2H),3.66(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(ddt,J＝21.3,13.9,6.9Hz,4H),3.29(s,1H),3.02(q,J＝7.4Hz,2H),2.91(s,4H),2.81(t,J＝12.8Hz,2H),2.66(d,J＝7.8Hz,2H),2.03(d,J＝14.1Hz,4H),1.59(d,J＝13.0Hz,1H),1.26(t,J＝7.3Hz,5H)。
实施例104：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000841
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,3H),7.06(s,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(t,J＝4.9Hz,2H),4.23(s,1H),4.12–3.86(m,5H),3.80–3.66(m,5H),3.56–3.35(m,1H),2.91(dd,J＝20.1,6.0Hz,5H),2.74(d,J＝11.8Hz,1H),2.67–2.56(m,2H),2.35(s,3H),2.26–2.16(m,1H),2.07(q,J＝9.9,8.9Hz,2H)。
实施例105：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000842
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,3H),7.07(s,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(s,2H),4.24(s,1H),4.13–3.86(m,5H),3.75(d,J＝22.3Hz,5H),3.51–3.37(m,2H),2.93(td,J＝30.3,29.0,11.6Hz,6H),2.68(s,2H),2.51(q,J＝7.3Hz,2H),2.20(d,J＝11.2Hz,2H),2.05(d,J＝10.7Hz,4H),1.30(d,J＝9.4Hz,4H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例106：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000851
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,3H),7.06(s,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.47(t,J＝5.2Hz,2H),4.23(s,1H),3.97(t,J＝7.8Hz,3H),3.74(d,J＝11.0Hz,4H),3.42(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.89–2.82(m,3H),2.74–2.62(m,4H),2.54(t,J＝8.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.12(t,J＝11.3Hz,1H),2.05(d,J＝9.8Hz,1H),1.69(dd,J＝13.2,6.7Hz,1H)。
实施例107：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000852
通过将实施例83-1中的3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯改变为3-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–7.09(m,3H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),4.47(t,J＝5.1Hz,2H),4.22(s,1H),3.96(ddd,J＝15.0,11.6,4.5Hz,3H),3.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.76–3.69(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.04(d,J＝11.3Hz,1H),2.93(d,J＝6.0Hz,3H),2.87(d,J＝5.6Hz,3H),2.68–2.59(m,2H),2.31(d,J＝8.8Hz,4H),2.02(td,J＝11.9,11.4,6.9Hz,2H),1.93–1.74(m,4H),1.66(d,J＝13.3Hz,1H),1.20–1.09(m,1H)。
实施例108：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000861
实施例108-1：4-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-6-氟-苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(5.0g,19.9mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，在0℃向其中缓慢加入60％氢化钠(1.03g,25.8mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.7mL,23.9mmol)，随后在相同温度下搅拌。向反应溶液中加入饱和氯铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩得到的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(5.07g)，为透明液体。
实施例108-2：8-溴-6-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例108-1中得到的4-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-6-氟-苯甲酸甲酯(5.07g,12.9mmol)溶于20mL甲醇，向其中加入溶于1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液(20mL，80mmol)。反应溶液在室温下搅拌，冰浴下加入氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到的油状液体通过快速色谱纯化以得到固体标题化合物(870mg)。
实施例108-3：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例108-2中得到的8-溴-6-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例108-4：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例108-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例22中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.12(d,J＝3.8Hz,3H),7.06(d,J＝9.8Hz,2H),6.95(s,1H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),4.29–4.20(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.85–3.76(m,2H),3.76–3.65(m,6H),3.54(s,2H),3.52–3.44(m,1H),3.02–2.86(m,4H),2.74–2.63(m,2H),2.54–2.42(m,4H)。
实施例109：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000871
实施例109-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例108-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例56-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例109-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例77、78-1和87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09(d,J＝19.1Hz,4H),6.65(d,J＝12.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.57–4.46(m,1H),4.41(t,J＝5.7Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),3.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.00–2.83(m,4H),2.81–2.70(m,2H),2.70–2.59(m,2H),2.51–2.38(m,2H),2.35(s,3H),2.12–1.99(m,2H),1.92–1.76(m,2H)。
实施例110：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000881
实施例110-1：7-溴-2,2-二甲基-色满-4-酮的合成
将1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(5.0g，23.2mmol)溶解在20mL甲醇中，向其中加入吡咯烷(5mL，60.9mmol)，在冰浴下搅拌30分钟。向反应溶液中加入丙酮(2.5mL，33.7mmol)，加热回流4小时，加入水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并通过少量二氧化硅过滤。将溶液减压浓缩，得到标题化合物(4.7g)，为结晶固体，无需额外纯化。
实施例110-2：8-溴-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例110-1中得到的7-溴-2,2-二甲基-色满-4-酮(4.7g,18.6mmol)溶解在25mL甲磺酸中，在冰浴下向其中缓慢加入叠氮化钠(1.81g，27.9mmol)。将反应溶液在室温下搅拌5小时，在冰浴下保持在0℃的同时缓慢加入1M氢氧化钠水溶液。将反应溶液碱化至pH10或更高后，向其中加入乙酸乙酯并萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，然后由二氯甲烷和己烷重结晶，得到固体标题化合物。
实施例110-3：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例110-2中得到的8-溴-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例110-4：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例110-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例56-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例110-5：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
以实施例110-4中得到的材料作为原料，以与实施例77和78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例110-6：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例110-5中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝19.8Hz,4H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.58–4.48(m,1H),4.32–4.22(m,1H),4.03(d,J＝13.7Hz,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.41(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),2.97–2.90(m,2H),2.91–2.76(m,4H),2.71–2.59(m,2H),2.59–2.41(m,4H),2.14–1.98(m,2H),1.94–1.78(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例111：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吗啉代甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000901
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例22中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),7.00(s,1H),4.34–4.24(m,1H),4.06(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),3.56(s,2H),3.53–3.38(m,3H),2.99–2.81(m,4H),2.72–2.58(m,2H),2.48(t,J＝4.8Hz,4H),1.43(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例112：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000902
以实施例110-5中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(s,1H),4.56–4.46(m,1H),4.33–4.21(m,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.75(s,2H),3.50(s,2H),3.40(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),2.98–2.81(m,4H),2.80–2.66(m,2H),2.66–2.54(m,2H),2.51–2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.10–1.98(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例113：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-吡啶基甲氧基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000903
以实施例110-4中得到的材料作为原料，以与实施例56-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用4-(氯甲基)吡啶盐酸盐代替3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝5.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝5.1Hz,2H),7.17–7.00(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.25(s,2H),4.32–4.22(m,1H),4.03(d,J＝13.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.41(dd,J＝13.9,8.2Hz,1H),2.97–2.82(m,4H),2.66–2.57(m,2H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例114：8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000911
以实施例110-4中得到的材料作为原料，以与实施例83中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.16–7.02(m,4H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(s,1H),5.15–5.05(m,1H),4.69–4.59(m,1H),4.47–4.37(m,1H),4.33–4.19(m,2H),4.10–4.00(m,1H),4.01–3.92(m,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.40-3.33(m,1H),2.99–2.81(m,4H),2.67–2.58(m,2H),1.93(s,3H),1.43(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例115：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000913
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000912
实施例115-1：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000914
-5-酮的合成
以8-溴-1-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000915
-5-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例115-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000916
-5-酮的合成
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000924
-5-酮作为原料，以与实施例22中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.09–7.03(m,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,2H),4.29–4.20(m,1H),3.94(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),3.78(s,2H),3.72(t,J＝4.7Hz,4H),3.65–3.57(m,2H),3.55(s,2H),3.50(t,J＝7.4Hz,1H),3.48–3.36(m,3H),3.00–2.88(m,4H),2.86(s,3H),2.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.49(s,4H)。
实施例116：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000923
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000921
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000925
-5-酮作为原料，以与实施例10中同样方式使用得到标题化合物，除了用3,3,3-三氟丙基硼酸代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(q,J＝5.6,5.1Hz,3H),7.09–6.91(m,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(s,1H),4.11(s,1H),3.98–3.76(m,2H),3.73–3.48(m,4H),3.41(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.30(dt,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.94(d,J＝11.3Hz,2H),2.87(d,J＝8.0Hz,5H),2.84(s,1H),2.75(s,1H),2.68(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.39(dq,J＝20.0,10.5Hz,2H),1.00–0.78(m,2H)。
实施例117：8-(环己基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000926
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000922
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000933
-5-酮作为原料，以与实施例10中同样方式使用，得到标题化合物，除了用环己基甲基硼酸代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.04(m,3H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.12(s,1H),3.85(dd,J＝17.6,14.1Hz,2H),3.74–3.52(m,4H),3.39(dt,J＝11.7,5.9Hz,1H),3.33–3.21(m,1H),2.95(s,1H),2.82(s,2H),2.77(d,J＝9.0Hz,1H),2.71–2.59(m,2H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.68(d,J＝11.4Hz,5H),1.32–1.13(m,5H),0.93(q,J＝13.8,12.4Hz,3H)。
实施例118：8-(环己烯-1-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000934
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000931
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000935
-5-酮作为原料，以与实施例10中同样方式使用，得到标题化合物，除了用2-(环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.07(m,3H),7.01(t,J＝6.2Hz,2H),6.86(s,1H),6.17(s,1H),4.12(d,J＝7.3Hz,1H),3.97–3.76(m,2H),3.70–3.44(m,4H),3.38(dt,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.27(dt,J＝10.6,5.2Hz,1H),2.91(d,J＝5.3Hz,4H),2.85(s,3H),2.75(t,J＝7.8Hz,1H),2.70–2.56(m,2H),2.40(s,2H),2.25–2.18(m,2H),2.17(s,1H),2.05(s,1H),1.78(q,J＝6.2,5.3Hz,2H),1.67(t,J＝5.8Hz,2H),1.30–1.20(m,1H)。
实施例119：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000936
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000932
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000942
-5-酮作为原料，以与实施例10中同样方式使用，得到标题化合物，除了用4,4,5,5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.07(m,3zH),7.00(dd,J＝13.6,7.3Hz,2H),6.84(s,1H),6.11(d,J＝5.1Hz,1H),4.11(t,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.76(m,2H),3.65(s,1H),3.60(dd,J＝10.0,4.6Hz,3H),3.39(dt,J＝10.4,5.1Hz,1H),3.29(dq,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.92(q,J＝8.0,6.0Hz,4H),2.85(s,3H),2.75(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),2.69–2.58(m,2H),2.57–2.43(m,2H),2.42–2.24(m,1H),2.23–2.14(m,1H),2.05(s,1H),1.69(qd,J＝11.9,5.8Hz,1H),1.43–1.18(m,1H)。
实施例120：4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000944
-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003677189720000941
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000943
-5-酮作为原料，以与实施例10中同样方式使用，得到标题化合物，除了用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯代替甲基硼酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.08(m,3H),7.01(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.21–4.04(m,3H),4.01–3.75(m,2H),3.74–3.52(m,5H),3.48–3.35(m,1H),3.36–3.24(m,1H),2.92(s,2H),2.85(s,3H),2.74(s,1H),2.72–2.56(m,2H),2.52(s,2H),2.05(s,1H),1.49(s,7H),1.31–1.21(m,2H)。
实施例121：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000945
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000951
实施例121-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000953
-5-酮的合成
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000954
-5-酮作为原料，以与实施例56-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例121-2：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000955
-5-酮的合成
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用(1-乙酰基-4-哌啶基)甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,3H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.59(s,1H),4.11(t,J＝7.1Hz,2H),3.99–3.81(m,1H),3.84–3.72(m,2H),3.74–3.56(m,6H),3.42(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),3.36–3.25(m,1H),2.91(d,J＝8.7Hz,3H),2.81(s,3H),2.75(s,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13(d,J＝1.5Hz,3H),2.05(d,J＝1.5Hz,1H),1.98–1.77(m,5H),1.44–1.15(m,2H),1.09–0.81(m,1H)。
实施例122：8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000956
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000952
实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例83中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.19–7.07(m,3H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.44–6.16(m,2H),4.97(t,J＝5.7Hz,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,1H),4.39(dd,J＝10.9,6.6Hz,1H),4.28–3.99(m,4H),3.95–3.72(m,2H),3.75–3.50(m,4H),3.52–3.26(m,2H),2.93(q,J＝9.0,6.9Hz,3H),2.81(s,3H),2.78–2.54(m,3H),2.05(s,1H),1.92(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例123：8-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000963
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000961
以实施例121-1中得到的材料作为原料，和通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为(3S)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的中间体，以与实施例78中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.51(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H),7.29–7.03(m,4H),6.68–6.34(m,2H),5.15(d,J＝22.7Hz,1H),4.27(s,1H),3.99–3.84(m,3H),3.79–3.57(m,6H),3.55–3.39(m,2H),3.01(d,J＝8.8Hz,4H),2.81(d,J＝15.8Hz,5H),2.40–2.14(m,2H),2.16–1.90(m,5H),1.31(s,3H)。
实施例124：8-[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000964
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000962
以实施例121-1中得到的材料作为原料，和通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为(3R)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到的中间体，以与实施例78中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57–7.45(m,1H),7.15(d,J＝4.5Hz,3H),7.09(s,1H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),5.15(d,J＝22.7Hz,1H),4.27(s,1H),3.90(d,J＝14.7Hz,3H),3.79–3.58(m,5H),3.59–3.41(m,2H),2.99(s,4H),2.80(d,J＝23.3Hz,5H),2.31(s,1H),2.23(s,1H),2.18–1.98(m,4H),1.96(s,1H),1.28(d,J＝20.7Hz,2H)。
实施例125：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000973
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000971
实施例125-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000974
-5-酮二盐酸盐的合成
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例77和78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例125-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000975
-5-酮的合成
以实施例125-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝4.4Hz,3H),7.08(s,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.25(s,1H),4.00–3.78(m,3H),3.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.52–3.38(m,2H),2.89(d,J＝52.2Hz,8H),2.73(s,3H),2.49(s,3H),2.05(d,J＝11.4Hz,3H),1.94(s,2H)。
实施例126：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000976
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000972
以实施例125-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,3H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.91(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.62(t,J＝5.8Hz,2H),3.51–3.36(m,3H),3.18–3.04(m,2H),2.96(s,4H),2.85(d,J＝12.9Hz,6H),2.73(t,J＝5.5Hz,2H),2.14(s,2H),2.09–1.93(m,3H),1.35–1.10(m,5H)。
实施例127：8-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000983
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000981
以实施例125-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了用环丁酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝3.0Hz,3H),6.99(s,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.47(s,1H),4.15(d,J＝6.7Hz,1H),3.85(d,J＝14.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.54(s,2H),3.37(dt,J＝11.7,6.3Hz,2H),2.92–2.81(m,4H),2.75(s,3H),2.68–2.54(m,4H),2.32(s,2H),2.06(s,2H),1.97(d,J＝8.7Hz,4H),1.88(d,J＝9.6Hz,1H),1.79–1.62(m,4H).
实施例128：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-四氢呋喃-3-基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000984
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000982
以实施例125-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用四氢呋喃-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝4.2Hz,3H),7.06(s,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,1H),3.93(tt,J＝12.0,4.8Hz,6H),3.78(s,5H),3.69–3.51(m,5H),3.48–3.36(m,2H),3.06(t,J＝7.3Hz,1H),2.94(d,J＝5.3Hz,2H),2.90(d,J＝4.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.74–2.64(m,3H),2.51(t,J＝10.1Hz,1H),2.41(t,J＝9.8Hz,1H),2.16(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),2.04(d,J＝9.5Hz,3H),1.94–1.71(m,5H)。
实施例129：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000993
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000991
以实施例125-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55–7.37(m,1H),7.12(d,J＝5.1Hz,3H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.71(t,J＝6.7Hz,2H),4.62(t,J＝6.2Hz,2H),4.53(s,1H),4.23(s,1H),3.94(s,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J＝4.9Hz,1H),3.64–3.51(m,3H),3.44(dt,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.93(dd,J＝11.8,4.7Hz,4H),2.82(s,3H),2.68(d,J＝7.8Hz,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H),2.29(t,J＝9.8Hz,2H),2.04(d,J＝10.2Hz,2H),1.85(s,2H)。
实施例130：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000994
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720000992
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例68中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.12(t,J＝2.5Hz,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),4.08(d,J＝5.3Hz,2H),3.92(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.62(dt,J＝8.6,4.5Hz,2H),3.42(ddd,J＝21.1,15.3,6.7Hz,2H),3.17(dt,J＝10.1,4.3Hz,1H),2.99–2.87(m,5H),2.87–2.81(m,3H),2.67(t,J＝4.7Hz,2H),2.57(d,J＝1.8Hz,3H),2.47(q,J＝8.9Hz,1H),2.14(dd,J＝12.4,8.3Hz,1H),2.05(d,J＝10.0Hz,2H),1.93–1.73(m,4H),1.31(s,3H)。
实施例131：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720000995
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001001
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例106中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,3H),7.06(s,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.23(s,1H),4.07–3.87(m,3H),3.76(s,2H),3.61(s,2H),3.51–3.40(m,2H),2.91(dd,J＝19.1,5.4Hz,5H),2.84(s,3H),2.68(d,J＝8.9Hz,5H),2.56(d,J＝8.0Hz,1H),2.43(d,J＝2.1Hz,3H),2.05(d,J＝9.6Hz,3H),1.71(d,J＝7.2Hz,1H),1.57(s,1H),0.91(s,2H)。
实施例132：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001004
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001002
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例98中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,3H),7.07(s,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.98(s,1H),4.23(s,1H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.44(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.91(dd,J＝18.9,6.2Hz,6H),2.83(s,3H),2.66(d,J＝7.7Hz,2H),2.49(d,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.05(d,J＝10.2Hz,3H),1.31(s,4H)。
实施例133：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001005
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001003
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例107中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,3H),7.06(s,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.22(s,1H),4.00–3.84(m,4H),3.76(s,2H),3.61(d,J＝5.4Hz,2H),3.44(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),3.05(d,J＝12.9Hz,1H),2.93(d,J＝6.0Hz,5H),2.85(d,J＝16.2Hz,6H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),2.30(dd,J＝10.2,1.7Hz,5H),2.14(s,2H),2.09–1.81(m,4H),1.77(s,1H)。
实施例134：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001013
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001011
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例56-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了用(3-氟-4-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(t,J＝5.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20–7.00(m,4H),6.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.23(s,1H),3.95–3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.49–3.37(m,3H),2.92(dd,J＝15.9,5.2Hz,4H),2.84(d,J＝2.0Hz,3H),2.74–2.62(m,2H),1.31(s,1H)。
实施例135：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001014
-5-酮；二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001012
通过使用实施例121-1中得到的材料作为原料，将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为3-氟-4-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，合成了其中Boc被取代的中间体。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(q,J＝7.5Hz,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.06(d,J＝44.3Hz,2H),4.74–4.58(m,1H),4.49(td,J＝15.4,14.0,7.3Hz,2H),3.93–3.86(m,1H),3.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.74–3.63(m,6H),3.60(s,1H),3.52(d,J＝15.3Hz,2H),3.44–3.35(m,2H),3.25–3.14(m,1H),3.02(s,3H),2.44–2.30(m,1H),2.19(d,J＝15.7Hz,1H)。
实施例136：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001024
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001021
以实施例135中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝3.1Hz,3H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.6Hz,1H),4.67(d,J＝48.8Hz,1H),4.52(s,1H),4.23(s,1H),3.92(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),3.45(dd,J＝14.4,7.6Hz,2H),3.14–3.02(m,1H),2.94(d,J＝5.2Hz,3H),2.90(d,J＝4.6Hz,2H),2.83(d,J＝1.8Hz,3H),2.68(t,J＝5.4Hz,2H),2.55(d,J＝7.2Hz,1H),2.46(d,J＝8.2Hz,0H),2.34(t,J＝10.8Hz,1H),2.21(s,1H),1.77(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H),1.19–1.11(m,3H)。
实施例137：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001025
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001022
实施例137-1：8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001023
-5-酮二盐酸盐的合成
通过使用实施例121-1中得到的材料作为原料，将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为3-甲基磺酰基氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，合成其中Boc被取代的中间体。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
实施例137-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001032
-5-酮的合成
以实施例137-1中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用乙醛代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66–7.39(m,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,3H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.80(dq,J＝10.7,5.6,4.9Hz,1H),4.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.69(s,2H),3.61(dd,J＝7.5,3.6Hz,2H),3.43(dt,J＝11.7,6.2Hz,2H),2.93(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(d,J＝5.3Hz,2H),2.82(s,4H),2.71–2.54(m,2H),2.30–2.13(m,4H),2.03(d,J＝1.6Hz,1H),1.97–1.84(m,5H),1.24(t,J＝7.1Hz,4H)。
实施例138：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(2-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001033
-5-酮；二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001031
通过使用实施例121-1中得到的材料作为原料，将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为2-甲基-4-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，合成了其中Boc被取代的中间体。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(q,J＝7.7,7.1Hz,3H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.75(d,J＝11.8Hz,1H),4.74–4.62(m,1H),4.49(td,J＝15.2,12.9,6.6Hz,2H),3.89(s,1H),3.84–3.75(m,1H),3.73–3.61(m,3H),3.51(t,J＝17.0Hz,3H),3.44–3.36(m,2H),3.20(q,J＝13.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.42(t,J＝13.0Hz,1H),1.80(q,J＝11.8,10.8Hz,1H),1.68–1.57(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.5Hz,1H)。
实施例139：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001043
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001041
以实施例121-1中得到的材料作为原料，以与实施例56-2中同样方式使用，得到标题化合物，除了用(5-氟-2-吡啶基)甲基甲磺酸酯代替3-(氯甲基)吡啶盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),7.80–7.62(m,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,3H),7.06(s,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(s,1H),5.23(s,2H),4.23(s,1H),3.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.44(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),2.94(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(d,J＝5.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.71–2.60(m,2H)。
实施例140：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001042
实施例140-1：4-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(3g，12.98mmol)、Cs2CO3(12.7g，51.95mmol)和[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯(7mL,25.98mmol)溶解在乙腈中，搅拌一天并加热至回流。将反应溶液冷却至室温，向其中加入蒸馏水，接着用乙酸乙酯稀释。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
实施例140-2：2-(2-氨基丙氧基)-4-溴-苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
以实施例140-1中得到的材料作为原料溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液，然后在室温下搅拌。将反应溶液减压浓缩以得到标题化合物，无需额外纯化。
实施例140-3：8-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例140-2中得到的材料(2.3g，8.01mmol)溶解在甲苯中，向其中加入三乙胺。搅拌反应溶液并加热至回流。确认反应完成后，将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂。通过快速色谱纯化浓缩物以得到标题化合物。
实施例140-4：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例140-3中得到的材料作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例140-5：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例140-4中得到的材料作为原料，以与实施例56-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例140-6：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
以实施例140-5中得到的材料作为原料，以与实施例77和78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,3H),7.23(s,1H),6.93–6.84(m,1H),6.67(s,1H),4.82(s,2H),4.68(d,J＝16.0Hz,1H),4.48(d,J＝10.0Hz,2H),4.01–3.83(m,3H),3.70(d,J＝15.8Hz,2H),3.58–3.36(m,8H),3.26(d,J＝13.3Hz,3H),3.08(d,J＝26.7Hz,1H),2.21(s,2H),2.05(d,J＝14.1Hz,3H),1.76(s,1H),1.34(dd,J＝14.1,6.4Hz,3H)。
实施例141：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001061
以实施例140中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝21.1Hz,3H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),4.55(s,1H),4.25(s,1H),4.15(d,J＝14.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.63(d,J＝14.6Hz,1H),3.49(q,J＝7.6,6.7Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.93(d,J＝13.9Hz,3H),2.84(s,2H),2.71–2.61(m,2H),2.56(s,2H),2.42(s,2H),2.06(s,2H),1.88(s,2H),1.31(dd,J＝16.5,6.5Hz,3H)。
实施例142：(2R)-8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001062
将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例83中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.02(m,4H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.10(t,J＝5.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.65(t,J＝8.5Hz,1H),4.42(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),4.23(d,J＝10.2Hz,2H),4.14(d,J＝13.8Hz,1H),3.97(d,J＝11.3Hz,1H),3.81(s,2H),3.64(d,J＝15.5Hz,1H),3.50(dd,J＝15.9,7.5Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),2.95(s,4H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),1.93(s,3H),1.34(d,J＝6.3Hz,4H).
实施例143：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001071
将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例141中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(s,1H),4.56(s,1H),4.24(s,1H),4.14(d,J＝12.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.69–3.59(m,1H),3.50(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.24(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.98–2.80(m,6H),2.63(dt,J＝24.4,8.0Hz,4H),2.05(d,J＝13.3Hz,2H),1.92(d,J＝18.6Hz,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例144：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001072
实施例144-1：2,6-二氯-N-(2-羟基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺的合成
将2,6-二氯吡啶-3-甲酸(5.0g,26mmol)溶解在二氯甲烷中，并向其中加入草酰氯(3.3mL,39mmol)和催化量的二甲基甲酰胺。将反应溶液在室温下搅拌并在减压下浓缩以得到2,6-二氯吡啶-3-碳酰氯，无需额外纯化。将1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-醇(1.3g,7.2mmol)和K2CO3(2.2g,15.8mmol)溶解在二氯甲烷中，在冰浴下向其中缓慢加入溶解在二氯甲烷中的2,6-二氯吡啶-3-碳酰氯(1.6g，7.6mmol)。将反应溶液在相同温度下搅拌1小时，加入水终止反应。反应溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(2.64g)，为粘性液体。
实施例144-2：8-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例144-1中得到的2,6-二氯-N-(2-羟基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.64g)溶于四氢呋喃中，在冰浴下向其中缓慢加入60％氢化钠(630mg，15.8mmol)。将反应溶液缓慢加热至室温，搅拌至原料完全消失，加入甲醇终止反应。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(1.35g)，为粘性液体。
实施例144-3：4-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将实施例144-2中得到的材料(500mg，1.51mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg，2.26mmol)和60％氢化钠(180mg，4.5mmol)溶于20mL四氢呋喃并在60℃下搅拌1天。反应溶液用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，并通过快速色谱纯化，得到标题化合物(540mg)。
实施例144-4：2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例144-3中得到的材料(540mg)溶解在4mL三氟乙酸中，利用微波在120℃下进行反应30分钟。反应溶液在冰浴下用乙酸乙酯稀释并用K2CO3水溶液碱化。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤3次，向水层中加入KOH以将pH碱化至9或更高，然后用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。
实施例144-5：2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例144-4中得到的材料作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例144-6：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例144-5中得到的材料作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)(非对映异构体混合物)δ8.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.17–7.01(m,8H),6.57(dd,J＝9.0,3.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.83(d,J＝7.4Hz,3H),4.29–4.16(m,2H),4.12(d,J＝14.1Hz,1H),3.85(d,J＝14.1Hz,1H),3.78–3.66(m,8H),3.68–3.53(m,3H),3.21(dd,J＝13.9,8.7Hz,1H),2.98–2.85(m,9H),2.85–2.73(m,4H),2.69–2.56(m,4H),2.46(s,4H),2.36(s,6H),2.12–2.02(m,4H),1.93–1.78(m,4H),1.44(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例145：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001091
以与实施例144中相同的方式合成标题化合物，除了用1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-甲基-丙-2-醇代替1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),5.17–5.03(m,1H),4.32–4.21(m,1H),4.03(d,J＝14.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.71–3.57(m,2H),3.41(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.97–2.84(m,4H),2.85–2.73(m,2H),2.71–2.58(m,3H),2.55–2.41(m,2H),2.37(s,3H),2.13–2.01(m,2H),1.91–1.80(m,2H),1.45(d,J＝18.4Hz,6H)。
实施例146：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001092
将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例141中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–7.04(m,4H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.57(s,1H),4.32(d,J＝2.0Hz,3H),4.25(s,1H),3.79(d,J＝13.0Hz,3H),3.68–3.58(m,2H),3.47(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),2.92(d,J＝23.0Hz,5H),2.70(d,J＝6.3Hz,2H),2.63(s,2H),2.46(d,J＝2.0Hz,3H),2.08(s,2H),1.95–1.87(m,2H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例147：4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001101
实施例147-1：3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将色满-4-酮(2.0g,14mmol)溶解在10mL浓硫酸中，并在0℃向其中缓慢加入叠氮化钠(1.1g,18mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌12小时。将反应混合物在冰浴下保持在0℃，向其中缓慢加入1M氢氧化钠水溶液。将反应溶液碱化至pH10或更高后，加入乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，用二氯甲烷和己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
实施例147-2：4-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例147-1中得到的3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(163mg,1mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，在冰浴下向其中加入氢化钠(52mg，1.3mmol)。将反应溶液在0℃搅拌30分钟，向其中缓慢加入表溴醇(0.1mL，1.2mmol)并在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇终止反应，加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，得到的标题化合物不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例147-3：4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例147-2中得到的4-(环氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮溶解于异丙醇中，向其中加入四氢异喹啉(0.13mL，1.0mmol)并在80℃下搅拌12小时。降温至室温，浓缩溶剂得到的油状液体通过快速色谱纯化，得到透明粘稠的固体化合物。所得标题化合物的NMR数据如下。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.15–6.99(m,5H),4.46(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.18(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.68(td,J＝5.1,1.6Hz,2H),3.44(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.92(d,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.70–2.59(m,2H)。
实施例148：2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001113
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720001111
以萘满-1-酮(1.9g,14mmol)作为原料，以与实施例147中同样方式使用，得到标题化合物，除了用35％盐酸水溶液(30mL)代替实施例147-1中的浓硫酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),4.25(dt,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.95(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.48–3.36(m,3H),2.94(d,J＝5.5Hz,3H),2.91–2.86(m,2H),2.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.66(h,J＝7.6Hz,2H),2.14(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例149：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001112
实施例149-1：4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例147-1中得到的3,4-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(163mg,1mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中，在冰浴下向其中加入氢化钠(48mg，1.2mmol)。将反应溶液在0℃搅拌30分钟，向其中缓慢加入(R)-(-)-苯磺酸缩水甘油酯(298mg，1.15mmol)并在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇终止反应，加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，得到的标题化合物不经额外纯化用于下一步反应。
实施例149-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
实施例149-1中得到的4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮以与实施例147-3中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.02(m,5H),4.46(t,J＝5.2Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.75(d,J＝2.2Hz,2H),3.74–3.63(m,2H),3.44(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.97–2.90(m,2H),2.91–2.83(m,2H),2.70–2.60(m,2H)。
实施例150：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001121
以7-氟色满-4-酮作为原料，以与实施例147-1和149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81–7.73(m,1H),7.16–7.02(m,4H),6.94(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.81(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),4.27–4.20(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.81–3.71(m,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),2.98–2.84(m,4H),2.69–2.61(m,2H)。
实施例151：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001131
以7-溴色满-4-酮作为原料，以与实施例147-1和149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.16–7.01(m,4H),4.51(t,J＝5.0Hz,2H),4.27–4.17(m,1H),3.99(dd,J＝13.7,3.5Hz,1H),3.74(d,J＝6.5Hz,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),2.97–2.83(m,4H),2.69–2.59(m,2H)。
实施例152：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001132
实施例152-1：3-[2-(苄基氧基羰基氨基)乙氧基]吡啶-4-甲酸甲酯的合成
将3-羟基吡啶-4-甲酸甲酯(1.0g,6.53mmol)、N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄基酯(1,53g,7.84mmol)和三苯基膦(2.06g)溶解在四氢呋喃中，在0℃向其中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯。反应溶液在室温下搅拌12小时，并在减压下除去溶剂。浓缩物在己烷和乙酸乙酯的溶剂条件下通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
实施例152-2：3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例152-1中得到的3-[2-(苄基氧基羰基氨基)乙氧基]吡啶-4-甲酸甲酯在室温下溶解于乙醇中，向其中加入5％钯碳，然后在氢气球下搅拌24小时。通过硅藻土过滤反应溶液并用乙醇洗涤。将得到的溶液减压浓缩，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(548mg)，为白色结晶固体。
实施例152-3：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例152-2中得到的3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),4.62(t,J＝4.7Hz,2H),4.30–4.20(m,1H),4.02(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.82(t,J＝4.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.45(dd,J＝13.9,8.0Hz,1H),2.98–2.90(m,2H),2.91–2.83(m,2H),2.69–2.60(m,2H)。
实施例153：8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001141
以8-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),4.70-4.67(m,2H),4.24(q,J＝9.0,8.0Hz,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.89(t,J＝4.3Hz,2H),3.76(s,2H),3.42(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.94-2.86(dd,J＝17.3,5.4Hz,4H),2.65(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例154：7-氯-2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001143
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720001142
以7-氯-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001144
-1-酮作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.15–7.00(m,4H),4.27–4.18(m,1H),3.91(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.44–3.33(m,2H),3.32–3.23(m,1H),2.97–2.89(m,2H),2.90–2.82(m,2H),2.78(t,J＝7.1Hz,2H),2.68–2.59(m,2H),2.11(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例155：7-溴-2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001145
-1-酮的合成
Figure BDA0003677189720001151
以7-溴-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001153
-1-酮作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55–7.51(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.16–7.01(m,4H),4.29–4.19(m,1H),3.92(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.47–3.38(m,2H),3.36–3.34(m,1H),2.99–2.91(m,2H),2.93–2.85(m,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),2.71–2.61(m,2H),2.14(p,J＝6.9Hz,2H)。
实施例156：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001154
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001152
实施例156-1：8-溴-3,4-二氢-1H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001155
-2,5-二酮的合成
将7-溴-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(550g,2.27mol)溶解在2.5L蒸馏水中，向其中加入三乙胺(230g,2.27mol)和甘氨酸(239g,3.18mol)。将反应溶液在室温搅拌4小时，浓缩，再次溶解在3L乙酸中，并将混合物在140℃搅拌8小时。反应溶液用石油醚稀释，过滤，得到标题化合物(866g，74.7％)，为白色固体。
实施例156-2：8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001156
-5-酮的合成
将实施例156-1中得到的8-溴-3,4-二氢-1H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001157
-2,5-二酮(200g,784mmol)溶于4L四氢呋喃中，在0℃向其中缓慢加入LAH(50.6g,1.33mol)。将反应溶液在70℃搅拌3小时，冷却后缓慢加入100mL蒸馏水、100mL15％氢氧化钠水溶液和另外100mL蒸馏水，终止反应。混合物溶液用无水硫酸钠干燥，用热四氢呋喃过滤，减压除去溶剂，加入500mL乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(177g，46.8％)，为白色固体。
实施例156-3：8-溴-1-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001162
-5-酮的合成
将实施例156-2中得到的8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001163
-5-酮(177g,734mmol)溶于1.2L甲醇中，向其中加入溶解在1.2L乙酸中的多聚甲醛(200g,3.67mol)。将反应溶液在50℃搅拌1小时。向反应溶液中加入氰基硼氢化钠(231g，3.67mol)，在50℃搅拌4小时，减压除去溶剂浓缩。混合物用4L蒸馏水稀释并用二氯甲烷萃取2次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩物中加入甲醇，重结晶，得到白色固体状的标题化合物(收率：78％)。
实施例156-4：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001165
-5-酮的合成
以实施例156-3中得到的8-溴-1-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001164
-5-酮作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.20–7.02(m,6H),4.23(m,1H),3.94(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.63(q,J＝4.9Hz,2H),3.52–3.37(m,3H),2.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.92–2.80(m,5H),2.73–2.59(m,2H)。
实施例157：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001166
-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001161
实施例157-1：8-溴-1-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001167
-5-酮的合成
将实施例156-2中得到的8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001168
-5-酮(100mg,0.41mmol)和碳酸钾(170mg,1.23mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，并向其中加入碘乙烷(0.07mL，0.82mmol)。将反应溶液在60℃搅拌一天。将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩物通过快速色谱纯化，得到固体标题化合物。
实施例157-2：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-2,3-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001172
-5-酮的合成
以实施例157-1中得到的材料作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–7.09(m,5H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),4.23(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.90(dd,J＝13.8,4.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.61(d,J＝5.9Hz,2H),3.49(dd,J＝14.4,6.8Hz,2H),3.41(t,J＝5.4Hz,2H),3.22(dt,J＝11.9,6.8Hz,2H),2.95-2.88(m,4H),2.76–2.63(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例158：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001173
-2,5-二酮的合成
Figure BDA0003677189720001171
实施例158-1：8-溴-1-乙基-3,4-二氢-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001174
-2,5-二酮的合成
将7-溴-1-乙基-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(262mg,0.97mmol)和甘氨酸(73mg，0.97mmol)溶解在乙酸中，加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水稀释并过滤。得到的固体用乙醚洗涤，得到固体标题化合物(100mg)，无需另外纯化。
实施例158-2：8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯二氮
Figure BDA0003677189720001175
-2,5-二酮的合成
以实施例158-1中得到的材料作为原料，以与实施例149中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72-7.69(m,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.17–6.99(m,4H),4.24(p,J＝7.4Hz,2H),4.15(dd,J＝14.9,6.0Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.85–3.67(m,4H),3.53–3.45(m,1H),2.93-2.86(m,4H),2.63(d,J＝7.0Hz,2H),1.19–1.09(m,3H)。
实施例159：2-[4-[[4-(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-1-哌啶基]乙腈的合成
Figure BDA0003677189720001181
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐溶解在乙腈中，向其中加入碳酸钾和2-溴乙腈，然后在90℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。通过用无水硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩得到的油状液体通过快速色谱纯化以得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.16–7.09(m,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.64(d,J＝2.6Hz,1H),4.76(dq,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),4.23(s,1H),4.17–4.07(m,1H),3.97(dt,J＝13.8,3.2Hz,1H),3.86–3.65(m,6H),3.61(t,J＝11.6Hz,1H),3.43(dd,J＝14.2,7.6Hz,1H),2.97–2.86(m,4H),2.67(d,J＝6.1Hz,2H),2.04(t,J＝6.5Hz,3H),1.87(ddd,J＝23.5,11.9,4.2Hz,2H),1.26(td,J＝7.4,2.2Hz,1H)。
实施例160：8-[[1-(2,2-二氟乙酰基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001182
标题化合物以与实施例78中相同的方式合成，除了使用二氟乙酸酐代替实施例78-2中的乙酸酐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.14(h,J＝5.8Hz,3H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),4.26(s,1H),3.95(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.77–3.65(m,4H),3.46(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.88–2.67(m,4H),2.58(t,J＝9.5Hz,2H),2.08–2.00(m,2H),1.86(d,J＝11.8Hz,2H)。
实施例161：8-[[1-(2,2-二氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001191
以实施例83-1中得到的8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例160中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.7Hz,3H),7.07(d,J＝6.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.21–5.14(m,1H),4.88–4.77(m,1H),4.60–4.37(m,4H),4.25(d,J＝7.2Hz,1H),4.11(td,J＝11.8,10.3,5.3Hz,2H),3.96(dd,J＝13.9,3.2Hz,1H),3.85(s,2H),3.72(h,J＝7.3,6.4Hz,2H),3.46(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.80–2.69(m,2H)。
实施例162：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001192
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐(100mg,0.19mmol)、碳酸钾(79mg，0.57mmol)和2-碘乙醇(15μL，0.19mmol)溶解在乙腈中并搅拌。反应完成后，将反应溶液浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.11-7.03(m,4H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.59(s,1H),4.51-4.46(m,3H),4.18(s,1H),3.98(d,J＝13.9Hz,1H),3.76-3.71(m,6H),3.42(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),3.02–2.79(m,6H),2.71–2.58(m,4H),2.58–2.43(m,2H),2.04(t,J＝7.4Hz,2H),1.91–1.75(m,2H)。
实施例163：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001201
标题化合物以与实施例162中相同的方式合成，除了在90℃使用4-甲基苯磺酸2-氟乙酯代替2-碘乙醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.66(t,J＝5.0Hz,1H),4.59–4.42(m,4H),4.23(s,1H),3.97(d,J＝13.4Hz,1H),3.84–3.66(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.02–2.76(m,7H),2.75–2.59(m,3H),2.51(t,J＝10.2Hz,2H),2.13–2.00(m,2H),1.93–1.75(m,2H)。
实施例164：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001202
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.19–6.97(m,4H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.66(s,1H),4.61(s,2H),4.55(s,1H),4.29–4.18(m,1H),3.99(d,J＝13.9Hz,1H),3.90–3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.43–3.37(m,1H),2.99–2.83(m,6H),2.80(s,1H),2.73(s,1H),2.63(d,J＝6.2Hz,2H),2.55–2.43(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.90–1.77(m,2H)。
实施例165：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001211
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(200mg,0.443mmol)、碳酸铯(288mg，0.886mmol)和3-(溴甲基)-3-甲基-氧杂环丁烷(110mg，0.665mmol)溶解于二甲基甲酰胺，加热至60℃并搅拌。反应完成后，反应溶液用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.1Hz,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.56–4.46(m,4H),4.45(s,2H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(s,1H),4.01–3.92(m,1H),3.80–3.69(m,4H),3.42(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.97–2.85(m,4H),2.66(d,J＝6.7Hz,2H),2.61(s,3H),2.31(t,J＝10.3Hz,2H),2.06–1.98(m,2H),1.79(t,J＝10.2Hz,2H),1.43(s,3H)。
实施例166：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氮杂
Figure BDA0003677189720001213
-8-基]氧基]哌啶-1-甲腈的合成
Figure BDA0003677189720001212
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(200mg,0.443mmol)、溴化氰(94mg，0.886mmol)和碳酸铯(433mg，1.329mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，使用微波在70℃下进行反应3小时。反应完成后，反应溶液用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，并通过快速色谱纯化，得到标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.14–7.09(m,3H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(dq,J＝7.1,3.6Hz,1H),4.51–4.43(m,2H),4.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.97(dt,J＝14.1,2.9Hz,1H),3.82–3.69(m,4H),3.55–3.37(m,3H),3.26(t,J＝9.9Hz,2H),2.93(d,J＝5.6Hz,2H),2.91–2.84(m,2H),2.65(d,J＝6.3Hz,2H),2.09(t,J＝10.7Hz,2H),1.94–1.81(m,2H)。
实施例167：8-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001221
实施例167-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐的合成
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例54-1和54-2中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例167-2：8-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例167-1中得到的材料作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),7.00(s,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝13.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.59(t,J＝10.1Hz,6H),3.48(s,2H),3.43(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),2.93(s,4H),2.74–2.56(m,2H),2.55–2.41(m,4H),2.10(s,3H),1.43(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例168：3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲醛的合成
Figure BDA0003677189720001222
实施例168-1：8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例83-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例168-2：3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲醛的合成
将实施例168-1中得到的材料(105mg，0.2mmol)溶于2mL乙腈，向其中加入甲酸(38μL，1.0mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mL)和HATU(114mg，0.3mmol)并在室温下搅拌。
确认反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.03(m,4H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.45(s,1H),5.19(s,1H),4.68(t,J＝8.4Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.35–4.18(m,2H),4.02(t,J＝13.6Hz,2H),3.79(s,2H),3.51(s,2H),3.43–3.37(m,1H),2.93(d,J＝11.6Hz,4H),2.73–2.59(m,2H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。
实施例169：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]甲基]哌嗪-1-甲醛的合成
Figure BDA0003677189720001231
以实施例167-1中得到的材料作为原料，以与实施例168-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.03(m,4H),7.01(s,1H),4.30(s,1H),4.06(d,J＝13.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.61(s,2H),3.56(s,2H),3.52–3.38(m,5H),2.93(d,J＝11.0Hz,4H),2.75–2.60(m,2H),2.49(d,J＝17.2Hz,4H),1.44(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例170：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001241
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例28中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.19–7.01(m,5H),6.92(s,1H),4.76(s,4H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝13.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.62(s,2H),3.47(s,6H),3.43–3.38(m,1H),2.98–2.83(m,4H),2.64(s,2H),1.43(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例171：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001242
实施例171-1：8-[(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为3-甲基磺酰基氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯，合成中间体。以得到的中间体作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例171-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例171-1中得到的材料作为原料，以与实施例88中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.09–6.92(m,4H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,2H),4.13(d,J＝7.5Hz,1H),4.00–3.87(m,1H),3.65(d,J＝6.7Hz,4H),3.42–3.27(m,3H),2.96–2.71(m,4H),2.53(dd,J＝14.6,6.8Hz,4H),2.09(dd,J＝29.8,11.7Hz,4H),2.01–1.78(m,4H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例172：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001251
实施例172-1：8-(2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为6-甲基磺酰基氧基-2-氮杂螺环[3.3]庚-2-甲酸叔丁酯合成中间体。以得到的中间体作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例172-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例172-1中得到的材料作为原料，以与实施例88中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.18–6.99(m,4H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),4.66(t,J＝6.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.1Hz,2H),4.33–4.18(m,1H),3.97(dt,J＝14.1,2.9Hz,1H),3.82–3.70(m,4H),3.45–3.28(m,7H),2.92(d,J＝5.8Hz,2H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.73(ddd,J＝11.3,7.0,3.6Hz,2H),2.63(d,J＝6.3Hz,2H),2.58–2.48(m,2H),2.26(ddd,J＝13.1,6.2,2.4Hz,2H),0.99(td,J＝7.3,2.0Hz,3H)。
实施例173：8-[(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001261
以实施例171-1中得到的8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.19–6.99(m,4H),6.71(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),4.92(s,2H),4.73(d,J＝4.9Hz,1H),4.65–4.55(m,1H),4.46(d,J＝5.1Hz,2H),4.32–4.17(m,2H),3.97(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),3.80–3.67(m,4H),3.41(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),3.01–2.81(m,4H),2.64(d,J＝6.2Hz,2H),2.32–1.91(m,9H)。
实施例174：8-[(2-乙酰基-2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001262
以实施例172-1中得到的8-(2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.54(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.12–6.87(m,4H),6.53(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),6.35(d,J＝2.7Hz,1H),4.57(q,J＝6.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.1Hz,2H),4.23–4.04(m,3H),3.93(s,1H),3.84(d,J＝11.1Hz,2H),3.75–3.51(m,4H),3.36–3.26(m,1H),2.89–2.72(m,4H),2.67(ddt,J＝13.7,6.7,3.1Hz,2H),2.61–2.46(m,2H),2.22(ddd,J＝10.2,6.6,3.2Hz,2H),1.74(dd,J＝6.7,2.3Hz,3H)。
实施例175：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001271
实施例175-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸甲酯的合成
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(1.0当量)、六羰基钼(1.0当量)、反式双(乙酰根合)双[邻-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(0.1当量)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5当量)溶解在甲醇:乙腈(＝1:1)中并在150℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，加入蒸馏水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
实施例175-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例175-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸甲酯(1.0当量)、吡咯烷(5.0当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1mL)混合并加热至120℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.04–6.85(m,4H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.12(dt,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.88(dt,J＝13.9,3.1Hz,1H),3.63(d,J＝11.4Hz,4H),3.48(t,J＝7.1Hz,2H),3.34(q,J＝7.3Hz,3H),2.90–2.65(m,4H),2.54(d,J＝5.9Hz,2H),1.84(dp,J＝33.2,6.7Hz,4H)。
实施例176：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001281
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用哌啶代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝20.8Hz,5H),4.41(d,J＝5.3Hz,2H),4.13(s,1H),3.88(d,J＝13.9Hz,1H),3.74–3.53(m,6H),3.35(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),2.79(dd,J＝18.3,5.6Hz,4H),2.54(d,J＝6.3Hz,2H),1.75–1.49(m,5H)。
实施例177：8-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001282
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用3,3-二氟吡咯烷代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(q,J＝11.5,8.0Hz,5H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H),4.27(s,1H),4.05–3.95(m,1H),3.89–3.72(m,5H),3.64–3.39(m,4H),2.96(s,4H),2.72(d,J＝6.7Hz,2H),2.56(s,2H),2.44(s,2H),2.35(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例178：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001283
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用1-甲基哌嗪代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.22(t,J＝6.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.08–6.88(m,4H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),4.13(s,1H),3.95–3.70(m,4H),3.63(d,J＝7.8Hz,5H),3.35(dd,J＝14.1,7.8Hz,1H),2.81(d,J＝5.7Hz,2H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(d,J＝6.1Hz,2H),2.45–2.25(m,2H)。
实施例179：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001291
8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例24中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.03(m,4H),7.01(s,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(s,2H),3.49(s,2H),3.43(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.98–2.83(m,4H),2.64(d,J＝7.2Hz,6H),1.86(s,4H),1.44(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例180：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001292
以实施例110-5中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.15–7.09(m,3H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.72(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),4.29(s,1H),4.04(d,J＝13.8Hz,1H),3.90–3.72(m,4H),3.53(d,J＝17.0Hz,4H),3.40(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),2.91(dd,J＝19.8,5.2Hz,4H),2.67–2.60(m,2H),2.14(d,J＝2.4Hz,3H),2.11–1.93(m,2H),1.79(d,J＝31.6Hz,2H),1.43(s,3H),1.34(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例181：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲醛的合成
Figure BDA0003677189720001301
以实施例110-5中得到的材料作为原料，以与实施例78中同样方式使用得到标题化合物，除了用甲酸代替实施例78-2中的乙酸酐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.12(s,3H),7.07(s,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),6.58(s,1H),4.77(s,1H),4.28(s,1H),4.04(d,J＝13.9Hz,1H),3.73(d,J＝32.7Hz,5H),3.57–3.37(m,6H),2.89(s,2H),2.64(d,J＝7.3Hz,2H),2.03(s,2H),1.77(s,2H),1.43(s,3H),1.33(d,J＝13.9Hz,3H)。
实施例182：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001302
以实施例167-1中得到的材料作为原料，以与实施例92中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.99(s,1H),4.70(t,J＝6.8Hz,2H),4.66–4.53(m,2H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝13.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.59(s,2H),3.53(t,J＝7.0Hz,1H),3.48(s,2H),3.42(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.01–2.81(m,4H),2.71–2.27(m,10H),1.43(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例183：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛-7-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001311
以8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例29中同样方式使用，得到标题化合物，除了用2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛烷代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.04–6.90(m,4H),6.86(s,1H),4.51(p,J＝5.7,5.2Hz,4H),4.17(s,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.53(s,2H),3.36(s,2H),3.31(dd,J＝13.9,8.2Hz,2H),2.85–2.68(m,6H),2.60–2.43(m,4H),2.06(t,J＝7.3Hz,2H),1.32(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例184：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001312
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用4-氟哌啶代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–6.97(m,5H),5.00–4.76(m,1H),4.52(d,J＝5.2Hz,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,1H),4.07–3.83(m,2H),3.76(d,J＝6.6Hz,5H),3.63–3.36(m,4H),2.94(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(d,J＝5.4Hz,2H),2.67(d,J＝6.0Hz,2H),2.13–1.70(m,3H)。
实施例185：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001321
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用3-三氟甲基哌啶代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.05–6.81(m,5H),4.66–4.23(m,3H),4.13(q,J＝6.1,5.4Hz,1H),3.88(dt,J＝14.2,2.9Hz,1H),3.64(d,J＝6.5Hz,5H),3.34(dd,J＝14.1,7.8Hz,1H),2.97(dt,J＝45.9,12.8Hz,2H),2.81(d,J＝5.6Hz,2H),2.77(d,J＝5.4Hz,2H),2.54(d,J＝6.3Hz,2H),2.45–2.29(m,1H),1.99(d,J＝12.2Hz,1H),1.70–1.37(m,3H)。
实施例186：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001322
标题化合物以与实施例175中相同的方式合成，除了使用4-三氟甲基哌啶代替实施例175-2中的吡咯烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75–7.61(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.05–6.83(m,5H),4.62(d,J＝13.2Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(d,J＝6.7Hz,1H),3.88(dt,J＝14.0,3.1Hz,1H),3.63(s,5H),3.34(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.05(t,J＝13.9Hz,1H),2.88–2.67(m,5H),2.53(d,J＝6.3Hz,2H),2.47–2.30(m,1H),2.01–1.83(m,1H),1.75(d,J＝12.8Hz,1H),1.43(q,J＝13.5,12.9Hz,2H)。
实施例187：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001331
将2,6-二甲基吗啉(33μL,1.1当量)溶解在1,4-二噁烷(1mL)中，在0℃的氮气条件下向其中加入2M三甲基铝甲苯溶液(134μL,1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸甲酯(100mg)。将反应溶液在110℃搅拌3小时，用饱和酒石酸钾钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.18–7.00(m,5H),4.63–4.44(m,3H),4.33–4.18(m,1H),4.00(dt,J＝13.9,2.8Hz,1H),3.75(d,J＝7.6Hz,4H),3.71–3.55(m,2H),3.55–3.39(m,2H),2.99–2.80(m,5H),2.62(dd,J＝23.2,9.1Hz,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.09(dd,J＝17.3,6.2Hz,3H)。
实施例188：8-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001332
标题化合物以与实施例187中相同的方式合成，除了使用2-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86–7.73(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.24–6.99(m,5H),4.52(q,J＝6.0Hz,2H),4.24(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),4.12(s,1H),4.00(dt,J＝14.1,3.2Hz,1H),3.75(d,J＝8.9Hz,4H),3.60–3.38(m,2H),3.12(dd,J＝63.7,10.4Hz,1H),2.99–2.84(m,4H),2.76–2.56(m,3H),1.89–1.66(m,4H),1.59(d,J＝9.9Hz,1H),1.52(q,J＝10.4,7.9Hz,1H)。
实施例189：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001341
标题化合物以与实施例187中相同的方式合成，除了使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.15–7.02(m,4H),4.64(s,1H),4.53(d,J＝5.3Hz,2H),4.29–4.19(m,1H),4.04–3.93(m,2H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.77–3.66(m,6H),3.59(d,J＝11.1Hz,1H),3.46(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),2.92(d,J＝5.7Hz,2H),2.87(d,J＝5.8Hz,2H),2.65(d,J＝6.2Hz,2H),2.05(dd,J＝28.2,10.9Hz,4H)。
实施例190：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001342
标题化合物以与实施例187中相同的方式合成，除了使用2-甲基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–6.92(m,5H),4.62–4.35(m,3H),4.24(dq,J＝11.4,6.7,6.1Hz,1H),4.08–3.68(m,6H),3.65–3.18(m,5H),2.92(d,J＝5.6Hz,2H),2.87(d,J＝5.7Hz,2H),2.66(t,J＝7.1Hz,2H),1.23(h,J＝6.1,5.0Hz,2H),1.06(d,J＝6.2Hz,1H)。
实施例191：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001351
标题化合物以与实施例187中相同的方式合成，除了使用3-甲基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–6.97(m,6H),4.51(d,J＝5.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.3,6.0Hz,1H),3.99(dd,J＝13.8,3.3Hz,1H),3.95–3.62(m,7H),3.59–3.39(m,3H),3.06–2.72(m,4H),2.67(d,J＝6.1Hz,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例192：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吗啉代甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001352
以8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例22中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.19–7.01(m,4H),4.35–4.21(m,1H),4.05(d,J＝13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.73(s,4H),3.62(s,4H),3.45(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),2.92(s,2H),2.89(s,2H),2.66(q,J＝5.7,4.1Hz,2H),1.50(s,3H),1.43(s,3H)。
实施例193：8-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001353
实施例193-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾的合成
将4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸甲酯和三甲基甲硅烷酸钾溶解在四氢呋喃中并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，无需额外纯化即用于下一步反应。
实施例193-2：8-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例193-1中得到的原料(100mg,1.0当量)、八氢环戊二烯并[c]吡咯(1.5当量)、HATU(131mg,1.5当量)和二异丙基乙胺(120μL,3当量)溶解在二氯甲烷中，并在室温搅拌2小时。反应溶液用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.08–6.89(m,5H),4.41(q,J＝5.7Hz,2H),4.13(dd,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.88(dt,J＝14.2,3.1Hz,1H),3.75–3.60(m,5H),3.55(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),3.43–3.34(m,2H),3.21(d,J＝2.8Hz,2H),3.18–3.07(m,1H),2.89–2.73(m,4H),2.73–2.46(m,4H),1.73(ddt,J＝39.4,20.0,7.0Hz,3H),1.49(ddt,J＝33.3,12.5,6.8Hz,2H),1.28(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H)。
实施例194：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001361
标题化合物以与实施例193中相同的方式合成，除了使用3-氟哌啶代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.06–6.89(m,5H),4.57(d,J＝48.2Hz,1H),4.41(t,J＝5.1Hz,2H),4.33–4.08(m,2H),3.89(dd,J＝13.8,3.2Hz,1H),3.64(d,J＝7.0Hz,5H),3.52–3.23(m,3H),3.17–2.95(m,1H),2.90–2.71(m,4H),2.54(d,J＝6.2Hz,2H),1.89–1.65(m,2H),1.50(d,J＝50.2Hz,1H)。
实施例195：8-(2,2-二氟吗啉-4-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001371
标题化合物以与实施例193中相同的方式合成，除了使用2,2-二氟吗啉代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.08–6.89(m,5H),4.41(d,J＝5.3Hz,2H),4.14(d,J＝6.5Hz,1H),4.08–3.77(m,5H),3.71–3.42(m,6H),3.36(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),3.23(d,J＝16.0Hz,2H),2.87–2.74(m,4H),2.56(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例196：8-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001372
标题化合物以与实施例193中相同的方式合成，除了使用4,4-二氟哌啶代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.06–6.91(m,5H),4.46–4.34(m,2H),4.14(dd,J＝7.2,3.9Hz,1H),3.85(dt,J＝14.0,3.2Hz,1H),3.75(s,1H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.42(m,3H),2.93–2.78(m,4H),2.59(d,J＝5.9Hz,2H),2.12–1.78(m,4H)。
实施例197：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-哌啶基甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001373
以8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例23中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.19–7.01(m,4H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝13.7Hz,1H),3.75(s,2H),3.69–3.54(m,4H),3.45(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),3.00–2.80(m,4H),2.72–2.57(m,2H),2.50(s,4H),1.70–1.58(m,4H),1.50(s,5H),1.44(s,3H)。
实施例198：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001381
实施例198-1：N-[4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]甲磺酸酯、碳酸铯和乙腈分别代替4-氯四氢吡喃、碳酸钾和二甲基甲酰胺。
实施例198-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-(甲基氨基)环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
将实施例198-1中得到的N-[4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释并过滤，得到固体标题化合物。
实施例198-3：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例198-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-(甲基氨基)环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.8Hz,3H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.67(d,J＝7.1Hz,4H),4.61(s,1H),4.46(d,J＝5.5Hz,2H),4.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.06(q,J＝7.3Hz,1H),3.97(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.73(d,J＝5.4Hz,2H),3.43(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.97–2.86(m,4H),2.67(d,J＝6.2Hz,2H),2.47(t,J＝11.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.12(d,J＝12.0Hz,2H),1.64(tt,J＝23.8,11.0Hz,6H)。
实施例199：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-[2-氟乙基(甲基)氨基]环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001391
将实施例198-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-(甲基氨基)环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐(200mg,0.362mmol)、碳酸钾(150mg，1.086mmol)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(93μl，0.543mmol)溶解在乙腈中并在100℃下搅拌1天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩而得到的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,3H),7.04(d,J＝6.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.61(q,J＝4.0Hz,2H),4.47(dq,J＝12.2,4.3,3.9Hz,3H),4.22(dq,J＝10.0,5.8,5.0Hz,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.1Hz,1H),3.72(d,J＝9.9Hz,4H),3.45–3.35(m,1H),2.86(td,J＝23.1,4.6Hz,6H),2.69–2.50(m,3H),2.37(d,J＝2.5Hz,3H),2.12(d,J＝12.8Hz,2H),1.75–1.56(m,6H)。
实施例200：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-硫代乙酰基-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001401
实施例200-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例200-2：8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例200-1中得到的材料作为原料，以与实施例78-2中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例200-3：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-硫代乙酰基-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例200-2中得到的材料作为原料溶解在四氢呋喃中，并向其中加入Lawesson试剂。将反应混合物在50℃搅拌直至反应完成，将反应溶液冷却至室温，加入蒸馏水，并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19–8.09(m,1H),7.65–7.55(m,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,2H),6.89(dd,J＝32.8,8.6Hz,3H),5.46(s,1H),4.80(s,1H),4.65(s,1H),4.44(s,2H),4.18–4.07(m,2H),3.99(s,1H),3.83(d,J＝2.4Hz,5H),3.60–3.45(m,1H),2.67(s,2H),2.14–2.00(m,3H),1.95–1.80(m,2H),1.35–1.20(m,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例201：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001411
实施例201-1：8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
其中Boc被取代的中间体通过以下所述合成：使用与实施例140-1至140-5中相同的方式得到的材料，除了使用[(1R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯代替[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯作为原料，并使用与实施例64中相同方式的方法，除了使用3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
实施例201-2：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例201-1中得到的材料作为原料、对甲苯磺酸2-氟乙酯和碳酸钾溶解在乙腈中，将反应溶液在60℃搅拌1天。将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将得到的浓缩物通过快速色谱纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝3.2Hz,1H),4.82(ddd,J＝10.1,6.6,3.4Hz,1H),4.55(q,J＝3.9Hz,1H),4.43(q,J＝3.9Hz,1H),4.25(td,J＝6.8,3.6Hz,1H),3.90(t,J＝7.4Hz,2H),3.80(d,J＝14.0Hz,3H),3.62(dt,J＝15.2,3.4Hz,2H),3.46(ddd,J＝15.0,9.8,5.3Hz,1H),2.90(tdd,J＝20.0,9.1,4.9Hz,7H),2.68(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),1.38–1.25(m,4H).
实施例202：(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001421
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝3.2Hz,3H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(s,1H),4.67(s,1H),4.58–4.49(m,2H),4.24(s,1H),3.78(d,J＝8.0Hz,2H),3.67–3.58(m,2H),3.47(dd,J＝15.6,9.3Hz,1H),2.93(d,J＝5.4Hz,2H),2.91–2.81(m,4H),2.80(s,1H),2.73(t,J＝5.2Hz,1H),2.66(d,J＝6.4Hz,2H),2.52(t,J＝10.2Hz,2H),2.05(d,J＝10.5Hz,2H),1.85(s,2H),1.31–1.26(m,3H).
实施例203：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羰基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001422
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾作为原料，以与实施例193中同样方式使用得到标题化合物，除了用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.15(m,1H),7.06–6.88(m,5H),4.53(s,1H),4.26–4.08(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.84(s,1H),3.70(d,J＝11.0Hz,1H),3.61(d,J＝26.9Hz,4H),3.48(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.32(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),2.84–2.72(m,4H),2.58–2.48(m,2H),1.33(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例204：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-羰基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001431
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾作为原料，以与实施例193中同样方式使用得到标题化合物，除了用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67–7.55(m,1H),7.30–7.16(m,1H),7.07–6.86(m,5H),4.24–4.10(m,1H),4.02–3.89(m,1H),3.85(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H),3.71(ddd,J＝31.5,7.7,1.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.53–3.42(m,1H),3.42–3.35(m,3H),3.32(td,J＝6.5,4.9,2.5Hz,1H),2.84–2.69(m,4H),2.58–2.45(m,2H),1.95–1.72(m,2H),1.40–1.27(m,3H),1.27–1.17(m,3H)。
实施例205：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001432
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾作为原料，以与实施例193中同样方式使用得到标题化合物，除了在实施例193-2中使用3,5-二甲基吗啉代替八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.05–6.91(m,4H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.16(q,J＝7.9,6.8Hz,1H),3.94(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),3.69–3.51(m,4H),3.45–3.25(m,7H),2.80(d,J＝5.7Hz,2H),2.77–2.71(m,2H),2.52(dd,J＝6.3,3.8Hz,2H),1.40(s,6H),1.32(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例206：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001441
实施例206-1：4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用3-氟-4-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、碳酸铯和乙腈分别代替4-氯四氢吡喃、碳酸钾和二甲基甲酰胺。
实施例206-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
将实施例206-1中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在甲醇中，向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释并过滤，得到固体标题化合物。
实施例206-3：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.06(m,3H),7.06–7.01(m,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.79–4.43(m,4H),4.29–4.18(m,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.78–3.64(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.07–2.83(m,5H),2.74–2.58(m,3H),2.51(q,J＝8.2,7.7Hz,1H),2.36(s,4H),2.24–2.15(m,1H),1.77(dtd,J＝13.1,9.0,3.7Hz,1H)。
实施例207：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001451
以实施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.82(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.65(dq,J＝5.6,4.6Hz,2H),4.56–4.45(m,4H),4.27–4.17(m,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.81–3.69(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.94(d,J＝5.4Hz,2H),2.90–2.83(m,4H),2.79(dt,J＝9.4,5.0Hz,2H),2.76–2.71(m,1H),2.68–2.62(m,2H),2.53(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),2.21(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),1.76(dd,J＝11.9,7.8Hz,1H)。
实施例208：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001452
以实施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例162中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),6.81(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.67(dtd,J＝49.2,8.2,4.6Hz,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,3H),4.23(s,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.82–3.62(m,6H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.26–3.14(m,1H),2.98–2.80(m,5H),2.71–2.56(m,4H),2.47(q,J＝8.9,8.3Hz,1H),2.37(t,J＝10.4Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.80–1.65(m,1H)。
实施例209：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001461
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾作为原料，以与实施例193中同样方式使用得到标题化合物，除了使用1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–6.96(m,5H),6.65(s,1H),6.08(d,J＝16.4Hz,1H),5.85(d,J＝81.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.62(s,1H),4.32(tt,J＝8.5,4.3Hz,1H),4.20–3.96(m,4H),3.79(d,J＝20.8Hz,3H),3.56–3.40(m,3H),2.95(q,J＝5.0,4.2Hz,4H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),1.45(s,3H),1.36(s,3H)。
实施例210：8-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001462
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酸钾作为原料，以与实施例193中同样方式使用得到标题化合物，除了使用1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替实施例193-2中的八氢环戊二烯并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4δ7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18–6.96(m,5H),4.70(dd,J＝50.1,13.0Hz,1H),4.30(dd,J＝7.5,3.6Hz,1H),4.07(d,J＝14.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.44(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),3.33(p,J＝1.7Hz,4H),3.23–3.05(m,2H),2.98(d,J＝12.7Hz,1H),2.75–2.63(m,2H),2.25(q,J＝12.1,11.3Hz,2H),2.13–1.98(m,2H),1.88(dd,J＝48.6,16.4Hz,4H),1.62–1.51(m,1H),1.45(s,3H),1.35(s,3H)。
实施例211：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001471
将4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(1.0当量)、2-氯-5-氟嘧啶(1.5当量)和碳酸铯(2当量)溶解在乙腈中并加热回流过夜。反应溶液用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.08–6.92(m,4H),6.89(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,2H),4.14(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.87(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.70(d,J＝2.3Hz,2H),3.65(t,J＝5.1Hz,2H),3.35(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.87–2.75(m,J＝4.4,3.8Hz,4H),2.62–2.54(m,2H)。
实施例212：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001472
将实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐溶解于水和乙腈的混合溶液中，向其中加入2-甲基环氧乙烷和氢氧化钠，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–6.97(m,4H),6.76(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(dt,J＝18.2,4.4Hz,3H),4.23(t,J＝5.4Hz,1H),4.04–3.91(m,2H),3.83–3.67(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.00–2.83(m,6H),2.69–2.41(m,6H),2.05(d,J＝14.9Hz,2H),1.93–1.78(m,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例213：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001481
实施例213-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
标题化合物以与实施例64和78-1中相同的方式合成，除了使用(S)-3-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例64中的4-氯四氢吡喃。
实施例213-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例213-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.12–6.92(m,4H),6.70(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,3H),4.15(q,J＝7.1,5.2Hz,1H),3.90(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.76–3.53(m,4H),3.36(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.92–2.72(m,5H),2.63–2.45(m,3H),2.28(s,4H),2.04–1.76(m,3H),1.58(d,J＝20.6Hz,2H)。
实施例214：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-丙酰基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001491
实施例214-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-N-甲氧基-N-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酰胺的合成
标题化合物以与实施例193-2中相同的方式合成，除了使用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐代替八氢环戊二烯并[c]吡咯。
实施例214-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-丙酰基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-N-甲氧基-N-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-甲酰胺(700mg,1当量)溶解在四氢呋喃中，并在0℃向其中加入1M乙基溴化镁(2mL，四氢呋喃溶液)。将反应溶液在室温下搅拌5小时，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.74–7.59(m,2H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.05–6.86(m,4H),4.40(t,J＝5.1Hz,2H),4.12(tdd,J＝7.5,5.4,3.6Hz,1H),3.88(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.70–3.61(m,2H),3.60(dt,J＝5.0,2.5Hz,2H),3.40–3.30(m,1H),2.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.89–2.69(m,4H),2.58–2.52(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例215：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001492
实施例215-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为3-甲基磺酰基氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯合成中间体。得到的中间体溶于甲醇，向其中加入溶于1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将混合物在室温下搅拌直至反应完成，用乙醚稀释并过滤以得到呈二盐酸盐形式的白色固体的标题化合物。
实施例215-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例215-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–6.99(m,4H),6.69(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(dt,J＝9.8,5.0Hz,2H),4.54(t,J＝5.0Hz,1H),4.47(t,J＝5.0Hz,2H),4.24(d,J＝5.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.74(dd,J＝11.1,6.0Hz,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.36(s,2H),2.88(ddd,J＝26.4,14.4,5.1Hz,5H),2.76(t,J＝5.0Hz,1H),2.69–2.60(m,2H),2.23(d,J＝15.2Hz,2H),2.16–1.98(m,4H),1.98–1.90(m,2H)。
实施例216：8-(环丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001501
标题化合物以与实施例241中相同的方式合成，除了使用环丙基溴化镁代替实施例214-2中的乙基溴化镁。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝1.1Hz,2H),7.54(d,J＝1.1Hz,1H),7.07–6.80(m,4H),4.39(t,J＝5.1Hz,2H),4.17–4.06(m,1H),3.87(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.69–3.51(m,4H),3.33(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),2.73(dd,J＝8.8,3.7Hz,2H),2.71–2.66(m,1H),2.59–2.45(m,2H),1.07–0.92(m,4H)。
实施例217：8-(环戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001511
标题化合物以与实施例241中相同的方式合成，除了使用环戊基溴化镁代替实施例214-2中的乙基溴化镁。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75–7.60(m,2H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.04–6.88(m,4H),4.41(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(tdd,J＝7.5,5.3,3.5Hz,1H),3.88(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.75–3.58(m,5H),3.36(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.87–2.70(m,4H),2.61–2.49(m,2H),1.86(dtdd,J＝10.2,7.6,6.0,2.9Hz,2H),1.74(dq,J＝13.3,7.2Hz,2H),1.66–1.51(m,4H)。
实施例218：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001512
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.00(m,4H),6.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.49(dt,J＝14.9,4.4Hz,3H),4.27–4.18(m,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.81–3.68(m,4H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.90–2.79(m,3H),2.68–2.54(m,3H),2.33(s,4H),2.08–1.80(m,3H),1.73–1.53(m,2H)。
实施例219：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001513
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例162中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.02(m,4H),6.80(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.30–4.20(m,1H),4.15(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),3.84–3.70(m,3H),3.64(dd,J＝15.5,3.4Hz,1H),3.50(dd,J＝15.5,7.7Hz,1H),3.26–3.18(m,2H),2.93(dd,J＝15.1,4.1Hz,5H),2.79–2.58(m,5H),2.08(d,J＝9.8Hz,2H),1.89(s,2H),1.32(s,3H)。
实施例220：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001521
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物，除了用2,2-二甲基环氧乙烷代替2-甲基环氧乙烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),4.84–4.74(m,1H),4.44(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),4.29–4.19(m,1H),4.15(dd,J＝13.7,3.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.8Hz,2H),3.63(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.23(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.91(dt,J＝19.8,5.5Hz,6H),2.68–2.50(m,4H),2.38(s,2H),2.08–1.97(m,2H),1.85–1.75(m,2H),1.32(dd,J＝7.0,3.1Hz,2H),1.21(s,6H)。
实施例221：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-吗啉代乙基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001522
实施例221-1：8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
标题化合物以与实施例241-2中相同的方式合成，除了使用甲基溴化镁代替乙基溴化镁。
实施例221-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-吗啉代乙基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,1当量)、吗啉(66μL,3当量)、氰基硼氢化钠(48mg，3当量)和乙酸(1滴)溶解在1mL甲醇中并在80℃下搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.03–6.95(m,3H),6.92(d,J＝7.2Hz,2H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),4.11(dt,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.86(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.57(dt,J＝9.6,4.8Hz,6H),3.31(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.23(s,1H),2.81(t,J＝6.1Hz,2H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.60–2.48(m,2H),2.48–2.33(m,2H),2.25(dt,J＝10.9,4.7Hz,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例222：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001531
标题化合物以与实施例221中相同的方式合成，除了使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替实施例221-2中的吗啉。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.05–6.91(m,5H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),4.61(s,4H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),4.18–4.04(m,1H),3.85(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.65(d,J＝2.0Hz,2H),3.62–3.50(m,2H),3.35–3.16(m,6H),2.89–2.69(m,4H),2.62–2.47(m,2H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例223：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-羟基丙-1-炔基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001541
将8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,1.0当量)、丙-2-炔-1-醇(3当量)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(8mg,0.05当量)、碘化铜(I)(5mg,0.1当量)和三乙胺(97μL,3当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中并在100℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤并用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将得到的溶液减压浓缩并通过快速色谱纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.19–6.99(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.42(s,2H),4.31–4.18(m,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.82–3.76(m,2H),3.76–3.68(m,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.01–2.82(m,4H),2.73–2.62(m,2H)。
实施例224：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001542
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物，除了用1-溴-2-甲氧基乙烷代替对甲苯磺酸2-氟乙酯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.78(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(td,J＝7.0,3.3Hz,1H),4.50(t,J＝3.7Hz,1H),4.23(dt,J＝8.6,4.0Hz,1H),4.15(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.68–3.45(m,4H),3.37(s,2H),3.23(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.94(d,J＝5.3Hz,2H),2.88(t,J＝5.5Hz,4H),2.66(dt,J＝13.4,6.6Hz,4H),2.50(d,J＝10.2Hz,2H),2.10–2.00(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.35–1.30(m,3H)。
实施例225：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001551
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用4-吡啶基硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70–8.56(m,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.69(m,2H),7.60(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.17–7.04(m,4H),4.56(t,J＝5.0Hz,2H),4.27(d,J＝5.4Hz,1H),4.03(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.79(d,J＝7.0Hz,4H),3.48(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.95(d,J＝5.2Hz,2H),2.89(dd,J＝8.9,3.5Hz,2H),2.68(dd,J＝6.2,2.1Hz,2H)。
实施例226：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(4-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001552
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用4-乙炔基吡啶代替丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55–8.33(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.26(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.09–6.83(m,4H),4.39(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(dddd,J＝9.0,7.4,4.6,2.6Hz,1H),3.87(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.70–3.52(m,4H),3.35(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.88–2.69(m,4H),2.65–2.48(m,2H)。
实施例227：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001561
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用3-乙炔基吡啶代替丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67–8.56(m,1H),8.43(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.88(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.0,5.0,0.9Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.06–6.96(m,3H),6.95–6.89(m,1H),4.39(t,J＝5.1Hz,2H),4.11(ddd,J＝7.4,5.7,3.4Hz,1H),3.88(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.70–3.52(m,4H),3.32(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.75(t,J＝5.5Hz,2H),2.57–2.40(m,2H)。
实施例228：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-羟基丁-1-炔基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001562
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用丁-3-炔-2-醇代替丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.16–6.94(m,5H),4.70(q,J＝6.6Hz,1H),4.47(t,J＝5.1Hz,2H),4.22(dq,J＝10.1,5.6,4.5Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.73–3.64(m,2H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.92(d,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(d,J＝6.5Hz,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例229：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001563
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用N-甲基丙-2-炔-1-胺代替丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.06–6.89(m,5H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),4.18–4.05(m,1H),3.86(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.68–3.63(m,2H),3.59(dt,J＝5.0,2.9Hz,2H),3.52(s,2H),3.33(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.81(d,J＝5.3Hz,2H),2.75(dd,J＝8.9,3.6Hz,2H),2.57–2.50(m,2H),2.39(s,3H)。
实施例230：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001571
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用3-吡啶基硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.94–8.83(m,1H),8.64–8.53(m,1H),8.21–8.09(m,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.46(m,2H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.18–6.92(m,4H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.31–4.23(m,1H),4.03(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.84–3.75(m,4H),3.49(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.87(m,4H),2.70(dd,J＝6.3,2.4Hz,2H)。
实施例231：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001572
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用1,3-二甲基吡唑硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.18–7.03(m,5H),4.51(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.22(m,1H),4.00(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.83–3.72(m,4H),3.47(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.93(ddd,J＝11.9,9.3,4.3Hz,4H),2.74–2.62(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例232：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001581
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用1-甲基吡唑硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.93–7.81(m,1H),7.74–7.66(m,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.16–7.02(m,4H),4.50(t,J＝5.1Hz,2H),4.31–4.21(m,1H),4.03–3.89(m,4H),3.81(s,2H),3.78–3.71(m,2H),3.47(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.94(dd,J＝9.5,4.6Hz,4H),2.72–2.66(m,2H)。
实施例233：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001582
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用1,5-二甲基吡唑硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83–7.53(m,3H),7.25(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.11(ddd,J＝14.4,6.0,2.5Hz,4H),4.52(t,J＝5.1Hz,2H),4.27(d,J＝9.2Hz,1H),4.01(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.82–3.71(m,4H),3.48(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.93(dt,J＝8.6,4.9Hz,4H),2.73–2.64(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例234：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001591
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例162中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.00(m,4H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.14–5.00(m,1H),4.27(s,1H),4.04(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.78–3.57(m,6H),3.40(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.97–2.79(m,6H),2.66–2.53(m,4H),2.48(s,2H),2.12–2.02(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H)。
实施例235：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001592
标题化合物以与实施例144-1和114-3至144-6中相同的方式合成，除了使用1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-甲基-丙-2-醇代替实施例144-1中的1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-醇，且使用3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例144-3中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.27(s,1H),4.04(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.71–3.56(m,2H),3.39(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),2.99–2.81(m,5H),2.64(dd,J＝6.3,2.8Hz,2H),2.60(d,J＝6.8Hz,1H),2.52–2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.02–1.84(m,2H),1.75–1.58(m,2H),1.47(s,3H),1.42(s,3H)。
实施例236：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001601
实施例236-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐的合成
标题化合物以与实施例77和78-1中相同的方式合成，除了使用(R)-3-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例77中的4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例236-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例236-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–6.98(m,4H),6.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),4.66(td,J＝5.0,2.2Hz,1H),4.57–4.41(m,4H),4.23(tdd,J＝7.5,5.4,3.7Hz,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.80–3.68(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.06(d,J＝11.4Hz,1H),2.98–2.85(m,4H),2.85–2.71(m,3H),2.70–2.61(m,2H),2.36(ddd,J＝21.3,11.4,5.6Hz,2H),2.04(d,J＝8.9Hz,1H),1.86(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),1.76–1.62(m,1H),1.59–1.48(m,1H)。
实施例237：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(1-(2-羟基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001602
以实施例236-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐作为原料，以与实施例162中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–6.99(m,4H),6.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.50(dt,J＝22.5,4.6Hz,3H),4.24(tt,J＝7.8,4.1Hz,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.72(q,J＝5.9Hz,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.14–3.04(m,1H),2.94(dt,J＝9.5,4.8Hz,4H),2.82(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),2.67(dt,J＝17.1,5.2Hz,3H),2.49–2.32(m,2H),2.05(d,J＝10.2Hz,2H),1.87(s,1H),1.70(dt,J＝9.5,4.1Hz,1H),1.64–1.51(m,1H)。
实施例238：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001611
以实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例220中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–6.99(m,4H),6.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.46(q,J＝11.0,8.0Hz,3H),4.24(s,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.83–3.68(m,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.93(dd,J＝13.7,4.6Hz,6H),2.75–2.53(m,4H),2.42(d,J＝7.6Hz,2H),2.03(s,2H),1.83(d,J＝9.5Hz,2H),1.22(s,6H).
实施例239：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(6-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001612
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用6-氟-2-吡啶基硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(q,J＝8.1Hz,1H),7.92–7.78(m,3H),7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.17–7.01(m,5H),4.55(t,J＝5.1Hz,2H),4.33–4.21(m,1H),4.02(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.85–3.70(m,4H),3.49(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),3.01–2.86(m,4H),2.75–2.64(m,2H)。
实施例240：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-乙氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001621
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用1-溴-2-乙氧基乙烷代替对甲苯磺酸2-氟乙酯。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–6.99(m,4H),6.79(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(td,J＝6.9,3.3Hz,1H),4.53(dp,J＝7.7,3.7Hz,1H),4.29–4.19(m,1H),4.14(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.68–3.58(m,3H),3.58–3.43(m,3H),3.24(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.93(qd,J＝9.2,8.7,4.5Hz,6H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(dt,J＝16.5,7.0Hz,4H),2.07(ddd,J＝16.6,10.3,6.3Hz,2H),1.93–1.81(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例241：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-羟基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001622
实施例241-1：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
其中Boc被取代的中间体通过以下所述合成：使用与实施例140中相同的方式得到的材料，除了使用[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯代替[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯作为原料，并使用与实施例64中相同方式的方法，除了使用3-甲基磺酰基氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
实施例241-2：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-羟基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例241-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例162中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–6.99(m,4H),6.79(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),4.81–4.74(m,2H),4.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.15(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.79–3.58(m,7H),3.55–3.45(m,1H),3.23(d,J＝5.5Hz,1H),3.00–2.77(m,6H),2.66(h,J＝5.2Hz,2H),2.15(s,4H),1.97–1.80(m,4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例242：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001631
以实施例241-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),6.77(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(td,J＝6.9,3.3Hz,1H),4.73–4.62(m,1H),4.54(t,J＝5.0Hz,1H),4.16(ddd,J＝23.5,11.6,8.0Hz,2H),3.77(d,J＝9.9Hz,3H),3.63(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.53–3.41(m,2H),3.23(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.96–2.91(m,4H),2.88(td,J＝6.4,5.7,2.7Hz,3H),2.81(t,J＝5.0Hz,1H),2.70(dd,J＝12.9,4.1Hz,1H),2.62(dt,J＝13.0,6.5Hz,2H),2.12–2.00(m,3H),1.89–1.77(m,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例243：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001641
以实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例224中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.20–7.01(m,4H),6.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.50(dt,J＝25.8,4.4Hz,3H),4.30–4.19(m,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.84–3.67(m,4H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),3.45(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.93(dt,J＝11.0,5.7Hz,6H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H),2.72–2.54(m,4H),2.06(dd,J＝18.1,11.0Hz,2H),1.93–1.82(m,2H)。
实施例244：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001642
标题化合物以与实施例12中相同的方式合成，除了使用6-甲氧基-2-吡啶基硼酸代替异丁基硼酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.84–7.69(m,3H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.01(m,4H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,2H),4.33–4.21(m,1H),4.03(s,4H),3.82–3.71(m,4H),3.49(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.00–2.82(m,4H),2.74–2.62(m,2H)。
实施例245：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001651
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),6.79(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.56(s,1H),4.24(tt,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.13(ddd,J＝13.9,7.8,5.4Hz,1H),4.00(p,J＝6.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.64(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.50(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.27–3.21(m,1H),3.10–2.87(m,6H),2.80–2.62(m,4H),2.57(d,J＝6.4Hz,2H),2.17–2.04(m,2H),1.94(s,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例246：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-吗啉代乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001652
实施例246-1：8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮(200mg,0.48mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.21mL，0.62mmol)和四(三苯基膦)钯(28mg，0.024mmol)溶解在4mL甲苯中，利用微波在120℃进行反应2小时。向反应溶液中加入浓盐酸水溶液和1,4-二噁烷，然后在室温下搅拌10分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
实施例246-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-吗啉代乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例246-1中得到8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例221-2中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),4.29(s,1H),4.05(ddd,J＝13.7,7.3,3.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.70(t,J＝4.7Hz,4H),3.62(d,J＝2.4Hz,2H),3.55–3.39(m,2H),2.99–2.80(m,4H),2.72–2.61(m,2H),2.64–2.52(m,2H),2.41(dt,J＝11.0,4.6Hz,2H),1.50(d,J＝2.3Hz,3H),1.44(d,J＝2.2Hz,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例247：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[1-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)乙基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001661
以实施例246-1中得到的8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例222中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.03(m,4H),4.75(s,4H),4.28(s,1H),4.05(ddd,J＝12.9,8.5,3.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.61(d,J＝2.1Hz,2H),3.49–3.37(m,6H),2.97–2.82(m,4H),2.65(dd,J＝6.3,3.8Hz,2H),1.50(d,J＝2.8Hz,3H),1.44(d,J＝2.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例248：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001671
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.15–7.02(m,4H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.26(s,1H),4.03(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),3.96(q,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.71–3.57(m,2H),3.41(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.90(dd,J＝19.1,5.4Hz,6H),2.63(dd,J＝6.2,3.0Hz,2H),2.53(s,1H),2.41(d,J＝8.6Hz,3H),2.06(s,2H),1.85(s,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例249：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001672
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17–6.99(m,5H),6.59–6.50(m,1H),6.11–5.97(m,1H),5.74(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.24(tdd,J＝7.3,5.2,3.5Hz,1H),3.99(ddd,J＝9.5,4.3,2.6Hz,3H),3.77(d,J＝2.3Hz,2H),3.72(d,J＝7.3Hz,4H),3.62(s,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.96–2.91(m,2H),2.91–2.83(m,4H),2.67(dd,J＝6.2,2.2Hz,2H)。
实施例250：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001681
标题化合物以与实施例28中相同的方式合成，除了使用(2R)-8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.01(m,5H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),4.84–4.78(m,1H),4.75(s,3H),4.23(td,J＝7.9,4.2Hz,1H),4.15(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.66–3.56(m,3H),3.46(s,5H),3.26(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.97–2.83(m,4H),2.64(h,J＝7.6Hz,2H),1.31(d,J＝6.3Hz,4H)。
实施例251：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001682
标题化合物以与实施例29中相同的方式合成，除了使用2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷草酸盐代替3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–6.97(m,6H),4.47(t,J＝5.1Hz,2H),4.42(s,4H),4.28–4.19(m,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.78–3.67(m,4H),3.51–3.40(m,3H),2.93(dd,J＝9.0,4.0Hz,2H),2.86(dd,J＝8.9,3.7Hz,2H),2.67–2.60(m,2H),2.37(s,4H),1.89(t,J＝5.5Hz,4H)。
实施例252：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001691
标题化合物以与实施例251中相同的方式合成，除了使用(2R)-8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.20–6.95(m,6H),4.83–4.77(m,1H),4.42(s,4H),4.27–4.20(m,1H),4.16(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H),3.75(d,J＝5.4Hz,2H),3.62(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.52–3.41(m,3H),3.26(dd,J＝13.7,8.1Hz,1H),2.96–2.82(m,4H),2.63(h,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,4H),1.90(t,J＝5.6Hz,4H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例253：4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001692
实施例253-1：4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
其中Boc被取代的中间体以与实施例140中相同的方式合成，除了用(S)-3-氟-4-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
实施例253-2：4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
以实施例253-1中得到的材料作为原料，以与实施例162中同样方式使用，然后通过形成盐酸盐得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.40–7.19(m,4H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(s,1H),5.13(d,J＝43.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.67(dd,J＝15.4,8.5Hz,1H),4.57(ddd,J＝10.7,7.0,3.6Hz,1H),4.53–4.42(m,3H),4.05–3.83(m,5H),3.77(ddd,J＝9.9,8.1,5.1Hz,5H),3.65–3.57(m,2H),3.54–3.36(m,6H),3.29–3.07(m,2H),2.53–2.18(m,2H)。
实施例254：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001701
以实施例253-1中得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，然后通过形成盐酸盐得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(q,J＝7.5,6.7Hz,3H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.23–5.01(m,1H),4.96(s,1H),4.67(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),4.56(ddd,J＝10.8,7.0,3.5Hz,1H),4.52–4.41(m,3H),4.26(s,1H),3.98–3.70(m,7H),3.63–3.35(m,7H),3.29–3.06(m,4H),2.60–2.18(m,2H),1.29–1.25(m,3H)。
实施例255：(2R)-4-[(2R)-3-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001711
实施例255-1：(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
其中Boc被取代的中间体通过以下所述合成：使用与实施例140-1至140-5中相同的方式得到的材料，除了使用[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯代替[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯作为原料，并使用与实施例64中相同方式的方法，除了使用(S)-3-氟-4-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氯四氢吡喃。将得到的中间体溶解在甲醇中，向其中加入溶解在1,4-二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌至反应终止，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为二盐酸盐形式的白色固体。
实施例255-2：(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
以实施例255-1中得到的(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例162中同样方式使用，然后通过形成盐酸盐得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),7.39–7.20(m,4H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(s,1H),5.13(d,J＝43.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.79(s,1H),4.68(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),4.55–4.42(m,2H),3.96(dt,J＝14.4,4.3Hz,5H),3.71(d,J＝14.7Hz,3H),3.64–3.35(m,10H),3.30–3.13(m,2H),2.57–2.20(m,2H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例256：8-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001721
实施例256-1：8-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
通过将实施例144中的1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-醇改变为1-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-甲基-丙-2-醇得到的材料作为原料，以与实施例144-1至144-4中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例144-3中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例256-2：8-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例256-1中得到的8-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例163中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用2-碘乙醇代替对甲苯磺酸2-氟乙酯。
实施例256-3：8-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例256-2中得到的8-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例5中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.02(m,4H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.49–5.36(m,1H),4.27(s,1H),4.11–3.97(m,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.69–3.58(m,2H),3.44(dd,J＝14.4,8.9Hz,1H),3.08(s,1H),2.91(dd,J＝16.5,5.2Hz,4H),2.81(s,2H),2.73–2.54(m,5H),2.23–2.09(m,1H,1.94(s,1H),1.48(d,J＝1.5Hz,3H),1.44(d,J＝1.7Hz,3H)。
实施例257：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001731
实施例257-1：8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例10-1中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(200mg,0.464mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(204μl，0.603mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.023mmol)加入4mL甲苯并加热回流一天，同时搅拌。反应完成后，加入35％盐酸水溶液并搅拌1小时，然后用氢氧化钠水溶液碱化至pH达到14，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(80mg)。
实施例257-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
将实施例257-1中得到的8-乙酰基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(100mg,0.254mmol)、哌啶(50μl,0.508mmol)和异丙醇钛(IV)(223μl，0.762mmol)溶解在四氢呋喃中并加热回流4小时。然后，向其中加入氰基硼氢化钠(64mg，1.016mmol)并加热至45℃并搅拌1天。反应完成后，反应溶液用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，并通过快速色谱纯化，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.00(m,6H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.23(q,J＝7.3,5.7Hz,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.81–3.68(m,4H),3.55(q,J＝6.8Hz,1H),3.47(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.99–2.85(m,4H),2.71–2.62(m,2H),2.56(s,2H),2.51–2.41(m,2H),2.04(d,J＝9.5Hz,1H),1.62(q,J＝5.9,5.3Hz,4H),1.43(d,J＝6.8Hz,4H)。
实施例258：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001741
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用4-羟基哌啶代替实施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.00(m,6H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.25(dt,J＝7.7,3.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.64–3.53(m,2H),3.48(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),2.94(dp,J＝8.9,4.6,3.7Hz,5H),2.83–2.73(m,1H),2.73–2.61(m,2H),2.24(t,J＝10.7Hz,2H),1.93–1.79(m,2H),1.70–1.50(m,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例259：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001742
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用4-甲氧基哌啶代替实施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.00(m,6H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.79(d,J＝2.2Hz,2H),3.73(q,J＝6.0,5.1Hz,2H),3.57–3.42(m,2H),3.24(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),2.93(dt,J＝8.0,4.2Hz,5H),2.76–2.64(m,3H),2.31–2.18(m,2H),1.93(d,J＝11.5Hz,2H),1.62–1.52(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例260：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001743
标题化合物以与实施例223中相同的方式合成，除了使用3-甲基吡咯烷-3-醇代替实施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.16–6.96(m,5H),4.49(t,J＝5.1Hz,2H),4.25(qd,J＝7.6,4.6Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.80(d,J＝2.2Hz,2H),3.73(q,J＝6.5,5.1Hz,2H),3.52–3.42(m,2H),2.93(dt,J＝10.1,5.1Hz,4H),2.82–2.49(m,6H),1.89(td,J＝7.4,3.2Hz,2H),1.42(t,J＝6.2Hz,3H),1.35(s,3H)。
实施例261：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
Figure BDA0003677189720001751
通过用实施例219中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮形成盐酸盐，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(dt,J＝9.1,4.6Hz,1H),7.40–7.18(m,4H),6.95–6.80(m,1H),6.68(d,J＝15.4Hz,1H),4.81–4.62(m,4H),4.47(dd,J＝15.3,10.2Hz,2H),4.12(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),4.04–3.80(m,5H),3.78–3.36(m,9H),3.31–3.01(m,4H),2.40(d,J＝14.1Hz,1H),2.23(d,J＝12.5Hz,2H),2.07–1.94(m,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例262：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001752
以4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例224中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.01(m,4H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.32–4.20(m,1H),4.03(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.71–3.60(m,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),3.41(dd,J＝13.8,8.2Hz,3H),3.36(s,4H),2.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.91–2.78(m,4H),2.64(q,J＝5.2,4.4Hz,4H),2.47(t,J＝9.9Hz,2H),2.12–2.01(m,2H),1.83(q,J＝16.6,13.0Hz,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H)。
实施例263：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001761
实施例263-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷醇得到的材料作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例263-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例263-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–7.00(m,4H),6.73(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.75(t,J＝6.7Hz,2H),4.64(dt,J＝11.8,6.1Hz,2H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.23(q,J＝7.2,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.82–3.65(m,5H),3.43(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.00–2.87(m,5H),2.87–2.79(m,2H),2.70–2.62(m,2H),2.56(td,J＝8.5,6.2Hz,1H),2.38(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.06–1.95(m,1H)。
实施例264：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001771
实施例264-1：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
标题化合物以与实施例140-1至140-5中相同的方式合成，除了使用[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯代替实施例140-1中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯。
实施例264-2：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过使用实施例264-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例64中相同的方式合成中间体，除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷醇代替4-氯四氢吡喃。向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为白色固体。
实施例264-3：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例264-2中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.11–6.92(m,4H),6.67(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.72(td,J＝7.2,3.4Hz,1H),4.23–4.11(m,1H),4.07(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.73(s,2H),3.56(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.42(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),3.02–2.79(m,7H),2.68–2.49(m,3H),2.42(s,4H),1.96(dt,J＝14.8,6.6Hz,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例265：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉酮-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001781
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.21–6.98(m,4H),6.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.24(s,1H),4.04–3.85(m,5H),3.85–3.67(m,4H),3.44(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.03–2.84(m,4H),2.75–2.60(m,2H),2.33–2.23(m,1H),2.16–2.05(m,1H)。
实施例266：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉酮-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001782
标题化合物以与实施例64中相同的方式合成，除了使用[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲磺酸酯代替4-氯四氢吡喃。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–6.99(m,4H),6.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.13–5.02(m,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.23(q,J＝7.5,5.9Hz,1H),4.02–3.84(m,5H),3.82–3.69(m,4H),3.44(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.00–2.82(m,4H),2.67(dd,J＝6.2,2.3Hz,2H),2.36–2.21(m,1H),2.12(dt,J＝12.7,5.8Hz,1H)。
实施例267：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-[(2S)-2-羟基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001791
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物，除了用(S)-2-甲基环氧乙烷代替2-甲基环氧乙烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–6.97(m,4H),6.78(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(td,J＝7.1,3.3Hz,1H),4.51(s,1H),4.23(q,J＝8.0,5.8Hz,1H),4.15(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),3.97(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.64(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),3.23(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.99–2.79(m,6H),2.70–2.40(m,6H),2.06(s,2H),1.86(s,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例268：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-[(2R)-2-羟基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001792
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用(R)-2-甲基环氧乙烷代替2-甲基环氧乙烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–6.99(m,4H),6.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(td,J＝7.0,3.3Hz,1H),4.51(s,1H),4.24(dt,J＝12.8,6.1Hz,1H),4.15(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.97(h,J＝6.2,5.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.63(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.23(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.99–2.80(m,6H),2.69–2.40(m,6H),2.05(d,J＝11.0Hz,2H),1.93–1.80(m,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例269：8-[环丙基(羟基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001801
将实施例216中得到的8-(环丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮(1当量)溶解在甲醇中，并向其中加入过量的硼氢化钠。将反应溶液在室温搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机溶液减压浓缩并通过快速色谱纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.97–6.82(m,5H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),4.10–4.00(m,1H),3.84–3.73(m,2H),3.60(s,2H),3.58–3.44(m,3H),3.26(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.74(dd,J＝10.0,4.5Hz,4H),2.56–2.42(m,2H),0.93(tdd,J＝8.0,5.4,3.0Hz,1H),0.48–0.37(m,1H),0.37–0.26(m,2H),0.25–0.15(m,1H)
实施例270：8-[环戊基(羟基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001802
以实施例217中得到的8-(环戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例269中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.01(m,5H),4.48(t,J＝5.1Hz,2H),4.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.99(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.01–2.85(m,4H),2.74–2.61(m,2H),2.19(q,J＝8.2Hz,1H),1.90–1.80(m,1H),1.74–1.46(m,6H),1.44–1.34(m,1H),1.30–1.16(m,1H)。
实施例271：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001811
实施例271-1：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过将实施例64中的4-氯四氢吡喃改变为(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷醇得到的材料作为原料，以与实施例78-1中同样方式使用，得到标题化合物。
实施例271-2：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例271-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.16–7.02(m,4H),6.73(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(td,J＝6.1,5.3,2.8Hz,1H),4.75(t,J＝6.7Hz,2H),4.64(dt,J＝11.8,6.1Hz,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,2H),4.23(qd,J＝7.2,3.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.80–3.71(m,5H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.98–2.80(m,7H),2.69–2.62(m,2H),2.56(ddd,J＝9.2,7.8,6.1Hz,1H),2.38(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.01(dt,J＝13.7,4.4Hz,1H)。
实施例272：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001821
以实施例271-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例224中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.18–7.00(m,4H),6.71(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(ddd,J＝7.7,5.7,2.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),4.23(tdd,J＝7.6,6.3,5.2,3.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.79–3.70(m,4H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.42(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),3.36(s,3H),2.98–2.86(m,6H),2.75(tq,J＝12.7,6.4,5.4Hz,2H),2.66–2.60(m,2H),2.37(dtd,J＝13.6,7.6,5.9Hz,1H),1.96(dtd,J＝13.2,6.8,6.4,2.2Hz,1H)。
实施例273：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001822
实施例273-1：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐的合成
通过使用实施例264-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮作为原料，以与实施例64中相同的方式合成中间体，除了使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷醇代替4-氯四氢吡喃。向其中缓慢加入溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液。将反应溶液在室温下搅拌，用乙醚稀释并过滤，得到标题化合物，为白色固体。
实施例273-2：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
以实施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.10–6.93(m,4H),6.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.92(d,J＝6.9Hz,1H),4.72(td,J＝7.0,3.3Hz,1H),4.16(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),4.06(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.56(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.42(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.88(ddd,J＝19.7,9.7,6.8Hz,7H),2.65–2.46(m,3H),2.41(s,4H),2.00–1.91(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例274：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001831
以实施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例224中同样方式使用，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.00(m,4H),6.73(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(ddt,J＝7.7,5.3,2.5Hz,1H),4.79(td,J＝7.1,3.3Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),4.15(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.63(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),3.36(s,3H),3.23(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.94(dddd,J＝21.2,15.4,9.2,3.8Hz,7H),2.84–2.70(m,2H),2.68–2.55(m,3H),2.37(dtd,J＝13.6,7.6,5.9Hz,1H),1.97(dq,J＝9.9,7.4Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例275：4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001841
以实施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用2-(三氟甲基)环氧乙烷代替2-甲基环氧乙烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.76(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.48(dt,J＝9.9,4.4Hz,3H),4.27–4.14(m,2H),3.97(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),3.78–3.70(m,4H),3.43(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.93(d,J＝5.5Hz,2H),2.91–2.81(m,4H),2.70–2.59(m,4H),2.52(d,J＝10.5Hz,2H),2.03(s,2H),1.84(q,J＝9.9,8.8Hz,2H)。
实施例276：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001842
通过将实施例140中的[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯改变为[(1S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]甲磺酸酯得到的材料作为原料，以与实施例212中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用2-(三氟甲基)环氧乙烷代替2-甲基环氧乙烷。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–6.98(m,4H),6.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(dd,J＝6.8,3.3Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.28–4.09(m,3H),3.78(d,J＝11.9Hz,2H),3.63(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),3.49(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),3.24(dd,J＝13.7,8.1Hz,1H),3.00–2.80(m,6H),2.64(dt,J＝7.7,4.5Hz,4H),2.52(q,J＝10.3Hz,2H),2.03(s,2H),1.85(d,J＝10.5Hz,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例277：(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮的合成
Figure BDA0003677189720001851
以实施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐作为原料，以与实施例87中同样方式使用，得到标题化合物，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替多聚甲醛。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.15–7.01(m,4H),6.73(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.96(ddt,J＝8.2,5.4,2.5Hz,1H),4.76(dt,J＝23.0,6.8Hz,3H),4.63(dt,J＝11.8,6.1Hz,2H),4.23(td,J＝7.9,4.2Hz,1H),4.14(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),3.79–3.69(m,3H),3.62(dd,J＝15.6,3.4Hz,1H),3.48(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.98–2.76(m,7H),2.66–2.59(m,2H),2.54(ddd,J＝9.3,7.8,6.1Hz,1H),2.36(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.07–1.94(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。
实验实施例
测定酶活性的方法
体外测定：PRMT5-MEP50酶复合物、辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和组蛋白H4肽在体外反应，并测定组蛋白H4的第三个氨基酸精氨酸(H4R3)的甲基化以测定PRMT5的酶活性。
试剂：PRMT5-MEP50酶复合物(目录号51045)、封闭缓冲液(52100-B)、组蛋白甲基转移酶反应缓冲液2(4×HMT检测缓冲液2，目录号52170)和一级抗体(一级抗体4-3,目录号52150)购自BPS Bioscience(USA)。组蛋白H4肽(1-20个氨基酸)由Komabiotech(Korea)定制，并被使用。S-腺苷甲硫氨酸购自NEB(New England Biolabs,USA,目录号B9003S)。用于包覆组蛋白H4肽的板、洗涤缓冲液和显色试剂购自以下供应商：板(ImmobilizerTM-AminoPlate,NUNC,Denmark,目录号436023)、碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(Sigma-Aldrich,USA,目录号C3041)、洗涤缓冲液(10×TBST,Biosesang,Korea,目录号T2005)、TMB ELISA底物(Abcam,UK,目录号ab210902)、辣根过氧化物酶(HRP)-缀合抗体(Abcam,UK,目录号ab6721)。
实验程序：组蛋白H4肽用碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液稀释，配制成100μg/mL，然后每100μL分配到板上，在37℃反应1小时。PRMT5-MEP50酶复合物和S-腺苷甲硫氨酸分别用组蛋白甲基转移酶反应缓冲液稀释制备成5μg/mL和2μM，然后将20μL PRMT5-MEP50酶复合物和25μL S-腺苷甲硫氨酸分配到以上制备的板上。向其中加入5μL用10％二甲亚砜溶液稀释的化合物并在室温下反应2小时(最终体积＝50μL)。化合物的浓度从10μM按1:5稀释至最低浓度0.128nM，8个点用于测试。用封闭缓冲液按1:2000稀释制备一级抗体后，将100μL加至板，在室温反应1小时。用封闭缓冲液按1:10,000稀释制备辣根过氧化物酶缀合抗体后，将100μL加至板，在室温反应1小时。添加100μL TMB底物，在室温反应3分钟，再添加100μL 1N硫酸终止反应。然后，测量450nm处的吸光度以计算化合物的IC50值。(+++:1至100nM,++:大于100至1,000nM,+:大于1,000至10,000nM)。
[表2]
Figure BDA0003677189720001861
Figure BDA0003677189720001871
Figure BDA0003677189720001881
Figure BDA0003677189720001891
Figure BDA0003677189720001901
体内靶点抑制活性测试
将U87MG肿瘤细胞皮下植入裸鼠后，口服给予PRMT5抑制剂(25或50mg/kg)，每天1-2次，持续1周，然后测量肿瘤中SDMA水平降低的程度。
试剂：Bradford溶液(目录号500-0006)购自Bio-rad(USA)。SDMA抗体(目录号13222s)购自Cell Signaling Technology(USA)。SmD3抗体(目录号ap12451a)购自Abgent(USA)，二级抗体(目录号ab6721)和TMB底物(目录号ab210902)购自Abcam(UK)。
实验程序：将移植到小鼠中的肿瘤组织切除，将细胞裂解，然后用Bradford溶液定量。将每份样品5-10μg的蛋白质用碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液稀释并分配到96孔板中并在室温下反应2小时。用含0.05％Tween-20的磷酸盐缓冲盐水(PBST)洗涤3次后，加入200μL含5％牛血清白蛋白的PBST(BSA-PBST)，在室温反应2小时。用PBST洗涤3次后，将SDMA抗体和SmD3抗体稀释在BSA-PBST中，将各100μL分配到板上并在4℃下反应过夜。次日用PBST洗涤3次后，加入100μL在BSA-PBST中稀释的二级抗体，在室温反应1小时。用PBST洗涤3次后，加入100μL TMB底物，在室温反应10-20分钟，加入100μL 1N硫酸溶液终止反应。然后，测量450nm处的吸光度以计算该化合物对SDMA的抑制程度。(+++:高于70％,++:高于30％且为70％或更低,+:30％或更低)
[表3]
化合物 SDMA抑制(％) 化合物 SDMA抑制(％)
实施例11 ++ 实施例92 +++
实施例22 +++ 实施例112 +++
实施例87 +++ 实施例155 +
实施例88 +++ 实施例156 ++
。

Claims (22)

1. 下式1表示的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
X1和X2各自独立地为碳或氮；
Y是碳、氧或氮；
Z是碳；
n是0或1的整数；
m是0到2的整数；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
是单键或双键；
R1是-D-R10；其中D是直接键、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10是氢、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷基磺酸酯、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基羰基烷基、饱和或不饱和碳环基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和碳环基-烷基或饱和或不饱和杂环基-烷基；R11和R12各自独立地为氢、羟基或烷基；碳环或杂环可以被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、甲酰基(-CHO)、腈、烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、腈烷基、烷基羰基、烷硫基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、碳环基、碳环基羰基、(烷基)(卤代烷基)氨基、(烷基)(杂环基)氨基、杂环基和杂环基-烷基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或烷基；
R8是氢、卤素、烷基、烷氧基或氨基；和
R9是氢、卤素或烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
X1和X2各自独立地为CH或N；
当n为0时，Y为CH2、O或NH；且当n为1时，Y为CH或N；
当m为0时，Z为CH2或CH；当m为1时，Z为CH或C；当m为2时，Z为C；且
Figure 129162DEST_PATH_IMAGE004
是单键或双键。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-D-R10；其中D是直接键、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基磺酸酯、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基羰基-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和的4至10元杂环基、饱和或不饱和的C3-C10碳环基-C1-C7烷基，或饱和或不饱和的4至10元杂环基-烷基；且R11和R12各自独立地为氢、羟基或C1-C7烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中R10为卤素、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和4至10元杂环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氧代、甲酰基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基-C1-C7烷基、羟基卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷硫基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基、饱和或不饱和4至10元杂环基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
杂环可以被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和的C3-C10碳环基羰基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
碳环可以被1或2个选自以下的取代基取代：卤代-C1-C7烷基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基和(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-D-R10；其中D是直接键；
R10是氢、卤素、氰基、C1-C7烷基、卤素-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)氨基-C1-C7烷基、饱和或不饱和4至10元杂环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基；且
杂环可以被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基和饱和或不饱和4至10元杂环基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢或C1-C7烷基；
R3为氢或C1-C7烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或C1-C7烷基；
R8为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或氨基；且
R9是氢、卤素或C1-C7烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE006
是单键。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中杂环是饱和或不饱和4至8元烃，其具有1或2个选自N和O的杂原子。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、氧杂环庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氢呋喃、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2]-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷和氧杂环丁烷。
14.根据权利要求13所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、吡唑和氧杂环丁烷。
15. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中碳环选自环己烷、环己烯、环丙烷、环丁烷和环戊烷。
16.根据权利要求13所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中
D为直接键、-O-、-C(=O)-或-C≡C-；
R10是卤素、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和4至10元杂环基，或饱和或不饱和4至10元杂环基-烷基；
碳环或杂环可以被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、甲酰基、C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、卤代-C1-C7烷基羰基、饱和或不饱和C3-C10碳环基、饱和或不饱和C3-C10碳环基羰基、(C1-C7烷基)(卤代-C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)(饱和或不饱和4至10元杂环基)氨基和饱和或不饱和4至10元杂环基-C1-C7烷基；
杂环选自四氢吡啶、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、吡咯烷、2-氧杂-6-氮杂螺庚烷、氮杂环丁烷、吗啉、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯、吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、吡唑和氧杂环丁烷；且
碳环选自环己烷、环己烯和环丙烷。
17.根据权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-甲氧基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-羟基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7-乙氧基-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
[2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-7基] 三氟甲磺酸酯;
2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-7-甲腈;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-丙基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-异丁基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(1-乙酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(1-乙酰基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-异丙基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-四氢吡喃-4-基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-哌啶基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(二甲基氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(二乙基氨基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-甲基吗啉-4-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3,5-二甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-羟基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-乙基吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-吡啶基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(2,3-二氟-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(6-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(环己基甲氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(6-氧代-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(1-乙酰基-3-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吗啉代甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-吡啶基甲氧基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-(环己基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-(环己烯-1-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯;
8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-四氢呋喃-3-基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮盐酸盐;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-8-[(2-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮盐酸盐;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-8-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
2-[3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
7-氯-2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
7-溴-2-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,5-二氢-3H-2-苯并氮杂䓬-1-酮;
8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-2,3-二氢-1,4-苯二氮䓬-5-酮;
8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯二氮䓬-2,5-二酮;
2-[4-[[4-(2R)-3-(3,4,-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-5-氧代-2,3,-二氢-1,4,-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]-1-哌啶基]乙腈;
8-[[1-(2,2-二氟乙酰基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[[1-(2,2-二氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-2,3-二氢-1,4-苯并氮杂䓬-8-基]氧基]哌啶-1-甲腈;
8-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲醛;
4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]甲基]哌嗪-1-甲醛;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(2-乙酰基-2-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-5-氧代-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-8-基]氧基]哌啶-1-甲醛;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.4]辛-7-基甲基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(2-甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-甲基吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吗啉代甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(2,2-二氟吗啉-4-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-哌啶基甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[4-[2-氟乙基(甲基)氨基]环己氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-硫代乙酰基-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羰基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-羰基)-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-丙酰基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(环丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-(环戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-吗啉代乙基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[1-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-羟基丙-1-炔基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(4-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-羟基丁-1-炔基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(1-(2-羟基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(6-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-乙氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-羟基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-吗啉代乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-8-[1-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)乙基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
(2R)-4-[(2R)-3-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
8-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-8-[1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉酮-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉酮-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-[(2S)-2-羟基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[[1-[(2R)-2-羟基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[环丙基(羟基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
8-[环戊基(羟基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-)-2-羟基-丙基]-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮;
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-)-2-羟基-丙基]-2-甲基-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮; 和
(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氧基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚烷-5-酮。
18.一种药物组合物，其用于预防或治疗与蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制相关的疾病，包含治疗有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同药学上可接受的载体。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中与PRMT5抑制相关的疾病选自癌症、血液病、自身免疫病、炎性疾病或神经退行性疾病。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述癌症选自听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、泪腺肿瘤、支气管癌、宫颈癌、颅咽管瘤、结直肠癌、上皮癌、上皮细胞瘤、内皮肉瘤、子宫内膜癌、食道癌、巴雷特腺癌、尤文氏肉瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌、口腔癌(口腔鳞状细胞癌，OSCC)、喉癌、造血系统癌、血管母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经内分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状腺癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、尿道癌、阴道癌和外阴癌。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述脑癌选自脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤和脑转移癌。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述血液病是血红蛋白血症或镰状细胞性贫血；自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、退行性关节病、骨关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、幼年性关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒、遗尿、嗜酸性粒细胞疾病、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎和嗜酸性结肠炎；所述炎性疾病选自痤疮相关炎症、再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血、鼻炎、哮喘、多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉炎、Takayasu氏动脉炎、结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、I型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、湿疹、湿疹过敏反应、烧伤、皮炎、瘙痒、子宫内膜异位症、感染、缺血性心脏病、肾小球肾炎、牙龈炎、易怒、偏头痛、紧张性头痛、术后肠梗阻、败血症期间肠梗阻、特发性血小板减少性紫癜、膀胱疼痛综合征、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管反流病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、旁路结肠炎、白塞综合征、不确定性结肠炎、炎症性肠综合征(IBS)、狼疮、瘀斑、重症肌无力和心肌缺血；且神经退行性疾病选自运动神经元病、皮克病、阿尔茨海默病、艾滋病相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素沉着、脊髓性肌萎缩和小脑变性。
CN202080084453.0A 2019-10-02 2020-09-29 双环化合物及其用途 Pending CN114929691A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190122177 2019-10-02
KR10-2019-0122177 2019-10-02
PCT/KR2020/013424 WO2021066578A1 (ko) 2019-10-02 2020-09-29 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114929691A true CN114929691A (zh) 2022-08-19

Family

ID=75273952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080084453.0A Pending CN114929691A (zh) 2019-10-02 2020-09-29 双环化合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (3) US11111237B2 (zh)
EP (1) EP4039686A4 (zh)
JP (1) JP2022550873A (zh)
CN (1) CN114929691A (zh)
AU (1) AU2020357395A1 (zh)
CA (1) CA3151749A1 (zh)
IL (1) IL291824A (zh)
MX (1) MX2022003865A (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114929691A (zh) * 2019-10-02 2022-08-19 爱思开生物制药株式会社 双环化合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140024637A1 (en) * 2010-11-24 2014-01-23 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their use and Manufacture
US20140066431A1 (en) * 2010-11-15 2014-03-06 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2018181345A1 (ja) * 2017-03-28 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2019173804A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2894157A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935240A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100764A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
EP3160466A4 (en) 2014-06-25 2017-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
CA3083374A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN114929691A (zh) * 2019-10-02 2022-08-19 爱思开生物制药株式会社 双环化合物及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140066431A1 (en) * 2010-11-15 2014-03-06 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
US20140024637A1 (en) * 2010-11-24 2014-01-23 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their use and Manufacture
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2018181345A1 (ja) * 2017-03-28 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2019173804A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20210101892A1 (en) 2021-04-08
IL291824A (en) 2022-06-01
EP4039686A1 (en) 2022-08-10
US11725001B2 (en) 2023-08-15
EP4039686A4 (en) 2023-08-09
US20240051951A1 (en) 2024-02-15
US20220402902A1 (en) 2022-12-22
AU2020357395A1 (en) 2022-04-21
MX2022003865A (es) 2022-04-18
JP2022550873A (ja) 2022-12-05
US11111237B2 (en) 2021-09-07
CA3151749A1 (en) 2021-04-08
AU2020357395A8 (en) 2022-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114945562A (zh) 双环化合物及其用途
TWI753016B (zh) Menin-mll相互作用之稠合二環抑制劑
CN107849017B (zh) 作为magl抑制剂的1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物
CN104837829B (zh) 抑制剂化合物
KR101695501B1 (ko) 피리딘 화합물
CN112566637A (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
CN108137541B (zh) 用于用作溴结构域抑制剂的吡啶酮二甲酰胺
JP2015518870A (ja) ピラゾロピリミドン及びタンキラーゼのピラゾロピリドン阻害剤
WO2020216190A1 (zh) 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
WO2007114323A1 (ja) アミノピロリジン化合物
KR20210039968A (ko) 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도
CN114929691A (zh) 双环化合物及其用途
EP4182308A1 (en) Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
KR20210048654A (ko) 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도
CN117813307A (zh) 白介素-1受体相关激酶的双官能降解物及其治疗用途
CN110248946B (zh) Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
US20230286965A1 (en) Bicyclic compound and use thereof
KR20210039666A (ko) 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도
KR20230157467A (ko) 모세혈관 확장성 운동실조증 돌연변이(atm) 키나아제의 선택적 조절제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40072205

Country of ref document: HK