CN114929188A - 使用csa化合物来刺激干细胞和毛发生长 - Google Patents

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CN114929188A CN202080052546.5A CN202080052546A CN114929188A CN 114929188 A CN114929188 A CN 114929188A CN 202080052546 A CN202080052546 A CN 202080052546A CN 114929188 A CN114929188 A CN 114929188A
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Abstract

本公开内容描述了用于通过刺激干细胞来使组织再生和/或预防组织损失的组合物和方法。方法包括提供包含一种或更多种CSA化合物和载体的治疗组合物，将该治疗组合物施加至对象的靶组织区域，以及该治疗组合物在对象的靶区域处刺激组织再生和/或预防组织退化。

Description

使用CSA化合物来刺激干细胞和毛发生长
背景技术
组织损伤可因数种病症，例如损伤、疾病、遗传病症或倾向、感染、炎症、应激或自身免疫应答而发生。身体利用干细胞来使其组织生长并维持其组织。然而，组织退化并不总是仅通过依赖于内源性干细胞的自活化来避免或逆转。通常，受损组织不可再生，因为组织干细胞未被刺激并且因此无法促进相关组织的再生和维持。
组织退化的一种特定形式是毛发脱落(hair loss)。对于在户外度过许多小时的动物，例如家畜动物，毛发脱落可使暴露的皮肤区域对晒伤、昆虫叮咬、刺激等更易感。在人中，毛发稀疏和秃发可因其对外观的影响而导致心理困扰。
在内在感染(underlying infection)和/或炎症与毛发脱落或其他组织损伤相关的情况下，毛发脱落或组织损伤的治疗通常包括治疗内在感染并等待毛发和/或组织生长自然恢复。尽管一旦治疗了潜在病症，毛发和/或组织的生长通常就恢复，但毛发和/或组织可能需要延长量的时间来重新生长至感染前的厚度和健康。在毛发脱落和/或组织损失有其他原因的情况下，治疗选择可包括药物(例如米诺地尔(minoxidil)，通常以商品名
Figure BDA0003479648300000011
或
Figure BDA0003479648300000012
销售)、皮质类固醇注射、激素调节、免疫抑制剂、毛发移植手术，或使用美容制品例如假发。
虽然干细胞治疗已经已知有一段时间，但对于有效且靶向性地用于组织再生仍然存在数种限制。众所周知，干细胞难以收集或刺激。因此，仍然需要用于刺激干细胞以促进靶组织再生和/或预防组织退化的改善的组合物和方法。
发明内容
本公开内容描述了通过施用一种或更多种阳离子甾体抗微生物(cationicsteroidal antimicrobial，CSA)化合物使组织再生和/或预防组织萎缩或退化的方法。在一些实施方案中，方法包括：(1)提供包含一种或更多种CSA化合物和载体的组织再生组合物(即治疗组合物)；(2)将所述组织再生组合物施加至有此需要的对象；以及(3)所述组织再生组合物在所述对象中刺激组织再生。
认为本文中所述组合物的组织再生特性至少部分是由于其促进干细胞的增殖和迁移、由干细胞产生生长因子或二者的能力。在一些应用中，干细胞的增殖可直接帮助组织再生，特别是在经刺激的干细胞可分化成使靶组织再生所需的细胞类型的情况下。然而，即使在干细胞不直接分化成构成再生组织的细胞类型的应用中，增强的生长因子分泌本身也可促进组织再生。
组织再生组合物可通过任何合适的施用途径，例如表面(topically)、经口、经直肠、经皮、通过吸入或通过注射进行施用。在一些实施方案中，治疗组合物配制成乳膏剂(cream)、药膏(salve)、洗剂(lotion)、液体溶液剂、喷剂、皂、洗发香波(shampoo)或易于以表面施加形式施用的其他这样的制剂。
在一些优选实施方案中，将包含一种或更多种CSA化合物的组织再生组合物直接施加至靶组织以刺激局部干细胞并因此促进组织再生。因此，经刺激的干细胞可以是组织(即，“成体”)干细胞，例如间充质干细胞(即，“基质细胞”)或者组织特异性干细胞，例如毛囊(follicular)干细胞、造血干细胞、神经干细胞、上皮干细胞(例如，在肠或皮肤中)，或者例如见于骨髓、外周血、脑、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、皮肤和消化系统的上皮、角膜、视网膜、肝和胰中的其他这样的干细胞。出人意料地发现，在不需要单独收获和增强干细胞的情况下，将组织再生组合物直接施加至靶组织有效地提供直接的组织干细胞刺激和相应的组织再生。
相比之下，干细胞可单独收集或收获，随后用包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物处理和/或与包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物混合，并且随后施加至靶组织。作为替代地，干细胞培养物可用包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物处理，并且随后可将来自干细胞培养物的条件培养基施加至靶组织。这样的一些实施方案可利用如上所述的(例如，从脐带组织、骨髓、脂肪和/或靶组织类型本身收集的)组织干细胞、诱导多能干细胞和/或胚胎干细胞。
在一个实施方案中，靶组织是毛发生成皮肤组织，并且施用组织再生组合物以便使毛囊再生并因此刺激毛发生长。刺激毛发生长的方法可包括：(1)提供包含一种或更多种CSA化合物和载体的组织再生组合物；(2)将组织再生组合物施加至经历毛发脱落或处于经历毛发脱落的风险之中的对象；以及(3)组织再生组合物在对象中刺激毛发生长和/或预防毛发脱落。
在一些实施方案中，将组织再生组合物施加至感染了微生物感染的解剖靶标，例如施加至具有真菌和/或细菌感染的靶标。在这样的一个实施方式中，组合物的抗微生物活性还可通过去除可导致组织损伤和/或阻止期望的组织生长的内在微生物负荷来促进感染部位处的组织再生。然而，即使在没有抗微生物作用的情况下，也已发现所公开的治疗的生长刺激作用独立于该治疗的抗微生物作用来发挥作用。
在一些实施方案中，施加组织再生组合物以治疗与真菌感染或其他微生物感染相关的毛发脱落。在这样的一个实施方式中，组合物的抗微生物活性可通过去除导致毛发脱落的内在感染来帮助毛发生长。然而，已发现所公开的治疗的毛发生长刺激作用和该治疗的任何抗微生物作用一起发挥作用并且独立于该治疗的任何抗微生物作用来发挥作用。
在目前的一些优选实施方案中，用于刺激组织再生和/或预防组织萎缩的治疗组合物包含具有可水解(例如酯)键的CSA。这种类型的CSA化合物的制造成本通常较低。另外，这样的CSA化合物在施加或施用时提供期望的活性，但随后自然水解并自然降解为无活性形式，从而使与长期暴露和/或环境暴露相关的担忧最小化。
本文中所述的任何CSA化合物或这样的CSA化合物的任意组合可用于治疗组合物中。在一些优选实施方案中，治疗组合物包含一种或更多种具有可水解键的CSA化合物。一些示例性CSA化合物包括CSA-44、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146和CSA-148，特别是CSA-44、CSA-142、CSA-144和CSA-148。作为替代地，CSA-13已显示出有效性，但不包含可水解键。预期例如CSA-131、CSA-192、CSA-255和CSA-256的化合物也可刺激组织再生，但不包含容易水解的键。CSA-13和CSA-131比CSA-192、CSA-255和CSA-256更稳定，CSA-192、CSA-255和CSA-256比具有可水解键的CSA更稳定。
附图说明
为了描述本公开内容的多种特征和概念，将通过参照在附图中示出的具体实施方案来提出某些主题的更具体的描述。理解这些图仅描绘了一些示例性实施方案，并且不应被认为是对范围的限制，将通过使用附图用另外的具体性(specificity)和细节来描述和说明多个实施方案，在附图中：
图1A示出了在R3、R7和R12位置中的一个或更多个处具有酯键或酰胺键的阳离子甾体抗微生物化合物的实例；
图1B示出了在R3、R7和R12位置中的一个或更多个处具有醚键的阳离子甾体抗微生物化合物的实例；
图1C示出了在R18基团内具有酰胺键并且在R3、R7和R12位置具有醚键或氨基甲酸酯键的阳离子甾体抗微生物化合物的实例。
图2A至2C是分别示出了对照组和两个CSA处理组中小鼠在毛发去除之后7、14和21天时的毛发生长的照片；以及
图3A和3B是分别示出了在用基于CSA的治疗组合物处理之前和之后的经受毛发脱落的马的照片。
具体实施方式
现将通过参照更详细的实施方案，并且偶尔参照任何适用的附图来描述本文中公开的实施方案。然而，这些实施方案可以以不同的形式体现，并且不应被解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开内容将是彻底和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达实施方案的范围。
I.CSA化合物概述
阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物，也称为“CSA化合物”、“CSA”、CSA分子或“塞拉集宁(ceragenin)”化合物，是合成产生的、包含具有与主链连接的多种带电基团(例如，胺基和阳离子基团)的甾醇主链的小分子化学化合物。甾醇主链可用于在甾醇主链的表面或平面上取向胺基或胍基。CSA是阳离子和两亲性的，基于与主链连接的官能团。它们是表面两亲性的，具有疏水面和聚阳离子面。
不希望受任何特定理论的束缚，理论上本文中所述的CSA化合物通过以下来充当抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂和/或抗病毒剂)：与细菌和其他微生物的细胞膜结合并插入到细胞膜中，形成允许对微生物存活至关重要的离子和细胞质物质泄漏的孔，从而导致受影响微生物的死亡。
出乎意料的是，还已发现使用CSA化合物刺激干细胞并且因此促进组织再生而与化合物的抗微生物特性无关。刺激干细胞并使组织再生的一个特定的应用是治疗毛发脱落。即使在毛发脱落与内在感染相关的情况下，仍发现了施用一种或更多种CSA化合物促进毛囊再生，而与治疗内在感染无关。例如，与使用传统的表面抗微生物化合物治疗皮肤感染相比，使用CSA化合物导致毛发重新生长得更快且更浓密。
CSA化合物的一个实例如下式I所示。如下文将更详细地讨论的，式I的R基团可具有多种不同的功能，因此提供具有特定的不同特性的给定的塞拉集宁化合物。另外，如本领域技术人员将理解的，甾醇主链可由5元和/或6元环形成，因此p、q、m和n可独立地为1(提供6元环)或0(提供5元环)。通常来说，A、B和C环是6元环，而D环是5元环。
Figure BDA0003479648300000051
CSA化合物可具有式II、式III或式IV的结构：
Figure BDA0003479648300000061
R基团的定义在下文示出。式II是式I的子集，其中环A、B、C和D是6元环。式III是式I的子集，其中环A、B和C是6元环并且D是5元环。式IV是式III的子集，其中定义了立体化学，并且将除R3、R7、R12和R18之外的R基团定义为氢或甲基。
可用于刺激干细胞的式I、式II、式III和式IV的CSA化合物的许多实例在图1A至1C中示出。
通常来说，本文中使用的CSA有两种类型：(1)具有用可水解键与甾醇主链连接的阳离子基团的CSA以及(2)具有用不可水解键与甾醇主链连接的阳离子基团的CSA。例如，一种类型的可水解键是酯键，以及一种类型的不可水解键是醚键。第一种类型的CSA可通过键的水解将阳离子基团与甾醇主链偶联而“失活”，而第二种类型的CSA对退化和失活更具有抗性。
可用于本文中所述的实施方案的CSA化合物的许多实例在图1A至1C中示出。具有可水解键的CSA的一些非限制性实例在图1A中示出，并且包括CSA-27、CSA-28、CSA-30、CSA-31、CSA-32、CSA-33、CSA-34、CSA-35、CSA-36、CSA-37、CSA-41、CSA-42、CSA-43、CSA-44、CSA-45、CSA-47、CSA-49、CSA-50、CSA-5，、CSA-52、CSA-56、CSA-61、CSA-141、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146、CSA-148。
具有不可水解键的CSA的一些非限制性实例在图1B中示出，并且包括CSA-13、CSA-90、CSA-131、CSA-136、CSA-137和CSA-138。
具有可水解键和不可水解键二者的CSA的一些非限制性实例在图1C中示出，并且包括CSA-190、CSA-191、CSA-192、CSA-255、CSA-256和CSA-257。
在目前的一些优选实施方案中，用于刺激毛发生长和/或预防毛发脱落的治疗组合物是具有可水解(例如酯)键的CSA。这种类型的CSA化合物的制造成本通常较低。另外，这样的CSA化合物在施加或施用时提供期望的活性，但随后自然水解并自然降解为无活性形式，从而使与长期暴露和/或环境暴露相关的担忧最小化。
在式I、式II、式III和式IV中，R3、R7或R12中的至少两个可独立地包含通过可水解(例如，酯)键或不可水解(例如，醚)键与甾醇主链连接的阳离子部分。尾部分通常在R18处与式I连接。尾部分可以是例如带电的、不带电的、极性的、非极性的、疏水的或两亲性的，并且可因此被选择来调节CSA的特性和/或提供期望的特征。
CSA化合物的活性可受与主链结构连接的取代基的取向影响。在一个实施方案中，与主链结构连接的取代基在CSA化合物的单面上取向。因此，R3、R7和R12中的每一个均可位于式I、式II、式III和式IV的单面上。另外，R18也可位于相同单面上。
II.使用CSA化合物刺激干细胞
本文中描述的一些实施方案涉及在对象中使组织再生和/或预防组织萎缩或退化的方法。在一些实施方案中，方法包括：(1)提供包含一种或更多种CSA化合物和载体的组织再生组合物(即治疗组合物)；(2)将该组织再生组合物施加至有此需要的对象；以及(3)该组织再生组合物在对象中刺激组织再生。
在一个实施方案中，靶组织是毛发生成皮肤组织，并且施用组织再生组合物以便再生毛囊并因此刺激毛发生长。在一些实施方案中，方法包括：(1)提供包含一种或更多种CSA化合物和载体的组织再生组合物；(2)将该组织再生组合物施加至有此需要的对象；以及(3)该组织再生组合物在对象中刺激毛发生长和/或预防毛发脱落。
例如，其他治疗用途可包括使由于以下而受损的组织再生：癌症治疗(例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、白血病)、卒中、骨关节炎、自身免疫病例如类风湿性关节炎、脊髓损伤、脑损伤、心脏损伤或病症、和I型糖尿病。
在一些优选实施方案中，将包含一种或更多种CSA化合物的组织再生组合物直接施加至靶组织以刺激局部干细胞并从而促进组织再生。因此，经刺激的干细胞可以是组织(即，“成体”)干细胞，例如间充质干细胞(即，“基质细胞”)或者组织特异性干细胞，例如毛囊干细胞、造血干细胞、神经干细胞、上皮干细胞(例如，在肠或皮肤中)，或者例如见于骨髓、外周血、脑、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、皮肤和消化系统的上皮、角膜、视网膜、肝和胰中的其他这样的干细胞。出人意料地发现，在不需要单独收获和增强干细胞的情况下，将组织再生组合物直接施加至靶组织有效地提供直接的组织干细胞刺激和相应的组织再生。
相比之下，干细胞可单独收集或收获，随后用包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物处理和/或与包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物混合，并且随后施加至靶组织。作为替代地，干细胞培养物可用包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物处理，并且随后可将来自干细胞培养物的条件培养基施加至靶组织。这样的一些实施方案可利用如上所述的(例如，从脐带组织、骨髓、脂肪和/或靶组织类型本身收集的)组织干细胞、诱导多能干细胞和/或胚胎干细胞。
虽然涉及单独的干细胞收集步骤的一些实施方案包括在本公开内容的一般范围内，但其与允许将治疗组合物直接施加至靶组织的方法相比是次优选的，因为其必然需要收集或收获干细胞、混合或激活收集的干细胞以及在一些情况下培养干细胞并收集条件培养基的另外的步骤。
认为本文中所述组合物的组织再生特性至少部分是由于其促进干细胞的增殖和迁移、由干细胞产生生长因子或二者的能力。在一些应用中，干细胞的增殖可直接帮助组织再生，特别是在经刺激的干细胞可分化成使靶组织再生所需的细胞类型的情况下。然而，即使在干细胞不直接分化成构成再生组织的细胞类型的应用中，增强的生长因子分泌本身可促进组织再生。
不受任何特定理论的束缚，认为CSA化合物能够调节一种或更多种细胞受体，例如类甲酰肽受体1(formyl peptide receptor-like1，FPRL1)和/或其他G蛋白偶联受体。这可诱导多种信号传导途径，例如增强早期生长反应1(early growth response，EGR1)的表达以及增强促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)的活化，导致干细胞刺激作用，例如增强干细胞的增殖和迁移、增强胞外生长因子的产生、增强旁分泌和/或内分泌信号传导、或其组合。
组织再生组合物可通过任何合适的施用途径，例如表面、经口、经直肠、经皮、通过吸入或通过注射进行施用。在一些实施方案中，治疗组合物配制成乳膏剂、药膏、洗剂、液体溶液剂、喷剂、皂、洗发香波或易于以表面施加形式施用的其他这样的制剂。
在一些实施方案中，施加治疗组合物以治疗具有微生物感染例如真菌或细菌感染的组织。在这样的一个实施方式中，组合物的抗微生物活性可通过减轻或去除靶组织上的内在感染负担来间接促进组织再生。然而，应当理解，仍存在干细胞刺激和组织再生作用，其独立于该治疗的抗微生物作用来发挥作用。
例如，与基于CSA的治疗组合物相比，使用常规抗微生物剂治疗对象的感染组织可提供相当的内在感染去除，但组织恢复较少和/或抵抗组织萎缩的能力更低。因此，所公开的治疗方法提供了不依赖于任何另外的抗微生物活性的干细胞的有效刺激和组织再生的促进。
施加治疗组合物的对象可以是具有受损组织、经历组织损失或萎缩、或者处于组织损失或萎缩风险之中的任何动物。例如，由于损伤、感染、遗传性病症、由正常或过早老化引起的萎缩或退化、或其风险，组织可被靶向。
在其中治疗组合物针对毛囊组织以刺激毛发生长的特定应用中，对象可以是经历毛发脱落或处于经历毛发脱落风险之中的任何哺乳动物。一些实例包括宠物、家畜、实验室动物、动物园动物和人。例如，实际的或潜在的毛发脱落可与感染(例如，皮肤真菌病(dermatophytosis)或其他皮肤真菌感染)相关，或者可与遗传性病症、激素不平衡、烧伤、晒伤或其他皮肤组织损伤相关。
在一些实施方案中，基于CSA的治疗组合物以相对短或暂时的方案施加，直到靶组织充分再生或直到组织萎缩的内在原因不再存在。例如，在问题与内在感染相关的情况下，可施加治疗组合物直到内在感染被清除。在这样的情况下，与常规治疗内在感染并自然地等待或希望组织恢复相比，施加基于CSA的治疗组合物可有益地促进组织的更快速恢复和/或提供更有效的再生(例如，在毛囊/毛发应用中更浓密/更饱满的毛发生长)。
在另一些实施方案中，以更连续的方式施加基于CSA的治疗组合物。例如，可预防性地施加治疗组合物以逆转或预防组织萎缩或退化。在这样的情况下，治疗组合物可一天多次(例如，早上和晚上)、每天、每周或以适合提供足够组织再生和维持的频率来施加。这样的用途的一个实例是在对象已遭受毛发脱落或处于毛发脱落风险之中的情况下逆转和/或预防毛发脱落。
在表面应用中，治疗组合物可使用可药用载体来施用，可药用载体例如溶剂、表面活性剂、皮肤渗透剂(例如乙醇、异丙醇、其他醇、二甲基亚砜)、油剂、乳剂、水和/或其组合。例如，组合物可以以搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、散剂、清洗剂(wash)或喷剂的形式提供。组合物还可并入到另一种表面施加的产品中，例如洗发香波、护发素(conditioner)、皂、毛发护理产品等。在另一些实施方案中，治疗组合物可作为补充或替代地使用另一种非表面施用途径，例如通过注射、经口摄入或吸入。
在一些实施方案中，一种或更多种CSA化合物按重量计以约0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、1％、2％、3％、5％、10％、]5％、20％、25％或30％包含在治疗组合物中，或按重量计以由前述百分比值中的任何两个限定的范围内包含在治疗组合物中。目前优选的范围包括约0.1％至约5％，或约0.2％至约3％，或约0.3％至约2％的一种或更多种CSA化合物。在一些实施方案中，包含约1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、150μg/ml或200μg/ml浓度的一种或更多种CSA化合物，或包含由前述浓度值中的任何两个限定的范围内的浓度的一种或更多种CSA化合物。
将理解的是，在前述实例中，上浓度端点不一定表示在超过上端点的CSA浓度下缺乏有效性。相反，上范围端点限定了在不需要另外的CSA化合物的情况下可实现有效活性的范围，从而在相关制剂成本的情况下提供CSA化合物的有效使用。在一些实施方式中，例如在成本不如提供更大活性重要的情况下，可包含高于前述范围的浓度的一种或更多种CSA化合物。
在一些实施方案中，用基于CSA的治疗组合物治疗对象能够停止或至少减缓组织退化。在一些实施方案中，用基于CSA的治疗组合物治疗对象能够刺激组织再生。
在一些实施方案中，用基于CSA的治疗组合物治疗对象能够停止或至少减缓毛发脱落。在一些实施方案中，用基于CSA的治疗组合物治疗对象能够刺激毛发生长的再生。用基于CSA的治疗组合物治疗对象可以以与用常规治疗或未治疗的毛发再生的速率相比为约1.2至5倍或约1.5至3倍的速率促进毛发生长。
本文中所述的任何CSA化合物或这样的CSA化合物的任何组合可用于治疗组合物中。在一些优选实施方案中，治疗组合物包含一种或更多种具有可水解键的CSA化合物。一些示例性的CSA化合物包括CSA-44、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146和CSA-148，特别是CSA-44、CSA-142、CSA-144和CSA-148。
III.实施例
实施例1
使用小鼠模型来测试基于CSA的治疗组合物在刺激干细胞和使毛发生长再生方面的有效性。8周龄的雄性C57BL/6小鼠被饲养在环境监测条件下，并饲喂标准啮齿动物饮食。如Jung MK et al(Life Sci.2015May 1；128：39-46)所述，将每只小鼠背面上的毛发用动物剪刀(clipper)剃去，随后通过施加脱毛膏(depilatory cream)来清理剩余的毛发。随后允许小鼠休息24小时。
在实验当天，将所有动物称重并根据体重随机分成不同的处理组(n＝8)。随机化的动物通过个体动物标记来标识，并且笼卡用于组标识。
组1的动物(对照小鼠)用基于乳膏剂的载剂进行表面处理。组2的动物每天一次用100mg的0.5％CSA-44表面处理，持续3周。组3中的动物每隔一天一次用100mg的2.0％CSA-44测试化合物表面处理，持续3周。测试项目的剂量水平和各自的处理组细节在表1中提供。
Figure BDA0003479648300000111
表1：测试组细节
在C57BL/6小鼠中进行了初步耐受性研究，以用于选择用于目前效力研究的合适的良好耐受的剂量。根据初步剂量耐受性研究的结果，每天一次将100mg包含0.5％CSA-44的制剂均匀地表面施加至背部皮肤的剃过的区域，持续3周。类似地，每隔一天将100mg的2％CSA-44制剂表面进行施加，持续3周。每天一次将100mg乳膏剂载剂表面施加在剃过的区域上，持续3周。
毛发生长评分
如Vegesna et al(Endocrinology 143(11)：4389-4396)所述，使用以下评分模式来评价毛发生长评分。评分“0”表示与毛发脱落诱导日相比在毛发生长量方面无变化，并且评分“10”表示在背部皮肤整个部位上的完全毛发生长。每周两次监测变黑和毛发生长率，持续3周。使用数码相机以每周间隔来捕获小鼠背部皮肤的图像，以注意毛发再生期的开始和毛发再生模式。
评分 评分模式
1 皮肤粉色，无毛发
2 皮肤厚，色素沉着(pigmented)，无毛发
3 皮肤厚，高度色素沉着，无毛发
4 皮肤厚，色素沉着，零星毛发
5 1至10％的毛发再生长
6 10至25％的毛发再生长
7 25至50％的毛发再生长
8 50至75％的毛发再生长
9 ≥75％的毛发再生长
10 100％的毛发再生长
表2：评分标准
将动物的体重在随机化之前(给药前)记录一次，并且在研究过程期间每周记录两次。每天一次观察所有动物的临床体征，并且每天两次(早上和晚上)观察死亡率和发病率。在研究期期间未观察到死亡。在研究期结束时，按照标准方案使用CO2诱导安乐死来处死动物。
结果
在研究期期间每周两次记录毛发生长评分和体重。在第21天，通过将经处理小鼠与经载剂处理对照组进行比较来计算毛发生长的百分比(％)变化。
CSA-44的作用：与经载剂处理的动物相比，用0.5％的CSA-44处理的动物显示出毛发生长显著(p＜0.05)提高72％。在3周的施加结束时，与表现出评分为4的对照组相比，小鼠表现出的平均毛发生长评分为6.88。
与经载剂处理组相比，用包含2％CSA-44的乳膏剂处理的动物显示出毛发生长显著(p＜0.05)提高66％。在3周的施加结束时，动物实现平均毛发生长评分为6.63，而载剂对照组表现出的平均评分为4。
Figure BDA0003479648300000131
表3：毛发生长评分(表示为平均值±SE，n＝8)
*P＜0.005，***P＜0.0001，单因素ANOVA，随后是与对照相比的Dunnett检验。
经CSA-44处理组中具有黑色毛发的皮肤面积比对照组中具有黑色毛发的皮肤面积更大。在2周结束时，在脱毛的背部皮肤上观察到许多来自毛囊的新毛发，并伴有皮肤颜色变为深灰色。看到部分毛发生长，而皮肤的一些部分仍为粉色。在3周结束时，经CSA-44处理组中具有黑色毛发的皮肤面积比对照组中具有黑色毛发的皮肤面积更大。显示毛发生长进展的照片在图2A至2C中示出。图2A示出了在去除之后7天的毛发生长，图2B示出了在去除之后14天的毛发生长，以及图2C示出了在去除之后21天的毛发生长。
实施例2
将包含CSA-44的治疗组合物施加至患有与皮肤真菌感染相关的“夏季瘙痒(summer itch)”病症的马。图2A示出了处理之前对象马的照片。如所示，对象马有数个可见的毛发脱落小片(patch)。图2B示出了在处理18天之后的对象马的照片。如所示，毛发已再生以完全填满之前的小片，并且再生毛发是浓密且完全的。在治疗了这样的真菌感染之后，马的毛发重新生长的典型时间为约28天。因此，基于CSA的治疗的使毛发生长再生为传统治疗的1.56倍快。
实施例3
将包含CSA-44、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146或CSA-148中的一种或更多种的基于CSA的治疗组合物施加至第一哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含克霉唑(clotrimazole)的常规抗真菌组合物施加至第二哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含噻康唑(tioconazole)的常规抗真菌组合物施加至第三哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含托萘酯(tolnaftate)的常规抗真菌组合物施加至第四哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含特比萘芬(terbinafine)的常规抗真菌组合物施加至第五哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含咪康唑(miconazole)的常规抗真菌组合物施加至第六哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含制霉菌素(nystatin)的常规抗真菌组合物施加至第七哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含布替萘芬(butenafine)的常规抗真菌组合物施加至第八哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含氟康唑(fluconazole)的常规抗真菌组合物施加至第九哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。将包含特康唑(terconazole)的常规抗真菌组合物施加至第十哺乳动物对象的皮肤真菌感染的皮肤区域。
已看到所有对象的皮肤真菌感染均已清除。已看到第一对象的受影响区域的毛发生长恢复为第二至第十对象的受影响区域的毛发生长恢复的约1.5至5倍快。
实施例4
将包含CSA-44、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146或CSA-148中的一种或更多种的CSA组合物每天施加至经历早期毛发脱落的人男性的头皮。在治疗约1至10天之后看到毛发脱落的停止。在治疗约5至30天之后看到毛发再生的开始。
IV.CSA化合物的另外的细节
示例性的CSA化合物以及用于其制造的方法在以下中描述：美国专利No.6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234、7,754,705、8,691,252、8,975,310、9,434,759、9,527,883、9,943,614、10,155,788、10,227,376、10,370,403和10,626,139，美国专利公开No.2016/0311850和2017/0210776，以及美国临时专利申请No.63/025,255和63/028,249，其通过引用并入本文。鉴于本文中引用的参考文献和实施例，技术人员将认识到本文中所示通式内的化合物并理解其制备。
CSA化合物可具有式I、式II、式III和/或式IV的结构。式III与式I和II的不同之处在于省略了R15及其所连接的环碳。式IV更具体地限定了式III的立体化学以及除R3、R7、R12和R18之外的所有R基团。
Figure BDA0003479648300000151
在式I、II、III和IV的一些实施方案中，R3、R7和R12中的至少两个可独立地包含通过可水解或不可水解键与类固醇主链结构键合的阳离子部分(例如，氨基或胍基)。对于本公开内容的一些实施方案，所述键优选地在灭菌和储存条件下可水解但稳定，并且在生理条件下可水解。这样的阳离子官能团(例如，氨基或胍基)可与主链隔开至少一个、两个、三个、四个或更多个原子。
尾部分可在R18处与甾醇主链连接，可具有可变的链长或尺寸，并且可以是带电的、不带电的、极性的、非极性的、疏水的或两亲性的。尾部分可用于选择塞拉集宁化合物的疏水性/亲水性。具有不同程度疏水性/亲水性的CSA化合物可具有不同的被不同目标微生物吸收的速率。
除非另有指明，否则本文中所述的“R”基团可以是经取代的或未经取代的。
对于式I、II和III(以及对于式IV在尚未指明的情况下)的CSA化合物：
稠环A、B、C和D中的每一个可独立地是饱和的，或者可完全或部分不饱和，条件是A、B、C和D中至少两个是饱和的，其中环A、B、C和D形成环系统。也可使用其他环系统，例如5元稠环和/或主链具有五元环和六元环的组合的化合物；
R1至R18独立地选自：氢、羟基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基羧基烷基、萜烯基羧基烷基、萜烯基羰基氧基烷基、萜烯基酰胺烷基、萜烯基氨基烷基、萜烯基氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、氨基烷基、芳基、芳氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、氧代、与第二类固醇连接的连接基团、氨基烷基氨基甲酸酯基、氨基烯基氨基甲酸酯基、氨基炔基氨基甲酸酯基、氨基芳基氨基甲酸酯基、氨基烷氧基、氨基烷基羧基、氨基烷氧基烷基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基羧酰胺基、二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-(C＝O)-O-、H2N-HC(Q5)-(C＝O)-NH-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-(C＝O)-O-、胍基烷氧基、季铵烷基羧基和胍基烷基羧基，其中Q5是任何氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.是氨基保护基团；以及
当环A、B、C或D中的一个不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位点处碳原子的化合价，
条件是R1至4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少一个并且有时两个、三个或四个独立地选自：氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羧基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、氨基烷基羧基、芳基-氨基烷基、氨基烷氧基氨基、烷基氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基-羧基酰胺基、二(烷基)氨基-烷基、氨基烷基氨基甲酸酯基、氨基烯基-氨基甲酸酯基、氨基炔基氨基甲酸酯基、氨基芳基-氨基甲酸酯基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷氧基、季铵烷基羧基和胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自：氢、羟基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)羟烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C5-C25)萜烯基-羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C5-C25)萜烯基羰基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C5-C25)萜烯基羧酰胺基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C5-C25)萜烯基氨基-(C1-C22)烷基、(C5-C25)萜烯基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)卤代烷基、经取代或未经取代的(C2-C6)烯基、经取代或未经取代的(C2-C6)炔基、氧代、与第二类固醇连接的连接基团、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基甲酸酯基、经取代或未经取代的(C2-C22)氨基烯基氨基甲酸酯基、经取代或未经取代的(C2-C22)氨基炔基氨基甲酸酯基和经取代或未经取代的氨基芳基氨基甲酸酯基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基-氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧酰胺基、经取代或未经取代的二(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、H2N-HC(Q5)-(C＝O)-O-、H2N-HC(Q5)-(C＝O)-NH-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-(C＝O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷氧基、经取代或未经取代的季铵(C1-C22)烷基羧基以及经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5是氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.是氨基保护基团；以及
当环A、B、C或D中的一个不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位点处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自：氢、羟基、(C1-C22)烷基、(C1-C22)羟烷基、(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷基、芳基、(C1-C22)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氧代、与第二类固醇连接的连接基团、(C1-C22)氨基烷氧基、(C1-C22)氨基烷基羧基、(C1-C22)氨基烷基-氨基羰基、二(C1-C22烷基)氨基-(C1-C22)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C22)叠氮基烷氧基、(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、(C1-C22)胍基烷氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5是氨基酸的侧链，并且P.G.是氨基保护基团；
条件是R1至4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自：(C1-C22)氨基烷基、(C1-C22)氨基烷氧基、(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基-氨基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、(C1-C22)氨基烷基-羧基、芳基氨基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、(C1-C22)氨基烷基-羧酰胺基、季铵(C1-C22)烷基羧基、二(C1-C22烷基)氨基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷基氨基甲酸酯基、(C2-C22)氨基烯基氨基甲酸酯基、(C2-C22)氨基-炔基氨基甲酸酯基、氨基芳基氨基甲酸酯基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C22)叠氮基烷氧基、(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、(C1-C22)胍基烷氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢和未经取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢并且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、(C5-C25)萜烯基-羧基-(C1-C5)烷基、(C5-C25)萜烯基羰氧基-(C1-C5)烷基、(C5-C25)萜烯基羧基-酰胺基-(C1-C5)烷基、(C5-C25)萜烯基氨基-(C1-C5)烷基、(C5-C25)萜烯基氧基-(C1-C5)烷基、(C1-C6)氨基烷基氨基甲酸酯基、(C2-C6)氨基烯基氨基甲酸酯基、(C2-C6)氨基炔基氨基甲酸酯基、氨基芳基氨基甲酸酯基、(C1-C16)氨基烷基、芳基氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)氨基烷氧基、(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)氨基烷基羧基、(C1-C5)氨基烷基氨基-羰基、(C1-C5)氨基烷基羧基-酰胺基、二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)胍基烷氧基、季铵(C1-C16)烷基羧基和未经取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢并且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自：氨基烷氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基、羟烷基、萜烯基-羧基烷基、萜烯基羰基氧基烷基、萜烯基羧酰胺基烷基、萜烯基氨基-烷基、萜烯基氧基烷基、氨基烷基氨基甲酸酯基、氨基烯基氨基甲酸酯基、氨基炔基-氨基甲酸酯基和氨基芳基氨基甲酸酯基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自：氨基烷氧基、氨基烷基羧基、氨基烷基氨基甲酸酯基、氨基烯基-氨基甲酸酯基、氨基炔基氨基甲酸酯基和氨基芳基氨基甲酸酯基。
在一些实施方案中，R18选自：烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基-羧基烷基、羟烷基、萜烯基羧基烷基、萜烯基羰基氧基烷基、萜烯基-羧酰胺基-烷基、萜烯基氨基烷基和萜烯基氧基烷基。
在一些实施方案中，环A、B、C和D中的一个或更多个是杂环。
在一些实施方案中，环A、B、C和D是非杂环。
本文中公开的化合物和组合物任选地制备为盐，当一个或更多个胺基被质子化时，这有利地使其为阳离子。本文中使用的“盐”是广义的术语，并且应给予技术人员其普通和惯用的含义(并且不限于特定或定制的含义)，并且不限于指化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。盐可通过将化合物与无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸和膦酸进行反应来获得。盐也可通过将化合物与有机酸进行反应来获得，有机酸例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸、亚磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或1，5-萘二磺酸(NDSA)。盐也可通过将化合物与碱反应以形成盐例如铵盐、碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐或铝盐)、有机碱的盐(例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇)以及具有氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐；或无机碱的盐，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
在一些实施方案中，盐是盐酸盐。在一些实施方案中，盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。盐的另外一些实例包括硫酸加成盐、磺酸加成盐、二磺酸加成盐、1，5-萘二磺酸加成盐、硫酸盐和硫酸氢盐。
“R”基团(例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18)表示可与甾醇主链连接的取代基。除非另有指明，否则R基团可以是经取代的或未经取代的。
“环”可以是杂环或碳环。“饱和”意指其中每个原子是经氢化的或经取代的使得每个原子的化合价被填满的环。“不饱和”意指其中每个原子的化合价可能未被氢或其他取代基填满的环。例如，稠环中的相邻碳原子可彼此双键结合。不饱和还可包含缺失以下对中的至少一个并且用双键完成这些缺失位置处的环碳原子的化合价，例如R5和R9、R8和R10、以及R13和R14。
当基团是“经取代的”时，其可被一个、两个、三个或更多个指定取代基取代，这些取代基可以是相同或不同的，每个取代一个氢原子。如果未指定取代基，则指定的“经取代的”基团可用一个或更多个单独且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、酰基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素(例如F、Cl、Br和I)、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基(sulfenyl)、亚硫酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代氨基和双取代氨基、RaO(CH2)mO-、Rb(CH2)nO-、RcC(O)O(CH2)pO-、及其受保护的衍生物。取代基可在多于一个连接点处与基团连接。例如，芳基可在两个连接点处被杂芳基取代以形成稠合的多环芳环系统。联苯和萘是被第二芳基取代的芳基的两个实例。未具体标记为经取代或未经取代的基团可认为是经取代或未经取代的。
术语“Ca”或“Ca至Cb”(其中“a”和“b”是整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、(CH3)2CHCH2-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中描述的最宽范围。
“烷基”意指包含完全饱和(无双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至25个碳原子(无论何时出现在本文中，数值范围例如“1至25”是指给定范围中的每个整数；例如，“1至25个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、多至并包含25个碳原子组成，但是本定义还涵盖了其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以是具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以是经取代的或未经取代的。
“烯基”意指在直链或支链烃链中包含一个或更多个双键的烷基。烯基可具有2至25个碳原子(无论何时出现在本文中，数值范围例如“2至25”是指给定范围中的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指烯基可由2、3或4个碳原子等、多至并包含25个碳原子组成，但是本定义还涵盖了其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现)。烯基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有1至6个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。烯基可以是未经取代的或经取代的。
“炔基”意指在直链或支链烃链中包含一个或更多个三键的烷基。炔基可具有2至25个碳原子(无论何时出现在本文中，数值范围例如“2至25”是指给定范围中的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指炔基可由2、3或4个碳原子等、多至并包含25个碳原子组成，但是本定义还涵盖了其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现)。炔基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至6个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。炔基可以是未经取代的或经取代的。
“芳基”意指碳环(全碳)的单环或多环芳环系统(包括其中两个碳环共用化学键的稠环系统)，其在所有环中具有完全离域的π电子系统。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基(尽管C6-C10芳基的定义涵盖了当未指定数值范围时“芳基”的出现)。芳基的一些实例包括但不限于苯、萘和奠。芳基可以是经取代的或未经取代的。
“芳烷基”和“芳基(烷基)”意指作为取代基通过低级亚烷基连接的芳基。芳烷基可具有6至20个碳原子(无论何时出现在本文中，数值范围例如“6至20”是指给定范围中的每个整数；例如，“6至20个碳原子”意指芳烷基可由6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等、多至并包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“芳烷基”的出现)。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是经取代的或未经取代的。一些实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
“低级亚烷基”意指C1-C25直链烷基系链基团(tethering group)，例如-CH2-系链基团，形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。一些实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、丙烯(-CH2CH2CH2-)和丁烯(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用在“经取代的”定义下列出的取代基取代低级亚烷基的一个或更多个氢来取代。
“环烷基”意指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系统。当由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基可以是未经取代的或经取代的。典型的环烷基包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“环烯基”意指在至少一个环中包含一个或更多个双键的单环或多环烃环系统；但是，如果存在多于一个，则双键不能在所有环中形成完全离域的π电子系统(否则该基团将是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未经取代的或经取代的。
“环炔基”意指在至少一个环中包含一个或更多个三键的单环或多环烃环系统。如果存在多于一个的三键，则三键不能在所有环中形成完全离域的π电子系统。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合方式连接在一起。环炔基可以是未经取代的或经取代的。
“烷氧基”或“烷基氧基”意指式-OR，其中R是如上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基的一些实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是经取代的或未经取代的。
“酰基”意指作为取代基通过羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，例如-(C＝O)-R。一些实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是经取代的或未经取代的。
“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”意指作为取代基通过低级亚烷基连接的烷氧基。一些实例包括具有本文中定义的术语烷基和烷氧基的烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-。
“羟烷基”意指其中一个或更多个氢原子被羟基取代的烷基。一些示例性的羟烷基包括但不限于，2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2，2-二羟乙基。羟烷基可以是经取代的或未经取代的。
“卤代烷基”意指其中一个或更多个氢原子被卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。一些实例包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是经取代的或未经取代的。
“氨基”意指“-NH2”。
“羟基”意指“-OH”。
“氰基”意指“-CN”。
“羰基”或“氧代”意指“-C＝O”。
“叠氮基”意指“-N3”。
“氨基烷基”意指作为取代基通过低级亚烷基连接的氨基。一些实例包括具有本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-。
“烷基羧基烷基”意指作为取代基与作为取代基与烷基连接的羧基连接的烷基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的烷基-(C＝O)-O-烷基-和烷基-O-(C＝O)-烷基-。
“烷基氨基烷基”意指作为取代基与作为取代基与烷基连接的氨基连接的烷基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的烷基-NH-烷基-。
“二烷基氨基烷基”和“二(烷基)氨基烷基”意指各自作为取代基与作为取代基与烷基连接的氨基连接的两个烷基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的：
Figure BDA0003479648300000241
“烷基氨基烷基氨基”意指作为取代基与氨基连接的烷基，该氨基作为取代基与作为取代基与氨基连接的烷基连接。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的烷基-NH-烷基-NH-。
“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”意指作为取代基与氨基连接的烷基，该氨基作为取代基与烷基连接，该烷基作为取代基与作为取代基与烷基连接的氨基连接。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的烷基-NH-烷基-NH-烷基-。
“芳基氨基烷基”意指作为取代基与作为取代基与烷基连接的氨基连接的芳基。一些实例包括具有如本文中定义的术语芳基和烷基的芳基-NH-烷基-。
“氨基烷氧基”意指作为取代基与烷氧基连接的氨基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基-。
“氨基烷氧基烷基”意指作为取代基与作为取代基与烷基连接的烷氧基连接的氨基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-。
“氨基烷基羧基”意指作为取代基与作为取代基与羧基连接的烷基连接的氨基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-(C＝O)-O-和H2N-烷基-O-(C＝O)-。
“氨基烷基氨基羰基”意指作为取代基与烷基连接的氨基，该烷基作为取代基与作为取代基与羰基连接的氨基连接。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-NH-(C＝O)-。
“氨基烷基羧酰胺基”意指作为取代基与烷基连接的氨基，该烷基作为取代基与作为取代基与氨基连接的羰基连接。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-(C＝O)-NH-和H2N-烷基-NH-(C＝O)-。
“叠氮基烷氧基”意指作为取代基与烷氧基连接的叠氮基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基和烷氧基的N3-烷基-O-和N3-烷氧基-。
“氰基烷氧基”意指作为取代基与烷氧基连接的氰基。一些实例包括具有如本文中定义的术语烷基和烷氧基的NC-烷基-O-和NC-烷氧基-。
“亚磺酰基”意指“-SR”，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。亚磺酰基可以是经取代的或未经取代的。
“亚硫酰基”意指“-(S＝O)-R”，其中R可与如对于亚磺酰基所定义的相同。亚硫酰基可以是经取代的或未经取代的。
“磺酰基”意指“-(S＝O)-OR”，其中R可与如对于亚磺酰基所定义的相同。磺酰基可以是经取代的或未经取代的。
“O-羧基”意指“R-(C＝O)-O-”，其中R可以是如本文中定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以是经取代的或未经取代的。
“酯”和“C-羧基”意指“-(C＝O)-OR”，其中R可与如对于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是经取代的或未经取代的。
“硫代羰基”意指“-(C＝S)-R”，其中R可与如对于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是经取代的或未经取代的。
“三卤代甲磺酰基”意指“X3CSO2-”，其中X是卤素。
“S-亚磺酰氨基”意指“-SO2N(RARB)”，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-亚磺酰氨基可以是经取代的或未经取代的。
“N-亚磺酰氨基”意指“RSO2N(RA)-”，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-亚磺酰氨基可以是经取代的或未经取代的。
“O-氨基甲酰基”和“氨基甲酸酯基”意指“--O--(C＝O)-N(RARB)”，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基或氨基甲酸酯基可以是经取代的或未经取代的。
“N-氨基甲酰基”意指“RO-(C＝O)-N(RA)-”，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”意指“--O--(C＝S)-N(RARB)”，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”意指“RO-(C＝S)-N(RA)-”，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
C-酰胺基”意指“-(C＝O)-N(RARB)”，其中RA和RB独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰氨基可以是经取代的或未经取代的。
“N-酰胺基”意指“R-(C＝O)-N(RA)-”，其中R和RA独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰氨基可以是经取代的或未经取代的。
“胍基烷氧基”意指作为取代基与烷氧基连接的胍基。一些实例是具有如本文中定义的术语烷基和烷氧基的
Figure BDA0003479648300000261
“胍基烷基羧基”意指作为取代基与作为取代基与羧基连接的烷基连接的胍基。一些实例是具有如本文中定义的术语烷基的
Figure BDA0003479648300000271
“季铵烷基羧基”意指作为取代基与作为取代基与羧基连接的烷基连接的季铵基。一些实例是具有如本文中定义的术语烷基的
Figure BDA0003479648300000272
“卤素原子”和“卤素”意指元素周期表第7列的放射稳定的原子中任何一种，例如氟、氯、溴和碘。
在未指定取代基的数目(例如卤代烷基)的情况下，可存在一个或更多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含一种或更多种相同或不同的卤素。
“氨基酸”意指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，其包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的一些实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外的一些实例包括但不限于鸟氨酸、羟丁赖氨酸(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
“连接基团”是用于将一种类固醇与另一种类固醇连接的二价部分。在一些实施方案中，连接基团用于将第一CSA与第二CSA(其可相同或不同)连接。连接基团的一些实例是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
“P.G.”或“保护基团”意指添加至分子中以预防分子中的现有基团发生不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的一些实例在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版.John Wiley&Sons，1999，和J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press，1973中描述，出于公开合适的保护基团的限制目的，在此通过引用将所述文献二者并入。保护基团部分可以以这样的方式来选择：其对于某些反应条件是稳定的并且使用本领域已知方法在方便的阶段易于去除。保护基团的非限制性列表包括苄基、经取代的苄基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)、经取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)、经取代的乙醚、经取代的苄基醚、四氢吡喃醚、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如苯甲酸酯、碳酸盐(例如甲氧基甲基碳酸盐)、磺酸盐(例如甲苯磺酸盐或甲磺酸盐)、无环缩酮(例如二甲基缩醛)、环状缩酮(例如，1，3-二
Figure BDA0003479648300000281
烷、1，3-二氧戊环和本文中所述的那些)、无环缩醛、环状缩醛(例如，本文中所述的那些)、无环半缩醛、环状半缩醛、环状二硫缩酮(例如1，3-二噻烷或1，3-二噻茂烷)、原酸酯(例如，本文中所述的那些)和三芳基甲基(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)以及本文中所述的那些)。氨基保护基团是本领域技术人员已知的。通常，保护基团的种类不重要，条件是其对于化合物其他位置上的任何后续反应的条件是稳定的，并且可在对分子的剩余部分无不利影响的情况下在适当的点去除。另外，在实质性合成转化完成之后，一个保护基团可被另一个取代。显然，在化合物与本文中公开的化合物的不同之处仅在于所公开化合物的一个或更多个保护基团被不同的保护基团取代的情况下，该化合物在本公开内容内。
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式体现。所描述的实施方案在所有方面被认为仅是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来表示。在权利要求书的等同意义和等同范围内的所有变化都包含在它们的范围内。

Claims (22)

1.使组织再生和/或预防组织萎缩的方法，所述方法包括：
提供在载体中包含一种或更多种CSA化合物的治疗组合物；
将所述治疗组合物施用于对象的靶组织；以及
所述治疗组合物在其所施加的靶组织处刺激组织再生和/或预防组织萎缩。
2.权利要求1所述的方法，其中所述治疗组合物包含一种或更多种具有可水解键的CSA化合物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述治疗组合物中包含的CSA化合物中按重量计的大部分是具有可水解键的CSA化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述治疗组合物中包含的CSA化合物基本上全部都是具有可水解键的CSA化合物。
5.权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述可水解键是酯键。
6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种CSA化合物包含CSA-44、CSA-142、CSA-144、CSA-145、CSA-146和CSA-148中的一种或更多种。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将所述治疗组合物施加至皮肤区域，并且其中所述治疗组合物在其所施加的皮肤区域处刺激毛发生长和/或预防毛发脱落。
8.权利要求7所述的方法，其中所述皮肤区域受到与所述皮肤区域处的毛发脱落相关的微生物感染的影响。
9.权利要求8所述的方法，其中所述微生物感染是皮肤真菌感染。
10.权利要求8或9所述的方法，其中所述治疗组合物杀伤引起内在感染的微生物，或使引起内在感染的微生物失活。
11.权利要求10所述的方法，其中所述治疗组合物的毛发刺激和/或毛发脱落预防活性中至少有一些与所述治疗组合物的抗微生物活性无关。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述对象是人、家畜动物、宠物、实验室动物或动物园动物。
13.权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述皮肤区域由于感染、遗传性病症、激素不平衡或损伤中的一种或更多种而受到毛发脱落影响或处于受到毛发脱落影响的风险之中。
14.权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述对象是人并且所述皮肤区域是头皮。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述载体选自水、醇、二甲基亚砜、有机溶剂、乳剂及其组合。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物以搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、散剂、清洗剂或喷剂的形式提供。
17.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中将所述治疗组合物并入到洗发香波、护发素或毛发护理产品中。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物以与未进行基于CSA的治疗的速率相比为约1.2至5倍或约1.5至3倍速率使毛发生长再生。
19.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述靶组织是由于以下而受损的组织：癌症治疗、卒中、骨关节炎、自身免疫病、脊髓损伤、脑损伤、心脏损伤或病症，或者I型糖尿病。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中将所述治疗组合物直接施加至靶组织以刺激局部干细胞。
21.权利要求20所述的方法，其中所述局部干细胞包含以下中的一种或更多种：毛囊干细胞、造血干细胞、神经干细胞、肠或皮肤的上皮干细胞，或者见于骨髓、外周血、脑、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、角膜、视网膜、肝和胰中的组织干细胞。
22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述治疗是在未单独收集、混合或培养干细胞的情况下施用的。
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