CN114917218A - 促进难愈性创面愈合的药物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了促进难愈性创面愈合的药物。本申请中发现了一种具有促进难愈性创面愈合活性的化合物，可以用于治疗难愈性创面，其疗效显著，能够有效促进烧伤难愈创面修复、提高烧伤难愈创面愈合率、缩短创面愈合时间、容易吸收、无毒副作用、用药方法简单、经济实惠等，为临床治疗烧伤难愈创面提供经济有效的新型疗法。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及促进难愈创面愈合的药物。
背景技术
难愈性创面是指在各种内在或外界因素作用下创面不能通过正常的创面愈合进程达到愈合，进入一种病理性炎症反应状态，从而导致创面经久难愈。难愈性创面是外科中长期难以解决的治疗难题，造成了较高的致残率。
难愈性创面发病机制复杂，至今亦尚未完全阐明，不同原因所致难愈性创面的发病机制也各有差异。难愈性创面的成因过去以烧/创伤等外伤为主，随着社会的发展及社会老龄化进程，现已拓宽至代谢性疾病(糖尿病溃疡、痛风结节性溃疡)、免疫性疾病(自身免疫性风湿病皮肤溃疡)、血管源性疾病(下肢深静脉曲张所致静脉淤滞性溃疡)、放射性损伤(癌症放射性治疗所致溃疡)及长期卧床所致压力性溃疡等。难愈性创面的发病机制复杂、病程长、涉及学科多、治疗难度大、治疗费用高，给患者带来沉重的身心压力和经济负担。
例如，烧伤造成的严重创伤，其损害主要是皮肤及软组织，不仅会导致全身多器官系统的结构损伤和功能缺陷，更多是形成难愈性创面，给患者家庭和社会带来深远的危害。烧伤难愈创面的治疗是临床上较棘手的问题，也是烧伤领域的研究重点和难点。
总体而言，目前国内外对难愈性创面的机制研究尚处于探索阶段，相关的理论与假说均需验证。现有技术中，治疗难愈性创面的方法成本高，费用大，对于十分难愈合的创面疗效不明显，愈合慢。因此研发一种高效、经济、方便实用的烧伤难愈创面新型疗法，迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促进难愈性创面愈合的药物。
本发明的另一个目的在于提供一种羟丙基四氢吡喃三醇或其中间体作为制备促进创面愈合的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了式Ⅰ化合物作为制备促进创面愈合的药物中的应用；
其中，
为单键或双键；
R1为H或C1-6烷基，R2为H或羟基，R3为H或羟基，R4为H或羟基，R6为C1-6烷基，
当
为单键时，R5为羟基；
当
为双键时，R5为氧。
在另一优选例中，所述创面为难愈性创面(慢性创面)。
在另一优选例中，所述式Ⅰ化合物结构如下式Ⅰ’所示：
其中，R1-1为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
在一些优选的方案中，所述促进创面愈合的药物包括第一活性成分和第二活性成分，其中所述第一活性成分为：
所述第二活性成分为：
在一些优选的方案中，所述促进创面愈合的药物中所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～10：10～1；优选地，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～5：5～1；更优选地，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～3：3～1。
在一些优选的方案中，所述促进创面愈合的药物中所述式Ⅰ化合物的质量分数为1％-50％；优选为2％-30％；更优选为3％-10％。
在一些优选的方案中，所述药物为外用制剂。
在一些优选的方案中，所述药物为外用凝胶制剂。
在一些优选的方案中，所述药物为外用脂质体凝胶制剂。
在一些优选的方案中，所述创面为烧伤或烫伤造成的创面。
在一些优选的方案中，所述创面为重度烧伤或烫伤造成的创面。
在一些优选的方案中，所述创面为烧伤或烫伤造成的慢性难愈性创面。
在一些优选的方案中，所述难愈性创面中MMP-2的表达水平显著高于急性创面中MMP-2的表达水平；和/或，所述难愈性创面中MMP-9的表达水平显著高于急性创面中MMP-9的表达水平。
优选地，难愈性创面中MMP-2的IOD值为急性创面中MMP-2的IOD值的3倍以上(较佳地，为5倍以上)；和/或，难愈性创面中MMP-9的IOD值为急性创面中MMP-9的IOD值的2倍以上(较佳地，为4倍以上)。
本发明第二方面提供了一种促进创面愈合的药物组合物，所述药物组合物包括：第一活性成分和第二活性成分；
其中，所述第一活性成分为：
所述第二活性成分为：
在一些优选的方案中，所述促进创面愈合的药物组合物中所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～10：10～1；优选地，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～5：5～1；更优选地，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1～3：3～1。
在一些优选的方案中，所述促进创面愈合的药物组合物中所述第一活性成分和所述第二活性成分的质量占所述药物组合物总质量的1％-50％；优选为2％-30％；更优选为3％-10％。
在一些优选的方案中，所述药物组合物为外用制剂。
在一些优选的方案中，所述药物组合物为外用凝胶制剂。
本发明的第三方面提供了一种促进创面愈合的方法，所述方法包括步骤：向受试者的创面施用所述式Ⅰ化合物，
其中，
为单键或双键；
R1为H或C1-6烷基，R2为H或羟基，R3为H或羟基，R4为H或羟基，R6为C1-6烷基，
当
为单键时，R5为羟基；
当
为双键时，R5为氧。
在一些优选的方案中，所述方法包括步骤：向受试者创面施用
在另一优选例中，所述创面为难愈性创面。
在一些优选的方案中，所述创面为烧伤或烫伤造成的创面。
在一些优选的方案中，所述创面为重度烧伤或烫伤造成的创面。
本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
(1)本发明提供的应用中，相比当前市面上最好的表皮生长因子(EGF)来说，式Ⅰ化合物可以显著提升烧伤或烫伤创面的愈合率和愈合速度，尤其是显著提升由重度烧伤或烫伤造成的慢性难愈创面的愈合修复，缩短创面愈合时间、容易吸收且无毒副作用；
(2)本发明提供的应用中，所用的式Ⅰ化合物经济实惠，用药成本显著低于EGF。
(3)本发明研究表明羟丙基四氢吡喃三醇中间体促进慢性创面的愈合速度显著优于羟丙基四氢吡喃三醇，因而在保证治疗效果的前体下能够极大的降低用药成本。
(4)本发明意外发现羟丙基四氢吡喃三醇和羟丙基四氢吡喃三醇中间体联合施用，促进慢性创面的愈合速度显著提升，表现出了明显的协同效果。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
图1是根据本发明实施例中慢性创面动物模型的完整造模流程图；
图2是根据本发明实施例中急性(a)和慢性(b)创面的MMP-2和MMP-9表达情况图；
图3是根据本发明实施例中慢性创面模型创面和急性创面的MMP-2表达差异图(**表示慢性创面模型组创面与急性创面组创面相比，IOD值有统计学差异，P＜0.01。图中标尺为200μm)；
图4是根据本发明实施例中慢性创面模型创面和急性创面的MMP-9表达差异图(**表示慢性创面模型组创面与急性创面组创面相比，IOD值有统计学差异，P＜0.01。图中标尺为200μm)。
具体实施方式
本发明人在研究中意外发现一类可以十分显著地促进烧伤或烫伤造成的慢性难愈创面修复的化合物，其吸收更好，修复起效时间明显小于表皮生长因子，是一种十分便宜且高效的促进烧伤或烫伤造成的慢性难愈创面修复的药物。
术语
本发明中，术语“C1-6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
本发明中，术语“难愈性创面”是指在各种内在或外界因素作用下创面不能通过正常的创面愈合进程达到愈合的经久难愈的创面，例如：烧伤创面、烫伤创面、糖尿病溃疡创面、痛风结节性溃疡创面、自身免疫性风湿病皮肤溃疡创面、下肢深静脉曲张所致静脉淤滞性溃疡创面、癌症放射性治疗所致溃疡创面、及长期卧床所致压力性溃疡创面等。
本发明中所述的烧伤和烫伤造成的创面均为热力所致的组织损害，烧伤创面适用于明火、火焰等造成的组织损害，烫伤适用于其他非明火的热源(例如热流体、热蒸汽或热金属)造成的组织损害。
本发明中所述的烧伤或烫伤造成的创面，包括浅一度烧伤或烫伤，浅二度烧伤或烫伤，深一度烧伤或烫伤、深二度烧伤或烫伤以及深三度及以上的烧伤或烫伤。
本发明中所述的重度烧伤或烫伤造成的创面指的是大于深二度烧伤或烫伤造成的创面，例如深二度、深三度烧伤造成的创面，更优选为大于严重程度大于深二度烧伤造成的创面，更优选为严重程度大于深三度烧伤造成的创面。
上述的深二度烧伤或烫伤指的是伤及真皮深层，残留部分真皮网状组织，上述的深三度烧伤指的是伤及皮肤全层，甚至深部肌肉骨骼内脏器官等。
在本发明中，“PXY”指的是羟丙基四氢吡喃三醇，“PXY”与“璞瑞因”可互换使用，其化学结构如下：
“PXY中间体”指的是羟丙基四氢吡喃三醇中间体，“PXY中间体”可以和“璞瑞因中间体”互换使用，其化学结构如下：
本发明中所述的难愈性创面也称为“慢性创面”或“慢性难愈性创面”，指的是皮肤软组织缺损、骨外露的创面经一个月以上治疗未能愈合，也无愈合倾向的创面。可以通过检测创面中基质金属蛋白酶(MMPs)的水平来判断该创面是否为难愈创面。在本发明的一个优选地实施方式中，难愈性创面中MMP-2及MMMP-9的表达水平显著高于急性创面；优选地，难愈性创面中MMP-2的IOD值为急性创面中MMP-2的IOD值的3倍以上(较佳地，为5倍以上)；和/或，难愈性创面中MMP-9的IOD值为急性创面中MMP-9的IOD值的2倍以上(较佳地，为4倍以上)。
活性成分及其应用
本发明的一些实施方式中提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为作为活性成分制备促进创面愈合的药物中的应用；
其中，
为单键或双键；
R1为H或C1-6烷基，R2为H或羟基，R3为H或羟基，R4为H或羟基，R6为C1-6烷基，
当
为单键时，R5为羟基；
当
为双键时，R5为氧。
在一些优选的方案中，所述创面为难愈性创面。
在一些优选的方案中，R1为H。
在一些优选的方案中，R2为羟基。
在一些优选的方案中，R3为羟基。
在一些优选的方案中，R4为羟基。
在一些优选的方案中，R6为C1-4烷基；优选为甲基。
在一些优选的方案中，
为单键，并且R5为羟基。
在一些优选的方案中，
为双键，并且R5为氧。
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ化合物结构如下式Ⅰ’所示：
其中，R1-1为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
在一些优选的方案中，所述式Ⅰ’化合物为
化合物
不仅制备成本更低廉且对烧伤或烫伤造成的慢性创面治愈效果明显更佳。
在一些优选的方案中，所述创面为烧伤或烫伤造成的创面。
在一些优选的方案中，所述创面为重度烧伤或烫伤造成的创面。
在一些优选的方案中，所述创面为烧伤或烫伤造成的慢性创面。
在本发明的另一些实施方式中提供了式Ⅰ化合物的凝胶作为制备促进创面愈合的药物中的应用。
本发明的式I化合物可用于制备一种药物组合物以用于治疗创伤，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量。
在另一优选例中，当对施用对象施用有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
由于本发明式I化合物具有优异的促进创面愈合的活性，因此含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗难愈性创面。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的式I化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个外用贴片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式为皮肤创面局部给药。
用于局部给药的本发明药物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂或凝胶剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.1～2000mg，优选0.5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
治疗方法
在本发明的另一些实施方式中提供了一种促进创面愈合的方法，所述方法包括步骤：向受试者创面施用治疗有效量的所述式Ⅰ化合物。
在一些优选的方案中，所述方法包括步骤：向受试者创面施用
本发明的式I化合物的制备方法可以参考专利文献FR2869317(A1)，也可以通过市售渠道获得。
评估方法
本发明中确定创面愈合率和愈合时间的方法为在用药后对创面进行取材，创面旁放置一标尺，并用相机摄取创面照片，将创面图像资料输入计算机，利用图像分析软件Image J予以分析，计算创面愈合率和创面愈合时间。创面愈合率：创面愈合率＝(原始创面面积-末愈创面面积)/原始创面面积×100％。创面愈合时间：从创面用药起到创面愈合率达到90％时的天数。
本发明中使用HE染色法来确定表皮和真皮组织以及角质细胞和成纤维细胞形态。具体操作可以是：将组织固定于10％福尔马林溶液中，石蜡包埋，切片，二甲苯脱蜡，无水乙醇，90％乙醇脱水，水洗，苏木素，盐酸分化，水洗，伊红染色，95％乙醇，无水乙醇脱水，二甲苯，封片烘片，光学显微镜观察真皮肉芽组织中成纤维细胞、炎症细胞、毛细血管及胶原纤维等。
本发明中使用IHC免疫组化法鉴定烧伤难愈创面修复组织中蛋白表达变化。具体操作可以是：将皮肤组织标本固定，石蜡包埋，连续切片，37℃烘烤过夜，经二甲苯脱蜡，100％、90％、80％、75％梯度酒精水化共20min，蒸馏水洗5min，自来水冲洗，磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffered Saline，PBS)冲洗，加热，PBS冲洗，加入抗体标记(Abcam)。角质细胞标记物包括：角蛋白10(Keratin10，CK10)，肿瘤蛋自p63(Tumor protein p63，P63)，基质金属蛋白酶2(MMP-2)，基质金属蛋白酶9(MMP-9)。
本发明中数据统计，使用统计软件SPSS 18.0对数据进行分析，整理实验结果为计量资料，用均数±标准误
来描述，采用单因素方差分析及组别之间两两比较的Tukey’s-Test分析检验结果，P＜0.05表示差异有统计学意义。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
本研究所用实验动物为SPF级SD大鼠(宁夏医科大学动物实验室)，体重280-300g，雌性。手术前每笼饲养3只，笼具为铁制笼具。实验SD大鼠由专人看管照料，食物和饮水充足，大鼠常规适应性饲养1周后，开始安排实验。实验操作经宁夏医科大学动物伦理委员会批准(KYLL-2021-1005)，实验过程遵守“动物保健和保护法”的相关规定。本研究所用各活性化合物均购自湖州浦瑞生物医药技术有限公司。
实施例1、大鼠烧伤难愈创面造模
给予异氟烷(0.5ml)吸入诱导成功后，腹腔注射10％水合氯醛麻醉大鼠(0.3ml/100g)。麻醉成功后，大鼠俯卧位固定。用电动剃毛器剃除大鼠背部毛发，继而涂擦脱毛膏，3min后用75％酒精湿润的纱布将毛发连同药膏轻拭擦去，再用生理盐水清洗两遍，显露大鼠背部皮肤，标记4个拟烫伤背部区域。将大鼠放置于趴伏板上，连好电极，提前将电热烫伤仪预热到97℃。将烫头直径1.5cm的电烫棒(重285g)拿起置于大鼠背部皮肤标记处(与大鼠皮肤平面垂直)，不额外施加压力，接触35秒(温度降低至95℃)，造成大鼠背部皮肤Ⅲ度烧伤创面模型(烫伤后24小时病理组织切片证实烧伤深度)。然后，在大鼠烫伤创面皮下注射表柔比星(2mg/ml)，分5个点注射(创面中心、创面上缘、创面下缘、创面左缘、创面右缘)，每个点注射0.06ml，注射完毕后保温至苏醒，后每只大鼠单笼饲养，给与充足饲料和清水。创面维持1个月无明显愈合趋势，烧伤难愈创面造模成功。慢性创面动物模型的完整造模流程见图1。图1中，A)标记烫伤区域；B)设置烫伤温度与时间；C)烫伤大鼠；D)大鼠烫伤创面；E)局部注射表柔比星；F)掀痂；G)大鼠烧伤难愈创面；H)对照组(烧伤未注射表柔比星)。
通过观察发现，若单纯给予烫伤因素(对照组)，创面在28天时基本愈合，愈合率为98.2±1％。若在烫伤的基础上，在烫伤创面局部注射表柔比星(慢性创面模型组)，创面在28天时的愈合率为32.6±3.8％，远远低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。
同时，高水平的基质金属蛋白酶(MMPs)与慢性创面的形成有关，大多数慢性创面中存在着高水平的MMPs。免疫组化结果显示，慢性创面模型的创面中的MMP-2及MMMP-9的表达明显高于急性创面(图2)。测量IOD值后进行统计学分析，慢性创面模型组创面MMP-2的IOD值为85584.8±3049.7，远高于急性创面组创面MMP-2的IOD值12059.2±1352.8，差异有统计学意义，P＜0.01(图3)；且慢性创面模型组创面MMP-9的IOD值为68780.6±7060.4，远高于急性创面组创面MMP-9的IOD值15787.1±1586.2，差异有统计学意义，P＜0.01(图4)。综上所述，在全层烧伤创面局部注射阿霉素来建立慢性创面动物模型的方法是有效的。
实施例2、治疗
造模成功后，将模型分成5组，每组3只，每只4个创面，分别在大鼠烧伤难愈创面涂抹质量浓度30％的PXY粗品(载体为无菌水)、质量浓度30％的PXY(载体为无菌水)、质量浓度30％的PXY中间体(载体为无菌水)、生理盐水(NS)，市售生长因子(EGF)，隔一天涂一次。在给药后的0、4、8、12、16天拍摄创面，采用ImageJ统计大鼠创面的面积，定量计算创面愈合率。在4、8、12、16天，PXY粗品组治疗烧伤难愈创面的愈合率显著增大，分别为46.5％±2.6、68.8％±4.2、78.2％±3.6、87.4％±3.4；PXY组治疗烧伤难愈创面的愈合率逐渐增大，分别为28.6％±3.6、51.3％±2.8、68.1％±3.6、79.3％±4.2；PXY中间体组治疗烧伤难愈创面的愈合率也逐渐增大，分别为32.1％±3.2、62.5％±2.4、75.3％±4.6、82.5％±3.6；EGF组治疗烧伤难愈创面的愈合率显著增大，分别为40.6％±4.4、56.8％±3.7、65.6％±3.6、84.2％±3.4；NS组治疗烧伤难愈创面的愈合率缓慢增大，分别19.2％±4.6、25.8％±3.3、43.8％±4.5、56.4％±2.1。
TUKEY’S test检验分析结果显示：第4天，PXY中间体与NS组相比，创面愈合率提高，差异具有统计学意义(P<0.05)，PXY粗品及EGF组与NS组相比，创面愈合率明显提高，差异具有统计学意义(P<0.01)；第8天，PXY粗品、PXY、PXY中间体及EGF组与NS组相比，创面愈合率明显提高，差异具有统计学意义(P<0.01)；第12天，PXY粗品、PXY、PXY中间体及EGF与NS组相比，创面愈合率明显提高，差异具有统计学意义(P<0.01)；第16天，PXY粗品、PXY、PXY中间体及EGF与NS组相比，创面愈合率明显提高，差异具有统计学意义(P<0.01)。
初步研究结果表明，PXY粗品、PXY和PXY中间体均可提高烧伤难愈创面愈合率。PXY粗品、PXY中间体显示出了更快地促进创面愈合的效果。
实施例3、用药浓度测试
将各化合物用无菌水稀释成不同的浓度(10％、3％)，进行给药。将24只大鼠造模后随机分为6组，每组4只大鼠(共4x4＝16个创面)。6组大鼠分别在创面涂抹不同药物，隔一天涂一次，每次涂药前对创面拍照，观察创面愈合大体观情况，计算创面愈合率及创面愈合时间。
实验组1施用PXY(10％)，实验组2施用PXY(3％)，实验组3施用PXY中间体(10％)，实验组4施用PXY中间体(3％)，阴性对照组施用生理盐水(NS)，阳性对照组施用表皮生长因子(EGF)。
表1大鼠创面愈合率
| 天数 | 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | 实验组4 | NS | EGF |
| Day4 | 26.4％±5.1 | 21.3％±4.6 | 29.6％±3.8 | 29.1％±2.7 | 20.4％±3.9 | 38.1％±2.7 |
| Day8 | 48.6％±4.6 | 33.2％±3.1 | 56.8％±3.4 | 47.5％±4.6 | 29.7％±2.2 | 56.5％±5.3 |
| Day12 | 56.3％±2.5 | 46.5％±3.9 | 68.2％±2.4 | 62.6％±3.1 | 44.1％±4.5 | 62.4％±3.9 |
| Day16 | 72.4％±2.7 | 65.6％±3.9 | 78.3％±2.7 | 73.9％±4.2 | 62.8％±3.6 | 82.8％±1.6 |
| Day20 | 88.3％±2.1 | 71.7％±2.9 | 93.7％±2.3 | 91.7％±1.7 | 72.4％±2.7 | 90.6％±1.8 |
| Day24 | 96.4％±0.2 | 83.1％±4.3 | 98.1％±1.2 | 95.6％±1.0 | 81.6％±4.2 | 96.2％±1.1 |
| Day28 | 100.0％±0.0 | 87.6％±1.8 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 86.3％±1.2 | 99.3％±0.6 |
| Day32 | 100.0％±0.0 | 95.2％±0.7 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 92.1％±1.4 | 100.0％±0.0 |
注：表中数据为均数±标准误差
实验结果表明，在低剂量情况下，PXY中间体的活性显著更佳。
创面愈合时间
计算并比较不同组大鼠创面愈合率达到90％时的创面愈合时间，实验组1施用PXY(10％)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为21.6±0.5天，实验组2施用PXY(3％)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为29.3±0.8天，实验组3施用PXY中间体(10％)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为19.4±0.3天，实验组4施用PXY中间体(3％)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为19.9±0.6天，阴性对照组施用生理盐水(NS)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为29.5±0.8天，阳性对照组施用表皮生长因子(EGF)大鼠创面愈合率达到90％时的天数为20.2±0.4天。在低剂量组情况下，PXY中间体能够更快的促进大鼠慢性创面愈合，与阴性对照组相比实验组3的创面愈合率达到90％时的天数提前了约10天。
实施例4、PXY及其中间体组合疗效验证
初步实验结果意外发现PXY粗品治疗烧伤难愈创面时，创面愈合速度明显高于PXY和PXY中间体。由于PXY粗品中，同时含有PXY和PXY中间体，因此设计实验以进一步验证PXY和PXY中间体组合施用的治疗效果。
将16只大鼠造模后随机分为4组，每组4只大鼠(共4x4＝16个创面)。
实验组1：施用PXY及其中间体组合物，组合物中含2.5％的PXY和2.5％的PXY中间体；
实验组2：施用PXY及其中间体组合物，组合物中含1.0％的PXY和4.0％的PXY中间体；
实验组3：施用PXY中间体(5％)；
阴性对照组：施用生理盐水(NS)。
4组大鼠分别在创面涂抹药物，隔一天涂一次，每次涂药前对创面拍照，观察创面愈合大体观情况，计算创面愈合率(表2)、及创面愈合时间。
表2大鼠创面愈合率
| 天数 | 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | NS |
| Day4 | 40.7％±2.8 | 38.6％±3.7 | 29.8％±3.9 | 21.6％±2.8 |
| Day8 | 58.2％±2.3 | 52.8％±4.1 | 50.6％±3.3 | 30.5％±4.4 |
| Day12 | 76.3％±3.4 | 72.5％±4.7 | 63.6％±2.5 | 43.6％±2.9 |
| Day16 | 88.2％±2.7 | 82.6％±2.3 | 75.1％±4.3 | 63.5％±5.2 |
| Day20 | 97.4％±1.6 | 96.6％±2.5 | 93.2％±4.1 | 71.5％±1.8 |
| Day24 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 97.1％±2.8 | 80.5％±3.5 |
| Day28 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 85.9％±1.2 |
| Day32 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 100.0％±0.0 | 93.6％±1.6 |
注：表中数据为均数±标准误差
实验结果表明，在PXY和PXY中间体联合施用的情况下，创面愈合速度进一步提高，PXY和PXY中间体的联合施用显示出了显著的协同效果。
创面愈合时间
计算并比较不同组大鼠创面愈合率达到90％时的创面愈合时间，实验组1大鼠创面愈合率达到90％时的天数为16.3±0.9天；实验组2大鼠创面愈合率达到90％时的天数为18.3±1.2天；实验组3大鼠创面愈合率达到90％时的天数为19.6±0.6天；NS组大鼠创面愈合率达到90％时的天数为30.1±1.2天。
实验结果表明，在总施药量5％的情况下，PXY和PXY中间体联合施用表现出了更快的慢性创面愈合速度，较单独施用PXY中间体的创面愈合时间提前了3天左右。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物作为制备促进创面愈合的药物中的应用，
其中，
为单键或双键；
R1为H或C1-6烷基，R2为H或羟基，R3为H或羟基，R4为H或羟基，R6为C1-6烷基，
当
为单键时，R5为羟基；
当
为双键时，R5为氧。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式Ⅰ化合物结构如式Ⅰ’所示：
其中，R1-1为
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式Ⅰ化合物为
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述创面为难愈性创面。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述创面为烧伤或烫伤造成的创面。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述创面为重度烧伤或烫伤造成的创面。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为外用制剂。
8.一种促进创面愈合的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：第一活性成分和第二活性成分；
其中，所述第一活性成分为：
所述第二活性成分为：
9.一种促进创面愈合的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：向受试者的创面施用所述式Ⅰ化合物或其凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物为
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