CN1149101C - 绿卟啉作为免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

绿卟啉在对特定抗原的免疫应答的活跃期具有抗原特异性免疫调节剂的作用。这种效应发生在环境光照照水平。

Description

绿卟啉作为免疫调节剂
技术领域
本发明领域为在光水平大致等于环境条件时给予绿卟啉来调节免疫应答。在对特异性抗原的应答过程中给予绿卟啉时，抗原特异性免疫应答得到了调节。
背景技术
在一系列专利中公开了一类用于光动力疗法的化合物，总称为绿卟啉，其中包括美国专利5,283,255；4,883,790；4,920,143；5,095,030；和5,171,749，其公开内容都在此纳为参考。这些绿卟啉通过原卟啉IX的狄尔斯-阿德耳反应(Diels-Alder action)和对反应产物的可选性重排或还原来制备。在1997年8月26日的美国专利申请08/918,840，1997年5月7日的美国专利申请08/852,494中还公开了其它绿卟啉化合物，以上申请在此纳为参考。在以上专利中所述的这些绿卟啉中，一种特别好的形式被认为是一种单酸形式的苯并卟啉衍生物，或称“BPD-MA”。这种药现在正处于对各种肿瘤及其他疾病进行光动力学治疗的临床试验阶段。
光动力疗法基于这样的假设，即，所给予的光活性化合物，此处是绿卟啉，在无光条件下是没有生理作用的。但是，被照射时，化合物的激发态会产生局部毒性效应。所以，例如对肿瘤的治疗来说，就利用了这些光活性化合物在被正常组织清除后倾向于滞留在肿瘤组织中这一优点。还发现，即使在将化合物从正常组织清除之前，对新生血管区域的局部照射也是有效的。专利申请08/391,414中所述的“早期治疗”目前已批准，该申请在此纳为参考。但是，目前光药物动力疗法的疗程问题主要就肿瘤治疗而言，而不适用于免疫调节。
此外，已知用光透过皮肤作用于血流中或其它地方的细胞。美国专利5,484,804称：若以组织为目标，这种用光形式可以在药物聚集于靶组织之后进行，也可以在药物定位聚集即药物被正常组织清除之前进行。
也曾报道过光动力治疗本身调节免疫应答的潜在应用。例如，Gruner，S.等，Scand J Immunol.(1985)21：267-273，研究用血卟啉衍生物的PDT(光动力学治疗)来影响鼠皮肤移植存活率、上皮Langerhans细胞、和激发同种异体混合白细胞反应。作为研究结果，作者的结论时：血卟啉衍生物和可见光干扰抗原提呈细胞的功能。Tissue Antigens(1986)27：147-154中Gruner，S.等的另一篇论文发现，在用补骨磷脂(psoralen)作为光致敏剂时获得了类似的结果。CancerRes.(1986)46：1608-1611中Elmets，C.A.等的一篇论文报道了血卟啉衍生物用于PDT方案中的研究，这种PDT在小鼠中抑制了以二硝基氟苯(DNFB)作为致敏抗原引起的迟发型超敏或接触性超敏(CHS)反应。由此发现了一种免疫调节效应。作者还提出：“在同一日用DNFB致敏并用HPD(血卟啉衍生物)单独治疗的小鼠发生轻微但是具有统计学意义(p＜0.02)的接触性致敏抑制。”据称，致敏显著低于PDT治疗的结果，作者假设“虽然HPD单独可能直接引起免疫抑制，但是我们不能排除无意中接触少量但足以引起中度免疫抑制的环境光照的可能性。”
Simkin，G.等在“肿瘤治疗和检测的光学方法：光动力疗法方法和技术IV”SPIE-The International Society for Optical Engineering，San Joes，CA 1995年2月4至5日报道本申请研究了PDT在DNFB接触性超敏(CHS)模型和对小鼠对同种异体皮肤移植的接受性的作用。作者发现：透皮PDT有效抑制抗DNFB的CHS应答，而且有助于延长移植皮肤的存活时间。实际上，本文参考的专利申请08/371,707和08/759,318都说明光动力疗法的用途，其中包括在光动力治疗中用绿卟啉来减轻同种异体抑制排斥。此外，目前已批准并为本文所参考的美国专利申请07/889,707说明了用绿卟啉的光动力治疗能够选择性减化活性白细胞的数量。
美国专利申请08/309,509说明光动力治疗在治疗以多发性硬化症和类风湿关节炎为例的自身免疫病中的用途。此外，美国专利5,368,841说明为了相同目的将PDT直接用于滑液性关节炎的治疗。
本申请还揭示用BPD-MA进行PDT对树突细胞的作用，树状细胞是强抗原提呈细胞(APC)。在黑暗中，用BPD-MA处理纯化的树状细胞，然后细胞接受5J/cm2690nm光照，结果，I类和II类MHC(主组织相容性复合物)抗原的表达，ICAM-1(细胞间粘合分子-1)(CD54)的表达和CD80及CD86的表达均减少。以上处理后，白细胞功能相关的-1(LFA-1，CD11a)和DEC-205受体的表达增加，而CD45、CD11b(MAC1)和CD18(整合蛋白的β2链)的水平几乎不受影响。此外，在混合白细胞反应中，经上述处理的树状细胞成为同种异体T细胞的弱刺激剂。无光时则对免疫刺激性能没有作用。1996年Vienna和1997年San Joes在学会上报道过以上结果：Hunt，D.W.C.等，SPIC进展(1997) 2971：110-121；Proceedings of Association ofInternational de Photobiologie Vienna，Austria 1996。
Bae，.J.等在J.Invest.Dermtol.(1996)106：950中结合卟啉前体ALA(氨基酮戊酸)研究了PDT中的调节性光水平。据称，低水平的光能够有效加强这种前体化合物的光毒性。
此外，美国专利5,422,362证明，绿卟啉在无光条件下(与通常的光动力治疗相反)能够抑制创伤引起的血管再狭窄。该申请在此纳为参考。
本申请还显示，透皮光动力治疗改变了一种类型的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发展。Leong，S.等，Photochem Photobiol.(1996)64：751-757。
目前已经发现，在光水平相当于环境光照时(不同于直接对组织或透皮给予的更强的光)，绿卟啉具有免疫调节活性。本发明利用了绿卟啉至今尚不为人所料的这一特性。
发明概述
本发明利用了在无直接或透皮照射时绿卟啉影响对已知或尚未确定的抗原特异性免疫应答这一优点。所产生的免疫调节作用是抗原特异性的，就效应而言基本上仅限于待治病症，这样，患者可以得到保护不受因自身抗原、致敏原等引起不良应答损害，就不会产生普遍性免疫力低下。
这样，一方面，本发明涉及一种调节抗原特异性免疫应答的方法，该方法包括在接近环境光照的光水平下，给予正经历着对某抗原的不良免疫应答的患者一定量的绿卟啉，给予的量可有效调节对某抗原的免疫应答，所述的给予在对特定抗原本身的免疫应答活跃期进行。
可以理解的是，相当于环境光照的光远低于原用于标准光动力治疗的总光能。可以凭经验确定对各给定患者PDT的特征性水平，即通过给予某种光活性物质，然后在各种光能水平测试患者的一小部分皮肤。在某水平患者出现红斑或发红，则以该水平作为PDT的最低水平。相当于环境光的能量大致仅为该水平的四分之一或六分之一。
另一方面，本发明涉及本发明免疫调节方法在特殊病症中的应用，在所述的病症中发生了与已鉴定或未鉴定特定抗原相关的不良免疫应答。这包括同种异体移植，诸如类风湿关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、红斑狼疮等自身免疫病以及过敏反应
再一方面，本发明包括用于本发明方法的绿卟啉制剂。
附图简述
图1和图2显示用于本发明方法的绿卟啉的代表性结构。
图3显示在未接触过抗原的不剔毛Balb/c小鼠中，4种BPD同系物影响接触性超敏(CHS)应答的比较。
图4A、4B和4C显示在CHS模型中，不同浓度BPD-MA和不同光照水平对免疫应答的效应。
图5显示小鼠在各种光治疗中接受1mg/kg BPD-MA时CHS免疫应答的比较。
图6显示BPD一元酸和BPD二元酸免疫调节作用的比较。
图7显示环境光照下，非绿卟啉光活性化合物不能调节免疫应答。
本发明实施方式
在许多情况下，对特定抗原的免疫应答是不想要的。这类情况中主要有变态反应，自身免疫反应和对器官移植、皮肤移植的免疫排斥等。本发明的绿卟啉在激发免疫应答的活跃期给药有效，因而在与抗原接触后的时段内给药有效，或者，如果免疫反应持续处于活性阶段，则在该持续阶段有效。接受本发明免疫调节的候选者包括免疫系统功能正常的生物，尤其是脊椎动物。所以，本发明方法意在治疗人患者以及其它哺乳动物和禽类脊椎动物等。
绿卟啉能在适当波长且光强和总能量相当于环境光照的光照下发挥作用。这意味着不用对靶目标进行计划周密的照射，日光、人工光或两者混合等普通光条件就够了。如前文背景部分中所述，绿卟啉已被广泛用于光动力治疗。在这些方案中，对一群经修饰而含有大量绿卟啉的细胞或组织进行精心照射，所用的光包括绿卟啉化合物的吸收波长。绿卟啉对这些波长的吸收激发了分子，使得周围物质被破坏。据假设，激发态化合物将能量传递给分子氧，产生单态氧，因此产生了毒性。毒效应被认为是单态氧与可氧化生物分子间的作用引起的。光活性剂本身是没有毒性的。
在本发明方法中，治疗方案中不包括用可产生激发作用的光进行直接或透皮照射。环境光照水平就够了。但是，使受治疗者完全避光则将丧失这种效应。所以，虽然知道用PDT来影响免疫调节已经有些时日了，但是绿卟啉在低剂量的光活性化合物和光照水平下能表现出这种活性仍是出人意料的。
本文中，“环境光照条件下”指一般的工作环境下的光照。这样的光可能时阳光，或是人工光。人工光可以来自白织灯、荧光灯或卤素灯等，还包括LED类光源。没有必要特别设置光源，由此避免了复杂光源的费用。
可以理解的是，环境光照可能随部位和实施人习惯而异。但是，光强和总的光剂量在一个很宽范围内都是可以的。最低有效剂量约为0.2J/cm2，以0.5J/cm2为佳，1J/cm2则更好。当然，可以使用更高的能量；通常，用Photofin的PDT，所用的总能量一般为200J/cm2或以上。所以，低剂量PDT将使用10J/cm2或以下的光能。
如前文所述，对不同患者作绿卟啉PDT的最低总能量可以凭经验确定，所用的光照只是该总能的一部分。
在一个合理的范围内，用来提供总光照的光强似乎是无关紧要的。但是，光强一般低于常规PDT所用，据信，为了延长时间可使用低至5mW/cm2的光强(参见美国专利5,145,863)。但在常规PDT中，所用的光强约为160mW/cm2，还曾用过高达1W/cm2的光强。如本文实施例所示，本发明所用光强一般约为100μW/cm2，一般使用低于5mW/cm2的光强，低于1mW/cm2为佳，低于500μW/cm2更好。较好的范围是100-400μW/cm2照射5-6小时。一般在给予绿卟啉期间进行光照，这可以持续相当长的时间。虽然间断性的处于黑暗中是允许的，但是没有必等待绿卟啉定位聚集。
后文将清楚地显示，所提供的环境光照强度足够低，因此避免了常规光动力治疗中对活细胞的广泛破坏。提供的强度和总能使得免疫光能得到调节，但是患者的细胞仍然存活。如下所述，可以凭经验来确定最大有效光照，即在服药后分离一部分皮肤接受不同总光能处理，由此确定实际光动力效应的阈值水平。治疗用光强和光能应维持在该水平以下。
绿卟啉
在前文背景部分中引用的专利中描述了绿卟啉的特性。简而言之，这些是原卟啉IX或原卟啉III和XIII等相关卟啉的衍生物，可以通过与取代乙炔的狄尔斯-阿德耳反应然后可选性地重排和/或还原来制备。图1显示了用此方法从原卟啉IX获得的化合物的典型结构式，图2显示的是用原卟啉III或XIII获得的化合物。图1和图2中结构式较好的实施例其环系如图1-3或1-4中所示或与之相应的图2-3或2-4所示的原卟啉III或XIII的狄尔斯-阿德耳反应产物；和/或，其中的R1和R2各自独立选自烷酯基(2-6C)，烷基(1-6C)，芳基磺酰基(6-10C)，氰基；-CONR5CO中的R5是芳基(6-10C)或烷基(1-6C)；各R3各自是羧基，羧基烷基(2-6C)或盐，酰胺，酯或其酰腙或是烷基(1-6C)；R4是CH＝CH2或-CH(OR4’)CH3，其中R4’是H，或烷基(1-6C)，该烷基可选性地被杂原子取代基所取代。当然，可以使用混合物。
尤其好的是图1-3和1-4，或图2-3和2-4所示的那些化合物，其中R1和R2各自是烷酯基(2-6C)；一个R3是羧基烷基(2-6C)，另一个R3是羧基烷基(2-6C)取代的酯；R4是CH＝CH2或-CH(OH)CH3。
特别好的是图1-3和1-4，或图2-3和2-4所示的化合物，其中R1和R2是甲氧羰基；两个R3都是-CH2CH2COOH，或者一个R3是-CH2CH2COOCH3而另一个R3是CH2CH2COOH；R4是CH＝CH2。图1-3的化合物称为BPD-DA和BPD-MA，图1-4的化合物称为BPD-DB和BPD-MB。这些分别是狄尔斯-阿德耳反应发生在A环或B环得到的苯并卟啉衍生二元酸或一元酸的首字母缩写。其中较好的是BPD-MA和BPD-MB，特别是BPD-MA。
此外，较好的化合物包括如下图1-3和1-4所示的化合物，其中R1是羧基，R2是甲基羰基，两个R3都是-CH2CH2COOH，R4是CH＝CH2。这样的形式称为“三元酸”参见1997年8月26日的美国专利申请08/918,840。图2中的化合物以及称为B-EA6的另一优选形式，即结构式中R1和R2是甲基羰基，两个R3都是-CH2CH2COOCH2CH2OH，R4是乙烯基，可参见1997年5月7日的美国专利申请08/852,494。在此被纳为参考的以上专利申请中还说明了本文所指绿卟啉类光敏剂的其它成员。
待治疗病症的特征
在一个或一组特定抗原激活的免疫应答过程中将绿卟啉给予脊椎动物，当脊椎动物接受环境光照照射时，绿卟啉调节对特定抗原的应答，而不造成全身性或普遍性免疫抑制。如果患者首次使用接触的免疫原/抗原，那么疗程更更容易安排。在同种异体移植中，例如在皮肤移植或器官移植、个体细胞移植，发现有不想要的对所给抗原的免疫应答，如用于治疗糖尿病的胰岛素置换中的那些反应，以及其它外科方法或涉及特定向患者注射引入异源细胞或组织时的反应。对特地给予的化合物发生不不想要的的免疫应答的其它例子包括给患者使用异种蛋白。一个典型的例子是用单克隆抗体治疗肿瘤。在许多病例中，虽然尝试过使用人源化抗体，但在治疗人时常用的仍是小鼠的单克隆抗体。利用本发明方法可调节针对这类抗体的不良免疫应答。在这种情况中，激活初次免疫应答，在给予抗原的同时或在此后立即给予绿卟啉能够产生期望的效果。
出现对外源抗原的免疫应答的另一种情况是变态反应。虽然这类反应通常是继发性免疫应答，但在再次接触的同时或在其后立即给予本发明的绿卟啉，同样有效。
在上述两种情况中，绿卟啉与抗原或变态反应原同时给予，或在对抗原发生活跃应答所需的时间内给予。通常，这段时间是给予抗原后72小时内，以48小时内为佳，24小时内则更好。在给予患者抗原的同时或之后给予绿卟啉为宜。
总而言之，只要在该时段内，绿卟啉可以在给予抗原之前、之后或一起给予。在给予绿卟啉之后，更好的是在给予抗原之后，应给予适当长时间的环境光照照射。这样，如果以给予抗原的时间为零时刻，则典型的治疗程序可包括：
-48小时时给予绿卟啉；从-24小时至+24小时期间接受至少12小时的环境光照照射；
+24小时时给予绿卟啉；从第24小时至第29小时接受5小时的环境光照照射；
零时刻给予绿卟啉；从+10小时至+22小时接受环境光照照射；
-12小时时给予绿卟啉；从零时刻至+6小时接受环境光照照射。
对有些适应症来说，在给予抗原之后给予绿卟啉效果明显较优。这样，在上述时段之内，但是在给予抗原同时或其后给予绿卟啉较好。
需要提醒的是，本文中，“抗原”将是供体的移植组织或外源蛋白，例如小鼠单克隆抗体。
此外，供体组织本身可以在移植前用光照剂量和绿卟啉预处理。通常，患者接受低剂量绿卟啉，然后在服药后接受1至72小时、低能量光的长时照射。
如果要治疗的是自身免疫病，例如类风湿关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、某种类型的糖尿病或炎性反应，其中不论是否持续存在着已知或仍待确定的自身抗原或抗原，可在患者方便的任何时刻给予绿卟啉和进行环境光照照射。但是，特别好的时刻将是在症状显现期间。
适合使用本发明方法的患者通常属脊椎动物，尤其是哺乳动物。尤其好的患者是豢养的动物和禽类，包括人。合适的治疗方案，剂量和配方当然取决于患者的性质。
抗原的给予
在给予绿卟啉的同时还是在此之前立即使用抗原取决于抗原的特点。对用于治疗或诊断的药物、单克隆抗体或其它外源蛋白等特地给予的抗原，通常根据使用抗原的目的来调节剂量水平和给药形式。得到的抗原一般已被适当配成药物组合物，剂量水平和预定给药途径也是已知的。
对于同种异体移植来说，通常认为，与移植接受体同一种的其它成员的组织或器官的细胞，这些组织或器官包括如心、肾、肝、肺等带血管的器官，诸如垂体、甲状腺、肾上腺、甲状旁腺和胰腺等内分泌腺，以及皮肤移植物，虽然这些细胞可能具有免疫原性，但可能并不包含引发移植物免疫排斥所必需的主要组织相容性复合物(MHC)抗原。相反，这些MHC抗原是由移植细胞中例如白细胞等过客细胞例表达。
所以，绿卟啉的给予可以在移植物本身带MHC的细胞的同时或紧接此后进行，或者可以预先另外给予相关的组织相容性抗原(或原位蛋白质本身或者是包含于带有这些蛋白的细胞表面之上)来保护患者。然后在先给予这些细胞或组织相容性抗原后立即给予绿卟啉。例如，人的组织相容性抗原主要决定族是MHC II类抗原中的HLA-DR(人白细胞抗原DR)。它们已被分成亚类，如果确定了供体的型别，就可以在原位移植前近乎同时给予DR亚型抗原和绿卟啉。
如果抗原是变态反应原，可以与绿卟啉一起或在临给予绿卟啉之前直接注射或口服。或者，所述的给予可以模拟自然接触，例如使患者接近已知其花粉会引发患者变态反应的植物。当患者处于这种环境中时，同时给予绿卟啉，或稍后立即给予。
如果抗原是自身抗原，例如被认为与包括类风湿性关节炎，多发性硬化，红斑狼疮、牛皮癣、某种类型的糖尿病，或一般由自身抗原引起的炎性反应在内的多种病症有关的那些自身抗原，则无法另外给予抗原。本发明方法的效果取决于对体内自身抗原有无持续性活跃免疫应答。此时，对患自身免疫疾病的患者给予绿卟啉最好在免疫应答最明显的时期。
被认为与自身免疫应答相关的另一种病症是牛皮癣。本发明方法也适合治疗这种病症。
配制与给药
本发明的绿卟啉可以以本领域已知的，通常适用于小分子药物的方式配制和使用，参见最新版的 Remington’s药物科学( Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，PA，中所述。组合物中应含免疫调节有效量的绿卟啉。剂量水平取决于给药方式、配方、待治病症和患者的特点；但是通常，全身给药的绿卟啉量约1μg/kg至10mg/kg，10μT/kg至20mg/kg更好，对小鼠约1mg/kg最好，对人则约0.01-1mg/kg最好。许多代谢因素影响着全身性给药获得的血浆水平，血浆水平则决定了药物在靶细胞内的浓度。所以，存在种间差异是当然的。如果是局部用药，组合物中绿卟啉的合适浓度约为组合物的5％至95％，约10％至50％更好。
全身给药的途径可以是注射，包括静脉注射、肌内注射、腹膜内注射等；使用合适赋形剂的口服、透粘膜给药或透皮给药等。局部给药也可以用栓剂或膏药透皮或透粘膜进行，或者，绿卟啉可以凝胶或药膏的形式局部使用。
全身给药时，特别好的是脂质体组合物。可以利用标准方法来制备脂质体；它们通常由带负电荷的磷脂，例如磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇以及脂类本身和各种稳定剂制备而成。这些脂质体可以是多室或单室性，大小在一定范围内。绿卟啉在脂质体组合物中的浓度通常为1-20％。
环境光照照射没有什么特别需要注意的。如果有普通室内照明和日光或人工光，并且象普通绿卟啉治疗过程中和一般不致令人入睡的光照条件那样可以照射到皮肤，这就足以确保药物的免疫调节效果。所以，不必设计特别的方案来提供光照，用一般的优化方案就可以做到这一点。当然，在较弱的光源之前，例如远低于PDT所需强度(低于5mW/cm2)时，可能需要简单地提醒患者在一定时间内保持不动。
也可以使用低水平的周密计划过的光源。但是，该水平光照必需仅为产生已知光动力效应所需最低水平的约四分之一或约六分之一。可方便地确定PDT最低总能，即通过在服药后用不同总能的光局部照射患者皮肤。产生红斑所需能量水平就是光动力效应的阈值。然后计算用于患者病发部位或全身的光能水平，该水平应是上述阈值的分数。
总能低于10J/cm2就可产生药物的有效激活作用，通常低于5J/cm2，低于1J/cm2或约为0.2-0.6J/cm2则更好。一般在较短时间内给予总剂量，一般少于3天，少于2天为佳，少于1天则更好。时间还可以更短。
以下实施例是用于说明本发明而不是限定本发明。
                          实施例1
                      BPD-MA对CHS的作用
使用已有详细记载的迟发型超敏(DTH)模型，又称接触性超敏(CHS)模型。首日，在无毛小鼠的腹股沟涂二硝基氟苯(DNFB)。第5日，在耳朵上涂以DNFB，此后24小时内由抗原特异性T细胞综合引发可测量的局部炎性反应，表现为耳肿。
在-2，-1，0，+1，+3或+4日，给首日涂了DNFB的小鼠静脉注射剂量为1mg/kg的脂质体BPD-MA。第5日，在小鼠耳朵上涂以DNFB进行刺激，24小时后测定耳肿情况。未致敏过的小鼠其耳朵肿胀最小。DNFB致敏后，给予生理盐水而不是BPD-MA的小鼠经DNFM刺激后显示出强烈的耳肿反应。肿胀程度记录为肿胀百分比，或
      [(刺激后耳厚-刺激前耳厚)/刺激前耳厚]×100
在-2、-1、0、+1或+3天给予BPD-MA时，肿胀程度低于阳性对照的50％。第4天给予BPD-MA时，对CHS应答的抑制约为25％。
在另一实验中，事先经DNFB致敏的小鼠用另一种不同的与皮肤接触致敏剂噁唑酮处理。随后用DNFB和噁唑酮刺激小鼠。用BPD-MA处理的小鼠表现出对DNFB应答的抑制。但是，给予BPD的小鼠对噁唑酮引起的耳朵肿胀都没有减小。所以，BPD-MA影响了抗原特异性(与DNFB反应)的T细胞的发育和/或作用。尽管在DNFM致敏的同时用BPD-MA进行了处理，小鼠仍保留了对第二抗原，噁唑酮的应答能力。
                          实施例2
              BPD-MA对皮肤同种异体移植排斥的作用
根据Medewar和Billingham在“哺乳动物中移植游离皮肤的技术”Journalof Experimetal Biology，(1951)第28卷，pp.385-402中所述的方法进行有关MHC-错配小鼠间的皮肤移植，测试同种异体皮肤移植的排斥。对照鼠(n＝16)在移植了同种异体皮肤后11.1±1.9天，对移植物发生排斥。
实验组中，小鼠(n＝6)在同种移植后3至4小时静脉内注射一次0.25mg/kg的BPD-MA脂质体制剂，由此对移植的耐受性延长至20.7±0.9天才发生排斥。另一组小鼠在第8天再注射一次0.25mg/kg的BPD-MA，其发生排斥的时间平均为23.3±1.9天。
所以，无需精心设计直接或透皮照射，BPD-MA表现抑制同种异体移植排斥。
                          实施例3
             各种BPD类似物对CHS应答作用的实验测定
不进行实施例2中的直接或透皮光照，比较BPD-MA、BPD-MB、BPD-DA和BPD-DB对外用DNFB半抗原引起的CHS应答的作用。在未接触过抗原的不剔毛Balb/c小鼠中评价这些化合物。每个处理组由4至5个小鼠组成。将BPD类似物再生在DMSO中，在使用DNFB后第24小时给予小鼠。实验第5天对小鼠进行耳刺激，1天后测定应答程度。DMSO的最终浓度为2％。对照鼠接受适当的，相应的溶剂。
结果列于表1和表2，总结于图3。BPD-MA和BPD-MB强烈抑制CHS应答。BPD-DA和BPD-DB也抑制CHS应答，但强度低于BPD-MA或BPD-MB。
                          表1不同BPD衍生物对CHS反应的作用
    BPD衍生物    ΔEarR(mm×10-2)     SD
    MA 0.1mg/kg     4.02     1.54
    MA 1.0mg/kg     1.8     1.28
    MB 0.1mg/kg     2.32     0.69
    MB 0.5mg/kg     2.4     0.49
    DA 0.1mg/kg     6.46     3.6
    DA 1.0mg/kg     4.16     1.44
    DB 0.1mg/kg     10.33     2.8
    DB 1.0mg/kg     5.48     2.79
    (+)对照     6.53     1.87
    刺激物     1.78     0.59
    刺激物-MB(1.0)     1.5     0.23
    刺激物-DA(1.0)     1.78     0.29
    刺激物-DB(1.0)     0.85     0.47
刺激物＝DNFB
                        表2
    化合物     剂量(mg/kg)     DTH应答的相对抑制
    BPD-MA     1.0     +++
    BPD-MA     0.1     ++
    BPD-MB     0.5     +++
    BPD-MB     0.1     +++
    BPD-DA     1.0     ++
    BPD-DA     0.1     +
    BPD-DB     1.0     +
    BPD-DB     0.1     -
                     实施例4
               光照对免疫调节的影响
DNFB致敏后24小时给予不同剂量的BPD-MA，进行不同水平的光照，重复实施例1中的CHS试验。
图4A至4C显示了一组实验的结果，这再一次显示环境光照足以维持免疫调节作用。
图4A显示在给予不同水平BPD-MA后用15J/cm2光照时，最少需要约0.1mg/kg才出现明显的CHS应答抑制。如图4C所示，用环境光照代替固定的15J/cm2光时，获得类似结果。按照Richter，A.等，Photochem Photobiol(1994)59：350-355所述透皮给予精心设计的光照。简而言之，小鼠在静脉注射BPD-MA后处于无光条件下1小时，然后放到透明的有机玻璃容器中。从小鼠上方和下方用光激二极管(LED)发出波长692±12nm，能量12.5mW/cm2的光。所以，光的总剂量由精心进行的LED照射时间来决定。图4A和4C的比较显示，单纯的环境光照照射产生的结果与用15J/cm2照射的相同。
图4B显示静脉注射1mg/kg BPD-MA后接受不同剂量光照所得的结果。在整个光谱内，结果基本相同。
DNFB致敏，24小时后静脉注射1mg/kg的BPD-MA脂质体制剂，重复以上实验。在实验全过程中，小鼠或维持在环境光照下，或者避光，与上不同的是小鼠在注射后1小时接受了透皮光照(15J/cm2)。
如图5所示，DNFB致敏而不接受BPD-MA处理的小鼠耳朵变厚约15×10-2mm；不接受BPD-MA且避光的小鼠耳厚改变类似。但是，接受BPD-MA、不避光也不接受LED光照的小鼠耳朵仅变厚约11×10-2mm；接受BPD-MA但避光的小鼠耳厚的增加与对照相近——约16-17×10-2mm。给予BPD-MA和LED光照的小鼠耳朵仅增厚约7×10-2mm。这样，要获得效果，至少需要环境光。
比较了前文所述各种形式BPD对DHS应答的作用；以相同的程序在DNFB致敏后24小时给予1mg/kg或0.1mg/kg上述化合物(BPD-MB为0.5mg/kg和0.1mg/kg)。保持小鼠处于环境光照下。如图6所示，4种被测化合物中，BPD-DB效果最弱；一元酸形式效果最强。
还测试了其它光致敏剂，包括Photofrinporfimer钠，酞菁锌和本红紫素锡。图7的结果显示，这些PDT常用光活性化合物在环境光照下对调节免疫没有明显效果。1mg/kg的本红紫素锡根本无效。2.5mg/kgPhotofrinporfimer钠的和1mg/kg或0.1mg/kg的酞菁锌对耳肿应答没有明显作用。
                         实施例5
               影响免疫应答的药物剂量/光水平参数
采用实施例2的接触超敏(CHS)试验。各DBA/2小鼠小组(每组4-8个)在致敏前1天接受后文所述不同光动力治疗(PDT)。PDT后24小时，在小鼠腹左侧外涂35μl 0.5％DNFB的丙酮∶橄榄油(4∶1)溶液致敏。致敏后5天，在左耳内涂10μl0.25％DNFB溶液引发接触性超敏反应。在涂以攻击剂量的DNFB溶液前和24小后时用转盘式厚度计测量耳厚。将2次读数的差异计作耳肿。如下计算抑制百分比：
[(对照组的耳肿-处理组的耳肿)/对照组的耳肿]×100＝抑制率％
在最初的实验中，小鼠接受的是：不处理(对照)；1mg/kg BPD-MA，无光照；仅UVA(紫外线)光照，无BPD-MA；或者1mg/kg BPD-MA加上UVA光照联用。在程序上，BPD-MA以脂质体形式由尾静脉注入。小鼠在黑暗中呆1小时；然后要光照的小鼠接受10mW/cm2光照8分钟又20秒，即波长320-420nm总能5.0J/cm2的光。
对照组耳肿的平均值为0.083mm；仅接受光照组，仅接受BPD-MA组和接受两者联用组的抑制百分比见表3。
                        表3
    光    BPD-MA     抑制百分比
0 1mg/kg 20
5.0J/cm2 UVA* 0 27
5.0J/cm2 UVA* 1mg/kg 57
*强度为10mW/cm2的光照射8分钟又20秒
上表显示，根据CHS测定结果，药物结合光照比单用BPD-MA或UVA抑制免疫应答更有效。
第二个实验，进行同样的程序，所不同的是用强度为11.85mW/cm2，波长300-900nm的广谱光(BSL)照射7分钟，总光能为5J/cm2。实验中对照组耳肿平均值为0.074mm。抑制百分比见表4。
                     表4
    光     BPD-MA     抑制百分比
0 1mg/kg 22
5.0J/cm2 BSL* 0 24
5.0J/cm2 BSL* 1mg/kg 45
*强度为11.85mW/cm2的光照射7分钟
再一次显示，药物结合低水平广谱光抑制耳肿比单用光或单用药物都更有效。
第三个实验，对小鼠进行以上程序，所不同的是给予1mg/kg或2mg/kg的BPD-MA，用较低强度(约300μW/cm2(200-400μW/cm2))的广谱光平均照射5小时。这样，保持总能为5.0J/cm2。对照组耳肿平均值为0.089mm。此实验中，单用1mg/kg BPD-MA组的平均耳肿略大于对照组，所以无法计算抑制百分比。结果见表5。
                       表5
    光     BPD-MA     抑制百分比
0 1mg/kg 略高
0 2mg/kg 18
5.0J/cm2 BSL* 1mg/kg 20
5.0J/cm2 BSL* 2mg/kg 40
*低强度300μW/cm2的光照射5小时
同样，低强度光下，2mg/kg药物联合5J/cm2 BSL得到的抑制百分比与前述结果相近。
第四个实验，以强度110μW/cm2的广谱光照射6小时，总能达2.4J/cm2。对照组的耳肿为0.115mm。表6显示各种处理条件下的抑制百分比。同样，只有2mg/kg BPD-MA与光照相结合才具有明显的抑制。
                        表6
    光     BPD-MA     抑制百分比
0 1mg/kg 12
0 2mg/kg 16
2.4J/cm2 BSL* 1mg/kg 23
2.4J/cm2 BSL* 2mg/kg 43
*低强度110μW/cm2的光照射6小时
                          实施例6
               低强度PDT对细胞培养物的作用
以代表不同细胞类型的多种细胞培养物作为PDT的底物，在不同剂量BPD-MA和光照条件下进行了测试。在一典型实验中，在96格平底组织培养板上处理100μl细胞培养物，一式6份。加入BPD-MA。此板在黑暗中37℃培养1小时。在室温下进行光照。光照后，在细胞内加入组织培养基使得最终体积达到200μl/格，培养板在保湿CO2培养箱中37℃培养18至20小时。用MTT试验测定细胞活度(Mosmann，T.，J Immunol.Meth(1983)65：55-63)。以对照组活度与处理组活度之差除以对照组活度再乘以100得到百分活度。
第一个试验，贴壁角化细胞系PAM212用1.25-320ng/ml BPD-MA处理，接受不同水平光照：1J/cm2 UVA(320nm-420nm)，5mW/cm2，光照3分钟又25秒；0.4-1.2J/cm2广谱光(300-900nm)，117mW/cm2，1、2或3小时，总能为0.4、0.8或1.2J/cm2。细胞存活百分比结果见表7。
                                                          表7细胞存活百分比BPD-MA浓度(ng/ml)
    板     0     1.25     2.5     5     10     20     40     80     160     320
    1     100     111     107     106     105     108     110     124     122     124
    2     85     90     100     97     100     82     77     6     12     10
    3     89     91     82     88     71     82     87     70     55     24
    4     90     94     90     86     88     87     68     53     23     8
    5     84     97     94     90     86     75     58     54     11     7
培养板1：单用BPD-MA
培养板2：BPD-MA加1J/cm2 UVA，5mW/cm2，3分钟又26秒
培养板3：BPD-MA加0.4J/cm2广谱光，117μW/cm2，1小时
培养板4：BPD-MA加0.8J/cm2广谱光，117μW/cm2，2小时
培养板5：BPD-MA加1.2J/cm2广谱光，117μW/cm2，3小时
BPD-MA浓度为320ng/ml和160ng/ml时，在所有光剂量下，活度都明显下降。BPD-MA结合0.4、0.8和1.2J/cm2广谱光的LD50分别为200、96和93ng/ml，而用1.0J/cm2 UVA的LD50为110ng/ml。
第二个试验，小鼠脾细胞用伴刀豆蛋白A激活后48小时，用1.25-160ng/mlBPD-MA处理，不接受光照，或接受0.5-1.5J/cm2广谱光，分别为225μW/cm2照射32、65或98分钟，总能分别为0.5、1.0或1.5J/cm2；以5mW/cm2的强度照射3分钟25秒给予1J/cm2的UVA；或以34mW/cm2的强度，照射30秒给予1J/cm2的LED光。以细胞存活百分比作为试验结果，见表8。
                                                表8平均细胞活度百分比(％)BPD-MA浓度(ng/ml)
    板     0     1.25     2.5     5    10     20     40     80     160
    1     100     94     96     94    100     96     94     102     101
    2     102     98     102     96    96     88     76     36     26
    3     100     100     91     91     87     67     33     24     22
    4     97     96     94     93     74     41     28     23     26
    5     101     100     90     95     90     63     36     28     29
    6     91     87     85     80     76     49     31     25     25
培养板1：单用BPD-MA
培养板2：BPD-MA加0.5J/cm2广谱光，255μW/cm2，32分钟
培养板3：BPD-MA加1J/cm2广谱光，255μW/cm2，65分钟
培养板4：BPD-MA加1.5J/cm2广谱光，255μW/cm2，98分钟
培养板5：BPD-MA加1.0J/cm2LED光，34mW/cm2，30秒
培养板6：BPD-MA加1.0J/cm2 UVA光，5mW/cm2，3分钟25秒
表9显示，广谱光激活的BPD-MA杀死细胞的方式呈药物剂量和光剂量依赖性。0.5、1.0和1.5J/cm2时的BPD-MA LD50分别为50、22和13ng/ml。BPD-MA结合1.0J/cm2 BSL、LED或UVA时，LD50分别为22、20和14ng/ml。
以上结果还显示，脾细胞似比角化细胞对PDT更敏感。
在另一试验中，单核细胞源细胞系U937和T细胞系CEM和H9接受以上程序处理，所不同的是给予182μW/cm2的BSL，平均光照时间分别为47、93和140分钟，总能分别为0.5、1.0和1.5J/cm2。试验结果见表9。
                                                     表9平均细胞活度(百分比)±S.D.
    BPD-MA(ng/ml)   0.5J/cm2 BSL   1.0J/cm2 BSL   1.5J/cm2 BSL   1.0J/cm2 LED   1.0J/cm2 UVA
                                                     U937
    0     100     100     100     100     100
    2.5     93±4     92±4     94±5     97±2     92±4
    5     93±4     81±1     87±10     87±3     88±4
    10     86±3     74±4     54±12     82±9     81±5
    20     67±6     87±9     24±10     65±17     63±11
    40     25±6     13±5     13±5     36±15     27±15
    80     11±3     10±7     11±6     15±7     14±8
    160     10±0     5±3     7±6     12±1     6±4
                                                     CEM
    0     100     100     100     100     100
    2.5     94±2     90±7     92±1     95±3     85±4
    5     85±2     82±12     25±4     95±7     82±4
    10     84±8     64±16     55±14     86±3     73±8
    20     59±13     29±12     24±6     60±13     41±12
    40     24±7     14±8     14±7     21±9     18±10
    80     14±5     14±10     15±9     15±6     16±10
    160     8±6     8±4     10±5     10±4     10±4
                                                     H9
    0     100     100     100     100     100
    2.5     89±4     96±3     87±3     92±3     82±5
    5     89±5     92±5     78±5     88±7     89±3
    10     90±6     88±4     67±4     88±4     83±9
    20     77±12     61±10     39±8     73±9     68±13
    40     48±5     46±11     26±3     53±10     40±10
    80     24±3     27±5     22±3     23±6     23±7
    160     19±6     19±5     12±2     14±1     15±1
如上所示，在全部光强度下，约20ng/ml浓度的BPD-MA降低了活度。
各种光强下上述细胞系的BPD-MA LD50(ng/ml)见表10。
                                                  表10BPD-MA LD50(ng/ml)
  0.5J/cm2 BSL  1.0J/cm2 BSL  1.5J/cm2 BSL  1.0J/cm2 LED  1.0J/cm2 UVA
    U937     27     17     12     28     26
    CEM     24     15     12     24     18
    H9     38     27     15     45     32
LD50似乎取决于光的总水平。
在另一试验中，用以上程序，用U397细胞测定了光强效应。给予2.5-80ng/ml的BPD-MA，并以250μW/cm2至50mW/cm2的强度给予1.0J/cm2LED光。分别以50、10、1和0.250mW/cm2的强度光照20、100、1000和4000秒。结果见表11。
                                       表11平均细胞活度(百分比)±SD
  BPD-MA(ng/ml)     无光   50mW/cm2    10mW/cm2  1mW/cm2  250μW/cm2
    0     100     98     91     92     92
    2.5     104     94     91     89     92
    5     98     84     87     82     79
    10     92     82     81     79     73
    20     94     66     72     65     68
    40     94     81     45     40     44
    80     90     8     17     14     18
表11显示，活度似乎不取决于光强，尤其在低剂量BPD-MA时。

Claims (8)

1.绿卟啉用于制备调节抗原特异性免疫应答的药物的用途，包括给予需要免疫调节的患者有效量的绿卟啉，所述有效量足以调节对抗原的免疫应答，所述的给予在对所述抗原的抗原特异性免疫应答发生期间进行，以及将患者在能量低于15J/cm2的光照下保持足够长的时间以引起免疫调节但保持患者细胞活度。
2.根据权利要求1所述的用途，所述能量低于15J/cm2的光照其强度低于500μW/cm2。
3.根据权利要求1或2所述的用途，所述的绿卟啉以脂质体组合物形式全身性地给予。
4.根据权利要求3所述的用途，所述的抗原是自身抗原，或所述的患者是外源组织的接受者，或所述抗原与牛皮癣有关，或所述抗原是变态反应原。
5.根据权利要求1所述的用途，所述绿卟啉是选自以下的一种绿卟啉或绿卟啉混合物，
Figure C9880509000031
其中R1和R2各自独立选自2-6个碳原子的烷酯基；1-6个碳原子的烷基；6-10个碳原子的芳基磺酰基；氰基；-CONR5CO，其中R5是6-10个碳原子的芳基或1-6个碳原子的烷基；
各R3各自是独立的羧基，2-6个碳原子的羧基烷基或盐，酰胺，酯或是酰腙或是1-6个碳原子的烷基；
R4是CH＝CH2或-CH(OR4’)CH3，其中R4’是H，或1-6个碳原子的烷基，该烷基可选性地被杂原子取代基所取代。
6.根据权利要求5所述的用途，所述绿卟啉是图1-3或1-4或图2-3或2-4所示化合物或它们的混合物，其中R1和R2各自独立选自2-6个碳原子的烷酯基；一个R3是2-6个碳原子的羧基烷基，另一个是2-6个碳原子的羧基烷基取代的酯；R4是CH＝CH2或-CH(OR4’)CH3；或者
所述绿卟啉是图1-3或1-4或图2-3或2-4所示化合物或它们的混合物，其中R1是-COOH，R2是甲氧基羰基，两个R3都是-CH2CH2COOH，R4是-CH＝CH2；或者
所述绿卟啉是图1-3或1-4或图2-3或2-4所示化合物或它们的混合物，其中R1和R2是甲氧基羰基，两个R3都是-CH2CH2COOCH2CH2OH，R4是-CH＝CH2。
7.根据权利要求6所述的用途，所述绿卟啉是图1-3或图2-3或2-4，其中R1和R2是甲氧基羰基，一个R3是-CH2CH2COOCH3，另一个是CH2CH2COOH；R4是CH＝CH2。
8.根据权利要求1所述的用途，所述有效量为1-2mg/kg体重。
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