CN114907300A - 他泽司他关键中间体的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他泽司他关键中间体的制备方法及其中间体。本发明提供了一种他泽司他关键中间体化合物8的制备方法，相比于由化合物6制备化合物8的现有方法，本发明将化合物6转化为化合物7然后制备化合物8的方法缩短了步骤，降低了成本，并且可以取得很好的收率，适合应用于工业化生产。本发明还提供了一种化合物7的制备方法及其中间体。
Description
技术领域
本发明具体涉及他泽司他关键的制备方法及其中间体。
背景技术
他泽司他(Tazemetostat)是Epizyme公司原研的一款口服EZH2抑制剂，如结构式1所示。EZH2是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤(NHL)及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。他泽司他可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。
2020年1月他泽司他获批上皮样肉瘤适应症。2020年6月再次获批上市，主要治疗两种难治性滤泡性淋巴瘤(1)其肿瘤经FDA批准的检测方法证实为EZH2突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性FL成人患者；(2)没有令人满意的替代治疗选择的复发或难治性FL成人患者。
在该药的几项临床实验中他泽司他都显示出了耐受性良好，治疗相关的不良事件发生率较低的特点，在患者身上显示出有临床意义的、持久的单药活性，在EZH2激活突变患者中表现出明显疗效。
目前他泽司他的合成路线如下：
路线一：(参照CN104080769，CN104768555，CN105440023，CN109745316)
该路线中，在甲酯化反应使用了价格较高的碘甲烷，用量为相对于A2的四倍当量，增加了工业化的成本；A3合成A4过程中采用的是2005年国家发改委明确规定的淘汰工艺铁胺还原法，铁粉还原过程会造成“三废”问题；A4合成A5，A5合成A6，A9合成他泽司他反应过程中都使用过柱手段进行纯化，不适合工业化操作；由于Suzuki偶联反应使用的是钯催化剂，可能造成钯元素的残留，对终产品的质控要求较高。路线一中Suzuki偶联反应中使用的4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯价格比较昂贵。总路线收率27.2％。
路线二：(参照CN105829302，CN108358899,CN104603130A)
路线二与路线一相比，将Suzuki偶联反应步骤提前，使得终产物的Pd元素残留方面，降低终产物在重金属残留的质量控制上的压力。但同样存在一些问题：在甲酯化反应使用了价格较高的碘甲烷，用量为相对于B2的四倍当量，增加了工业化的成本。铁粉还原过程会造成“三废”问题；B4合成B5,B5合成B6的两步还原胺化后处理过程，都使用过柱手段进行纯化，不适合工业化生产，且B4合成B5的过柱收率较低，为69％；Suzuki反应中使用的4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯价格较高，需4-甲酰基苯硼酸和频哪醇反应之后再与吗啉发生还原胺化反应，suzuki反应经过柱层析之后收率为71％。
专利中的B7为橙色油状化合物收率164％，可能包括杂质和溶剂，缺少了质量控制环节。B8为固体，80％收率。无法准确计算路线总收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中他泽司他合成路线中原料成本高、路线收率低、不适合应用于工业化生产等问题中的一个或多个，为此，本发明提供了一种他泽司他关键中间体化合物8的制备方法，相比于由化合物6制备化合物8的现有方法，本发明将化合物6转化为化合物7然后制备化合物8的方法缩短了步骤，降低了成本，并且可以取得很好的收率，适合应用于工业化生产。本发明还提供了一种化合物7的制备方法及其中间体。
本发明提供了一种如式9所示的化合物：
本发明提供了一种如式9所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物8与氯化氢进行成盐反应，得所述如式9所示的化合物；
所述的成盐反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳地，为甲醇、乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚。
所述的成盐反应中，所述的有机溶剂与所述化合物8的体积质量比为本领域常规，较佳地，为0.7-1.2mL/g，例如为0.8mL/g、0.91mL/g、0.98mL/g或1.0mL/g。
所述的成盐反应中，所述的氯化氢与所述化合物8的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1.5-1):1，例如为1:1。
所述的成盐反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-60℃。
所述的成盐反应，较佳地，通过以下步骤进行：所述化合物8、所述氯化氢和所述有机溶剂的混合溶液在搅拌下反应，反应结束后，过滤干燥即可。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物7与吗啉进行还原胺化反应，得化合物8；
所述的还原胺化反应中，所述的有机酸为本领域常规，较佳地，为甲酸、乙酸和苯甲酸中的一种或多种，更佳地，为甲酸或乙酸。
所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(10-40):1，例如为30:1。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为本领域常规，较佳地，为硼氢化钠和/或硼氢化钾，更佳地，为硼氢化钠。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物7的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-5):1，例如为2.98:1。
所述的还原胺化反应中，所述的吗啉与所述化合物7的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-10):1，例如为1.2:1。
所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为二氯甲烷、甲醇、乙醇和甲苯中的一种或多种，更佳地，为二氯甲烷或乙醇。
所述的还原胺化反应中，所述有机溶剂与所述化合物7的体积质量比为本领域常规，较佳地，为5-20mL/g，例如为7.6mL/g。
所述的还原胺化反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-60℃，例如为室温。
所述的还原胺化反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为5-30h，例如为9h或22h。
所述的还原胺化反应，较佳地，通过以下步骤进行：体系一中，有机溶剂中，所述化合物7与所述吗啉反应；体系二中，所述硼氢化物加入到有机溶剂和所述有机酸中反应；将所述体系一加入到所述体系二，即可，更佳地，所述硼氢化物在冰浴条件下分批加入所述溶剂和所述有机酸中，更佳地，所述体系一加入到所述体系二的方式为滴加。
所述的还原胺化反应，较佳地，还包括以下后处理步骤：反应结束后，加入有机溶剂、盐酸水溶液萃取，碱溶液洗，有机相干燥浓缩即可，更佳地，所述碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液，更佳地，所述有机溶液为二氯甲烷。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：在有机溶剂和水中，在催化剂和碱的存在下，将化合物6与4-甲酰基苯硼酸进行偶联反应，得化合物7；
所述偶联反应中，所述的催化剂为本领域常规，较佳地，为钯催化剂，例如醋酸钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种，更佳地，为四三苯基膦钯。
所述偶联反应中，所述的催化剂与所述化合物6的质量比为本领域常规，较佳地，为(0.008-0.10):1，例如为0.009:1、0.011:1、0.015:1或0.048:1。
所述偶联反应中，所述的碱为本领域常规，较佳地，为碳酸钠和/或碳酸钾，更佳地，为碳酸钠。
所述偶联反应中，所述的碱与所述化合物6的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(0.5-2):1，例如为2:1。
所述偶联反应中，所述的水与所述化合物6的体积质量比为本领域常规，较佳地，为1-2mL/g，例如为1mL/g。
所述偶联反应中，所述的4-甲酰基苯硼酸与所述化合物6的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-2):1，例如为1:1。
所述偶联反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更佳地，为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。
所述偶联反应中，所述的有机溶剂与所述化合物6的体积质量比为本领域常规，较佳地，为1-5mL/g，例如为3mL/g。
所述的偶联反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-100℃。
所述的偶联反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为1-15h，例如为6h、3h或10h。
所述偶联反应，较佳地，通过以下步骤进行：室温下，所述化合物6、所述4-甲酰基苯硼酸、所述碱、所述催化剂、所述有机溶剂和所述水在惰性气体保护下，反应即可，较佳地，所述惰性气体为氮气。
所述偶联反应，较佳地，还包括以下后处理步骤：反应结束后，加入有机溶剂，抽滤，水洗，水层用有机溶剂洗，合并有机相，水洗，干燥，过滤，浓缩即可。
所述偶联反应，较佳地，还包括以下纯化步骤：反应结束后，用甲醇/水或醋酸异丙酯重结晶，更佳地，用甲醇/水重结晶。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物5与乙醛进行还原胺化反应，得化合物6；
所述的还原胺化反应中，所述有机酸为本领域常规，较佳地，为甲酸、乙酸和苯甲酸中的一种或多种，更佳地，为甲酸或乙酸。
所述的还原胺化反应中，所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(3-6):1，例如为5:1。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为本领域常规，较佳地，为硼氢化钠和/或硼氢化钾，更佳地，为硼氢化钠。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物5的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-3):1，例如为2:1。
所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与所述化合物5的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-10):1，例如为10:1。
所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为二氯甲烷、甲醇和甲苯中的一种或多种，更佳地，为二氯甲烷或甲醇。
所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物5的体积质量比为本领域常规，较佳地，为5-20mL/g，例如为10mL/g。
所述的还原胺化反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-60℃，较佳地，为室温。
所述的还原胺化反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为20-30h，例如为22h。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物4与四氢吡喃酮进行还原胺化反应，得化合物5；
所述的还原胺化反应中，所述的四氢吡喃酮与所述化合物4的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-2):1，例如为1.5:1。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为本领域常规，较佳地，为硼氢化钠和/或硼氢化钾，更佳地，为硼氢化钠。
所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物4的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-3):1，例如为2:1
所述的还原胺化反应中，所述的有机酸为本领域常规，较佳地，为甲酸和/或乙酸。
所述的还原胺化反应中，所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(3-6):1，例如为3:1或4:1。
所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为二氯甲烷和/或甲醇。
所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物4的体积质量比为本领域常规，较佳地，为5-20mL/g，例如为20mL/g。
所述的还原胺化反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-50℃。
所述的还原胺化反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为1-5h，例如为2h或3h。
所述的还原胺化反应，较佳地，还包括以下纯化步骤：用乙醇重结晶。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和氢气的存在下，将化合物3进行还原反应，得化合物4；
所述的还原反应中，所述的催化剂为本领域常规，较佳地，为雷尼镍、钯碳和雷尼钴中的一种或多种，更佳地，为雷尼镍或雷尼钴。
所述的还原反应中，所述的催化剂与所述化合物3的质量比为本领域常规，较佳地，为(0.03-0.3):1，例如为0.09:1、0.3:1或0.045:1。
所述的还原反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更佳地，为甲醇。
所述的还原反应中，所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为本领域常规，较佳地，为5-15mL/g，例如为10mL/g。
所述的还原反应的温度为本领域常规，较佳地，为20℃-50℃。
所述的还原反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为4-10h，例如为8h。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：在有机溶剂中，在氯化亚砜的存在下，将化合物2和甲醇进行甲酯化反应，得化合物3；
所述的甲酯化反应中，所述的有机溶剂为本领域常规，较佳地，为甲醇和/或四氢呋喃，更佳地，为甲醇。
所述的甲酯化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为本领域常规，较佳地，为1-20mL/g，例如为1.6mL/g。
所述的甲酯化反应中，所述氯化亚砜与所述化合物2的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(1-3):1，例如为1.5:1。
所述的甲酯化反应的温度为本领域常规，较佳地，为0℃-100℃，较佳地，为室温。
所述的甲酯化反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为4-7h，例如为7h。
所述的如式9所示的化合物的制备方法，其还可以包括以下步骤：在酸的存在下，将化合物1与溴代试剂进行溴代反应，得化合物2；
所述溴代反应中，所述的酸为本领域常规，较佳地，为硫酸，例如为浓硫酸。
所述溴代反应中，所述的酸与所述化合物1的体积质量比为本领域常规，较佳地，为1-5mL/g，例如为4mL/g。
所述溴代反应中，所述的溴代试剂为本领域常规，较佳地，为二溴海因。
所述溴代反应中，所述的溴代试剂与所述化合物1的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(0.3-1):1，例如为0.6:1。
所述的溴代反应为本领域常规，较佳地，为0℃-60℃，例如为室温。
所述的溴代反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，较佳地，为1-8h，例如为6h。
本发明还提供了一种化合物10的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物9进行水解反应，得化合物10；
所述的水解反应中，较佳地，所述有机溶剂为本领域常规，较佳地，为甲醇。
所述的水解反应中，较佳地，所述有机溶剂与所述化合物9的体积质量比为本领域常规，较佳地，6-10ml/g，例如为8mL/g。
所述的水解反应中，较佳地，所述碱为本领域常规，较佳地，为NaOH。
所述的水解反应中，较佳地，所述碱与所述化合物9的摩尔比为本领域常规，较佳地，为(3-8):1，例如为4:1或6:1。
所述的水解反应中，较佳地，通过以下步骤进行：所述化合物9、所述碱在所述有机溶剂中反应，反应结束后，调节pH至中性，萃取，浓缩，干燥即可。
所述的水解反应中，较佳地，所述水解反应的温度为0-60℃，例如为60℃。
本发明还提供了一种如式7所示的化合物：
本发明还提供了一种化合物7的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂和水中，在催化剂的存在下，将化合物6与4-甲酰基苯硼酸进行偶联反应，得化合物7；
所述的化合物7的制备方法中，所述偶联反应的反应条件均可以如上所述。
所述的化合物7的制备方法可以进一步包括按照如上所述的方法制备化合物6的步骤。
本发明还提供了一种化合物8的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物7与吗啉进行还原胺化反应，得化合物8；
所述的化合物8的制备方法中，所述还原胺化反应的反应条件均可以如上所述。
所述的化合物8的制备方法可以进一步包括按照如上所述的方法制备化合物7的步骤。
本发明提供了一种化合物5的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物4与四氢吡喃酮进行还原胺化反应，得化合物5；
所述的化合物5的制备方法中，所述还原胺化反应的反应条件均可以如上所述。
所述的化合物5的制备方法可以进一步包括按照如上所述的方法制备化合物5的步骤。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和氢气的存在下，将化合物3进行还原反应，得化合物4；
所述的化合物4的制备方法中，所述还原胺化反应的反应条件均可以如上所述。
所述的化合物4的制备方法可以进一步包括按照如上所述的方法制备化合物4的步骤。
本发明提供了一种化合物3的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在氯化亚砜的存在下，将化合物2和甲醇进行甲酯化反应，得化合物3；
所述的化合物3的制备方法中，所述还原胺化反应的反应条件均可以如上所述。
所述的化合物3的制备方法可以进一步包括按照如上所述的方法制备化合物3的步骤。
本发明提供了一种化合物2的制备方法，其还可以包括以下步骤：在酸的存在下，将化合物1与溴代试剂进行溴代反应，得化合物2；
所述的化合物2的制备方法中，所述还原胺化反应的反应条件均可以如上所述。
本发明中的室温为15-35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明可以取得以下一个或多个技术效果：
(1)本发明将化合物8油状物成盐固化得到化合物9，能够便于得到性状较好的固体，固体可以通过重结晶进行质量控制，有利于药物的质量控制；
(2)在制备化合物10的过程中，化合物9作为原料，在保证收率的情况下提高了纯度，从而提高了后一步水解制备他泽司他的纯度；
(3)本发明的合成路线提高了制备他泽司他的收率，经计算，制备他泽司他，路线一的总收率为27.24％，路线二的总收率29.04％，而本发明的总收率为46.41％；制备化合物10，路线二的总收率为41.48％，本发明的总收率为66.3％。
(4)本发明的合成路线降低了制备他泽司他的成本，经计算，制备化合物10，忽略实验室常用溶剂和试剂，路线二的成本为3901.77元/g，本发明的成本为271.154元/g。
(5)使用4-甲酰基苯硼酸直接与化合物6连接，suzuki步骤收率柱层析收率可以达到93％，远远高于专利CN104603130收率，且可以使用甲醇/水、或醋酸异丙酯体系重结晶代替了繁琐的不易于放大的柱层析，重结晶收率可以达到89％；
(6)在化合物7合成化合物8的过程中控制反应条件，收率可以达到98％，两步总收率优于专利路线，并且总合成步骤缩短一步；
(7)在化合物3的制备过程中，使用接近理论量(即与化合物2等摩尔量)的二氯亚砜来替代过量的且价格昂贵的碘甲烷，甲醇既做溶液也是试剂，反应结束后结晶析出，处理方便；
(8)在化合物4的制备过程中，还原反应使用氢气常温常压还原的方法替代铁胺还原法，操作更加简便，避免了铁胺还原法造成的“三废”问题；
(9)在化合物5的制备过程中，后处理步骤中可以使用重结晶代替过柱进行纯化，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中的纯度测试使用HPLC法，HPLC测试条件为：
色谱条件：
柱子：Welch Xtimate C8(5μm,4.6×250mm)
流动相：25mM/L KH2PO4(用H3PO4调节pH至4.0)水溶液-乙腈梯度洗脱
梯度洗脱条件如表1：
表1
流速：1ml/min
柱温：35℃
检测波长：254nm
进样量：10微升
实施例1化合物10的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，60℃条件下，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol)，NaOH(1.064g 26.6mmol)，甲醇24ml，水6ml，反应3h，反应结束后，冰浴0-5℃调节pH至7左右，用含有5％甲醇的二氯甲烷提取4次，有机相合并，无水硫酸镁干燥，得到目标化合物10，2.81g白色固体，收率96.3％，纯度97.91％。
实施例2化合物10的制备
以实施例7得到的化合物9(盐酸盐)为原料，60℃条件下，向反应瓶中加入化合物9(3.25g，6.65mmol)，NaOH(1.596g 39.9mmol)，甲醇24ml，水6ml，反应4h，反应结束后，冰浴0-5℃调节pH至7左右，用含有5％甲醇的二氯甲烷提取4次，有机相合并，无水硫酸镁干燥，得到目标化合物10，3.16g固体，收率97.2％，纯度99.52％。
实施例3化合物10的制备
以实施例9得到的化合物8的磷酸盐为原料，60℃条件下，向反应瓶中加入化合物8的磷酸盐(2.97g，5.4mmol)，NaOH(1.296g 32.4mmol)，甲醇24ml，水6ml，反应7h，反应结束后，冰浴0-5℃调节pH至7左右，用含有5％甲醇的二氯甲烷提取4次，有机相合并，无水硫酸镁干燥，得到目标化合物10，2.22g固体，收率93.7％，纯度95.3％。
实施例4化合物10的制备
以实施例8得到的化合物8的硫酸盐为原料，60℃条件下，向反应瓶中加入化合物8的硫酸盐(3g，5.4mmol)，NaOH(1.296g 32.4mmol)，甲醇24ml，水6ml，反应7h，反应结束后，冰浴0-5℃调节pH至7左右，用含有5％甲醇的二氯甲烷提取4次，有机相合并，无水硫酸镁干燥，得到目标化合物10，2.27g白色固体，收率95.7％，纯度96.8％。
实施例5化合物9的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，室温下，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol)，HCl的甲醇溶液(2.243g，其中WHCl/W溶液＝10％)，搅拌2h。抽滤烘干得目标化合物9的盐酸盐3.21g，收率98.71％，纯度97.66％。
实施例6化合物9的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol)，HCl的乙酸乙酯溶液(2.243g，其中WHCl/W溶液＝10％)，搅拌2h。抽滤烘干得目标化合物9的盐酸盐3.21g，收率98.71％。
实施例7化合物9的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol)，HCl的甲基叔丁基醚溶液(2.243g，其中WHCl/W溶液＝10％)，搅拌2h。抽滤烘干得目标化合物9的盐酸盐3.21g，收率98.71％。
实施例8化合物8的硫酸盐的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol),0.666g的浓硫酸，搅拌7h。抽滤烘干得目标化合物9的硫酸盐3.41g，收率93％，纯度97.2％。
实施例9化合物8的磷酸盐的制备
以实施例10得到的化合物8为原料，向反应瓶中加入化合物8(3g，6.65mmol),0.698g的磷酸，搅拌过夜。抽滤烘干得目标化合物9的硫酸盐3.19g，收率87％，纯度95.9％。
实施例10化合物8的制备
以实施例12得到的化合物7为原料，回流状态下，向次反应瓶中加入化合物7(27g，71.1mmol),吗啉(7.2g，84.6mmol)，270mL二氯甲烷，反应2h。主反应瓶中加入270mL二氯甲烷，醋酸(382.5g，6.27mol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(8.01g 212.22mmol)，移至室温反应2H，次反应瓶的反应液滴入主反应瓶后室温反应7h，TLC监测无原料剩余。反应液加入500mL二氯甲烷中，水洗两次，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得32.11g目标化合物8，收率99.8％，纯度为97.12％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.82(d,1H),7.58(d,2H)，7.54(d,2H)，7.50(d,1H)，3.98(d，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，4H)，3.76(s，2H)，3.36(td，2H，J＝12Hz)，3.12-3.17(m，2H)，3.01-3.07(m，1H)，2.68(s,3H)，2.56(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例11化合物8的制备
以实施例12得到的化合物7为原料，回流状态下，向次反应瓶中加入化合物7(3g，7.9mmol),吗啉(0.8g，9.4mmol)，30mL乙醇，反应2h。主反应瓶中加入30mL乙醇，甲酸(32.6g，707.4mmol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钾(1.3g 23.6mmol)，移至室温反应两h，次反应瓶的反应液滴入主反应瓶后反应20h，TLC监测无原料剩余。反应液加入200mL二氯甲烷中，200ml水洗两次，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得3.44g目标化合物8，收率96.2％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.82(d,1H),7.58(d,2H)，7.54(d,2H)，7.50(d,1H)，3.98(d，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，4H)，3.76(s，2H)，3.36(td，2H，J＝12Hz)，3.12-3.17(m，2H)，3.01-3.07(m，1H)，2.68(s,3H)，2.56(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例12化合物7的制备
以实施例16得到的化合物6为原料，向500mL反应瓶中加入化合物6(10g，28mmol)，4-甲酰基苯硼酸(4.2g 28mmol)，碳酸钠(6.0g 56mmol)，0.15g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，30mL 1,4-二氧六环，10mL水，氮气置换空气3次，升温至60℃，反应6h，TLC监测无原料剩余。反应液加入500mL二氯甲烷中，抽滤，用500mL水洗一次，水层用二氯甲烷洗两次，有机相合并，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用醋酸异丙酯重结晶，得到7.8g目标化合物7，收率73％，熔点106.5-107℃，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.08(s,1H),δ7.98(s,2H),7.88(d,1H)，7.75(d,2H)，7.54(d,1H)，4.0(dt，2H)，3.96(d，3H)，3.37(td，2H，J＝12，4Hz)，3.17(dd，2H，J＝12,4Hz)，3.02-3.10(m，1H)，2.58(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例13化合物7的制备
以实施例16得到的化合物6为原料，500mL反应瓶中加入化合物6(10g 28mmol)，4-甲酰基苯硼酸(4.2g 28mmol)，碳酸钾(7.6g 56mmol)，0.3g醋酸钯，30mL乙醇，10mL水，氮气置换空气3次，升温至100℃，反应3h，TLC监测无原料剩余。反应液加入500mL二氯甲烷中，抽滤，用500mL水洗一次，水层用二氯甲烷洗两次，有机相合并，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用醋酸异丙酯重结晶，得9.80g目标化合物7，收率91.8％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.08(s,1H),δ7.98(s,2H),7.88(d,1H)，7.75(d,2H)，7.54(d,1H)，4.0(dt，2H)，3.96(d，3H)，3.37(td，2H，J＝12，4Hz)，3.17(dd，2H，J＝12,4Hz)，3.02-3.10(m，1H)，2.58(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例14化合物7的制备
以实施例16得到的化合物6为原料，500mL反应瓶中加入化合物6(10g 28mmol)，4-甲酰基苯硼酸(4.2g 28mmol)，碳酸钠(6.0g 56mmol)，0.3g四三苯基膦钯，30mL乙二醇二甲醚，10mL水，氮气置换空气3次，室温反应10h，TLC监测基本无原料剩余。反应液加入500mL二氯甲烷中，抽滤，用500mL水洗一次，水层用二氯甲烷洗两次，有机相合并，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用甲醇/水体系重结晶，得9.9g目标化合物7，收率92.7％。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ10.08(s,1H),δ7.98(s,2H),7.88(d,1H)，7.75(d,2H)，7.54(d,1H)，4.0(dt，2H)，3.96(d，3H)，3.37(td，2H，J＝12，4Hz)，3.17(dd，2H，J＝12,4Hz)，3.02-3.10(m，1H)，2.58(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例15化合物7的制备
以实施例16得到的化合物6为原料，500mL反应瓶中加入化合物6(10g 28mmol)，4-甲酰基苯硼酸(4.2g 28mmol)，碳酸钠(6.0g 56mmol)，0.3g三(二亚苄基丙酮)二钯，30mL四氢呋喃，10mL水，氮气置换空气3次，室温反应10h，TLC监测基本无原料剩余。反应液加入500mL二氯甲烷中，抽滤，用500mL水洗一次，水层用二氯甲烷洗两次，有机相合并，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用醋酸异丙酯重结晶，得9.6g目标化合物7，收率89.3％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.08(s,1H),δ7.98(s,2H),7.88(d,1H)，7.75(d,2H)，7.54(d,1H)，4.0(dt，2H)，3.96(d，3H)，3.37(td，2H，J＝12，4Hz)，3.17(dd，2H，J＝12,4Hz)，3.02-3.10(m，1H)，2.58(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
实施例16化合物6的制备
以实施例18得到的化合物5为原料，室温下，向5L次反应瓶中加入化合物5(98.5g，0.3mol),无水乙醛(44.05g，3mol)1L的二氯甲烷，反应2h。向2L主反应瓶中加入二氯甲烷，冰醋酸(180g，3mol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(22.7g，0.6mol)，室温反应两h。次反应瓶的反应液滴入主反应瓶后反应20h，TLC监测无原料剩余。饱和碳酸钠溶液调pH至7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得103.99g目标化合物6，收率97.3％，直接投下一步。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ7.71(s,1H),7.37(s,1H)，3.96(d，2H)，3.89(s,3H)，3.33(td，2H，J＝8，4Hz)，3.03-3.06(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，2.45(s,3H)，1.61-1.71(m，5H)，1.26(t，1H)。
实施例17化合物6的制备
以实施例18得到的化合物5为原料，室温下，向5L次反应瓶中加入化合物5(98.5g，0.3mol),无水乙醛(44.05g，3mol)1L的甲醇，反应2h。向2L主反应瓶中加入1L甲醇，甲酸(138.1g，3mol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钾(32.4g，0.6mol)，室温反应两h。次反应瓶的反应液滴入主反应瓶后反应20h，TLC监测无原料剩余。饱和碳酸钠溶液调pH至7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩得98.01g目标化合物6，收率91.7％，直接投下一步。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ7.71(s,1H),7.37(s,1H)，3.96(d，2H)，3.89(s,3H)，3.33(td，2H，J＝8，4Hz)，3.03-3.06(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，2.45(s,3H)，1.61-1.71(m，5H)，1.26(t，1H)。
实施例18化合物5的制备
以实施例20得到的化合物4为原料，室温下，向2L次反应瓶中加入化合物4(97g，0.397mol)，四氢吡喃酮(59.68g，0.596mol)，1L二氯甲烷，反应2h。向5L主反应瓶加入1L二氯甲烷和醋酸(190.72g 3.176mol)，冰浴条件下加入硼氢化钠(30.04g 0.794mol)，加毕后室温反应2h。将次反应瓶的反应液滴入主反应瓶中，反应2h，TLC检测原料基本消失，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得132g粗品。乙醇重结晶得到白色固体117.27g，收率90％，熔点139-140℃，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(s,1H),6.84(s,1H),4.01(dt，2H，J＝8Hz)，3.88(s,3H),3.65(s,1H)，3.55(td，2H，J＝8Hz)，3.51(s,1H)，2.23(s,3H),2.05(d，2H，J＝8Hz)，1.48-1.55(m，2H)。
实施例19化合物5的制备
以实施例20得到的化合物4为原料，室温下，向2L次反应瓶中加入化合物4(97g，0.397mol)，四氢吡喃酮(59.62g，0.595mol)，1L甲醇，反应2h。向5L主反应瓶加入1L甲醇和甲酸(190.72g 3.176mol)，冰浴条件下加入硼氢化钾(42.83g 0.794mol)，加毕后室温反应1h。将次反应瓶的反应液滴入主反应瓶中，反应2h，TLC检测原料基本消失，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。乙醇重结晶得到白色固体113.36g，收率87％，熔点139-140℃，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(s,1H),6.84(s,1H),4.01(dt，2H，J＝8Hz)，3.88(s,3H),3.65(s,1H)，3.55(td，2H，J＝8Hz)，3.51(s,1H)，2.23(s,3H),2.05(d，2H，J＝8Hz)，1.48-1.55(m，2H)。
实施例20化合物4的制备
向反应瓶中加入化合物3(11g，40.5mmol)，110mL异丙醇，1g雷尼钴，氢气环境下，室温反应8h。抽滤，减压浓缩滤液得到9.2g目标化合物，收率93.2％。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ7.29(s,1H),6.88(s,1H),3.85(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例21化合物4的制备
向反应瓶中加入化合物3(111g，405mmol)，1.11L甲醇，33.3g雷尼镍，氢气环境下，室温反应8h。抽滤，减压浓缩滤液得到97.4g目标化合物，收率98.6％。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ7.29(s,1H),6.88(s,1H),3.85(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例22化合物4的制备
向反应瓶中加入化合物3(11g，40.5mmol)，110mL乙醇，0.5g钯碳，氢气环境下，室温反应8h。抽滤，减压浓缩滤液后，通过柱层析纯化化合物，通过石油醚：乙酸乙酯洗脱以提供所需的化合物，得到5.4g目标化合物，收率55％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.40(t,1H),3.84(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例23化合物3的制备
以实施例向反应瓶中加入化合物2(130g，500mmol)和甲醇(160g，5000mmol)滴入氯化亚砜(89g，750mmol)。室温反应7h，TLC检测原料基本消失，降至室温，抽滤干燥得126.1g固体，收率93.1％。熔点49-50℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),3.96(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例24化合物2的制备
向反应瓶中加入化合物1(200g，1104mmol)和800mL浓硫酸，冰浴条件下加入二溴海因(176.8g，618.2mmol)，加毕移至室温，反应6h，TLC检测原料基本消失，将反应液倒入1L冰水中，搅拌，抽滤，滤饼用1L冰水洗3次，干燥后得到285.6g固体，收率99.5％。熔点182-183℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.31(s,1H),8.17(s,1H),2.43(s,3H)。
对比实施例1化合物3的制备
向反应瓶中加入化合物2(13g，50mmol)，130mLDMF，碘甲烷(28.4g，200mmol)和碳酸钠(21.2g，200mmol)。60℃反应5h，TLC检测原料基本消失，降至室温，抽滤干燥得12.7g固体，收率93％。熔点49-50℃。1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),3.96(s,3H),2.62(s,3H)。
对比实施例2化合物5的制备
向反应瓶中加入化合物4(2.3g，9.4mol)，四氢吡喃酮(1.42g，14.12mol)，50mL二氯甲烷，反应2h。冰浴条件下向反应瓶分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.9g 37.4mol)，加毕后室温反应5h。TLC检测原料基本消失，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，通过柱层析(200-300目硅胶)纯化粗品，用石油醚：乙酸乙酯洗脱以获得所需化合物，得2.2g化合物，收率70％，熔点139-140℃，1H NMR(CHCl3-d6,400MHz)δ7.23(s,1H),6.84(s,1H),4.01(dt，2H，J＝8Hz)，3.88(s,3H),3.65(s,1H)，3.55(td，2H，J＝8Hz)，3.51(s,1H)，2.23(s,3H),2.05(d，2H，J＝8Hz)，1.48-1.55(m，2H)
对比实施例3化合物7的制备
向反应瓶中加入化合物7(5g，14mmol),4-(吗啉代甲基)苯基硼酸(3.1g 14mmol)，碳酸钠(3.0g 28mmol)，0.15g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，15mL 1,4-二氧六环，5mL水，氮气置换空气3次，升温至60℃，反应5h，TLC监测无原料剩余。反应液加入200mL二氯甲烷中，抽滤，用200mL水洗一次，水层用二氯甲烷洗两次，有机相合并，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。点较杂，过柱收率52％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.08(s,1H),δ7.98(s,2H),7.88(d,1H)，7.75(d,2H)，7.54(d,1H)，4.0(dt，2H)，3.96(d，3H)，3.37(td，2H，J＝12，4Hz)，3.17(dd，2H，J＝12,4Hz)，3.02-3.10(m，1H)，2.58(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
对比实施例4化合物8的制备
反应瓶中加入化合物7(3g，7.9mmol),吗啉(0.8g，9.4mmol)，60mL二氯甲烷，反应2h后在冰浴条件下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.022g，23.7mmol)，移至室温反应5h，TLC检测原料基本消失，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为7-8，分液，二氯甲烷洗水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，通过柱层析(200-300目硅胶)纯化粗品，用石油醚：乙酸乙酯洗脱以获得所需化合物，得2.145g化合物，收率60％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.82(d,1H),7.58(d,2H)，7.54(d,2H)，7.50(d,1H)，3.98(d，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，4H)，3.76(s，2H)，3.36(td，2H，J＝12Hz)，3.12-3.17(m，2H)，3.01-3.07(m，1H)，2.68(s,3H)，2.56(s,3H)，1.68-1.79(m，5H)，0.94(t，3H)。
Claims (10)
1.一种如式7所示的化合物：
2.一种如式7所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂和水中，在催化剂的存在下，将化合物6与4-甲酰基苯硼酸进行偶联反应，得如式7所示的化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应中，所述的催化剂为钯催化剂；
和/或，所述偶联反应中，所述的催化剂与所述化合物6的质量比为(0.008-0.10):1；
和/或，所述偶联反应中，所述的碱为碳酸钠和/或碳酸钾；
和/或，所述偶联反应中，所述的碱与所述化合物6的摩尔比为(0.5-2):1；
和/或，所述偶联反应中，所述的水与所述化合物6的体积质量比为1-2mL/g；
和/或，所述偶联反应中，所述的4-甲酰基苯硼酸与所述化合物6的摩尔比为(1-2):1；
和/或，所述偶联反应中，所述的有机溶剂为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或，所述偶联反应中，所述的有机溶剂与所述化合物6的体积质量比为1-5mL/g；
和/或，所述的偶联反应的温度为0℃-100℃；
和/或，所述的偶联反应的时间为1-15h；
和/或，所述偶联反应通过以下步骤进行：室温下，所述化合物6、所述4-甲酰基苯硼酸、所述碱、所述催化剂、所述有机溶剂和所述水在惰性气体保护下，反应即可；
和/或，所述偶联反应还包括以下后处理步骤：反应结束后，加入有机溶剂，抽滤，水洗，水层用有机溶剂洗，合并有机相，水洗，干燥，过滤，浓缩即可；
和/或，所述偶联反应还包括以下纯化步骤：反应结束后，用甲醇/水或醋酸异丙酯重结晶。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应中，所述的催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种，较佳地，为四三苯基膦钯；
和/或，所述偶联反应中，所述的催化剂与所述化合物6的质量比为0.009:1、0.011:1、0.015:1或0.048:1；
和/或，所述偶联反应中，所述的碱为碳酸钠；
和/或，所述偶联反应中，所述的碱与所述化合物6的摩尔比为2:1；
和/或，所述偶联反应中，所述的水与所述化合物6的体积质量比为1mL/g；
和/或，所述偶联反应中，所述的4-甲酰基苯硼酸与所述化合物6的摩尔比为1:1；
和/或，所述偶联反应中，所述的有机溶剂为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；
和/或，所述偶联反应中，所述的有机溶剂与所述化合物6的体积质量比为3mL/g；
和/或，所述的偶联反应的时间为6h、3h或10h；
和/或，所述偶联反应通过以下步骤进行：室温下，所述化合物6、所述4-甲酰基苯硼酸、所述碱、所述催化剂、所述有机溶剂和所述水在惰性气体保护下，反应即可，所述惰性气体为氮气；
和/或，所述偶联反应还包括以下纯化步骤：反应结束后，用甲醇/水重结晶。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方法包括以下步骤：在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物5与乙醛进行还原胺化反应，得所述化合物6；
较佳地，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物4与四氢吡喃酮进行还原胺化反应，得所述化合物5；
较佳地，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和氢气的存在下，将化合物3进行还原反应，得所述化合物4；
较佳地，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在氯化亚砜的存在下，将化合物2和甲醇进行甲酯化反应，得化合物3；
较佳地，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：在酸的存在下，将化合物1与溴代试剂进行溴代反应，得化合物2；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述有机酸为甲酸、乙酸和苯甲酸中的一种或多种，较佳地，为甲酸或乙酸；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为(3-6):1，例如为5:1；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾，较佳地，为硼氢化钠；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物5的摩尔比为(1-3):1，例如为2:1；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与所述化合物5的摩尔比为(1-10):1，例如为10:1；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和甲苯中的一种或多种，较佳地，为二氯甲烷或甲醇；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物5的体积质量比为5-20mL/g，例如为10mL/g；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应的温度为0℃-60℃，较佳地，为室温；
和/或，所述化合物6的制备方法中，所述的还原胺化反应的时间为20-30h，例如为22h；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的四氢吡喃酮与所述化合物4的摩尔比为(1-2):1，例如为1.5:1；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾，较佳地，为硼氢化钠；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物4的摩尔比为(1-3):1，例如为2:1；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机酸为甲酸和/或乙酸；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为(3-6):1，例如为3:1或4:1；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或甲醇；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物4的体积质量比为5-20mL/g，例如为20mL/g；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应的温度为0℃-50℃；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应的时间为1-5h，例如为2h或3h；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的还原胺化反应还包括以下纯化步骤：用乙醇重结晶；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应中，所述的催化剂为雷尼镍、钯碳和雷尼钴中的一种或多种，较佳地，为雷尼镍或雷尼钴；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应中，所述的催化剂与所述化合物3的质量比为(0.03-0.3):1，例如为0.09:1、0.3:1或0.045:1；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，较佳地，为甲醇；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应中，所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为5-15mL/g，例如为10mL/g；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应的温度为20℃-50℃；
和/或，所述化合物4的制备方法中，所述的还原反应的时间为4-10h，例如为8h；
和/或，所述化合物3的制备方法中，所述的甲酯化反应中，所述的有机溶剂为甲醇和/或四氢呋喃，较佳地，为甲醇；
和/或，所述化合物3的制备方法中，所述的甲酯化反应中，所述的有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为1-20mL/g，例如为1.6mL/g；
和/或，所述化合物3的制备方法中，所述的甲酯化反应中，所述氯化亚砜与所述化合物2的摩尔比为(1-3):1，例如为1.5:1；
和/或，所述化合物3的制备方法中，所述的甲酯化反应的温度为0℃-100℃，较佳地，为室温；
和/或，所述化合物3的制备方法中，所述的甲酯化反应的时间为4-7h，例如为7h；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应中，所述的酸为硫酸，例如为浓硫酸；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应中，所述的酸与所述化合物1的体积质量比为1-5mL/g，例如为4mL/g；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应中，所述的溴代试剂为二溴海因；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应中，所述的溴代试剂与所述化合物1的摩尔比为(0.3-1):1，例如为0.6:1；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应的温度为0℃-60℃，例如为室温；
和/或，所述化合物2的制备方法中，所述溴代反应的时间为1-8h，例如为6h。
7.一种化合物8的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物7与吗啉进行还原胺化反应，得化合物8；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的还原胺化反应中，所述的有机酸为甲酸、乙酸和苯甲酸中的一种或多种，较佳地，为甲酸或乙酸；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述的有机酸与所述硼氢化物的摩尔比为(10-40):1，例如为30:1；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾，例如为硼氢化钠；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述的硼氢化物与所述化合物7的摩尔比为(1-5):1，例如为2.98:1；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述的吗啉与所述化合物7的摩尔比为(1-10):1，例如为1.2:1；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇和甲苯中的一种或多种，例如为二氯甲烷或乙醇；
和/或，所述的还原胺化反应中，所述有机溶剂与所述化合物7的体积质量比为5-20mL/g，例如为7.6mL/g；
和/或，所述的还原胺化反应的温度为0℃-60℃，例如为室温；
和/或，所述的还原胺化反应的时间为5-30h，例如为9h或22h；
和/或，所述的还原胺化反应通过以下步骤进行：体系一中，有机溶剂中，所述化合物7与所述吗啉反应；体系二中，所述硼氢化物加入到有机溶剂和所述有机酸中反应；将所述体系一加入到所述体系二，即可，较佳地，所述硼氢化物在冰浴条件下分批加入所述溶剂和所述有机酸中，较佳地，所述体系一加入到所述体系二的方式为滴加；
和/或，所述的还原胺化反应还包括以下后处理步骤：反应结束后，加入有机溶剂、盐酸水溶液萃取，碱溶液洗，有机相干燥浓缩即可，较佳地，所述碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液，较佳地，所述有机溶液为二氯甲烷。
9.一种化合物5、化合物4、化合物3或化合物2的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸及硼氢化物的存在下，将化合物4与四氢吡喃酮进行还原胺化反应，得化合物5；
所述化合物4的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和氢气的存在下，将化合物3进行还原反应，得化合物4；
所述化合物3的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中，在氯化亚砜的存在下，将化合物2和甲醇进行甲酯化反应，得化合物3；
所述化合物2的制备方法包括以下步骤：在酸的存在下，将化合物1与溴代试剂进行溴代反应，得化合物2；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5、化合物4、化合物3或化合物2的制备方法的条件如权利要求6所述。
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