CN114903906A - 一种澳洲茄胺在制备治疗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及澳洲茄胺在制备治疗肺纤维化药物中的应用。本发明首次公开了澳洲茄胺可以改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化,博来霉素诱导小鼠肺纤维化后,小鼠体重下降明显,而在给予澳洲茄胺后小鼠的体重有所升高,并且可显著改善各种肺纤维化导致的症状,可用于制备抗肺纤维化的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,更为具体的,本发明涉及一种澳洲茄胺在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是呼吸系统最严重的疾病之一,广泛累及肺间质、肺泡和细支气管,由于各种刺激因子介导肺内炎性反应细胞渗出,出现大量成纤维细胞增殖和细胞外基质过量沉积,病程一般呈进行性发展,最终导致呼吸功能衰竭而死亡。随着污染、环境恶化等因素,肺纤维化己成为当今严峻的健康问题。因西医治疗手段有限,从中药及天然植物中提取不良反应低的有效单体成分已成为纤维化疾病治疗的新途径。
生物碱是存在于自然界中的一类含氮的碱性天然有机化合物。生物碱基本上都具有非常复杂的骨架结构。并且大部分的生物碱具有显著的生物活性和广泛的药理活性,包括抗疟药(如奎宁),抗哮喘药(如麻黄素),抗癌药(如高三尖杉酯碱),拟胆碱(如加兰他敏),血管舒张药(如长春胺),抗心律失常药(如奎尼丁),镇痛剂(如吗啡),抗菌剂(如白屈菜红碱)和抗高血糖活性物质(如胡椒碱)。许多生物碱已被用于传统或现代医学,或用于药物研发。甾族生物碱是生物碱天然产物的重要组成部分,具有广泛的生物学活性,包括抗真菌剂,抗病毒药物,能抑制增殖并具有明显的抗肿瘤作用。而澳洲茄胺(Solasodine)是甾族生物碱中一种重要的糖苷配基,从茄属植物(Solanum sodomeum)的绿色果实中提取得到。澳洲茄胺可与不同种类、不同数目的配糖结合形成各种糖苷生物碱。其中澳洲茄边碱(Solamargine)和澳洲茄碱(Solasonine)这两种糖苷生物碱是澳洲茄胺在植物体内存在的主要形式。澳洲茄胺及其糖苷生物碱的结构如下所示:
目前,澳洲茄胺作为药物主要应用于抗癌、抗炎以及心血管疾病方面,对于其在肺部疾病的相关报道较少。
发明内容
为了填补现有技术的空白,本发明首次公开了澳洲茄胺在治疗肺纤维化疾病中的药物活性,并提供如下的技术方案:
本发明的第一个方面,提供一种澳洲茄胺作为活性成分在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
在一种实施方式中,所述应用包括减轻肺部TGF-β1、Hyp的表达、改善肺组织结构、减轻炎性反应细胞浸润程度、以及减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。
在一种实施方式中,所述应用包括降低肺组织中MDA的含量,并提高肺组织中SOD活力。
在一种实施方式中,所述药物为澳洲茄胺与本领域常规辅料复配制成的复方制剂。
在一种实施方式中,所述复方制剂的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本发明的实施例一起用于解释本发明,并不构成对本发明的限制。在附图中:
图1为本发明实施例2中肺纤维化小鼠肺组织病理形态图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1分组及模型制备
1.1动物:
SPF级雌性ICR小鼠,体重16~18g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,实验动物使用许可证号:SCXK(京)2016-0011。
1.2药物:
澳洲茄胺(纯度≥98%)购自成都曼思特生物科技有限公司。注射用盐酸博莱霉素购自浙江海正辉瑞制药有限公司,批号16033811。
1.3试剂与仪器:
转化生长因子(TGF)-β1(小鼠)ELISA试剂盒,上海研吉生物科技有限公司;羟脯氨酸(Hyp),丙二醛(MDA),超氧化物歧化酶(SOD),考马斯亮蓝蛋白试剂盒,无毒环保苏木精染液,均购自南京建成生物工程研究所;其他试剂均为国产分析纯。
721型分光光度计(上海第三分析仪器厂);YD-1508RⅢ型石蜡切片机(金华市益迪医疗设备有限公司);5415D型低温高速多功能离心机(德国Ep-pendorf公司);DHG-9243BS-Ⅲ型电热恒温鼓风干燥箱(上海新苗医疗器械制造有限公司);BX51T-32F01型全自动显微摄像系统(日本Olympus公司);Varioskan型全波长多功能酶标仪(美国Thermo公司)。
1.4实验方法:
适应性饲养1周后,将小鼠分为对照组、模型组及澳洲茄胺治疗组。模型组小鼠参照栾智华等的方法,鼻腔滴注博莱霉素造模。建模后第2天起,对照组、模型组腹腔注射0.9%生理盐水,每只小鼠0.2mL;澳洲茄胺治疗组腹腔注射澳洲茄胺,剂量按照20mg/kg,用0.9%生理盐水稀释,每只0.2mL,连续注射14d。
1.5检测指标:
1.5.1一般状况观察:每天观察动物活动、精神状态、摄食等状况。分别于给药后第7、14、21、28天,测定每组小鼠的体重变化。分别于给药后第7、28天,每次每组取5只小鼠,眼球采血处死。取肺脏,用滤纸吸干血迹,称取并记录肺质量,根据公式计算肺系数:肺系数=肺质量(mg)/体重(g)。
1.5.2苏木精-伊红(HE)染色观察肺组织形态变化:分别于给药后第7、28天取材,每次每组处死5只小鼠。取左肺4%多聚甲醛固定,按常规病理学方法包埋,病理切片进行HE染色,光镜下观察肺泡炎、肺纤维化程度。
1.5.3分光光度法检测肺组织中Hyp、SOD、MDA表达取右肺用冰盐水冲洗,滤纸吸干水分,冷冻保存备检,肺组织中Hyp、SOD、MDA水平检测均按照试剂盒说明书操作。
1.5.4酶联免疫吸附试验检测肺组织中TGF-β1表达取右肺冷冻保存备检,肺组织中TGF-β1检测按照试剂盒说明书操作。
1.6统计学方法:全部资料用SPSS 17.0统计软件进行实验数据分析,计量资料以均数±标准差表示,组间进行单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。
实施例2实验结果
2.1动物一般情况比较:
观察期间对照组小鼠活泼好动,皮毛光亮,摄食正常,体重逐渐增加。模型组小鼠精神萎靡,呼吸急促,反应灵敏度变差,毛发干燥晦暗,严重者脱毛,进食下降,体重逐渐减轻(如表1所示)。治疗组小鼠精神状态略好于模型组。每组小鼠在造模后第7、28天肺系数(lung coefficient)的变化情况(如表2所示),与对照组比较,模型组小鼠的肺系数明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,治疗组小鼠的肺系数明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
表1澳洲茄胺对肺纤维化小鼠体重(g)的影响
组别 | 0d | 7d | 14d | 21d | 28d |
对照组 | 20.88±1.21 | 21.66±1.68 | 23.35±1.69 | 26.12±1.57 | 27.15±1.89 |
模型组 | 20.80±1.39 | 17.13±1.63* | 18.45±2.65* | 20.45±2.63* | 21.12±1.99 |
治疗组 | 20.87±1.24 | 18.35±2.15 | 19.86±1.64 | 20.88±2.13 | 21.26±1.85 |
注:与对照组比较,*P<0.05
表2澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺系数(%)的影响
组别 | 7d | 14d |
对照组 | 7.21±0.26 | 6.75±0.33 |
模型组 | 23.84±2.65* | 14.78±2.89* |
治疗组 | 18.45±1.63<sup>#</sup> | 9.74±1.19<sup>#</sup> |
注:与对照组比较,*P<0.05,与模型组比较,#P<0.05
2.2澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织病理形态的影响:
结果如图1所示,光镜下对照组小鼠的肺组织结构清晰,肺泡壁完整,肺泡间隔未见增厚及炎性反应细胞细浸润。模型组小鼠第7天可见明显急性肺炎,肺泡间隔增宽,可见大量炎性反应细胞浸润,同时伴有大量出血(图1B);模型组小鼠第28天可见肺泡结构紊乱,肺泡炎性反应明显,肺泡间隔成纤维细胞大量增殖及细胞外基质大量沉积,呈现典型的肺纤维化病变(图1E)。与模型组比较,澳洲茄胺治疗组小鼠第7、28天肺组织结构明显改善,炎性反应细胞浸润程度减轻,成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积均减少,肺组织纤维化程度明显减轻(图1C、F)。
2.3澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织Hyp的影响
如表3所示,模型组小鼠肺组织中Hyp水平第7、28天明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,澳洲茄胺治疗组第7、28天有明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
表3澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织Hyp水平(μg/mg)的影响
组别 | 7d | 14d |
对照组 | 0.42±0.05 | 0.52±0.09 |
模型组 | 0.67±0.11* | 1.11±0.04* |
治疗组 | 0.51±0.08<sup>#</sup> | 0.85±0.12<sup>#</sup> |
注:与对照组比较,*P<0.05,与模型组比较,#P<0.05
2.4澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织TGF-β1水平的影响
如表4所示,与对照组比较,模型组小鼠肺组织中TGF-β1表达第7、28天显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,治疗组第7、28天明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
表4澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织TGF-β1水平(ng/ml)的影响
组别 | 7d | 14d |
对照组 | 52.13±2.68 | 51.68±1.01 |
模型组 | 81.02±1.79* | 111.21±2.42* |
治疗组 | 71.26±1.57<sup>#</sup> | 79.61±1.98<sup>#</sup> |
注:与对照组比较,*P<0.05,与模型组比较,#P<0.05
2.5澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织MDA、SOD水平的影响
如表5所示,模型组小鼠肺组织中MDA表达第7、28天显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,治疗组第28天MDA表达明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。如表6所示,模型组肺组织中SOD表达水平第7、28天显著低于对照组(P<0.05)。与模型组比较,治疗组第28天SOD表达明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。
表5澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织MDA含量(nmol/mg)的影响
组别 | 7d | 14d |
对照组 | 11.42±0.98 | 11.41±0.87 |
模型组 | 14.75±1.25* | 16.01±1.15* |
治疗组 | 13.10±1.34 | 11.98±1.10<sup>#</sup> |
注:与对照组比较,*P<0.05,与模型组比较,#P<0.05
表6澳洲茄胺对肺纤维化小鼠肺组织SOD活力(U/mgprot)的影响
组别 | 7d | 14d |
对照组 | 128.21±3.24 | 122.36±1.25 |
模型组 | 119.24±3.68* | 103.59±2.12* |
治疗组 | 120.56±3.17 | 141.58±1.98<sup>#</sup> |
注:与对照组比较,*P<0.05,与模型组比较,#P<0.05
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (5)
1.一种澳洲茄胺作为活性成分在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述应用包括减轻肺部TGF-β1、Hyp的表达、改善肺组织结构、减轻炎性反应细胞浸润程度、以及减少成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述应用包括降低肺组织中MDA的含量,并提高肺组织中SOD活力。
4.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为澳洲茄胺与本领域常规辅料复配制成的复方制剂。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述复方制剂的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
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Non-Patent Citations (1)
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艾金霞: "澳洲茄胺盐酸盐(SBHL)对肺纤维化大鼠血清中Th1/Th2细胞因子平衡、NO水平的影响", 第七届全国免疫学学术大会论文集 * |
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