CN114902350A - 生产高纯度212Pb - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多个组件和获得一种容器的方法，该容器包括在壁上含有212Pb，其中从212Pb前体同位素源中获得212Pb。本发明提供了一种用于生产高纯度212Pb的改进系统和方法，无需处理，产率高，并且可以安全有效地将该高纯度212Pb运输到其使用地。
Description
技术领域
本发明涉及一个单室扩散发生器(组件)、多个组件和获得一种容器的方法，该容器壁上含有212Pb，其中从212Pb前体同位素源中获得212Pb。本发明提供了一种用于生产高纯度212Pb的改进系统和方法，无需处理，产率高，并且可以安全有效地将该高纯度212Pb运输到其使用地。
背景技术
先前已经描述了用于制备或生产212Pb的组件，并且基于在220Rn已从第一腔室(源腔室)扩散到第二腔室(收集器腔室)之后，228Th在一个腔室中与用于收集212Pb的另一个腔室中的硬脂酸盐结合。
在另一个系统中，从一个容器中提取出228Th/224Ra，泵产生气流，而220Rn/212Pb收集在另一个容器中。该系统由一个用于运输220Rn的“空气回路”和一个用于212Pb冲洗和冲洗后收集的“流体回路”组成。这是一个非常复杂的系统，不适合运输和处理，并且在例如医院中出现泄漏或不当使用的可能性很大。
在另一个系统中，一个发射器源放置在一个腔室内，气流通过并携带220Rn到另一个收集220Rn/212Pb的腔室。一段时间后，载气阀关闭，收集单元通过顶阀加入液体，通过底阀收集液体。该系统也相对复杂。这两个系统都需要熟练工人的大量工作以及相对先进的实验室设备和操作空间。
此外，之前已经介绍了不依赖于220Rn发射和扩散的212Pb发生器系统。在一个现有的发生器系统中，224Ra与离子交换材料结合，通过用酸洗脱提取的212Pb必须先蒸发，然后才能用于放射性标记。在另一个现有系统中，224Ra溶液中的212Pb用于在通过尺寸排阻纯化去除224Ra后用于示踪。这两种方法都有效，但需要额外的处理时间，其中第一种方法需要的时间多于第二种方法。
212Pb的半衰期仅为10.6小时。这种半衰期使该放射性同位素成为抗癌治疗等医疗应用的理想之选，因为它作用于其靶标，并且不会因长半衰期而产生长期的副作用。然而，这一特性也使得难以在涉及集中生产和向最终用户长途运输的商业环境中使用，因为它衰减速度很快，随着时间的推移会降低产量。
因此，当前的放射和扩散系统面临的挑战是传输距离，由于220Rn在到达收集容器之前会衰减，传输距离会显著降低效率。例如，一个系统报告了操作3天收集的2.01MBq的212Pb得到的总产率，将其与操作3天7.05MBq的228Th源得到的总产率相比，即低于30％的产率。增加操作时间不会增加收集量，并且系统对空气流量很敏感。
需要用于生物医学应用的α-发射体疗法。铅-212(212Pb)是一种β发射体，它会衰变为产生α粒子的短寿命子代，因此可以在体内用作α发射体发生器，用于α发射体治疗。
因此，该行业需要一种改进的系统和方法，用于生产高纯度的212Pb，无需加工，产量高，并且可以将该高纯度212Pb安全有效地运输到其使用地点。
发明内容
本发明的一个目的涉及一种用于获得在壁上包含212Pb的容器的方法，包括提供包括第一部分和第二部分的组件的步骤，其中所述第一部分包括容器并且所述第二部分包括212Pb前体同位素源，连接第一部分和第二部分，以使212Pb前体同位素源不与容器的内壁接触，并提供单室容器组件，使212Pb前体同位素源有足够的时间衰变为后代220Rn、216Po或212Pb，并使220Rn、216Po和/或212Pb有足够的时间沉降到单室容器组件的内壁上，去除或隔离单室组件中的剩余212Pb前体同位素，而无需使212Pb前体同位素源与单室容器组件的内壁接触，并获得一个容器，该容器在容器内壁上含有212Pb并且容器内壁上基本上不含212Pb前体同位素源。所述系统可以被称为用于212Pb的单室扩散发生器。
在下文中，前体同位素定义为212Pb的母核素、祖母核素、曾祖母核素等，即216Po、220Rn、224Ra等。
本发明的另一个目的涉及一种包括第一部分和第二部分的组件，其中第一部分包括容器并且第二部分包括212Pb前体同位素源，其中第一部分和第二部分连接成使得212Pb前体同位素源不与容器内壁接触，从而提供了单室容器组件。
本发明的另一个目的涉及包括第一部分和第二部分的单室容器组件，其中第一部分包括容器并且第二部分包括212Pb前体同位素源，其中第一部分和第二部分连接，以使212Pb前体同位素源不与容器内壁接触。
在本发明的一个或多个实施例中，所述单室容器组件是气密的。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源选自232Th、228Ra、228Ac、228Th和/或224Ra。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是232Th、228Ra、228Ac、228Th和224Ra的混合物。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th和224Ra的混合物。
本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是224Ra。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th。取决于向内生长状态，212Pb活性通常可以是发生器中224Ra前体活性的0％至114％之间变化。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th，其按相对212Pb的放射性百分比测量，具有至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％228Th。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是224Ra，其按相对212Pb的放射性百分比测量，具有至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％224Ra。。
在本发明的一个或多个实施例中，所述单室容器组件中的放射性总量为1kBq-100GBq。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是无机或有机盐的形式，例如RaCl2。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源与非放射性材料结合，例如粒子或保持材料。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源为干燥形式或液体溶液，例如水溶液或分散剂。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源处于酸性、中性或碱性pH的液体溶液中。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源沉积在条带或球体上，条带或球体由适合于施加液体的材料制成。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源沉积在条带或球体上，条带或球体以下材料制成，材料选自：纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维、纤维素。
在本发明的一个或多个实施例中，所述条带或球体附接到第二部分，第二部分包括用于保持条带或球体的装置，例如杆。
在本发明的一个或多个实施例中，所述第二部分包括注射器，或者其中杆是注射器。
在本发明的一个或多个实施例中，所述注射器尖端已被推过橡胶帽。
在本发明的一个或多个实施例中，所述第二部分包括一杆，该杆附接到用于打开和关闭容器的装置。
在本发明的一个或多个实施例中，所述用于打开和关闭容器的装置是帽、盖或盖子。
在本发明的一个或多个实施例中，帽、盖或盖子由一种材料制成，该材料选自橡胶、玻璃、纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源放置在球体上或球体中，适合于保持源但允许氡扩散。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器包括212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障与212Pb前体同位素源接触。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器不包括212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器的容积为1μl至10L，例如1μl至1L，例如100μl至10ml，例如100μl至100ml。
在本发明的一个或多个实施例中，按212Pb相对放射性百分比测量，所述容器内壁上基本上不含212Pb前体同位素源定义为小于212Pb前体同位素源的224Ra的3％，例如小于1％，例如小于0.5％。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器内壁被涂覆。涂层可以是内壁上的盐膜或其他合适的材料。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器内壁涂有化合物，该化合物包含可以与212Pb络合的螯合剂。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器内壁涂有螯合剂，该螯合剂是TCMC或其变体。
在本发明的一个或多个实施例中，所述容器包含水溶液或油溶液。
具体实施方式
鉴于目前需要一种更为简单和更为安全的系统，该系统尺寸更小，且运输距离更短以处理220Rn和212Pb的短半衰期，本发明人设计出了一种组件，通过该组件将氡产生源放置在收集室或收集容器内。本发明是灵活的，不用仅使用228Th作为源，而是能够使用纯224Ra或228Th或224Ra的组合作为源，甚至它们的前体同位素(图1)。
本发明的组件可以制造得非常紧凑且非常简单，使得用于可运输和一次性的212Pb发生器单元。在本文中，组件、扩散发生器和系统可互换使用。所述组件或系统因此可以被称为用于212Pb的单室扩散发生器。
因此，本发明的一个目的涉及一种用于获得在内壁上包含212Pb的容器的方法，该方法包括提供包括第一部分和第二部分的组件的步骤，其中所述第一部分包括容器并且所述第二部分包括212Pb前体同位素源，连接第一部分和第二部分，以使212Pb前体同位素源不与容器内壁接触，并提供单室容器组件，从而允许212Pb前体同位素源有足够的时间衰变成后代220Rn、216Po和/或212Pb，以及使220Rn、216Po和/或212Pb有足够的时间沉降到单室容器组件的内壁上，去除或隔离单室容器组件中的剩余212Pb前体同位素，而没有使212Pb前体同位素源与单室容器组件的内壁接触，并且获得一容器，该容器在容器内壁上含有212Pb，且容器内壁上基本不含212Pb前体同位素。这种容器或组件的示例在本公开的示例中进行了描述并且也可以在图2-5中看到。
本发明的一个方面涉及一种获得212Pb溶液的方法，该方法包括获得在壁上包含212Pb的上述容器并将212Pb收集在溶液中。212Pb可以在生成之前收集在容器中的溶液中，或者在生成212Pb之后使用引入容器中的溶液然后收集。例如可以使用注射器进行收集。
本发明的另一个目的涉及一种包括第一部分和第二部分的组件，其中第一部分包括容器并且第二部分包括212Pb前体同位素源，其中第一部分和第二部分连接成使得212Pb前体同位素源不与容器内壁接触，因此提供了单室容器组件。
本发明的另一个目的涉及包括第一部分和第二部分的单室容器组件，其中第一部分包括容器并且第二部分包括212Pb前体同位素源，其中第一部分和第二部分连接成使212Pb前体同位素源不与容器内壁接触。
所述组件(或在本文中也被定义为容器、系统或发生器)的巨大优势是能够在没有活性水平的情况下供应212Pb的能力由212Pb的短(10.6小时)半衰期决定。使用所描述的系统，可以在集中的生产设施中生产扩散发生器并将其运送给最终用户。可以制造便携式一次性发生器并将其从一端运送至世界至另一端，例如医院。对于这样的一次性装置，最好使用纯224Ra(不含228Th)，因为这将在大约40-50天后变得不活跃，避免产生长寿命的放射性废物。这种扩散源将按照224Ra确定的方式稳定地产生220Rn/212Pb(表1和图1)。由于同位素衰变的性质，包含212Pb前体同位素源的容器将产生212Pb。沉积的212Pb的量将取决于几个因素，包括212Pb前体同位素源的选择和时间。时间是一个重要因素。本发明的一个目的涉及一种制备基本纯的212Pb溶液的方法，该方法包括获得本文所述的组件和容器，其中212Pb前体同位素源在密封的组件和容器中保持给定的时间，即212Pb前体同位素源在不接触的情况下被分离或去除，然后通过添加适合收集212Pb的溶液收集壁上的212Pb。212Pb前体同位素源保持在本发明的组件和容器中的时间可以是几分钟、几小时、几天甚至几年，这取决于212Pb前体同位素源的选择和所需的212Pb的量。时间可以是至少一天。时间可以是至少两天。时间可以是至少四天。时间可以是至少一周。时间可以是至少两周。时间可以是至少一个月。时间可以是至少一年。
212Pb是钍天然放射性核素系列的成员，可以在含有232Th的材料中找到(t1/2＝1.4x1010年)。因此，可以根据预期用途选择212Pb前体。可以选择具有较长半衰期的前体来生成组件或系统，该组件或系统将充当212Pb发生器，以便在较长时间内连续生产。或者，使用具有较短半衰期的同位素是预期用途，用于例如医院或类似场所，其中长寿命放射性废物的产生可能是有问题的。自然，不同前体的混合物因此也将是相关的，并且在需要特定组装以在特定时间段内产生特定量的212Pb的情况下也是相关的。
因此，在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源选自232Th、228Ra、228Ac、228Th和/或224Ra。因此，在下文中，将212Pb前体同位素定义为212Pb的母核素、祖母核素、曾祖母核素等，即216Po、220Rn、224Ra、228Th、228Ac、228Ra、232Th。
这些放射性同位素的衰变可以在图1中看到，这清楚地表明了创建具有不同衰变曲线的212Pb前体同位素源的可能性，并且前体同位素的不同组合将能够在不同的时间段内以不同的速率产生212Pb。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是232Th、228Ra、228Ac、228Th和224Ra的混合物。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th和224Ra的混合物。源也可以是232Th、228Ra、228Ac、228Th和224Ra中的每一个，但由于衰变，随着时间的推移会自然地出现混合物，因为232Th会衰变为228Ra等等。关键是会产生气态220Rn，因为它会从源扩散，然后以212Pb的形式沉积在容器的内壁上。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th，其按相对212Pb的放射性百分比测量，具有至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％228Th。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是224Ra。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是228Th。取决于向内生长状态，212Pb活性通常在发生器中224Ra前体活性的0％到114％之间变化。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少10％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少10％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少20％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少30％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少40％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少50％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少60％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少70％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少80％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少90％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少100％。212Pb活性可以是224Ra前体活性的至少110％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的20％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的30％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的40％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的50％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的60％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的70％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的80％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的90％。212Pb活性可高达224Ra前体活性的100％。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是224Ra。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是224Ra，其按相对212Pb的放射性百分比测量，具有至少90％，例如至少80％，例如至少70％，例如至少60％，例如至少50％，例如至少40％，例如至少30％，例如至少20％，例如至少10％224Ra。
作为212Pb发生器单元工作的组件可以在集中生产设施中批量生产，并运送给最终用户，用于放射性药物的生产。也可适配用于212Pb的大规模集中生产。因此，组件中的放射性量可以根据其预期用途进行调整。在本发明的一个或多个实施例中，单室容器组件中的放射性总量因此可以为1kBq–100GBq，例如1kBq–10MBq，例如100kBq–10MBq，例如1MBq–1GBq，例如10MBq–10GBq，例如1MBq–1GBq，例如1GBq–100GBq。单室容器组件中的放射性总量可以为1kBq–100GBq。单室容器组件中的放射性总量可以为1kBq–10MBq。单室容器组件中的放射性总量可以为100kBq–10MBq。单室容器组件中的放射性总量可以为1MBq–1GBq。单室容器组件中的放射性总量可以为10MBq–10GBq。单室容器组件中的放射性总量可以为1MBq–1GBq。单室容器组件中的总放射性总量可以为1GBq–100GBq。
在本发明的一个或多个实施例中，单室容器组件中212Pb放射性的量因此可以为1kBq–100GBq，例如1kBq–10MBq，例如100kBq–10MBq，例如1MBq–1GBq，例如10MBq–10GBq，例如1MBq–1GBq，例如1GBq–100GBq。在本发明的一个或多个实施例中，单室容器组件中的212Pb前体同位素源放射性的量因此可以为1kBq–100GBq，例如1kBq–10MBq，例如100kBq–10MBq，例如1MBq–1GBq，例如10MBq–10GBq，例如1MBq–1GBq，例如1GBq–100GBq。
212Pb前体同位素源可以有不同的形式、大小和形状，具体取决于应用类型。因此，在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源是无机或有机盐的形式，例如RaCl2。212Pb前体同位素源也可以是干燥形式或液体溶液，例如水溶液或分散体。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源处于酸性、中性或碱性pH的液体溶液中。pH可以为1-14，例如pH 1-6、pH 2-6、pH 2-8、pH 4-8、pH 5-7、pH 6-8、pH 7-8、pH 7.2、pH 8-10、pH 8-12或pH 10-14。
该溶液可以是水溶液。该溶液可以是0.1M HCl水溶液。该溶液还可用于溶解组件壁上的212Pb。
用作发生器系统的组件可用于准备单个患者给药或用于多个患者给药，或者甚至用于工业用途。因此可以根据组件的应用调整放射性同位素的量。
212Pb前体同位素源可以直接放置在杆上，也可以放在与杆相连的条带上，通常以非常小的液体体积放置。在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源沉积在由适合于施加液体的材料制成的条带或球体上。这种液体的量可以为1μl到1ml，例如1μl到10μl，例如1μl到100μl。
当容器(可以是小瓶)可以是空的或底部装有少量液体时，即不接触源。在本发明的一个或多个实施例中，容器包含水溶液或油溶液。
重要的是，源不会以导致收集单元(容器)内表面与源材料交叉污染的方式滴落或碎裂，并且也不会以源和源支架可以在没有通过接触造成交叉污染的情况下从收集器中去除和/或取出的方式滴落或碎裂。
在一个或多个实施例中，源被网格包围或封装在多孔材料中以降低交叉污染的风险。这种封装可以是212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
因此，在本发明的一个或多个实施例中，容器包含或不包含212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源放置在球体上或球体中，适合于保持源但允许氡扩散。容器可以包括212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障，并且212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障可以与212Pb前体同位素源接触。在本发明的一个或多个实施例中，单室容器组件是气密的。
图2示出了单腔容器组件的示例，其中容器(第一部分)与盖子连接，附接到盖子上的杆用于固定212Pb前体同位素源(第二部分)，而无需在整个过程中使源接触容器的内壁。
在本发明的一个或多个实施例中，212Pb前体同位素源因此可以与非放射性材料结合，例如颗粒或保持材料。这些可以确保源不污染容器。212Pb前体同位素源可以沉积在由选自纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维的材料制成的条带、球体或杆上。条带或球体可附接到第二部分或被包含或包括在第二部分中，第二部分包括用于保持条带或球体的装置。这种装置例如可以是杆。
在本发明的一个或多个实施例中，第二部分可选地包括附接到用于打开和关闭容器的装置的杆。用于打开和关闭容器的装置可以是帽、罩子或盖子，它们可以由一种材料制成，该材料选自橡胶、玻璃、纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维、纤维素、离子交换树脂、天然矿物、聚合物。或者，源附接到放置在帽的材料，材料可以粘附到帽上或未粘附到帽上。如果将帽放在底部，则可以将源材料简单地放置在帽内部，而无需接触212Pb收集器部分，并通过重力保持在合适位置。在这种情况下，发生器单元应存放和处理就位，使带有源的帽始终保持在底部。
用于打开和关闭容器的装置可以包括212Pb前体同位素源。212Pb前体同位素源可以放置在海绵、羊毛或其他能够将212Pb前体同位素源保持在用于打开和关闭容器的装置中的物质上。羊毛可以是石英羊毛。羊毛也可以是矿棉。羊毛也可以是玻璃棉。能够将212Pb前体同位素源保持在用于打开和关闭容器的装置中的物质可以通过胶水、双面安装胶带或其他用于连接的方式进行连接。
在本发明的一个或多个实施例中，第二部分包括注射器，或者其中杆是注射器。用于保持的装置可以沉积在条带或球体上，条带或球体由一种材料制成，该材料选自纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维、纤维素、离子交换树脂、天然矿物、聚合物。
在本发明的一个或多个实施例中，注射器尖端已被推过橡胶帽。另一种设计是，第二部分是橡胶帽，或另一种材料的可渗透和优先自密封的隔膜，带有注射器尖端，用于固定212Pb前体同位素源的装置附接到帽或容器内壁。在这种情况下，该组件的使用者将能够通过推过帽的注射器将来自容器内壁的212Pb溶解在水溶液中。所得的212Pb水溶液随后可通过同一注射器收集，这将产生在GMP环境中工作的选项，可直接应用于患者使用。因此，在一个实施例中，将212Pb前体同位素源抽取到胶囊或类似物中，从而允许清洗容器，例如，通过使用经由注射器通过橡胶隔膜转移的溶液来清洗容器，而不必拆卸两个单元。在另一个实施例中，组件可以高压灭菌，并且溶液是生理可接受的组合物，该组合物含有用于疾病靶向的螯合剂，允许抽回到注射器中并在使用或不使用无菌注射器过滤器的情况下直接进行输注。在一个实施例中，包括所有亚单元的组件是可高压灭菌的并且在帽上具有注射器可渗透区，允许从组件中无菌提取212Pb。
运行数小时或数天后，带有212Pb前体同位素源的组件可用于生产212Pb，方法是收回212Pb前体同位素源，例如，将附接有212Pb前体同位素源的帽更换为没有放射性的新帽，并且用合适的溶液清洗内表面以溶解表面沉积的212Pb和后代。由于212Pb溶液不含长寿命前身放射性核素，因此无需进一步化学处理即可直接用于标记载体分子，例如癌症治疗。
212Pb前体同位素源可与针、杆或材料条相关，212Pb前体同位素源与针、杆或材料条附接，以允许220Rn扩散。源可能包含或可能不包含用于放射性部分的支架和围绕源的网格或环或类似物，以防止在从容器中取出212Pb前体同位素源时发生交叉污染。在一个实施例中，它可以附接到可用于封闭容器的螺帽。212Pb前体同位素源可以通过将源收回到盖子中而与容器隔离。这将确保在提取212Pb时源不会交叉污染容器的内壁，并且还可以限制组件用户接触的风险。重要的是，经过一段时间的衰变后，212Pb前体同位素源和吸附在小瓶内表面上的212Pb可以通过从容器中取出212Pb前体同位素源来分离，例如通过用标准气密螺帽替换通过杆或类似物连接源的螺帽来分离。因此，在一个特殊的实施例中，212Pb前体同位素源配备有可伸缩放射源，该可伸缩放射源缩回类似于“点击笔系统”的帽，或伸缩回一帽，类似于用于将源与发生器单元内表面隔离，因此不需要拆卸和更换帽(例如图2和图4)。因此，组件的第二部分可以包括可以处于打开和闭合位置的活塞。组件的第二部分还可以包括具有气密O形密封圈的腔室。在一个或多个进一步的实施例中，该组件包括在第二部分中的气密和液密盖或阀。
组件的第二部分可以可选地包括针、杆或条带，其可以提供有可以吸收镭或钍的材料的小球，包括玻璃棉、石英棉、矿棉、金属、纸、棉、硬脂酸盐或其他脂肪酸、金属、纤维素、天然矿物、聚合物、离子交换树脂或其他纤维材料。应根据氡对各种材料的已知亲和力谨慎选择前体同位素支架的组成。228Th和或224Ra对其具有良好吸附或吸附性且220Rn对其具有低亲和力的材料将是合适的。
容器可以由玻璃(包括石英)、聚合物和/或金属制成，例如玻璃小瓶，具有螺帽或类似物，由此源附接到螺帽。容器(或组件)可以是倒置放置的玻璃烧瓶，并且在帽内侧的中心放置例如具有224Ra或228Th的石英棉。可按照以下方式来生产212Pb，即，将倒置的烧瓶从带有源的帽上拧下，然后用溶解212Pb的溶液清洗烧瓶内部。容器的容积可以为1μl至10L，例如1μl至1L，例如100μl至10ml，例如100μl至100ml。容积大小根据用途来定，其中单次使用涉及的容积通常较小，工业批量容器涉及的容积将较大。
将交叉污染的风险降至最低很重要，并且必须将组件设计成使212Pb前体同位素源不会与容器内壁接触。因此，在本发明的一个或多个实施例中，容器在容器内壁上基本不含212Pb前体同位素源。基本上不含的定义取决于组件中生产的212Pb的使用。在本发明的一个或多个实施例中，“基本上不含”定义为小于212Pb前体同位素源的224Ra的3％，例如小于1％，例如小于0.5％，测量为相对于212Pb的放射性的百分比。在本发明的一个或多个实施例中，基本上不含是指来自容器壁的溶液中212Pb相对于224Ra的纯度。这个纯度可优于95％。这个纯度可优于98％。这个纯度可优于99％。该纯度可优于99.5％。该纯度可优于99.8％。
容器围绕但不接触212Pb前体同位素源。这应该由适当的材料制成，材料例如玻璃、有机玻璃、金属、陶瓷、包括聚丙烯和聚四氟乙烯的聚合物或其它合适的材料，其允许在其内壁上沉积220Rn和/或212Pb并在用进一步用于放射性标记的溶液清洗时，允许212Pb溶解。可以使用溶液清洗容器的内壁以提取放射性核素，主要是212Pb和后代。它可能在212Pb生产期间存在于组件中，或者在212Pb前体同位素源已被移除或取出后应用。在一个实施例中，可以在将该溶液和一种酸性或碱性溶液施用于患者之前，先将其转移并对其进行中和。在一个实施例中，溶液可以是适合药用纯度的水。单次给药的溶液容积为1ul至1L，例如可以使用100ul至10ml，以及1ul至10L或，在多次给药中，溶液容积更大。
容器可以或可以不包含在内表面上的表面膜或一些液体以帮助收集扩散产物。该表面膜例如可以是涂层。对于单次给药单位，大小和体积可以是微升至毫升，对于多次给药，大小和体积可以是微升到几十升或更高。容器的内壁可以被涂覆。这种涂层可以确保212Pb以最佳方式沉降。在本发明的一个或多个实施例中，容器的内壁涂有化合物，该化合物包含可以与212Pb络合的螯合剂。在需要与212Pb络合的情况下，内壁也可涂有一种或多种化合物。在本发明的一个或多个实施例中，容器的内壁涂有能够螯合212Pb的螯合剂。该螯合剂可以是TCMC或其变体。涂层可以是内壁上的盐膜或其他合适的材料。
在一个特定的实施例中，直接用含有络合剂的反应溶液洗涤容器以产生放射性标记溶液，在合适的反应时间后，该溶液可直接用于治疗目的。在一个实施例中，最终产物溶液在施用于有需要的受试者之前经过高压灭菌和/或无菌过滤。
在一个实施例中，该组件可以附接到冲洗和过滤回路，由此当源从腔室中收回时，溶液的储存器被连接并且带有无菌过滤器和注射器或真空泵的出口被附接以冲洗腔室，并且，例如，采用与99mTc发生器类似的方式收集冲洗溶液。
通常，应优化前体源支架和收集器腔内表面之间的表面比率，以便尽可能多的生成的212Pb沉积在收集器腔表面上。表面可以是光滑的或多孔的，或者可以包含相对于扩散亚单元、容器或组件增加表面积的结构。
生产可以是5小时、10小时、20小时或更长的生产周期。之后，可以将源从腔室中撤回到管形支架或类似物中，在底部带有气密和液体密封盖，当源完全撤回时，该密封盖关闭。这使得能够例如通过注射器添加洗涤液，或激活冲洗和收集回路，例如类似于99mTc发生器一般进行操作。
在一个特殊的实施例中，单室扩散单元将其212Pb前体同位素源作为膜放在组件的内表面上，并且将212Pb收集器单元(容器)插入源覆盖的表面而不接触这些表面，即与如图2所示的相反的构造。
在另一个实施例中，扩散发生器受温度控制，无论是相对于20℃升高或降低温度。
本发明的用途包括用于生产放射性药物、医疗设备和/或212Pb的标准化源。本发明的组件可用于生成用于校准的212Pb标准。
在本发明的一个或多个实施例中，本发明的组件包含在具有212Pb前体同位素源的试剂盒中，以及含有螯合剂的溶液和用于治疗的化合物。这种化合物可以是纳米粒子或微米粒子。在一个实施例中，这样的试剂盒将包含212Pb前体同位素源、用于清洗容器内壁的溶液和载体化合物的溶液或干燥形式，例如螯合剂、微米或纳米粒子。
表
表1.224Ra系列的主要辐射特性。
1由于分支导致的每224Ra变换的平均值。仅占有效丰度1％以上的X射线或伽马射线。每次224Ra原子通过子代完全衰变到稳定的208Pb原子时，总有效能量约为26.5MeV的α加上0.7MeV的β。
表2.具有初始100MBq 212Pb的纯212Pb源保持密封并仅排空一次212Pb。
| 时间 | 24h | 48h | 72h | 96h |
| 212Pb(MBq)总计 | 23.1 | 4.4 | 0.92 | 0.192 |
表3.根据具有初始100MBq的源224Ra的铅212生产保持密封并仅排空一次212Pb。
表4.根据具有初始100MBq的源224Ra的铅212生产保持密封并且每24小时仅排空一次212Pb。
接下来提供附图和实施例来说明本发明。附图和实施例旨在是说明性的并且不应被解释为以任何方式进行限制。
附图说明
图1显示了232Th衰变为其后代。指示了衰变类型(α或β)，同时还指示了半衰期。这些半衰期很重要，因为它们决定了衰变速率，因此也是决定作为212Pb生产212Pb前体同位素源的最佳同位素混合物的关键。
图2A显示了带有容器(A)的单室容器组件的图，212Pb前体同位素源(B)产生220Rn气体，该220Rn气体被释放到单室容器组件中，衰变后以212Pb的形式沉降到内部容器壁(C)上。单室容器组件(D)的上部是第二部分，该第二部分包括212Pb前体同位素源，在这种情况下是一个带有指向容器中心的杆的盖/帽，因此能够将212Pb前体同位素源220Rn释放到容器中。
图2B显示了一种情况，其中212Pb前体同位素源(B)已被撤回到确保没有220Rn释放到容器中的气密密封中。212Pb前体同位素源也可以从组件中完全移除。
图3显示了基于3ml小瓶的原始版本的发生器系统的图片，其中插入膜的打开的顶部螺帽被注射器尖端穿透(位置由螺帽顶部的胶带固定)，并带有一条附接到注射器尖端的实验室工作台纸(左图显示212Pb前体同位素源和容器)。用移液管将212Pb前体同位素源放在试纸条上，然后将带有源的螺帽小心地附接到小瓶上(右图)。在组装和拆卸装置时，源不要接触小瓶，以避免交叉污染，这一点是非常重要的。
图4.带有可伸缩源的212Pb单室扩散发生器示例，通过在配有隔膜的盖子上设置注射器可渗透区，简化了冲洗掉内表面上的212Pb的操作，注射器可用于冲洗内表面，而不会在装置处于闭合位置时出现放射性核素交叉污染。
图5.顶部图片显示了用于212Pb生产的100ml、50ml和10ml发生器单元。底部图片显示内表面中心带有石英棉的盖子。可以将212Pb前体核素溶液放置在石英棉上，然后将烧瓶倒置存储，以产生沉积在烧瓶内表面的212Pb，这是通过前体源材料的220Rn扩散产生的。
实施例
实施例1-计算不同时间点的相对212Pb子核素水平
背景。放射性核素的半衰期短(10.6小时)，阻碍了纯212Pb在治疗性放射性药物中的开发和使用，因此几乎无法以集中方式生产产品并运送给最终用户。如果将224Ra用作212Pb的短期发生器，则212Pb的活性水平基本上可以根据224Ra的半衰期，即3.6天来维持。显示了纯224Ra密封源中212Pb水平的变化。
方法：使用通用活性计算器计算来自纯224Ra源的212Pb向内生长。
结果：表2显示了在生产完纯(不含224Ra)药物溶液并储存在气密容器中后不同时间点的212Pb量。可以看出，纯212Pb源迅速衰减，每24小时损失超过75％。表3显示了在相同时间点密封的224Ra源中存在的212Pb的量。可以看出，212Pb活性至少在96小时内保持在高水平(>50％)。
表4显示了在96小时内多次“挤奶”基于224Ra前体的发生器，以产生212Pb的效果。
数据还表明，当从纯224Ra开始时，在相对较短的时间内存在大量子核素。值得注意的是，溶液中212Pb与224Ra的比率在36小时后达到1，然后逐渐增加到1.1左右，其余时间保持比率为1.1不变，直到完全衰减。总之，使用224Ra作为212Pb的源，使得集中生产和运输到最终用户的物流成为可能，提供了一种从224Ra中提取212Pb的简单方法。
实施例2-制备放射性核素和对放射性样品进行计数
在下文中，所有使用浓缩放射性制剂展开的工作，包括溶剂的蒸发等，均在手套箱中进行。从商业供应商中获得1M HNO3中的228Th的源。Ac树脂以预装盒的形式从EichromTechnologies LLC(Lisle,IL,USA)获得。
镭-224由与锕系树脂(Eichrom Technologies,LLC)结合的228Th制成，方法是用1MHCl洗脱含有锕系树脂的柱，其中固定有228Th。洗脱液在第二根Ac树脂柱上进行纯化，然后使用带盖的蒸发瓶将洗脱液蒸发至干，该蒸发瓶盖带有进气口和出气口，放置在大约110℃的加热器部件中，并在温和的氮气流中蒸发溶剂。当蒸发瓶中没有溶剂时，加入0.1M HCl以溶解残留物，通常为200-400μl。通常，可以使用所述方法提取和纯化228Th源中超过70％的224Ra。
在Cobra II Autogamma计数器(Packard Instruments,Downer Grove,IL,USA)上对放射性样品进行计数。在从228Th源中提取224Ra期间，使用了CRC-25R剂量校准器(Capintec Inc.，Ramsey，NJ，USA)。
实施例3-在达到放射性平衡之前确定212Pb/224Ra混合物中212Pb的净计数率
3天之后，即出于实际目的保持气密的样品在212Pb和224Ra之间具有1.1倍的“平衡”。
在气密单元中，无论212Pb是处于平衡还是低于平衡，都可以假设在3天后达到平衡，因为过剩的212Pb减少了99％，并且212Pb从224Ra向内生长实际上是完整的，而不是“平衡”。
使用计数窗口设置为70-80KeV的Cobra II Autogamma计数器主要给出212Pb，而224Ra系列中其他放射性核素的贡献很小。当初始的212Pb消失并且224R和212Pb之间达到平衡时(大约3天后)，必须间接计算镭-224。这种间接计数需要将样品储存在相对气密的容器中，否则220Rn可能会逸出，从而阻止212Pb和224Ra之间达到1.1的放射性核素平衡。
由于采样和计数可能会间隔开一段时间，因此可以针对衰变调整212Pb的净计数率，以确定采样时的净212Pb计数率。通过将212Pb样品储存一周或更长时间并重新测量，可以确定224Ra污染物的量，因为储存约110小时后的活性不是212Pb，而是来自寿命更长的前体同位素。
实施例4-用于212Pb生产的简化单室(扩散室发生器)组件(图3)。
一个3毫升的V形小瓶，带有敞开的顶盖。敞开的顶盖配有注射器尖端可渗透的膜。将注射器尖端推过膜并在顶部用胶带固定以锁定尖端相对于敞开的顶盖的位置。通过将注射器尖端插入条带上的两个孔中，在注射器尖端上放置一条约0.5X 3cm的吸水纸条。向纸条中加入2-40ul 224Ra溶液。此后，将盖子小心地放在v形小瓶上，同时注射器尖端和放射性条不接触v形小瓶的内部。此后，该组件静置不同的时间以通过220Rn从条带扩散到条带周围的空间来产生212Pb。212Pb倾向于沉降在v形小瓶的内表面上。根据用于将224Ra源施加到条带上的液体体积，由于所用液体的蒸发/冷凝，可能会出现一些液体冷凝。或者，可以在组装单元之前将源干燥，以避免溶剂在v形小瓶内表面上凝结。
实施例5A：生产212Pb，其中212Pb前体同位素源吸附在纸条上。
方法：组装组件，将224Ra置于图3中插入v形小瓶中的扩散亚基条带上，并静置17.5小时或更长时间以产生220Rn和212Pb。生产212Pb评价产品的放射化学纯度。在生产期结束时，在Capintec剂量校准器上对整个装置进行测量。通过将源与容器分离并用气密螺帽盖住容器并立即在Capintec剂量校准器中测量来评估产品。几天后，当所有212Pb都已衰变但已测得存在寿命较长的前身核素224Ra和228Th时，通过再次测量收集器亚基来确定产品的纯度。结果：在收集器亚基中收集到高度纯化的212Pb，相关产率为65.6％(范围62.7-69.9％n＝4)，并且不存在可测量的长寿命前体核素(<0.5％)。结论：该组件以简单的方式有效地生产和收集纯化212Pb，无需进一步纯化。
实施例5B：212Pb的生产，其中212Pb前体同位素源吸附在封口膜带上。重复5A的实验，不同之处在于使用封口膜带代替纸带来承载前体同位素源。
结果：发现收集器亚基(小瓶或容器)内表面的212Pb产率仅为19.3％。相比之下，纸条以完全相同配置和发射周期平行运行的装置的产率为63.9％。总之，用于吸收和保持212Pb前体同位素源的材料会极大地影响212Pb在收集器亚基或容器上的产率。
实施例6：使用溶液从容器中溶解212Pb。
方法：收集瓶中加入0.3-0.5ml 0.1M HCl，轻轻旋转收集瓶，使内表面与液体接触，并在Capintec剂量校准器中计数。此后，将液体转移到Eppendorf管中并在Capitec剂量校准器中进行测量。当收集器亚基(3ml v形小瓶)用0.3ml 0.1M HCl洗涤一次时，提取率为74.0％(范围70.0-76.9％，n＝3)。总之，吸收到容器表面上的212Pb被用于放射性药物加工的溶液快速并以良好的产率溶解。
实施例7：薄层色谱分析
使用色谱条(型号#150-772，Biodex Medical Systems Inc，Shirley，NY，USA)进行薄层色谱(TLC)。使用装有约0.5ml 0.9％NaCl的小烧杯来放置带有样品点的试纸条。通常在试纸条底部上方约10％处向试纸条中添加1-4μl样品。在溶剂前沿从试纸条的顶部移动到大约20％后，将试纸条切成两半，并将每一半放入5ml试管中进行计数。在该系统中，放射性标记的抗体和游离放射性核素不会从下半部迁移，而与EDTA络合的放射性核素会迁移到上半部。将由DPBS中的7.5％人血清白蛋白和1mM EDTA组成并用NaOH调节至大约pH7的制剂缓冲液(FB)与放射性缀合物以2:1的比例混合至少5分钟，然后将其涂到试纸条上，以确定游离放射性核素。经证实，在含有游离212Pb的测试溶液中，放射性核素在与FB混合时完全(>99％)被EDTA络合，并会移动到TLC试纸条的上半部。
实施例8：溶液中212Pb的原位螯合。
背景：评估了用0.1M HCl从容器中提取的212Pb的标记特性。方法：在添加螯合剂之前，使用比例为10:1的0.1M HCl和5M乙酸铵中的212Pb，使反应的pH范围为5–6。测试了37℃下15-30分钟的反应时间。对于每100μl5μg的PSMA-617溶液，TLC确定其具有96.6％的良好产率。此外，约1.0mg/ml的TCMC偶联赫赛汀抗体溶液用纯212Pb进行标记，产率良好，为98.9％。结论：使用该组件生产的铅-212很容易与小分子和大分子共轭物缀合，表明适合用于生产基于212Pb的放射性药物。
实施例9-当单元保持密封并仅在一个时间点清空时利用224Ra源生产212Pb
表3下排显示了在将100MBq的224Ra源插入装置后，在各个时间点后排空的扩散发生器的输出示例。如图所示，发生器提供相对稳定的212Pb输出，长达96小时。
实施例10-当装置每天排空一次并持续四天时，例如如果212Pb用于分级放射性核素治疗等时，利用224Ra源产生212Pb。
表4显示了组件每24小时“挤奶”一次时的输出。以100MBq源开始时，总输出总共为151.5MBq的212Pb。总之，单室组件适用于单剂量以及分次剂量生产。
实施例11-带有可伸缩源的组件示例(图2和图4)
所使用的材料可以是玻璃(包括石英)、聚合物、金属、陶瓷或其他适用于药物容器的材料。图2中的杆(图4中的活塞)在顶部带有O形环或类似物的管中滑动，以确保气密密封。杆底部的阀门在装置的闭合位置是气密和液密的。
在打开位置，源将暴露在容器内部并发射220Rn并导致212Pb沉积在内表面上。在闭合位置，源与容器隔离(图2B)，容器表面可以与合适的溶液接触以溶解212Pb。
在帽具有注射器可渗透膜的一个实施例中，具有无菌溶液的无菌注射器用于在不移除帽的情况下提取212Pb。如果在提取212Pb之前已对此类装置进行高压灭菌，则可以消毒菌/无菌方式执行完整的程序。
实施例12.将前体核素置于212Pb单室发生器中的石英棉上。
方法：使用如图5所示的烧瓶。烧瓶大小可能不同，通常使用10-100ml烧瓶。烧瓶用作发生器时，可将其倒置。取下盖并在盖的中心内侧放置石英或玻璃棉。将溶液中的镭224置于石英棉上，将烧瓶安装在帽上，但石英棉与烧瓶不接触。该装置保持不漏并以倒置的位置存放一段时间，以通过向内生长产生212Pb。一般一天到几天后，将烧瓶从盖上拧下，同时将其倒置并小心地从盖上取下，不要接触石英棉。将带有源的盖与另一个烧瓶结合起来并倒置储存，以进一步生产212Pb。向已拧开的含有212Pb的烧瓶中加入0.5-2ml 0.1M HCl溶液，通过洗涤内表面从烧瓶中提取212Pb并将212Pb收集使用。
结果：通常，产生的212Pb活性的50-70％存在于烧瓶中，通过仔细清洗，90％以上的212Pb活性可以收集在洗涤液中。生成的212Pb纯度非常高，224Ra与新提取溶液中的212Pb相比，纯度低至10-4。该产品非常适合用于标记含有螯合剂的蛋白质和小分子，具有非常高的标记率，通常高于97％。
总之，数据显示石英棉非常适合容纳224Ra源，表明石英/玻璃/矿棉、金属棉等适合此目的。也可以在直立位置使用烧瓶/石英棉系统，也提供石英棉，石英棉例如用胶水、双面安装胶带等粘附到胶囊上。在当前示例中，将烧瓶倒置使用，石英棉没有粘附，而是通过重力放置并保持在盖内的适当位置。
实施例13.单室发生器的倒置烧瓶系统版本。
用于标记212Pb的基于烧瓶的扩散发生器。
铅-212产生治疗性高LET辐射，因为它通过短寿命α发射子体衰变，导致平均每212Pb衰变产生一个α粒子。212Pb的半衰期为10.6小时，这对其用途产生了限制，并需要快速安全的生产和纯化程序。如果要在集中式生产设施中生产即用型产品并运送给最终用户，则活性水平将在一天内降至25％以下。
使用212Pb，已将基于铅212的放射免疫偶联物用于针对腹膜癌的临床试验，其中212Pb从阳离子交换柱中的224Ra中分离出来，并在无机酸中洗脱，其中在放射性标记之前无机酸必须重新溶解。该方法需要大量的工作量、适合蒸发无机酸等的设施和设备，以从224Ra发生器材料中处理212Pb。开发并测试了另一种基于224Ra的发生器方法，224Ra吸收在石英棉上，并放置在发生器室中可拆卸盖(发生器盖)的中心环内。该腔室由一个倒置的玻璃瓶组成，可拆卸盖支撑着224Ra标记的石英棉(图5)。当224Ra衰变时，短寿命的220Rn从石英棉中释放出来，并导致长寿命衰变产物212Pb吸收到烧瓶的内表面上。烧瓶可以从盖子上取下，而玻璃不会与石英棉接触。从发生器盖上取下烧瓶后，可以用0.1M HCl冲洗烧瓶内部以溶解212Pb沉积物，从而制成高纯度的212Pb溶液。先对发生器烧瓶进行操作和冲洗，然后进行NG001放射性标记。在发生器以正确方式操作(即源不与壁接触)时，溶液中212Pb与224Ra的纯度优于99.8％。可以通过将新玻璃瓶连接到发生器盖上来重复使用发生器，并通常将发生器储存1-2天以生成新鲜的212Pb。
总之，与基于离子交换的发生器相比，该发生器方法更易于使用且耗时更少。发生器可以多次重复使用(尽管由于放射性衰变取决于源半衰期，容量会降低)。
实施例14：收集瓶的尺寸，
测试了10ml、50ml和100ml的烧瓶尺寸(图5，上部)。将224Ra添加到倒置的烧瓶盖中的石英棉中。与理论产率相比，烧瓶上212Pb的百分比在约40％至60％之间变化。使用更大的烧瓶盖住内表面体积以获得高产率往往是一个优势。总之，各种尺寸的烧瓶可用于发生器目的，但相对较大的烧瓶和盖子似乎可以提高212Pb产量，因为由于盖子和源材料的吸收而损失相对较少。
实施例15：保持源的材料。
为了将源材料固定在发生器内部，例如在内盖中心，钢丝棉、玻璃棉、石英棉使用224Ra源进行了测试。这些材料是多孔的、蓬松的，可以扩散。将0.1M HCl溶液中的100-150微升224Ra沉积在放置在100ml烧瓶盖内的材料上。放置2-3天或更长时间后，发生器中存在的224Ra相比，有52-64％212Pb会沉降在玻璃表面上，由此这三种材料都可以工作，即，与发生器中的224Ra活性相比，在每次测试中，石英棉5次测试的平均值为59.9％(范围52.1-64.4％)，玻璃棉则为54.9％和钢丝棉为64.1％。总之，可以使用几种不同的材料将源保持在单室扩散发生器中。
实施例16：源。
放射性核素224Ra和228Th被用作发生器内的源。基于224Ra的发生器通常可重复使用长达数周，而基于228Th的装置可重复使用数月并提供212Pb，只需将玻璃烧瓶换成未使用的烧瓶并清洗第一个烧瓶即可产生212Pb溶液。除了发生器放射性核素衰变外，重复使用并不会大大减少产率。只要源在盖内居中以避免与玻璃瓶接触，并且烧瓶和瓶盖保持干燥，从源到玻璃烧瓶的交叉污染就是最小的。总之，单室扩散装置可重复使用，以228Th和224Ra源生产212Pb作为源。在四次测试中，发现来自228Th源的玻璃内表面上的铅212活性的平均值为49.3％(范围为40.9％-66.7％)。
实施例17：包括加热在内的准备工作：在将烧瓶安装到盖上之前，用源材料加热烧瓶可能是减小发生器内压力的一种方式。将烧瓶在加热室中加热至90℃至少15分钟，然后将烧瓶和盖子拧紧在一起以保持气密。此后，发生器单元在室温下储存，导致内部压力降低。1-4天后，打开腔室并测量玻璃烧瓶上的212Pb活性。在石英棉上使用224Ra进行的四次测试得出的产率平均为68.1％(范围为60.5％-75.9％，表明与之前的常压烧瓶数据(平均59.9％)相比，产率有所提高。总之，降低腔室压力可能会通过一室扩散发生器提高212Pb的产率。
实施例18：冲洗溶液中212Pb的产率。
使用0.1M HCl标准溶液提取100ml烧瓶玻璃内表面捕获的212Pb。小心摇动洗涤溶液并旋转洗涤溶液以覆盖烧瓶内部约2分钟，然后取出80％的量并测量并与洗涤程序前烧瓶的总计数进行比较。假设应将80％的容积除以0.8以确定液体中的总活性。通过类似的洗涤工作，用0.6ml萃取约85％，用1ml萃取93％。在8次测试中，基于224Ra的发生器平均从玻璃瓶中提取了86.1％(范围79.4％-93.4％)。在2次测试中，基于228Th的发生器平均从玻璃瓶中提取了86.5％(范围84.5％-88.5％)。总之，很容易用0.1M HCl提取捕获在发生器内玻璃表面上的212Pb。
实施例19.溶液的放射性标记反应性：
基于TCMC螯合剂的分子NG001(Stenberg et al 2020)用于测试212Pb标记，发生器提取212Pb。将0.1M HCl中的铅212加入乙酸钠以将pH值调节至约5.5。此后，将NG001添加到每毫升10-20微克。
使用Thermomixer(Eppendorf,Germany)在37℃下反应30分钟后，取出样品并通过在7.5％牛血清白蛋白溶液中将样品与1mM EDTMP以1:2混合并静置5分钟以进行薄层色谱(TLC)。此后，将1-5微升施加到色谱条(型号#150-772，Biodex)上并用烧杯中的0.9％NaCl溶液洗脱。当液体前沿到达试纸条的顶部时，将其切成两半，每一半放置在管中并在Packard Cobra II伽马计数器(Packard Instruments Co Inc，USA)中单独计数。数据显示，在3小时后，下半部分的活性通常会占到>99％，这表明几乎是定量的产率。在没有NG001的情况下进行盲测，但所有其他化合物在试纸条的下半部分给出的活性低于3％，这表明TLC测试具有良好的选择性。总之，从发生器烧瓶中提取的212Pb表现出优异的反应性，表明其适用于放射性药物。
实施例20.提取溶液的放射化学纯度。
铅-212溶液储存10天或更长时间，并重新计数以测量224Ra。将224Ra活性衰变校正回时间0。224Ra与212Pb确定为平均0.045％(范围0.01％-0.13％)。总之，由发生器产生的212Pb具有与药用相关的高放射化学纯度。
Claims (38)
1.一种用于获得在壁上包含212Pb的容器的方法，包括以下步骤：
-提供包括第一部分和第二部分的组件，其中所述第一部分包括容器并且所述第二部分包括212Pb前体同位素源，
-连接所述第一部分和所述第二部分，使得所述212Pb前体同位素源不与所述容器的内壁接触，并且提供单室容器组件，
-使所述212Pb前体同位素源有足够的时间衰变为后代220Rn、216Po和/或212Pb，并使220Rn、216Po和/或212Pb有足够的时间沉降到所述单室容器组件的内壁上，
-去除或分离所述单室组件中的剩余212Pb前体同位素，而无需使所述212Pb前体同位素源与所述单室容器组件的内壁接触，以及
-获得一个容器，该容器在容器内壁上包含212Pb并且在容器内壁上基本上不含所述212Pb前体同位素源。
2.一种组件，包括第一部分和第二部分，其中所述第一部分包括容器，所述第二部分包括212Pb前体同位素源，其中所述第一部分和所述第二部分连接，使得所述212Pb前体同位素源不与所述容器内壁接触，从而提供单室容器组件。
3.一种单室容器组件，包括第一部分和第二部分，其中所述第一部分包括容器并且第所述二部分包括212Pb前体同位素源，其中所述第一部分和所述第二部分连接，使得所述212Pb前体同位素源不与所述容器内壁接触。
4.根据权利要求1所述的方法，根据权利要求2-3所述的组件，其特征在于，所述单室容器组件是气密的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源选自232Th、228Ra、228Ac、228Th和/或224Ra。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源是232Th、228Ra、228Ac、228Th和224Ra的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源是228Th和224Ra的混合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb活性是所述224Ra前体活性的0％至114％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb活性是所述228Th前体活性的0％至103％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述单室容器组件中的放射性总量为1kBq-100 GBq。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源是无机盐或有机盐的形式，例如RaCl2。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源与非放射性材料结合，例如粒子或保持材料。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源为干燥形式或为液体溶液，例如水溶液或分散体。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源处于酸性、中性或碱性pH的液体溶液中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，将所述212Pb前体同位素源沉积在海绵、羊毛、条带或球体上，其由适合于施加液体的材料制成。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，将所述212Pb前体同位素源沉积在海绵、羊毛、条带或球体上，其由以下材料制成，材料选自：石英、玻璃、矿物、纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维。
17.根据权利要求15-16所述的方法和组件，其特征在于，条带或球体附接到所述第二部分，所述第二部分包括用于保持所述海绵、所述羊毛、所述条带或所述球体的装置，例如杆。
18.根据权利要求17所述的方法和组件，其特征在于，所述第二部分包括注射器，或者其中所述杆是所述注射器。
19.根据权利要求18所述的方法和组件，其特征在于，所述注射器尖端已被推动穿过橡胶帽。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述第二部分包括一杆，所述杆附接到所述用于打开和关闭所述容器的装置。
21.根据权利要求20所述的方法和组件，其特征在于，所述用于打开和关闭容器的装置是帽、盖或盖子。
22.根据权利要求21所述的方法和组件，其特征在于，所述帽、盖或盖子由一种材料制成，该材料选自石英、玻璃、矿物、橡胶、玻璃、纸、塑料、金属、陶瓷和天然或合成纤维。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，将所述212Pb前体同位素源放置在球体上或球体中，适合于保持所述源但允许氡扩散。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器包括所述212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
25.根据权利要求24所述的方法和组件，其特征在于，所述212Pb前体同位素源不能透过的透气屏障与所述212Pb前体同位素源接触。
26.根据权利要求1-23所述的方法和组件，其特征在于，所述容器不包括所述212Pb前体同位素源无法透过的透气屏障。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器的容积为1μl至10L，例如1μl至1L，例如100μl至10ml，例如100μl至100ml。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，按相对放射性百分比测量，所述容器内壁上基本上不含212Pb前体同位素源定义为小于212Pb前体同位素源的224Ra的3％，例如小于1％，例如小于0.5％。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器的内壁被涂覆。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器的内壁涂有化合物，所述化合物包括能够与212Pb络合的螯合剂。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器内壁涂有螯合剂，所述螯合剂是TCMC或其变体。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述容器包括水溶液或油溶液。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述组件的第二部分包括能够处于打开和闭合位置的活塞。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述组件的所述第二部分包括具有气密O形密封圈的腔室。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述组件的所述第二部分包括气密和液密盖或阀。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法和组件，其特征在于，所述组件由倒置放置的玻璃烧瓶制成，并且帽内侧中心放置有具有224Ra或228Th的石英棉。
37.一种获得212Pb溶液的方法，包括获得如前述权利要求中任一项所述的在壁上包含212Pb的容器或组件，并随后收集溶液中的212Pb。
38.一种获得212Pb溶液的方法，包括获得如权利要求37所述的玻璃烧瓶组件，将倒置的烧瓶从带有所述源的帽上拧下，然后用溶液洗涤所述烧瓶的内部以溶解212Pb。
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