KR20220107058A - 고순도 212Pb 생산 - Google Patents
고순도 212Pb 생산 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220107058A KR20220107058A KR1020227023131A KR20227023131A KR20220107058A KR 20220107058 A KR20220107058 A KR 20220107058A KR 1020227023131 A KR1020227023131 A KR 1020227023131A KR 20227023131 A KR20227023131 A KR 20227023131A KR 20220107058 A KR20220107058 A KR 20220107058A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- container
- assembly according
- precursor
- assembly
- source
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 27
- WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N lead-212 Chemical compound [212Pb] WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N 0.000 title description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 61
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 41
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 27
- 239000012494 Quartz wool Substances 0.000 claims description 23
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000123 paper Substances 0.000 claims description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 9
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 claims description 6
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000010453 quartz Substances 0.000 claims description 5
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 9
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 9
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 6
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N radium-224 Chemical compound [224Ra] HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011490 mineral wool Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001255 actinides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002901 radioactive waste Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037516 PSMA-617 Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241001637516 Polygonia c-album Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N vipivotide tetraxetan Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1)NC(=O)[C@H]1CC[C@H](CNC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/0005—Isotope delivery systems
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21F—PROTECTION AGAINST X-RADIATION, GAMMA RADIATION, CORPUSCULAR RADIATION OR PARTICLE BOMBARDMENT; TREATING RADIOACTIVELY CONTAMINATED MATERIAL; DECONTAMINATION ARRANGEMENTS THEREFOR
- G21F5/00—Transportable or portable shielded containers
- G21F5/015—Transportable or portable shielded containers for storing radioactive sources, e.g. source carriers for irradiation units; Radioisotope containers
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21F—PROTECTION AGAINST X-RADIATION, GAMMA RADIATION, CORPUSCULAR RADIATION OR PARTICLE BOMBARDMENT; TREATING RADIOACTIVELY CONTAMINATED MATERIAL; DECONTAMINATION ARRANGEMENTS THEREFOR
- G21F5/00—Transportable or portable shielded containers
- G21F5/015—Transportable or portable shielded containers for storing radioactive sources, e.g. source carriers for irradiation units; Radioisotope containers
- G21F5/018—Syringe shields or holders
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 212Pb 전구체 동위원소 소스로부터 수득된 벽 상에 212Pb를 포함하는 컨테이너를 수득하기 위한 어셈블리 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 처리할 필요 없이 고수율로 고순도로 212Pb를 생산하기 위한 개선된 시스템 및 방법을 제공하며, 이를 사용 위치로 안전하고 효율적으로 운송할 수 있다.
Description
본 발명은 212Pb 전구체 동위원소 소스로부터 얻어진 벽 상에 212Pb를 포함하는 컨테이너를 얻기 위한 단일 챔버 확산 발생기(어셈블리(assembly)), 어셈블리들(assemblies) 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 처리할 필요 없이, 높은 수율로, 그리고, 안전하고 효율적으로 사용할 위치로 운송할 수 있는 고순도로 212Pb을 생산하는 개선된 시스템 및 방법을 제공한다.
212Pb를 준비하거나 생산하기 위한 어셈블리들은 이전에 설명되었으며 220Rn이 첫 번째 챔버(소스 챔버)에서 두 번째 챔버(수집기 챔버)로 확산된 후 212Pb를 수집하기 위한 다른 챔버로 챔버에서 스테아레이트에 결합된 228Th를 기반으로 한다.
다른 시스템에서 228Th/224Ra는 펌프 발생된 기류와 다른 용기(vessel)에 수집된 220Rn/212Pb를 가진 용기로부터 추출되었다. 시스템은 220Rn의 운송을 위한 "에어 루프(air loop)"와 212Pb 헹굼 및 린스 수집 후를 위한 "유체 루프(fluid loop)"로 구성되었다. 이것은 선적 및 취급에 적합하지 않은 매우 복잡한 시스템이며, 누출 가능성이 있거나 예를 들어 병원에서 부적절하게 사용할 가능성이 높다.
다른 시스템에서는 발산기(emanator) 소스가 한 챔버 내부에 배치되고 가스 흐름(gas flow)이 통과하여 220Rn/212Pb가 수집되는 다른 챔버로 220Rn을 운반한다. 얼마 후, 캐리어 가스 밸브가 닫히고, 수집 유닛(collection unit)에 상단 밸브(top valve)를 통해 액체가 추가되고 상기 액체는 하단 밸브를 통해 수집된다. 이 시스템도 비교적 복잡하다. 이러한 두 시스템 모두 숙련된 작업자의 상당한 작업 노력과 비교적 고급 실험실 장비 및 작동 공간이 필요하다.
또한, 220Rn 발산(emanation) 및 확산에 의존하지 않는 212Pb용 발생기 시스템(generator systems)이 이전에 제시되었다. 하나의 기존 발생기 시스템에서 224Ra는 이온 교환 물질에 결합되고 212Pb은 다른 기존 시스템에서 방사성 표지를 위해 사용될 수 있기 전에 증발되어야 하는 산으로 용리(elution)에 의해 추출되며 224Ra을 가진 용액의 212Pb은 크기 배제 정제(size exclusion purification)에 의해 224Ra을 제거한 다음 라벨링에 사용된다. 이러한 두 가지 방법 모두 작동하지만 처리에 추가 시간을 요구하며, 두 번째 방법보다 첫 번째 방법이 더 그러하다.
212Pb은 단지 10.6 시간의 반감기를 갖는다. 이 반감기는 표적에 작용하고 긴 반감기로 인한 장기간의 부작용(prolonged side) 없기 때문에 항암 처치(treatment)와 같은 의료 응용 분야에 대한 이 방사성 동위원소 아이디어를 만든다. 그러나 이 특징은 또한 빨리 붕괴하여 시간이 지남에 따라 더 낮은 수율을 제공하기 때문에 중앙 집중식 생산(centralized production) 및 최종 사용자에게 장거리 배송을 포함하는 상업적 환경에서 사용하기 어렵다.
따라서 현재 발산 및 확산 시스템의 문제는 수집 용기에 도달하기 전에 220Rn의 붕괴로 인해 효율성을 크게 감소시킬 수 있는 운송 거리이다. 예를 들어, 한 시스템은 7.05MBq의 228Th 소스와 비교하여 수집된 2.01MBq 212Pb의 3일 작업으로부터 총 수율, 즉 30% 미만의 수율을 보고했다.
가동시간을 늘려도 수집량은 증가하지 않았고 시스템은 공기 흐름 비율(air flow rate)에 민감했다.
생물의학 적용을 위한 알파-방출자 치료제(alpha-emitter therapeutics)가 필요하다. 납-212(212Pb)는 알파 입자를 생성하는 수명이 짧은 프로젠(progenies)으로 붕괴하는 베타 방출체(beta-emitter)이며 따라서 알파 방출체 치료제로 유용한 생체내(in vivo) 알파 방출체 발생기로 작용할 수 있습니다.
그러므로 이 산업은 처리할 필요 없이, 높은 수율로, 그리고, 안전하고 효율적으로 사용할 위치로 운송할 수 있는 고순도로 212Pb을 생산하는 개선된 시스템 및 방법이 필요하다.
요약
본 발명의 목적은 제1 부분(part)과 제2 부분을 포함하는 어셈블리를 제공하는 단계, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 제1 부분과 제2 부분을 연결하는 단계, 212Pb 전구체 동위원소 소스가 프로젠(progenies) 220Rn, 216Po 또는 212Pb으로 붕괴하기에 충분한 시간 및 220Rn, 216Po 및/또는 212Pb이 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽에 정착하기에 충분한 시간을 허용하는 단계, 212Pb 전구체 동위원소 소스가 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽과 접촉하지 않고 단일 챔버 어셈블리로부터 남은 212Pb 전구체 동위원소를 제거하거나 분리하는 단계, 및 컨테이너의 내벽 상에 212Pb을 포함하고 컨테이너의 내벽 상에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없는 컨테이너를 얻는 단계를 포함하는 벽에 212Pb를 포함하는 컨테이너를 얻는 방법에 관한 것이다. 설명된 시스템은 212Pb용 단일 챔버 확산 발생기라고 명명될 수 있다.
다음에서, 전구체 동위원소는 212Pb에 대한, 즉 216Po, 220Rn, 224Ra 등은 모핵종(mother nuclide), 할머니핵종(grandmother nuclide), 증조할머니핵종(grandmother nuclide) 등으로 정의된다.
본 발명의 추가 목적은 제1부분과 제2 부분을 포함하는 어셈블리에 관한 것으로, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 제1 부분과 제2 부분이 연결된다.
본 발명의 또 다른 목적은 제1 부분과 제2 부분을 포함하는 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에 관한 것으로, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 제1 부분과 제2 부분이 연결된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리는 기밀(gas tight)이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서, 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및/또는 224Ra로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및 224Ra의 혼합물이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 228Th 및 224Ra의 혼합물이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 224Ra이다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 228Th이다. 212Pb 활성은 내부 성장 상태(ingrowth status)에 따라 발생기에서 일반적으로 224Ra 전구체 활성(activity)의 0%에서 114%까지 다양할 수 있습니다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10%일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 212Pb에 대한 % 방사능(radioactivity) 으로 측정된 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10% 228Th 를 갖는 228Th이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 212Pb에 대한 % 방사능 으로 측정된 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10% 224Ra 를 갖는 224Ra 이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1kBq - 100GBq이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 RaCl2와 같은 유기 또는 무기 염의 형태이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는, 입자 또는 유지 물질(holding material)과 같은, 비방사성 물질(non-radioactive material)에 결합된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 건조 형태 또는, 수용액(aqueous solution) 또는 분산액(dispersion)과 같은, 액체 용액(liquid solution)이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 산성, 중성 또는 염기성 pH인 액체 용액에 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 액체 적용에 적합한 물질로 제조된 스트립(strip) 또는 구형(sphere) 상에 증착된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹, 및 천연 또는 합성 섬유, 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조된 스트립 또는 구형 상에 증착된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 스트립 또는 구형은, 예컨대 로드(rod)와 같은, 스트립 또는 구형을 유지하기 위한 수단을 포함하는 제2 부분에 부착된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 제2 부분은 주사기(syringe)를 포함하거나, 또는 여기서 로드는 주사기이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 주사기 팁은 고무 캡을 통하여 밀어 넣어졌다(pushed).
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 제2 부분은 컨테이너를 열고 닫기 위한 수단에 부착되는 로드를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너를 열고 닫는 수단은 캡, 커버 또는 뚜껑(lid)이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 캡, 커버 또는 뚜껑은 고무, 유리, 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹, 및 천연 또는 합성 섬유로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는, 소스를 유지하지만 라돈(radon) 확산을 허용하는데 적합하하도록, 구형 상에 또는 구형 내에 배치된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성(impervious)인 가스 투과성 장벽(gas permeable barrier)를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽은 212Pb 전구체 동위원소 소스와 접촉한다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽을 포함하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 부피는 1 μl 내지 10 liters, 예컨대 1 μl 내지 1 liter, 예컨대 100 μl 내지 10 ml, 예컨대 100 μl 내지 100 ml 이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없다는 것은 212Pb에 대한 % 방사능으로 측정할 때, 212Pb 전구체 동위원소 소스의3% 미만 224Ra, 예컨대 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만으로 덜 정의된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽은 코팅된다. 코팅은 내벽에 있는 염 또는 다른 적절한 물질의 필름일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽은 212Pb과 착물(complex)할 수 있는 킬레이터(chelator)를 포함하는 화합물로 코팅된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽은 TCMC 또는 이의 변형인 킬레이터로 코팅된다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
도 1은 232Th의 그것의 프로젠(progenies)에 대한 붕괴를 보여준다. 붕괴 유형(알파 또는 베타)이 표시되고 반감기가 표시된다. 이러한 반감기는 붕괴 속도에 영향을 주고 212Pb 생산을 위한 212Pb 전구체 동위원소 소스로서 최적의 동위원소 혼합을 결정하는 데 열쇠(key)이기 때문에 중요하다.
도 2A는 컨테이너(A), 단일 챔버 컨테이너 어셈블리로 방출되는 220Rn 가스를 발생하는 212Pb 전구체 동위원소 소스(B) 및 붕괴 후 컨테이너의 내벽(C)에 212Pb로 정착된(settled) 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 도면을 보여줍니다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 상부(D)는 212Pb 전구체 동위 원소 소스를 포함하는 제 2 부분이고 이 경우 컨테이너의 중심을 향하도록 부착된 로드가 있는 커버 / 캡이 212Pb 전구체 동위 원소 소스가 컨테이너로 220Rn 의 방출을 가능하게 한다. 도 2B는 212Pb 전구체 동위원소 소스(B)가 220Rn이 컨테이너 내로 방출되지 않도록 하는 기밀 씰로 빼내어진 상황을 보여준다. 212Pb 전구체 동위원소 소스도 어셈블리에서 완전히 제거할 수 있다.
도 3은 멤브레인이 삽입된 개방형 상단 스크류 캡(open top screw cap)이 주사기 팁으로 관통되고 (스크류 캡의 상단에 테이프로 위치 고정) 그리고 실험실 벤치 종이 스트립(strip of laboratory bench paper)이 주사기 팁에 부착된 3ml v-바이알을 기반으로 하는 생성기 시스템의 크루드 버전(crude version) 사진을 보여 준다.(왼쪽 사진은 212Pb 전구체 동위원소 소스 및 컨테이너를 보여준다.) 212Pb 전구체 동위원소 소스는 소스가 있는 스크류 캡이 바이알에 조심스럽게 부착되기 전에 피펫에 의해 스트립에 배치된다.(오른쪽 그림). 교차-오염을 피하기 위해 유닛을 조립 및 분해할 때 소스가 바이알에 닿지 않도록 하는 것이 매우 중요하다.
도 4. 격막이 있는 뚜껑에 주사기 투과 구역을 가짐으로써 내부 표면으로부터 212Pb의 워시아웃(washout)을 단순화하는 수축할 수 있는(retractable) 소스가 있는 212Pb용 단일 챔버 확산 발생기의 예에서, 주사기는 유닛이 닫힌 위치(closed position)에 있을 때 방사성 핵종 교차 오염 없이 내부 표면을 세척하는데 사용할 수 있다.
도 5. 상단 그림은 212Pb 생산을 위한 100, 50 및 10ml 발생기 유닛을 보여준다. 하단 사진은 내부 표면 중앙에 석영 울이 있는 캡을 보여준다. 212Pb 전구체 핵종 용액은 석영 울 위에 놓을 수 있고 거꾸로(up-side-down) 보관할 수 있도록 플라스크를 장착하여 전구체 소스 물질로부터 220Rn 확산을 통해(via) 발생된 플라스크 내부 표면에 증착된 212Pb를 생성할 수 있다.
도 2A는 컨테이너(A), 단일 챔버 컨테이너 어셈블리로 방출되는 220Rn 가스를 발생하는 212Pb 전구체 동위원소 소스(B) 및 붕괴 후 컨테이너의 내벽(C)에 212Pb로 정착된(settled) 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 도면을 보여줍니다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 상부(D)는 212Pb 전구체 동위 원소 소스를 포함하는 제 2 부분이고 이 경우 컨테이너의 중심을 향하도록 부착된 로드가 있는 커버 / 캡이 212Pb 전구체 동위 원소 소스가 컨테이너로 220Rn 의 방출을 가능하게 한다. 도 2B는 212Pb 전구체 동위원소 소스(B)가 220Rn이 컨테이너 내로 방출되지 않도록 하는 기밀 씰로 빼내어진 상황을 보여준다. 212Pb 전구체 동위원소 소스도 어셈블리에서 완전히 제거할 수 있다.
도 3은 멤브레인이 삽입된 개방형 상단 스크류 캡(open top screw cap)이 주사기 팁으로 관통되고 (스크류 캡의 상단에 테이프로 위치 고정) 그리고 실험실 벤치 종이 스트립(strip of laboratory bench paper)이 주사기 팁에 부착된 3ml v-바이알을 기반으로 하는 생성기 시스템의 크루드 버전(crude version) 사진을 보여 준다.(왼쪽 사진은 212Pb 전구체 동위원소 소스 및 컨테이너를 보여준다.) 212Pb 전구체 동위원소 소스는 소스가 있는 스크류 캡이 바이알에 조심스럽게 부착되기 전에 피펫에 의해 스트립에 배치된다.(오른쪽 그림). 교차-오염을 피하기 위해 유닛을 조립 및 분해할 때 소스가 바이알에 닿지 않도록 하는 것이 매우 중요하다.
도 4. 격막이 있는 뚜껑에 주사기 투과 구역을 가짐으로써 내부 표면으로부터 212Pb의 워시아웃(washout)을 단순화하는 수축할 수 있는(retractable) 소스가 있는 212Pb용 단일 챔버 확산 발생기의 예에서, 주사기는 유닛이 닫힌 위치(closed position)에 있을 때 방사성 핵종 교차 오염 없이 내부 표면을 세척하는데 사용할 수 있다.
도 5. 상단 그림은 212Pb 생산을 위한 100, 50 및 10ml 발생기 유닛을 보여준다. 하단 사진은 내부 표면 중앙에 석영 울이 있는 캡을 보여준다. 212Pb 전구체 핵종 용액은 석영 울 위에 놓을 수 있고 거꾸로(up-side-down) 보관할 수 있도록 플라스크를 장착하여 전구체 소스 물질로부터 220Rn 확산을 통해(via) 발생된 플라스크 내부 표면에 증착된 212Pb를 생성할 수 있다.
본 발명자들은 220Rn 및 212Pb의 짧은 반감기를 처리하기 위해 더 작은 크기와 운송 거리를 가진 더 간단하고 더 안전한 시스템에 대한 필요성에 응답하여, 라돈 생성 소스(radon producing source)가 수집기 챔버 또는 컨테이너 내부에 배치되는 어셈블리를 설계했다. 본 발명은 228Th만을 소스로 사용하는 대신 유연하고 순수한 224Ra 또는 228Th 또는 224Ra의 조합을 소스로 사용할 수 있으며, 심지어 이들의 전구체 동위원소까지 사용할 수 있다(도 1).
본 발명의 어셈블리는 매우 컴팩트하고 매우 간단하게 만들어질 수 있어, 선적 가능한 그리고 일회용인 212Pb-발생기 유닛을 허용한다. 현재 내용(context)에서 어셈블리, 확산 발생기 및 시스템은 상호 교환적으로 사용된다. 그러므로, 설명된 어셈블리 또는 시스템은 212Pb용 단일 챔버 확산 발생기라고 부를 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 제1 부분(part)과 제2 부분을 포함하는 어셈블리를 제공하는 단계, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 제1 부분과 제2 부분을 연결하는 단계, 212Pb 전구체 동위원소 소스가 프로젠(progenies) 220Rn, 216Po 및/또는 212Pb으로 붕괴하기에 충분한 시간, 그리고 220Rn, 216Po 및/또는 212Pb이 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽에 정착하기에 충분한 시간을 허용하는 단계, 212Pb 전구체 동위원소 소스가 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽과 접촉하지 않고 단일 챔버 어셈블리로부터 남은 212Pb 전구체 동위원소를 제거하거나 분리하는 단계, 및 컨테이너의 내벽 상에 212Pb을 포함하고 컨테이너의 내벽 상에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없는 컨테이너를 얻는 단계를 포함하는 내벽 상에 212Pb를 포함하는 컨테이너를 얻는 방법에 관한 것이다. 이러한 컨테이너들 또는 어셈블리들의 예는 본 개시의 예에 설명되어 있으며 도 2-5에서도 볼 수 있다.
본 발명의 일면은 벽에 212Pb를 포함하는 상기 컨테이너를 얻고 용액에서 212Pb를 수집하는 것을 포함하는 212Pb 용액을 얻는 방법에 관한 것이다. 212Pb은 212Pb이 발생되기 전에 컨테이너에 있는 용액으로 수집하거나 212Pb이 발생된 후 컨테이너에 도입된 용액을 사용하고, 그 후 수집될 수 있다. 수집은 예를 들어 주사기를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 제1부분과 제2 부분을 포함하는 어셈블리에 관한 것으로, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록, 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 제1 부분과 제2 부분이 연결된다.
본 발명의 또 다른 목적은 제1 부분과 제2 부분을 포함하는 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에 관한 것으로, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고, 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 제1 부분과 제2 부분이 연결된다.
설명된 어셈블리(또는 여기에서 컨테이너, 시스템 또는 발생기로도 정의됨)의 큰 이점은 활성 수준이 212Pb의 짧은(10.6시간) 반감기에 의해 영향 받음 없이 212Pb을 공급하는 능력이다.
설명된 시스템으로 중앙 집중식 생산 시설에서 확산 발생기를 생산하고 최종 사용자에게 배송하는 것이 가능하다. 휴대용 일회용 발생기는 만들어질 수 있고, 예를 들어, 한쪽 끝에서 또는 세계에서 다른 쪽 끝으로 병원으로 배송될 수 있다. 이러한 일회용 유닛의 경우, 장수명(long-lived) 방사성 폐기물의 발생을 피하면서 대략적으로40-50일 후에 비활성화되기 때문에 순수한 224Ra(228Th 없음)가 바람직하다. 이러한 확산 소스는 224Ra의 반감기에 의해 지시받는 방식(fashion dictated)으로 220Rn/212Pb을 꾸준히 생산할 것이다.(표 1 및 도 1).
212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하는, 컨테이너는 동위원소를 붕괴하는 특성으로 인해 212Pb을 생산할 것이다. 증착된 212Pb의 양은 212Pb 전구체 동위원소 소스 및 시간의 선택을 포함하는 여러 요소에 의존할 것이다. 시간은 중요한 요소이다. 상기 발명의 목적은 실질적으로 순수한 212Pb 용액을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 명세서에 기재된 어셈블리들 및 용기들을 얻는 것을 포함하며, 여기서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 주어진 시간 동안 밀봉된 어셈블리들 및 용기들에 보관되며, 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스는 접촉없이 분리 또는 제거된 후, 212Pb 포집에 적합한 용액을 첨가하여 벽면의 212Pb이 수집된다. 212Pb 전구체 동위원소 소스가 본 발명의 어셈블리들 및 용기들에 보관되는 시간은, 212Pb 전구체 동위원소 소스의 선택 및 필요한 212Pb의 양에 따라, 수분으로부터, 수시간, 수일, 수년이 될 수 있다. 시간은 적어도 하루가 될 수 있다. 시간은 적어도 하루가 될 수 있다. 시간은 적어도 이틀이 될 수 있다. 시간은 적어도 4일이 될 수 있다. 시간은 적어도 일주일이 될 수 있다. 시간은 적어도 2주가 될 수 있다. 시간은 적어도 2주가 될 수 있다. 시간은 적어도 한 달이 될 수 있다. 시간은 적어도 1년이 될 수 있다.
212Pb은 토륨 천연 방사성 핵종 계열의 구성원이며 232Th(t1/2=1.4x1010년)를 포함하는 물질에서 찾을 수 있다. 그러므로, 212Pb 전구체는 의도된 용도에 따라 선택될 수 있다. 더 긴 반감기를 가진 전구체는 더 오랜 기간에 걸쳐 연속 생산을 위한 212Pb 발생기로서 행동할 어셈블리 또는 시스템을 발생하기 위해 선택될 수 있다. 대안적으로, 반감기가 더 짧은 동위원소는 예를 들어 장수명 방사성폐기물의 발생이 문제가 될 수 있는 병원 또는 이와 유사한 곳에서 의도된 용도로 사용된다. 그러므로 당연히 다른 전구체의 혼합도 관련이 있으며 특정 기간에 걸쳐 특정 양의 212Pb 발생을 위한 특정 어셈블리들이 필요한 경우에도 관련이 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및/또는 224Ra로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 다음 212Pb 전구체 동위 원소는 212Pb에 대한 모핵종, 할머니 핵종, 증조할머니 핵종 등으로 정의된다. 즉, 216Po, 220Rn, 224Ra 228Th, 228Ac, 228Ra, 232Th.
이러한 방사성 동위원소의 붕괴는 도 1에서 볼 수 있으며 이는 다른 붕괴 프로파일을 갖는 212Pb 전구체 동위원소 소스를 생성할 가능성을 분명히 나타내고 다른 전구체 동위원소의 조합은 다른 기간에 걸쳐 다른 속도로 212Pb를 발생시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및 224Ra의 혼합물이다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 228Th 및 224Ra의 혼합물이다. 소스는 또한 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및 224Ra 각각이 될 수 있지만 232Th가 228Ra 등으로 붕괴할 것이기 때문에 붕괴로 인해 시간이 지남에 따라 자연스럽게 혼합물이 발생할 것이다. 핵심은 소스로부터 확산되어 나중에 212Pb으로 컨테이너의 내벽에 정착될 것이기 때문에 기체 220Rn이 생산되는 것이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 212Pb에 대한 % 방사능으로 측정된 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10% 228Th 를 갖는 228Th이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 224Ra이다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 228Th이다. 212Pb 활성은 내부 성장 상태에 따라 발생기에서 일반적으로 224Ra 전구체 활성의 0%에서 114%까지 다양할 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 10%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 10%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 20%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 30%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 40%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 50%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 60%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 70%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 80%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 90%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 100%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 적어도 적어도 110%일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 20% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 30% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 40% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 50% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 60% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 70% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 80% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 90% 일 수 있다. 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 최대 100% 일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 224Ra이다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 212Pb에 대한 % 방사능 으로 측정된 적어도 90%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 10% 224Ra 를 갖는 224Ra 이다.
212Pb 발생기 유닛으로 작동하는 어셈블리는 중앙 집중식 생산 시설에서 대량 생산될 수 있으며 방사성 의약품(radiopharmaceuticals) 생산에 적용하기 위해 최종 사용자에게 배송될 수 있습니다.
또한 212Pb의 대규모 중앙 집중식 생산에 적응하고 사용할 수 있다. 따라서, 어셈블리의 방사능 양은 의도된 용도에 따라 조정할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 따라서 1kBq - 100GBq, 예컨대 1kBq - 10MBq, 예컨대 100kBq - 10MBq, 예컨대 1MBq - 1GBq, 예컨대 10MBq - 10GBq, 예컨대 1MBq - 1GBq, 예컨대 1GBq - 100GBq일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1kBq - 100GBq일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1kBq - 10 MBq 일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 100 kBq - 10 MBq 일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1 MBq - 1 GBq 일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 10 MBq - 10 GBq 일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1 MBq - 1 GBq 일 수 있다. 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1 GBq - 100 GBq 일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 212Pb 방사능의 양은 따라서 1 kBq - 100 GBq, 예컨대 1 kBq - 10 MBq, 예컨대 100 kBq - 10 MBq, 예컨대 1 MBq - 1 GBq, 예컨대 10 MBq - 10 GBq, 예컨대 1 MBq - 1 GBq, 예컨대 1 GBq - 100 GBq 일 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 212Pb 전구체 동위원소 소스 방사능의 양은 따라서 1 kBq - 100 GBq, 예컨대 1 kBq - 10 MBq, 예컨대 100 kBq - 10 MBq, 예컨대 1 MBq - 1 GBq, 예컨대 10 MBq - 10 GBq, 예컨대 1 MBq - 1 GBq, 예컨대 1 GBq - 100 GBq 일 수 있다.
212Pb 전구체 동위원소 소스는 적용 유형에 따라 다른 형태, 크기 및 모양일 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 RaCl2와 같은 유기 또는 무기 염의 형태이다. 212Pb 전구체 동위원소 소스는 또한 건조 형태 또는 수용액 또는 분산액과 같은 액체 용액일 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 산성, 중성 또는 염기성 pH인 액체 용액에 있다. pH는 1-14, 예컨대 pH 1-6, pH 2-6, pH 2-8, pH 4-8, pH 5-7, pH 6-8, pH 7-8, pH 7,2, pH 8-10, pH 8-12, 또는 pH 10-14일 수 있다.
용액은 수용액일 수 있다. 용액은 0.1M HCl 수용액일 수 있다. 이 용액은 어셈블리 벽의 212Pb를 용해하는 데에도 사용할 수 있다.
발생기 시스템(generator system)으로 작동하는 어셈블리는 단일 환자 투여(single patient dosing)를 준비하거나 또는 여러 환자 투여를 위하여, 또는 산업용으로 사용할 수도 있다. 그러므로 방사성 동위원소의 양은 어셈블리의 적용에 따라 조정할 수 있다.
212Pb 전구체 동위원소 소스는 로드에, 직접 또는 로드에 부착된 스트립에, 일반적으로 매우 작은 액체 부피로 배치할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 액체의 적용에 적합한 물질로 제조된 스트립 또는 구형에 증착된다. 이러한 액체는 1 μl 내지 1 ml, 예컨대 1 μl 내지 10 μl, 예컨대 1 μl to 100 μl 의 양일 수 있다.
바이알(vial)이 될 수 있는, 컨테이너가 비어 있거나 또는 바닥에 작은 부피의 액체를 포함할 수 있는 경우, 이는 소스에 닿지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
수집기 유닛(컨테이너)의 내부 표면이 소스 물질과 교차 오염(cross contamination)을 일으키는 방식으로 소스가 떨어지거나 부서지지(drip or chip) 않는 것이 중요하며, 소스와 소스 홀더는 접촉에 의한 교차 오염을 일으키지 않고 수집기에서 제거 및 또는 빼낼(withdrawn) 수 있다.
하나 또는 실시예들에서 소스는 그리드(grid)로 둘러싸여 있거나 교차 오염의 위험을 줄이기 위해 다공성 물질로 캡슐화된다. 이 캡슐화는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽일 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽을 포함하거나 또는 포함하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 소스를 유지하지만 라돈 확산을 허용하는 데 적합하도록 구형 상에 또는 구형 내에 배치된다. 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽을 포함할 수 있고, 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽은 212Pb 전구체 동위원소 소스와 접촉할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 단일 챔버 컨테이너 어셈블리는 기밀이다.
도 2는 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 예를 보여주고, 상기 컨테이터(첫 번째 부분)는 캡으로 연결되고, 상기 캡에 부착된 로드는 212Pb 전구체 동위원소 소스(두 번째 부분)을 전체 공정 동안 컨테이너의 내벽에 접촉시키지 않고 유지하는 데 사용된다.
그러므로, 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 예건대 입자 또는 유지 물질 (holding material)과 같은 비-방사성 물질에 결합될 수 있다. 이렇게 하면 소스가 컨테이너를 오염시키지 않도록 할 수 있다. 212Pb 전구체 동위원소 소스는 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹 및 천연 또는 합성 섬유로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 만들어진 스트립, 구형 또는 로드에 증착 될 수 있다. 스트립 또는 구형은 제2 부분에 부착되거나 또는 스트립 또는 구형을 유지하기 위한 수단을 포함하는 제2 부분에 함유되거나(contained) 포함될 수 있다. 이러한 수단은 예를 들어 로드(rod)일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 제2 부분은 선택적으로 컨테이너를 개폐하기 위한 수단에 부착되는 로드를 포함한다. 컨테이너를 개폐하기 위한 수단은 고무, 유리, 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹 및 천연 또는 합성 섬유, 셀룰로오스 이온 교환 수지, 천연 광물, 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조될 수 있는 캡, 덮개 또는 뚜껑일 수 있다. 대안적으로, 소스는 캡에 들러붙거나 또는 들러붙지 않은 상태로 캡에 배치된 물질에 부착된다. 만약 캡을 바닥에 놓으면, 소스 물질이 212Pb 수집기 부분을 건드리지 않고 캡 내부에 간단히 올려 놓일 수 있고, 중력에 의해 제자리에 고정할 수 있다. 이러한 경우 발생기 유닛은 소스가 있는 캡이 항상 바닥에 유지되는 위치에 보관 및 취급되어야 합니다.
컨테이너를 개폐하는 수단은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함할 수 있다. 212Pb 전구체 동위원소 소스는 컨테이너를 개폐하기 위한 수단에서 212Pb 전구체 동위원소 소스를 유지할 수 있는 스폰지, 울(wool) 또는 다른 물질에 배치될 수 있다. 울는 석영 울(quartz wool)일 수 있다. 울은 미네랄 울일 수 있다. 울은 또한 글래스 울일 수 있다. 컨테이너 개폐 수단에 212Pb 전구체 동위원소 소스를 유지할 수 있는 물질은 접착제, 양면 장착 테이프 또는 기타 부착 수단에 의해 부착할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 제2 부분은 주사기를 포함하거나, 여기서 로드는 주사기이다.
유지 수단(The means for holding)은 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹 및 천연 또는 합성 섬유 셀룰로오스 이온 교환 수지, 천연 광물, 폴리머로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 만들어 진 스트립 또는 구형에 부착될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 주사기 팁은 고무 캡을 통해 밀어졌다. 대안적인 디자인은 두 번째 부분이 컨테이너 내벽 또는 캡에 부착된 212Pb 전구체 동위원소 소스를 유지하기 위한 수단이 있는, 주사기 팁이 있는, 고무 캡 또는 다른 물질의 투과성, 및 우선적으로 자체 밀봉된 격막인 경우이다. 이 경우 어셈블리 사용자는 캡을 통해 밀어내는 주사기를 통해 수용액의 컨테이너 내벽으로부터 212Pb을 용해할 수 있다. 수용액에서 생성된 212Pb은 이후에 동일한 주사기에 의해 수집될 수 있으며, 이는 환자 사용에 직접 적용할 수 있는 GMP 환경에서 작업할 수 있는 옵션을 생성할 것이다. 따라서, 한 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 캡슐 또는 유사물로 빼내어져(withdrawn) 컨테이너가 예를 들어 2개의 유닛을 분해할 필요 없이, 고무 격막을 통하여 주사기를 통해(via) 전달된 용액을 사용함으로써 세척되도록 한다. 또 다른 실시예에서, 어셈블리는 오토클레이브될 수 있고, 용액은 살균 주사기 필터(sterile syringe filter)를 사용하거나 또는 사용하지 않고 주사기로 빼내고 직접 주입할 수 있는 질병 표적화를 위한 킬레이터를 함유하는 생리학적으로 허용되는 조성물일 수 있다. 일 실시예에서 모든 서브유닛을 포함하는 어셈블리는 오토클레이브 가능하고 어셈블리로부터 212Pb의 무균 추출을 허용하는 캡에 주사기 투과성 구역이 있다.
몇 시간 또는 몇 일의 작동 후 212Pb 전구체 동위원소 소스가 있는 어셈블리는, 예를 들어 부착된 212Pb 전구체 동위원소 소스가 있는 캡을 방사능이 없는 새 캡으로 변경하고 표면 증착된 212Pb 및 프로젠을 용해시키기 위해 적합한 용액으로 내부 표면을 세척함으로써, 212Pb 전구체 동위원소 소스를 수축(retracting)시켜 212Pb를 생성하는 데 사용할 수 있다. 212Pb 용액은 수명이 긴 이전 방사성 핵종(predecessor radionuclides)이 없기 때문에, 예를 들어, 암 치료를 위해, 캐리어 분자에 라벨을 붙이기 위해 추가 화학적 공정 없이 직접 사용할 수 있다.
212Pb 전구체 동위원소 소스는 212Pb 전구체 동위원소 소스가 부착되어 220Rn의 확산을 허용하는 물질의 바늘, 로드 또는 스트립과 연관될 수 있다. 소스는 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너에서 빼내어질(withdrawn) 때 교차 오염을 방지하기 위해 방사선 부분을 위한 홀더 및 소스를 둘러싸는 그리드(grid) 또는 링(ring) 또는 유사물을 포함하거나 포함하지 않을 수 있습니다. 일 실시예에서 컨테이너를 닫는 데 사용할 수 있는 스크류 캡(screw cap)에 부착될 수 있다. 212Pb 전구체 동위원소 소스는 소스를 덮개로 빼냄으로써 컨테이너로부터 분리할 수 있다. 이렇게 하면 212Pb가 추출되는 동안 소스가 컨테이너의 내벽을 교차 오염시키지 않고 어셈블리 사용자에게 노출될 위험도 제한하게 될 것이다. 붕괴 기간 후에 212Pb 전구체 동위원소 소스와 바이알 내부 표면에 흡착된 212Pb을 컨테이너로부터 212Pb 전구체 동위원소 소스를 빼냄으로써, 예를 들어, 소스가 로드 또는 이와 유사한 것에 의해 부착되는 스크류 캡을 표준 기밀 스크류 캡으로 교체함으로써, 분리할 수 있다는 것이 중요하다. 따라서, 하나의 특별한 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스는 "클릭 펜 시스템(click pen system)"과 유사하거나 발생기 유닛 내부 표면으로부터 소스를 격리하기 위해 유사한 캡으로 빼내어지는 수축할 수 있는(retractable) 방사성 소스로 장착되어 있고 따라서 캡을 분해하고 교체할 필요가 없다(예: 도 2 및 4). 따라서, 어셈블리의 제2 부분은 열린 및 닫힌 위치(positions)에 있을 수 있는 피스톤을 포함할 수 있다. 어셈블리의 두 번째 부분은 기밀 O-링 씰(gas tight o-ring seal)이 있는 챔버도 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 실시예에서 어셈블리는 제2 부분에 가스 및 액체 타이트 뚜껑 또는 밸브(gas and liquid tight lid or valve) 를 포함한다.
어셈블리의 두 번째 부분은, 선택적으로, 글래스 울, 석영 울, 미네랄 울, 금속, 종이, 코튼(cotton), 스테아레이트 또는 다른 지방산, 금속, 셀룰로오스, 천연 광물, 폴리머, 이온 교환 수지 또는 다른 섬유성 물질(fibrous material)을 포함하는 라듐 또는 토륨을 흡수할 수 있는 물질의 작은 볼과 함께 공급될 수 있는 바즐, 로드 또는 스트립을 포함할 수 있다. 전구체 동위원소 홀더의 조성은 다양한 물질에 대한 알려진 라돈 친화도에 따라 신중하게 선택해야 한다. 228Th 및/또는 224Ra 이 좋은 흡착 또는 흡수를 갖고 220Rn 이 낮은 친화도를 갖는 물질이 적합할 수 있다. 컨테이너는 글래스(석영 포함), 폴리머 및/또는 금속, 예를 들어 글래스 바이알, 로 만들어질 수 있으며, 스크류 캡 또는 이와 유사한 것을 갖고, 소스는 스크류 캡에 부착된다. 컨테이너(또는 어셈블리)는 거꾸로(up-side down) 놓인 글래스 플라스크일 수 있으며 예를 들어 캡 내부 중앙에 놓인 224Ra 또는 228Th가 있는 석영 울을 가질 수 있다. 212Pb은 소스가 있는 캡으로부터 거꾸로 세워져 있는 플라스크의 나사를 풀고 212Pb를 용해하는 용액으로 플라스크 내부를 세척하여 제조할 수 있다. 컨테이너는 1 μl 내지 10 리터, 예컨대 1 μl 내지 1 리터, 예컨대 100 μl 내지 10 ml, 예컨대 100 μl 내지 100 ml의 부피를 가질 수 있다. 부피는 용도에 따라 달라지며, 일반적으로 일회용은 더 작고 산업용 배치 컨테이너는 더 커질 것이다.
교차 오염의 위험을 최소화하는 것이 중요하며 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 어셈블리를 설계해야 한다.
따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너는 컨테이너의 내벽 상에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없다. 실질적으로 없다라는 정의는 어셈블리에서 생산된 212Pb의 용도에 따라 다르다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 "실질적으로 없는" 은 212Pb에 대한 방사능 %로 측정된, 212Pb 전구체 동위원소 소스의 3% 224Ra 미만, 예컨대 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만인 것으로 정의된다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서, 실질적으로 없음은 컨테이너의 벽으로부터 용액 내 212Pb 대 224Ra의 순도(purity)를 지칭한다. 이 순도는 95% 보다 더 좋을 수 있다. 이 순도는 98% 보다 더 좋을 수 있다. 이 순도는 99% 보다 더 좋을 수 있다. 이 순도는 99.5% 보다 더 좋을 수 있다. 이 순도는 99.8% 보다 더 좋을 수 있다.
컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스를 둘러싸고 있지만, 만지지는 않는다. 이것은 예를 들어, 글래스, 플렉시글래스, 금속, 세라믹, 폴리프로필렌 및 테플론(Teflon)을 포함하는 폴리머 또는 내벽에 220Rn 및/또는 212Pb을 증착할 수 있고 212Pb을 방사성 표지에 추가로 사용하기에 적합한 용액으로 세척할 때 용해도록 하는 데 적합한 기타 물질, 과 같은 적절한 물질로 만들어야 한다.
용액은 컨테이너의 내벽을 세척하여 방사성 핵종, 주로 212Pb 및 프로젠을 추출하는 데 사용할 수 있다. 이는 어셈블리에서 212Pb 생산 기간 동안 존재하거나 212Pb 전구체 동위원소 소스가 제거 또는 빼내어진 후에 적용될 수 있다. 한 실시예에서 용액 및 산성 또는 알칼리성 용액은 환자에게 투여하기 위해 사용하기 전에 전달되고 중화될 수 있다. 한 실시예에서 용액은 제약 용도에 적합한 순도의 물일 수 있다. 단일 투여(single dosing)의 경우 1 ul 내지 1 리터의 용액 부피, 예를 들어, 100 ul 내지 10 ml, 그리고 다회 투여(multiple dosing)의 경우 1 ul 내지 10 리터 이상이 사용될 수 있다.
컨테이너는 내부 표면에 표면 필름을 또는 확산 생성물을 수집하는 데 도움이 되는 약간의 액체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 이 표면 필름은 예를 들어 코팅일 수 있다. 크기와 부피는 단일 투여 단위의 경우 마이크로리터에서 ml로, 다회 투여의 경우 마이크로리터에서 수십 리터 이상일 수 있다. 컨테이너의 내벽은 코팅될 수 있다. 이 코팅은 212Pb이 최적의 방식으로 정착되도록 할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽은 212Pb과 착물을 형성할 수 있는 킬레이터를 포함하는 화합물로 코팅된다. 212Pb과의 착물이 필요한 경우 내벽이 하나 이상의 화합물로 코팅될 수도 있습니다. 본 발명의 하나 이상의 실시예에서 컨테이너의 내벽은 212Pb를 킬레이트할 수 있는 킬레이터로 코팅된다. 이 킬레이터는 TCMC 또는 이의 변형일 수 있습니다.
코팅은 내벽에 있는 염 또는 기타 적절한 물질의 필름일 수 있다.
특별한 실시예에서 컨테이너는 착화제를 함유하는 반응 용액으로 직접 세척되어 적절한 반응 시간 후에 치료 목적을 위해 직접 사용될 수 있는 방사성 표지 용액을 생성한다. 한 실시양태에서 최종 생성물 용액은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전에 오토클레이브 및/또는 살균 여과된다.
일 실시예에서, 어셈블리는 플러싱(flushing) 및 필터링 회로에 부착될 수 있으며 이에 의해 소스가 챔버로부터 후퇴(retraced)될 때 용액의 저장소(reservoir)가 연결되고 살균 필터가 있는 출구 및 주사기 또는 진공 펌프가 부착되어 챔버를 플러싱하고 예를 들어 99mTc 발생기와 유사한 방식으로, 플러싱 용액을 수집한다.
일반적으로 전구체 소스 홀더와 수집기 챔버 내부 표면 사이의 표면 비율은 생성된 212Pb이 수집기 챔버 표면에 최대한 많이 정착되도록 최적화되어야 한다. 표면은 매끄럽거나 다공성일 수 있으며, 또는 확산 서브유닛, 컨테이너 또는 어셈블리에 비해 표면적을 증가시키는 구조를 포함할 수 있다.
생산은 5시간, 10시간, 20시간 또는 그 이상의 생산 기간이 될 수 있다. 그 후에 소스는 소스가 완전히 빼내어질 때 닫히는 바닥에서 가스 및 액체 타이트 뚜껑(gas and liquid tight lid)이 있는 튜브 모양 홀더 또는 유사한 것으로 챔버로부터 빼내어질 수 있다. 이것은 예를 들어, 주사기에 의한 세척 용액의 추가 또는 예를 들어, 99mTc 발생기와 유사한 수집 회로 및 플러싱의 활성화를 허용한다.
특별한 실시예에서 단일 챔버 확산 유닛은 어셈블리의 내부 표면에 필름으로 212Pb 전구체 동위원소 소스를 가지고 212Pb 수집기 유닛(컨테이너)은 이들을 건드리지 않고 소스 덮인 표면에 삽입된다. 즉, 도 2에서 보여지는 것과 비교하여 반대 구성임.
다른 실시예에서 확산 발생기는 20 ℃에 대해 승온 또는 감소된 온도로 온도 조작을 받는다.
본 발명의 용도는 방사성 의약품, 의료 기기 및/또는 212Pb에 대한 표준화 소스의 생산을 포함한다.
본 발명의 어셈블리는 교정을 위한 212Pb 표준을 생성하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예에서 212Pb 전구체 동위원소 소스, 및 킬레이터, 및 치료에 사용하기 위한 화합물을 함유하는 용액을 포함하는 키트에 포함된 본 발명의 어셈블리가 있다. 이러한 화합물은 나노입자 또는 마이크로입자일 수 있다. 한 실시예에서 이러한 키트는 212Pb 전구체 동위원소 소스, 컨테이너의 내벽을 세척하기 위한 용액 및 담체 화합물(carrier compound), 예를 들어 킬레이터, 마이크로- 또는 나노입자의 용액 또는 건조 형태를 함유할 것이다.
표들
224Ra 시리즈의 주요 방사특성
1분기(branching)로 인한 224Ra 변환당 평균. 1% 유효 풍부 초과의 X-rays 또는 gammas 만이 설명되었다.(Only X-rays or gammas above 1% effective abundance accounted for.) 프로젠을 통해 안정한 208Pb 원자로 224Ra 원자가 완전히 붕괴될 때마다 약 26.5MeV의 알파 0.7MeV의 베타의 총 유효 에너지를 추가한다.
212Pb에 대해 밀봉 상태로 유지되고 한번만 비워진 초기 100MBq 212Pb가 있는 순수 212Pb 소스
212Pb에 대해 밀봉된 상태로 유지되고 한번만 비워진 초기 100MBq 224Ra가 있는 소스에서 생산된 납-212
24시간마다 212Pb에 대해 비워진 초기 100MBq 224Ra 소스를 가진 소스로부터 납-212 생산.
하기 도면 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 하기에 제공된다. 그것들은 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예들
실시예 1 - 다양한 시점에서 상대적인 212Pb 딸 핵종 수준의 계산(Calculation of the relative 212Pb daughter nuclide level at various time points)
배경. 치료용 방사성 의약품(therapeutic radiopharmaceuticals)에서 순수한 212Pb의 개발 및 사용은 방사성 핵종의 짧은 반감기(10.6시간)로 인해 방해를 받아 중앙 집중식으로 제품을 생산하여 최종 사용자에게 배송하는 것이 거의 불가능하다. 224Ra를 212Pb의 단기 발생기로 사용하면 224Ra의 반감기인 3.6일에 따라 기본적으로 212Pb 활성 수준을 유지할 수 있다. 순수한 224Ra의 밀봉된 소스에서 212Pb 수준의 변화가 표시된다.
방법: 순수한 224Ra 소스로부터 212Pb의 내부 성장(ingrowth)은 범용 활동 계산기를 사용하여 계산되었다.
결과: 표 2는 순수한(224Ra-프리) 약제학적 용액의 제조 및 기밀 컨테이너에서 보관한 후 다양한 시점에서의 212Pb의 양을 보여준다. 보시다시피 순수한 212Pb 소스는 빠르게 붕괴되고 24시간당 75% 이상 손실된다. 표 3은 동일한 시점에서 224Ra의 밀봉된 소스에 존재하는 212Pb의 양을 보여준다.
볼 수 있는 바와 같이 212Pb 활성은 적어도 96시간까지 높은 수준(> 50%)으로 유지된다.
표 4는 96시간 동안 212Pb에 대한 224Ra 전구체-기반 발생기를 여러 번 "착유(milking)"한 효과를 보여준다.
데이터는 또한 순수한 224Ra으로 시작할 때 상당한 양의 딸 핵종이 비교적 짧은 시간 프레임 내에 존재함을 보여준다. 용액에서 212Pb 대 224Ra의 비율(ratio of 212Pb to 224Ra)은 36시간 후에 1에 도달하고 이후 점차적으로 약 1.1로 증가하고 나머지 시간 동안 완전히 붕괴될 때까지 유지된다는 점은 주목할 만하다. 결론적으로, 212Pb의 소스로서 224Ra를 사용하면 224Ra존재로부터 212Pb를 추출하는 쉬운 방법을 제공하여 중앙 집중식 생산 물류 및 최종 사용자에게 배송이 가능해 진다.
실시예 2 - 방사성 핵종의 제조 및 방사성 샘플의 카운팅(Preparation of radionuclides and counting of radioactive samples)
다음에서, 용매 증발 등을 포함한 농축 방사성 준비에 대한 모든 작업은 글로브 박스(glove-box)에서 수행되었다. 1M HNO3에서 228Th 의 소스는 상업적 공급업체로부터 입수했다. Ac-수지는 미리-포장된 카트리지 형태로 Eichrom Technologies LLC(Lisle, IL, USA) 에서 얻었다.
라듐-224는 1M HCl로 고정화된 228Th로 악티나이드 수지를 함유하는 컬럼을 용리함으로써 악티나이드 수지(Eichrom Technologies, LLC)에 결합된 228Th로부터 제조되었다. 용출액(eluate)은 두 번째 Ac-수지 컬럼에서 정제되었으며 용출액은 약 110°C의 히터 블록에 배치된 가스 입구와 출구가 있는 캡이 있는 증발 바이알과 용매를 증발시키기 위한 부드러운 질소 가스 흐름을 사용하여 증발 건조되었다. 증발 바이알에 용매가 없을 때 0.1M HCl을 첨가하여 잔류물을 용해시키며, 일반적으로 200-400 ㎕ 였다. 일반적으로, 228Th 소스에 존재하는 224Ra의 70% 이상이 설명된 방법을 사용하여 추출 및 정제할 수 있다. 방사성 샘플은 Cobra II Autogamma counter(Packard Instruments, Downer Grove, IL, USA)에서 카운트되었다. 228Th 소스로부터 224Ra를 추출하는 동안, CRC-25R 용량 교정기(Capintec Inc., Ramsey, NJ, USA)가 사용되었다.
실시예 3 - 방사성 평형에 도달하기 전에 212Pb/224Ra 혼합물에서 212Pb에 대한 순 카운트 비율 결정(Determining net count rate for 212Pb in a 212Pb/224Ra mixture before radioactive equilibrium has been reached)
3일 이상, 즉, "평형" 후에, 기밀로 유지된 샘플은 실용적인 목적을 위해 212Pb 대 224Ra의 1.1배(1.1 times 212Pb vs 224Ra)가 된다.
기밀 유닛에서는 212Pb가 평형 상태이거나 평형 미만인지 여부에 관계없이 잉여 212Pb가 99%까지 감소되고 224Ra으로부터 212Pb의 내부 성장(ingrowth)이 "평형"에 비해 실질적으로 완전(practically complete vs. "equilibrium")하기 때문에 3일 후에 도달한다고 가정할 수 있다. 70-80 KeV로부터 카운팅 윈도우(counting window) 설정과 함께 Cobra II Autogamma counter 는 224Ra 시리즈에서 다른 방사성 핵종으로부터 기여가 거의 없이 주로 212Pb를 준다. 라듐-224는 초기 212Pb가 사라지고 224Ra와 212Pb 사이의 평형이 도달했을 때(약 3일 후) 간접적으로 카운트되어야 한다.
그렇지 않으면 220Rn이 탈출하여 212Pb와 224Ra 사이의 방사성 핵종 평형이 1.1에 도달하는 것을 방지할 수 있으므로 이 간접 카운팅은 샘플을 비교적 기밀 컨테이너에 저장할 것을 요구한다.
샘플링과 카운팅이 일정 시간에 의해 분리될 수 있기 때문에 212Pb에 대한 순 카운트 비율(net count rate)은 샘플링 시점의 순 212Pb 카운트 비율을 결정하기 위해 붕괴에 대해 조정될 수 있다. 212Pb 샘플을 1주일 이상 저장하고 재측정함으로써, 224Ra 오염물질의 양은 약 110시간 저장 후 활성으로 결정할 수 있으며 212Pb가 아니라 수명이 더 긴 전구체 동위원소에서 나온 것이어야 한다. 212Pb 샘플을 1주일 이상 저장하고 재측정함으로써, 224Ra 오염물질의 양은 약 110시간 저장 후 활성이 212Pb가 아니라 수명이 더 긴 전구체 동위원소로부터 나온 것이므로 결정될 수 있다.
실시예 4- 212Pb 생산을 위한 단순화된 단일 챔버(확산 챔버 발생기) 어셈블리(도 3).
열린 상부 캡(open top cap)을 가진 3ml v-바이알. 열린 상부 캡에는 주사기 팁에 의해 투과할 수 있는 멤브레인이 제공되었다. 주사기 팁은 멤브레인을 통하여 밀어넣어지고 상단에 테이프로 고정하여 열린 상부 캡에 대한 팁의 위치를 잠근다. 주사기 팁 관(syringe tip vas)에 주사기 팁을 스트립에 있는 두 구멍에 삽입하여 약 0.5 X 3cm 크기의 흡수지 스트립을 놓았다. 종이 스트립에 2-40 ul 224Ra 용액을 첨가했다. 그 후, 주사기 팁과 방사성 스트립이 v-바이알 내부에 닿지 않도록 캡을 v-바이알 상에 조심스럽게 위치시켰다. 그 후 어셈블리는 스트립으로부터 스트립을 둘러싼 공간으로 220Rn 확산을 통해 212Pb를 생성하기 위해 다양한 시간 동안 서 있었다. 212Pb는 v-바이알의 내부 표면에 정착되는 경향이 있었다. 스트립에 224Ra 소스를 적용하는 데 사용되는 액체 부피에 따라, 적용된 액체의 증발/응축으로 인해 액체가 약간 응축될 수 있다. 또는, v-바이알 내부 표면에 용매 응축을 피하기 위해 유닛을 어셈블리하기 전에 소스를 건조할 수 있다.
실시예 5A: 종이 스트립에 흡수된 212Pb 전구체 동위원소 소스로 212Pb 생산.
방법: 어셈블리는 도 3에 따라 v-바이알에 삽입된 확산 서브유닛의 스트립에 배치된 224Ra로 어셈블리되었으며, 220Rn 및 212Pb을 생산하기 위해 17.5시간 이상 서 있었다.(standing) 제품의 방사성 화학적 순도의 212Pb 평가 제작. 생산 기간 끝에 전체 유닛이 Capintec 용량 교정기(Capintec dose calibrator)에서 측정되었다. 제품은 컨테이너에서 소스를 분리하고 기밀 스크류 캡으로 후자(the latter)를 캡하고 Capintec 용량 교정기에서 즉시 측정하여 평가했다. 제품의 순도는 모든 212Pb가 붕괴되었지만 수명이 더 긴 이전 핵종 224Ra 및 228Th의 존재를 측정할 수 있었을 때 며칠 후 수집기 유브유닛을 다시 측정하여 결정되었다. 결과: 고도로 정제된 212Pb는 65.6%의 관련 수율(범위 62.7-69.9% n=4)로 수집기 서브유닛에서 수집되었으며 측정 가능한 더 긴 수명의 전구체 핵종은 존재하지 않았다(< 0.5%). 결론: 어셈블리는 추가 정제할 필요 없이 정제된 212Pb를 쉬운 방법으로 생산하고 수집하는 데 효과적이었다.
실시예 5B: 파라필름 스트립에 흡수된 212Pb 전구체 동위원소 소스로 212Pb 의 생산. 전구체 동위원소 소스를 운반하기 위해 종이 대신 파라필름 스트립을 사용한 것을 제외하고 5A의 실험을 반복하였다.
결과: 수집기 서브유닛(바이알 또는 컨테이너)의 내부 표면에서 212Pb의 수율은 19.3% 만 발견되었다. 이와 대조적으로 완전히 동일한 구성 및 발산(emanation) 기간으로 병렬로 실행되는 종이 스트립이 있는 유닛은 63.9%의 수율을 제공했다. 결론적으로, 212Pb 전구체 동위원소 소스를 흡수하고 유지하는 데 사용되는 물질은 수집기 서브유닛 또는 컨테이너에서 212Pb의 수율에 큰 영향을 미칠 수 있다.
실시예 6: 용액을 사용하여 컨테이너로부터 212Pb의 용해.
방법: 수집기 바이알에 0.1M HCl 0.3-0.5ml를 첨가하고 부드럽게 휘저어 내부 표면을 액체와 접촉시키고 Capintec 용량 교정기에서 카운트되었다. 그 후 액체를 Eppendorf 튜브로 옮기고 Capitec 용량 교정기에서 측정했다. 수집기 서브유닛(3ml v-바이알)을 0.3ml 0.1M HCl으로 1회 세척할 때 추출 수율은 74.0%(범위 70.0-76.9%, n=3)였다. 결론적으로, 컨테이너 표면에 흡수된 212Pb은 방사성 의약품 처리에 유용한 용액에 의해 신속하고 우수한 수율로 용해되었다
실시예 7: 박층 크로마토그래피 분석
박막 크로마토그래피(TLC)는 크로마토그래피 스트립(모델 # 150-772, Biodex Medical Systems Inc, Shirley, NY, USA)을 사용하여 수행되었다. 약 0.5ml의 0.9% NaCl 을 가진 작은 비이커가 샘플 스팟이 있는 스트립을 배치하기 위해 사용되었다. 스트립에 일반적으로 스트립 바닥 위의 약 10%에서 1-4μl의 샘플을 첨가했다. 용매 전면(solvent front)이 스트립 탑으로부터 약 20%로 이동한 후, 스트립을 반으로 자르고 각 반을 카운팅을 위한 5 ml 시험 튜브에 넣었다. 이 시스템에서 방사성 표지된 항체와 유리 방사성 핵종은 하반부(bottom half)로부터 이동하지 않는 반면 EDTA와 착화된 방사성 핵종은 상반부(upper half)로 이동한다. 유리 방사성핵종을 결정하기 위해 스트립에 적용하기 전에 DPBS 중1mM EDTA와 7.5% 인간 혈청 알부민으로 구성되고 NaOH를 사용하여 대략 pH 7로 조정된 제형 완충액(formulation buffer, FB)이 2:1의 비율로 방사성접합체(radioconjugates)와 적어도 5분 동안 혼합되었다. 유리 212Pb이 있는 시험 용액에서 방사성 핵종은, FB와 혼합될 때, EDTA에 의해 완전히(>99%) 착화되어 TLC 스트립의 상반부(upper half)로 이동하는 것으로 확인되었다.
실시예 8: 용액에서 212Pb의 인 시츄 킬레이트화(In situ chelation of 212Pb in solutions)
배경: 컨테이너로부터 0.1M HCl으로 추출한 212Pb의 라벨링 특성을 평가했다. 방법: 킬레이터를 첨가하기 전에, 0.1M HCl 및 5M 암모늄 아세테이트에 212Pb을 10:1 비율로 사용하여, 반응의 pH 범위를 5~6으로 만들었다. 37 ℃에서 15-30분의 반응 시간을 테스트했다. PSMA-617의 경우 100μl당 5μg의 용액이 TLC에 의해 결정된 바와 같이 96.6%의 우수한 수율로 표지되었다.
또한, 약 1.0 mg/ml의 TCMC-컨쥬게이트된 Herceptin 항체 용액을 98.9%의 우수한 수율로 순수한 212Pb으로 표지하였다. 결론: 어셈블리로 생성된 납-212는 212Pb 기반 방사성 의약품의 생산에 사용하기에 적합함을 나타내는 소분자(small molecular) 및 고분자(large molecular) 접합체(conjugates)와 쉽게 착화되었다.
실시예 9- 한 시점에서만 유닛을 밀봉하고 비운 상태로 유지할 때 224Ra 소스로부터 212Pb 의 생산
아래 행의 표 3은 224Ra의 100MBq 소스를 유닛에 삽입한 후 다양한 시점 이후에 비워진 확산 발생기의 출력 예를 보여준다. 보여진 것처럼 발생기는 최대 96시간 동안 212Pb의 비교적 안정적인 출력을 제공한다.
실시예 10- 4일 동안 하루에 한 번 유닛을 비울 때 224Ra 소스로부터 212Pb 의 생산, 예를 들어 분획 방사성핵종 치료 등에 사용하는 경우(Production of 212Pb from the 224Ra source when unit is emptied once a day for four days e.g. if used for fractionated radionuclide therapy etc.)
표 4는 어셈블리가 24시간마다 한 번씩 "착유(milked)"되었을 때의 출력을 보여준다. 100MBq 소스에서 시작할 때 결합된 출력은 총 151.5MBq의 212Pb이다. 결론적으로, 하나의 챔버 어셈블리는 단일 투여 및 분할 투여 생산(fractionated dose production)에 적합하다.
실시예 11 - 수축할 수 있는(retractable) 소스가 있는 어셈블리의 예(도 2 및 도 4)
사용된 물질은 글래스(석영 포함), 폴리머, 금속, 세라믹 또는 약제학적 컨테이너에 적합한 기타 물질일 수 있다. 도 2의 로드(도 4의 피스톤)은 기밀 밀봉을 위해 탑에 O 링 또는 이와 유사한 것이 있는 튜브로 미끄러진다. 로드 바닥에 있는 밸브는 유닛의 닫힌 위치에서 가스 및 액체 타이트(gas and liquid tight)이다.
열린 위치에서 소스는 컨테이너 내부에 노출되고 220Rn을 발산하고 내부 표면에 212Pb의 증착을 야기할 것이다. 닫힌 위치에서 소스는 컨테이너로부터 밀봉되고(도 2B) 컨테이너 표면은 212Pb를 용해시키기 위한 적절한 용액과 접촉할 수 있다.
캡에 주사기 투과 멤브레인이 있는 한 실시예에서, 캡을 제거하지 않고 212Pb를 추출하기 위해 살균 용액이 있는 살균 주사기가 사용된다. 이러한 유닛이 212Pb 추출 전에 오토클래이브된 경우, 전체 절차를 무균/살균 방식으로 수행할 수 있다.
실시예 12. 212Pb 단일 챔버 발생기에서 석영 울에 배치된 전구체 핵종.
방법: 도 5와 같은 플라스크를 사용하였다. 플라스크 크기는 다양할 수 있으며 일반적으로 10-100 ml 플라스크가 사용되었다. 발생기로 사용될 때 플라스크는 뒤집어졌다 (turned-up-side down).
캡을 제거하고 캡 중앙 내부에 석영(quarts) 또는 글래스 울을 놓았다. 용액 중의 라듐-224를 석영 울 위에 놓고 플라스크를 석영 울에 닿지 않도록 플라스크를 캡에 장착했다. 내부 성장으로부터 212Pb을 생산하기 위해 이 유닛은 단단히 고정되어 거꾸로 된 상태로 일정 기간 동안 보관되었다.
통상적으로 1 내지 며칠일 후에 플라스크를 거꾸로 잡고 캡으로부터 나사를 풀고 석영 울을 건드리지 않고 캡에서 조심스럽게 제거했다. 소스가 있는 캡을 다른 플라스크와 결합하고 추가 212Pb 생산을 위해 거꾸로 보관했다. 나사가 풀린 212Pb 함유 플라스크에 0.1M HCl 0.5-2ml의 용액을 첨가하고 내부 표면을 세척하여 플라스크로부터 212Pb를 추출하고 사용을 위해 수집하였다.
결과: 일반적으로, 생성된 212Pb 활성의 50-70%가 플라스크에서 발견되었으며 주의 깊게 세척함으로써 212Pb 활성의 90% 이상이 세척 용액에 수집될 수 있었다. 생성된 212Pb은 새로 추출된 용액에서 212Pb에 비해 10-4(10-4 vs 212Pb) 정도로 낮은 224Ra로 매우 높은 순도를 가진다. 이 제품은 일반적으로 97% 초과(above 97%)의 매우 높은 표지 수율을 제공하는 킬레이터 함유 단백질 및 소분자의 표지에 사용하기에 매우 적합했다.
결론적으로, 데이터는 석영/글래스/미네랄 울, 금속 울 등이 이 목적에 적합함을 나타내는 224Ra 소스를 보유하는 데 석영 울이 매우 적합함을 보여주었다. 석영 울이 캡슐에 부착되어 있으면, 예를 들어, 접착제, 양면 장착 테이프 등으로, 플라스크/석영 울 시스템을 수직 위치(upright position)에서 사용할 수 있다. 현재의 예에서 플라스크는 거꾸로 사용되었고 석영 울은 접착되지 않고, 단지 배치되고 캡 내부의 위치에 중력에 의해 유지되었다.
실시예 13. 단일 챔버 발생기의 거꾸로 된(Up-side-down) 플라스크 시스템 버전.
212Pb 라벨링용 플라스크 기반 확산 발생기(Flask based diffusion generator for labeling with 212Pb.)
납-212는 수명이 짧은 알파 방출 딸(daughter)을 통해 붕괴할 때 치료용 고 LET 방사선을 발생하여
212Pb 붕괴당 평균 하나의 알파 입자를 생성한다. 212Pb의 반감기 10.6시간은 사용상의 한계이고 빠르고 안전한 생산과 정제과정이 요구된다. 즉시 사용할 수 있는 제품이 중앙 집중식 생산 시설에서 생산되고 최종 사용자에게 배송되는 경우, 활동 수준은 하루에 25% 미만으로 감소한다.
납-212 기반 방사면역접합체(radioimmunoconjugate)는 양이온 교환 컬럼에서 224Ra으로부터 분리된 212Pb를 사용하여 복막암(peritoneal cancer)에 대한 임상 시험을 진행하고 있으며 이는 방사성 표지 전에 재구성되어야 하는 미네랄 산에서 용리(eluted)된다. 이 방법은 224Ra 발생 물질로부터 212Pb를 처리하기 위해 미네랄 산 등의 증발에 적합한 상당한 작업 노력, 시설 및 장비가 필요하다. 대안적인 발생기 방법은 석영 울에 흡수된 224Ra을 기반으로 개발 및 테스트되었으며 발생기 챔버에서, 제거 가능한 캡(발생기 캡)의 중앙 링 내부에 배치되었다. 챔버는 거꾸로 뒤집힌(turned upside down) 유리병으로 구성되어 있고 제거 가능한 캡은 224Ra 라벨된 석영 울을 지지한다.(도 5). 224Ra이 붕괴할 때, 수명이 짧은 220Rn은 석영 울로부터 발산되고 플라스크의 내부 표면에, 수명이 더 긴 붕괴 생성물인, 212Pb,을 흡수한다. 유리가 석영 울과 접촉하지 않고 플라스크는 캡으로부터 제거할 수 있다. 발생기 캡으로부터 플라스크를 제거한 후, 플라스크는 212Pb 증착물을 용해하기 위해 내부를 0.1M HCl로 헹구어 고도로 정제된 212Pb 용액(highly purified 212Pb solution)을 만들 수 있다. 발생기 플라스크의 작동 및 워시아웃은 NG001의 방사성 표지 전에 수행된다. 용액에서 212Pb 대 224Ra의 순도는, 발생기가 올바른 방식으로 작동될 때(즉, 소스가 벽과 접촉하지 않는 경우), 99.8% 보다 더 좋다. 발생기는 발생기 캡에 새 유리병을 부착하여 재사용할 수 있으며 신선한 212Pb 의 발생을 위해 일반적으로 1-2일 동안 보관할 수 있다.
요약하면, 상기 발생기 방법은 이온 교환-기반 발생기에 비교하여 사용하기 더 쉽고 시간이 덜 소요된다. 발생기는 여러 번 재사용할 수 있다(소스 반감기에 따라 방사성 붕괴로 인해 용량이 감소할지라도).
실시예 14: 수집기 플라스크의 크기
10, 50 및 100ml의 플라스크 크기를 테스트했다(도 5, 상단). 224Ra은 거꾸로(upside down) 놓인 플라스크의 캡에 놓인 석영 울에 추가되었다. 이론적 수율과 비교하여 플라스크 상의 %212Pb은 약 40%에서 60%까지 다양했다. 높은 수율을 얻기 위해 내부 표면 부피를 캡핑(cap)하기 위해 더 큰 플라스크를 사용하는 것이 유리한 경향이 있었다. 결론적으로, 다양한 크기의 플라스크는 발생기 목적으로 사용할 수 있지만 상대적으로 큰 플라스크 대 캡은 캡과 소스 물질의 흡수로 인해 손실이 상대적으로 적기 때문에 212Pb 수율을 향상시키는 것으로 보인다.
실시예 15: 소스를 유지하기 위한 물질.
예를 들어 내부 캡 중앙에서, 발생기 내부의 소스 물질을 제자리에 유지하기 위해 스틸 울, 글래스 울, 석영 울을 224Ra 소스로 테스트했다. 물질은 다공성이고 푹신(fluffy)하며 확산을 허용한다. 0.1M HCl에서 100-150마이크로리터의 224Ra의 부피는 100ml 플라스크의 캡 내부에 배치된 물질에 증착되었다. 2~3일 이상 세워두면, 발생기에 존재하는 224Ra에 비해 212Pb의 52-64% 가 유리 표면에 정착되어, 따라서 발생기에서 224Ra 활동과 비교하여 세 가지 물질 모두가 각각 하나의 테스트에서 작동한다 즉, 5개 테스트 평균 석영 울 59.9%(범위 52.1-64.4%), 글래스 울 54.9% 및 스틸 울 64.1%. 결론적으로, 하나의 챔버 확산 발생기에서 소스를 유지하기 위해 여러 다른 물질이 사용될 수 있다.
실시예 16: 소스
방사성 핵종 224Ra와 228Th는 발생기 내부의 소스로 사용되었다. 228Th- 기반 유닛은 몇 달 동안 반복적으로 사용할 수 있는 반면 224Ra-기반 발생기는 일반적으로 최대 몇 주까지 반복적으로 사용할 수 있고 유리 플라스크를 사용하지 않은 것으로 간단히 교체하여 212Pb 을 전달하고 첫번재 플라스크를 세척하여 212Pb 용액을 생성한다. 수율은 발생기 방사성핵종의 붕괴를 제외하고는 반복 사용으로 크게 감소하지 않았다. 유리병과의 접촉을 피하기 위해 소스가 캡 내부의 중앙에 있고, 플라스크와 캡이 건조한 상태로 유지되는 한, 소스로부터 유리 플라스크로의 교차 오염은 최소화되었다. 결론적으로, 단일 챔버 확산 유닛은 228Th 및 224Ra 둘다 소스로 사용하여 212Pb를 생산하기 위해 반복적으로 사용할 수 있다. 228Th 소스로부터 내부 유리 표면에 대한 납-212 활성은 네 가지 테스트로부터 평균 49.3%(범위 40.9%-66.7%)인 것을 발견하였다.
실시예 17: 가열을 포함한 준비: 소스 물질로 캡에 장착하기 전에 플라스크를 가열하는 것은 발생기에서 감압(reduced pressure)을 생성하는 방법일 수 있다. 플라스크는 열 챔버에서 적어도 15분 동안 90℃ 로 가열된 다음 플라스크와 캡은 함께 나사로 단단히 조여 기밀(gas tight)해진다.
그 후 발생기 유닛은 감소된 내부 압력을 유발하는 실온에서 보관되었다. 1-4일 후 챔버는 열리고 유리 플라스크에서 212Pb 활성은 측정되었다. 석영 울에 224Ra를 사용한 네 가지 테스트의 수율은 평균 68.1%(범위 60.5%-75.9%, 정상 압력 플라스크에 대한 이전 데이터(평균 59.9%)에 비해 향상된 수율을 나타낸다. 결론적으로, 감소된 챔버 압력은 하나의 챔버 확산 발생기로 212Pb의 수율을 향상시킬 수 있다.
실시예 18: 워시아웃 용액에서 212Pb의 수율
0.1M HCl의 표준 용액은 100ml 플라스크의 내부 유리 표면에 포획된 212Pb를 추출하는 데 사용되었다. 세척 용액을 조심스럽게 흔들고 플라스크 내부를 약 2분간 덮도록 휘저은 후 부피의 80%를 취하여 측정하고 세척 공정 전 플라스크의 총 카운트와 비교하였다. 액체의 총 활성을 결정하기 위해 80% 부피를 0.8로 나누어야 한다고 가정했다. 0.6 ml로 약 85%가 추출되었고 1 ml로 유사한 세척 노력으로 93%가 추출되었다. 224Ra 기반 발생기로부터 8개의 테스트에 대해 평균 86.1%(범위 79.4%-93.4%)가 유리병으로부터 추출되었다. 228Th 기반 발생기로부터 두 가지 테스트에 대해 평균 86.5%(범위 84.5%-88.5%)가 유리병으로부터 추출되었다. 결론적으로, 발생기로 내부 유리 표면에 포획된(trapped) 212Pb는 0.1M HCl로 쉽게 추출되었다.
실시예 19. 용액의 방사성 표지 반응성:
TCMC-킬레이터-기반 분자 NG001(Stenberg et al 2020)은 추출된 212Pb 발생기로 212Pb 라벨링을 테스트하는 데 사용되었다. 0.1M HCl 중 납-212가 소듐 아세테이트에 첨가되어 pH를 약 5.5로 조정하였다. 그 후, NG001은 ml당 10-20 마이크로그램으로 첨가되었다. 써머믹서(Thermomixer, Eppendorf, Germany) 를 이용하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 샘플을 빼내고 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)는 샘플을 7.5% 소혈청 알부민 용액(bovine serum albumin solution)에서 1mM EDTMP와 1:2로 혼합하여 수행되고 5분간 방치(stand)하였다. 그 후 1-5 마이크로리터를 크로마토그래피 스트립(모델 번호 150-772, Biodex)에 적용하고 비커에서 0.9% NaCl 용액으로 용리시켰다. 액체 전면(liquid front)이 스트립의 탑에 도달하면, 두 개의 반으로 자르고, 각각 튜브에 넣고 Packard Cobra II 감마 카운터(Packard Instruments Co Inc, USA)에서 별도로 카운트했다. 데이터는 3시간 후 바닥 절반(bottom half)의 활성이 일반적으로 >99%를 구성하여 거의 정량적 수율(quantitative yield)을 나타내는 것으로 보였다. NG001이 없는 블라인드 테스트이지만 다른 모든 화합물은 스트립의 바닥 절반(bottom half)에서 3% 미만을 제공하여 TLC 테스트에 대한 우수한 선택성을 나타낸다. 결론적으로, 발생기 플라스크로부터 추출된 212Pb은, 방사성 의약품(radiopharmaceutical) 용도로 적합함을 나타내는, 우수한 반응성을 보였다.
실시예 20. 추출된 용액의 방사성 화학적 순도.
납-212 용액은 10일 이상 보관되고 224Ra를 측정하기 위해 다시 카운트되었다. 224Ra 활성은 시간 0으로 돌아가 붕괴 보정되었다(decay corrected). 224Ra 대 212Pb(224Ra vs 212Pb)은 평균 0.045%(범위 0.01%-0.13%)로 결정되었다. 결론적으로, 발생기로부터 생산된 212Pb은 약제학적 용도와 관련된 높은 방사성 화학적 순도를 가졌다.
Claims (38)
- 다음 단계들을 포함하는 벽에 212Pb를 포함하는 컨테이너를 얻는 방법:
- 제1 부분과 제2 부분을 포함하는 어셈블리를 제공하는 단계, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고,
- 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 제1 부분과 제2 부분을 연결하는 단계,
- 212Pb 전구체 동위원소 소스가 프로젠(progenies) 220Rn, 216Po, 및/또는 212Pb으로 붕괴하기에 충분한 시간, 그리고 220Rn, 216Po 및/또는 212Pb이 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽에 정착하기에 충분한 시간을 허용하는 단계,
- 212Pb 전구체 동위원소 소스가 단일 챔버 컨테이너 어셈블리의 내벽과 접촉하지 않고 단일 챔버 어셈블리로부터 남은 212Pb 전구체 동위원소를 제거하거나 또는 분리하는 단계, 및
- 컨테이너의 내벽 상에 212Pb을 포함하고 컨테이너의 내벽 상에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없는 컨테이너를 얻는 단계.
- 제1부분과 제2 부분을 포함하고, 여기서, 제1 부분은 컨테이너를 포함하고 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서, 상기 제1 부분과 제2 부분은 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록, 그리고 단일 챔버 컨테이너 어셈블리가 제공되도록 연결되는 어셈블리.
- 제1 부분과 제2 부분을 포함하고, 여기서 상기 제1 부분은 컨테이너를 포함하고 상기 제2 부분은 212Pb 전구체 동위원소 소스를 포함하고, 여기서 제1 부분과 제2 부분은 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스가 컨테이너의 내벽과 접촉하지 않도록 이 연결되는 단일 챔버 컨테이너 어셈블리.
- 상기 단일 챔버 컨테이너 어셈블리는 기밀(gas tight)인, 제1항에 따른 방법, 제2항-제3항에 따른 어셈블리.
- 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및/또는 224Ra 로 이루어진 군으로부터 선택된, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스는 232Th, 228Ra, 228Ac, 228Th 및 224Ra 의 혼합물인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 상기 212Pb 전구체 동위원소 소스는 228Th 및 224Ra 의 혼합물인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 상기 212Pb 활성은 224Ra 전구체 활성의 0% 내지 114%인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 상기 212Pb 활성은 228Th 전구체 활성의 0% 내지 103% 인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 단일 챔버 컨테이너 어셈블리에서 방사능의 총량은 1kBq - 100GBq인, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는, RaCl2와 같은, 유기 또는 무기 염의 형태인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는, 입자 또는 유지 물질과 같은, 비방사성 물질에 결합된, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는 건조 형태 또는, 수용액 또는 분산액과 같은, 액체 용액인, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는 산성, 중성 또는 염기성 pH인 액체 용액인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는 액체 적용에 적합한 물질로 만들어진 스폰지(sponge), 울, 스트립 또는 구형 상에 증착된, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는 석영(quartz), 글래스, 미네랄, 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹, 및 천연 또는 합성 섬유로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 만들어진 스폰지, 울, 스트립 또는 구형 상에 증착된, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 스트립 또는 구형은, 예컨대 로드(rod) 와 같은, 구형, 스트립, 울 또는 스폰지를 유지하기 위한 수단을 포함하는, 제2 부분에 부착되는, 제15항-제16항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 제2 부분은 주사기를 포함하거나, 또는 여기서 상기 로드는 주사기인, 제17항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 주사기 팁은 고무 캡을 통해 밀어진(pushed), 제18항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 제2 부분은 컨테이너를 열고 닫기 위한 수단에 부착되는 로드를 포함하는, 제1항 내지 제19항
중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너를 열고 닫기 위한 수단은 캡, 커버 또는 뚜껑인, 제20항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 캡, 커버 또는 뚜껑은 석영, 글래스, 미네랄, 고무, 글래스, 종이, 플라스틱, 금속, 세라믹, 및 천연 또는 합성 섬유로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 만들어진, 제21항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스는, 소스를 유지하지만 라돈(radon) 확산을 허용하는데 적합한, 구형 위에 또는 구형 내에 배치된, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽을 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽은 212Pb 전구체 동위원소 소스와 접촉하는, 제24항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너는 212Pb 전구체 동위원소 소스에 대해 불투과성인 가스 투과성 장벽을 포함하지 않는, 제1항 내지 제23항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너의 부피는 1 μl 내지 10 리터, 예컨대 1 μl 내지 1 리터, 예컨대 100 μl 내지 10 ml, 예컨대 100 μl 내지 100 ml인, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너의 내벽에 212Pb 전구체 동위원소 소스가 실질적으로 없다는 것은 % 상대 방사능(relative radioactivity)으로 측정될 때, 212Pb 전구체 동위원소 소스의3% 미만 224Ra, 예컨대 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만으로 정의되는, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너의 내벽은 코팅된, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너의 내벽은 212Pb과 착물(complex)을 형성할 수 있는 킬레이터(chelator)를 포함하는 화합물로 코팅된, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너의 내벽은 TCMC 또는 이의 변형인 킬레이터로 코팅된, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 컨테이너는 수용성 또는 오일 용액을 포함하는, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 어셈블리의 제2 부분은 열린 및 닫힌 위치에 있을 수 있는 피스톤을 포함하는, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 어셈블리의 제2 부분은 기밀 o-링 씰(gas tight o-ring seal)을 가진 챔버를 포함하는, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 어셈블리의 제2 부분은 가스 및 액체 타이트 뚜껑 또는 밸브를 포함하는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 어셈블리는 유리 플라스크를 거꾸로(up-side down) 놓고 캡 내부 중앙에 놓인 224Ra 또는 228Th가 있는 석영 울로 만들어진, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 어셈블리.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따라 벽에 212Pb를 포함하는 컨테이너 또는 어셈블리를 얻는 다음, 용액에서 212Pb를 수집하는 단계를 포함하는 212Pb 용액을 얻는 방법.
- 제37항에 따른 유리 플라스크 어셈블리를 얻고, 소스가 있는 캡으로부터 거꾸로 세워진 플라스크의 나사를 풀고, 그 후 플라스크 내부를 212Pb을 용해시키는 용액으로 세척하는 단계를 포함하는 212Pb 용액을 얻는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19213759 | 2019-12-05 | ||
| EP19213759.4 | 2019-12-05 | ||
| EP20172038.0 | 2020-04-29 | ||
| EP20172038 | 2020-04-29 | ||
| PCT/EP2020/084701 WO2021110950A1 (en) | 2019-12-05 | 2020-12-04 | Production of highly purified 212pb |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220107058A true KR20220107058A (ko) | 2022-08-01 |
Family
ID=73646343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227023131A KR20220107058A (ko) | 2019-12-05 | 2020-12-04 | 고순도 212Pb 생산 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230014219A1 (ko) |
| EP (1) | EP4070341A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023505247A (ko) |
| KR (1) | KR20220107058A (ko) |
| CN (1) | CN114902350A (ko) |
| AU (1) | AU2020398382A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022010778A2 (ko) |
| CA (1) | CA3160031A1 (ko) |
| IL (1) | IL293575A (ko) |
| MX (1) | MX2022006638A (ko) |
| WO (1) | WO2021110950A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3230127A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | AdvanCell Isotopes Pty Limited | Materials and processes for generating radioisotope |
| US11383204B1 (en) * | 2021-09-08 | 2022-07-12 | Potentgen Nükleer Tip Biyoteknoloji Klinik Araştirma Ve Danişmanlik Anonim Şirket | Method for production of lead-212 isotope |
| WO2024050168A2 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Viewpoint Molecular Targeting, Inc. | Systems and methods for generating radionuclides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5038046A (en) * | 1990-07-10 | 1991-08-06 | Biotechnetics | Method and generator for producing radioactive lead-212 |
| FR2990956B1 (fr) * | 2012-05-24 | 2014-07-04 | Areva Med Sas | Procede et appareil pour la production de plomb 212 a usage medical |
| US11348702B2 (en) * | 2016-08-11 | 2022-05-31 | Battelle Memorial Institute | System, emanation generator, and process for production of high-purity therapeutic radioisotopes |
-
2020
- 2020-12-04 EP EP20816503.5A patent/EP4070341A1/en active Pending
- 2020-12-04 US US17/756,802 patent/US20230014219A1/en active Pending
- 2020-12-04 IL IL293575A patent/IL293575A/en unknown
- 2020-12-04 JP JP2022533498A patent/JP2023505247A/ja active Pending
- 2020-12-04 KR KR1020227023131A patent/KR20220107058A/ko unknown
- 2020-12-04 AU AU2020398382A patent/AU2020398382A1/en active Pending
- 2020-12-04 WO PCT/EP2020/084701 patent/WO2021110950A1/en unknown
- 2020-12-04 MX MX2022006638A patent/MX2022006638A/es unknown
- 2020-12-04 BR BR112022010778A patent/BR112022010778A2/pt unknown
- 2020-12-04 CN CN202080084741.6A patent/CN114902350A/zh active Pending
- 2020-12-04 CA CA3160031A patent/CA3160031A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114902350A (zh) | 2022-08-12 |
| CA3160031A1 (en) | 2021-06-10 |
| US20230014219A1 (en) | 2023-01-19 |
| MX2022006638A (es) | 2022-07-19 |
| WO2021110950A1 (en) | 2021-06-10 |
| JP2023505247A (ja) | 2023-02-08 |
| EP4070341A1 (en) | 2022-10-12 |
| AU2020398382A1 (en) | 2022-06-30 |
| BR112022010778A2 (pt) | 2022-08-23 |
| IL293575A (en) | 2022-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230014219A1 (en) | Production of highly purified 212pb | |
| Sampson | Textbk radiopharmacy | |
| US7700926B2 (en) | Systems and methods for radioisotope generation | |
| Mikolajczak et al. | Radiometals for imaging and theranostics, current production, and future perspectives | |
| US3576998A (en) | Self-contained, closed system and method for generating and collecting a short-lived daughter radionuclide from a long-lived parent radionuclide | |
| CA2631712C (en) | Systems and methods for radioisotope generation | |
| Boschi et al. | 188W/188Re generator system and its therapeutic applications | |
| Petrik et al. | Radiolabelling of peptides for PET, SPECT and therapeutic applications using a fully automated disposable cassette system | |
| BR112012027945B1 (pt) | Método para a geração de 223ra de pureza farmaceuticamente tolerável | |
| Khalid et al. | Evaluation of carrier added and no carrier added 90 Y-EDTMP as bone seeking therapeutic radiopharmaceutical. | |
| Bray et al. | Development of a unique bismuth (Bi-213) automated generator for use in cancer therapy | |
| Knapp et al. | Reactor production and processing of therapeutic radioisotopes for applications in nuclear medicine | |
| Knapp et al. | Re-emergence of the important role of radionuclide generators to provide diagnostic and therapeutic radionuclides to meet future research and clinical demands | |
| Colombetti | Radionuclide generators | |
| UA125583C2 (uk) | Спосіб одержання ізотопу | |
| Pillai et al. | Radionuclide generators: a ready source diagnostic and therapeutic radionuclides for nuclear medicine applications | |
| JP2008139272A (ja) | 放射性同位元素を生成するシステムおよび方法 | |
| Wang et al. | Production of medical isotope 68Ge based on a novel chromatography separation technique and assembling of 68Ge/68Ga generator | |
| Novikov et al. | The development of the production technology of 177Lutetium trichloride | |
| JPH01501423A (ja) | レニウム発生器システム、その製法および使用法 | |
| Urch | Radiochemistry | |
| Zhernosekov | Radiochemical aspects of production and processing of radiometals for preparation of metalloradiopharmaceuticals | |
| WO2010000714A2 (en) | Radioimmunoconjugate kit | |
| World Health Organization | Consultation documents: the international pharmacopoeia | |
| Iansam-ang et al. | Production of Yttrium-90 from {sup 90} Sr/{sup 90} y Generator |