CN114901281A - 与2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合疗法 - Google Patents

与2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物的施用相关的低血压的方法，其中所述方法包括施用包含2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物和糖皮质激素受体激动剂、白介素‑1受体拮抗剂或白介素‑1β阻断剂的组合。

Description

与2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异 吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合疗法
相关申请
本申请要求2019年11月5日提交的美国临时申请号62/931,040的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物的施用相关的低血压的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。本文还公开了用于此类方法的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。
背景技术
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物已显示具有抗癌活性。所述化合物、其使用方法和包含所述化合物的药物组合物公开于美国专利号9,499,514；9,808,451；9,968,596；10,189,808；10,449,187；10,052,315；和10,245,258；和美国公开号US 2018/0221361A1；US 2019/0106405 A1；US 2019/0175573 A1；和US 2019/003018 A1。
持续需要使用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物治疗癌症的有效方法。
发明内容
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(统称化合物1)的施用相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。在一个实施方案中，所述IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1相关白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、IL-1β受体拮抗剂或IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。在一个实施方案中，所述IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供的方法进一步包括向患者施用治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用单低剂量血管加压剂。在一个实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种高剂量血管加压剂。血管加压剂的非限制性例子包括肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱、屈昔多巴、多巴胺和本领域已知的其他物质。
在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括向患者施用选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂、和RTK抑制剂的另外药剂。
本文方法中使用的化合物1和包含其的药物组合物描述在美国专利号9,499,514；9,808,451；9,968,596；10,189,808；10,449,187；10,052,315和10,245,258；以及美国公开号US 2018/0221361 A1；US 2019/0106405 A1；US 2019/0175573 A1和US 2019/003018 A1中，将各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，本文提供了包含化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其适用于治疗、预防、改善和/或管理低血压。在某些实施方案中，本文提供了包含化合物1和糖皮质激素的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其适用于抑制化合物1相关白介素-1β(IL-1β)诱导的方法。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。在某些实施方案中，此类组合物包含化合物1和地塞米松任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合。在其他实施方案中，IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在某些实施方案中，此类组合物包含化合物1和阿那白滞素任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。在某些实施方案中，此类组合物包含化合物1和卡那单抗任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合。
本文还提供了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
本文还提供了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)，其用于抑制癌症患者的白介素-1β诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
在参考以下详细描述时，本文描述的主题的这些和其他方面将变得清楚。
附图说明
图1A-1C证明了化合物1对体外AML细胞系和离体原代AML骨髓单核细胞中的IL-1调节。图1A展示了化合物1或脂多糖(LPS)处理对ML-2细胞中的靶蛋白的作用：示出了用化合物1或1.0μg/mL LPS处理6、24和48小时后ML-2细胞中的GSPT1、IL-1β和切割的半胱天冬酶3。图1B展示了化合物1处理的ML-2细胞培养上清液中IL-1β、IL-1β、IL-1RA和IL-18的水平(pg/mL)，如通过电化学发光测定测量。图1C示出了在用化合物1处理24和48小时后来自9名AML受试者和2名正常供体的骨髓单核细胞中的分泌IL-1β，如通过电化学发光测定测量。灰色指示按FAB状态被归类为M0/M1/M2的受试者。黑色圆圈指示被归类为M4/M5的受试者。空心圆圈指示正常供体。
图2A-2D展示了半胱天冬酶1或半胱天冬酶8活性的遗传和药理学抑制对ML-2细胞系中IL-1β水平的影响。图2A示出了用1000nM化合物1和1、10、100μM泛-半胱天冬酶(Z-VAD-FMK)、半胱天冬酶8(Z-VAD-FMK)或半胱天冬酶1抑制剂(Z-VAD-IETD或Z-YVAD)的组合处理的ML-2细胞中通过电化学发光测定测量的IL-1β水平。图2B提供了在ML-2细胞中半胱天冬酶1或半胱天冬酶8的CRISPR/Cas9敲除中，在用媒介物或1μM化合物1处理后(在处理后48小时)，在免疫印迹测定中GSPT1、前体-IL-1β、半胱天冬酶1、切割的半胱天冬酶8和切割的半胱天冬酶3的水平。图2C提供了在半胱天冬酶1或半胱天冬酶8的CRISPR/Cas9敲除中，在处理后72小时通过电化学发光测定测量的在ML-2细胞培养上清液中的IL-1β水平。图2D展示了在用1μM测试化合物处理的ML-2细胞中在72小时的分泌IL-1β水平，并且机制类似但不同于化合物1。半胱天冬酶8激活水平通过半胱天冬酶8/FLICE活性比色测定来进行量化，并且呈现为与DMSO处理组相比的归一化值。分泌IL-1β水平与半胱天冬酶8激活水平的程度之间的关系通过点图进行可视化。
图3A-3D展示了半胱天冬酶抑制剂和细胞凋亡诱导剂对MV4-11和ML-2细胞系中的IL-1β水平的影响。图3A示出了用1000nM化合物1和10μM泛-半胱天冬酶(Z-VAD-FMK)、半胱天冬酶8(Z-VAD-FMK)或半胱天冬酶1抑制剂(Z-VAD-IETD或Z-YVAD)的组合处理的MV411细胞中通过电化学发光测定测量的IL-1β水平。图3B提供了在用1μM的一组化合物处理的MV4-11细胞中，通过电化学发光测定在72小时确定的分泌IL-1β的水平；半胱天冬酶8激活水平通过半胱天冬酶8/FLICE活性比色测定定量，并且呈现为与DMSO处理组相比的归一化值，并且机制类似但不同于化合物1。图3C展示了在用1βM的一组机制化合物处理的ML-2细胞中半胱天冬酶8激活水平的时间过程。图3D展示了在用1μM的一组机制化合物处理的MV4-11细胞中半胱天冬酶8激活水平的时间过程。
图4A-4C展示了化合物对ML-2细胞系中IL-1β诱导和细胞凋亡的影响。图4A展示了对于全长前体-IL-1β和GSPT1水平的免疫印迹分析，测试化合物对在化合物处理后24、48和72小时收获的细胞的影响。图4B示出了在化合物处理后24、48和72小时细胞培养上清液中的IL-1β水平，如通过电化学发光测定测量。图4C提供了半胱天冬酶3/7激活水平与IL-1β诱导的相关图。
图5A展示了测试化合物对MV4-11细胞系中的IL-1β诱导的影响，通过电化学发光测定测量。图5B展示了测试化合物对MOLM13细胞系中的IL-1β诱导的影响，通过电化学发光测定测量。
图6A-6B展示了测试化合物对ML-2细胞系中的细胞凋亡和活力的影响。图6A展示了使用IncuCyte Zoom成像系统在68小时的时间段内在化合物处理后每4小时通过半胱天冬酶3/7激活的程度测量的细胞凋亡速率和深度。图6B提供了在化合物处理后3天通过CellTitre-Glo测定测量的细胞活力。
图7展示了测试化合物对ML-2、MV4-11和MOLM13细胞系中的VEGF和TNFa水平的影响，通过电化学发光测定测量。
图8A-8D展示了在表达内源GSPT1或过表达不可降解形式的GSPT1 G575N的同基因MOLM13细胞对中，GSPT1降解对化合物1的IL-1β诱导的影响。图8A展示了在为免疫印迹分析而收获的细胞中前体-IL-1β、GSPT1、HA标签、切割的半胱天冬酶3和GAPDH的水平。图8B展示了通过CellTiter-Glo活力测定在处理后3天测量的对化合物1的单药剂剂量反应。误差条是来自重复测定板的标准偏差。图8C示出了通过电化学发光测定测量的细胞内IL-1β水平。图8D示出了通过电化学发光测定测量的分泌(D)IL-1β水平。
图9A-9C展示了在表达野生型GCN2或CRISPR/cas9敲低的GCN2的同基因MOLM13细胞对中，GCN2通路对由化合物1导致的IL-1β诱导的影响。图9A展示了在为免疫印迹分析而收获的细胞中的各种生物标志物。图9B展示了通过电化学发光测定测量的细胞裂解物中的IL-1β水平。图9C展示了通过电化学发光测定测量的上清液中的IL-1β水平。
图10A-10C展示了地塞米松对化合物1介导的IL-1β诱导、细胞凋亡和活力损失的影响。图10A示出了在用化合物1滴定液(0、100、1000nM)与地塞米松(0、100、1000nM)的组合处理48小时后，在细胞培养上清液中通过电化学发光测定测量的ML-2、MV4-11、MOLM13和KG1细胞中的IL-1β水平。图10B示出了在用333nM化合物1与0、12、111、1000nM地塞米松的组合处理的ML-2细胞中，通过IncuCyte测定测量的在72小时的时间段内每6小时的切割的半胱天冬酶3/7水平。三角形、实心圆、灰色正方形和空心圆分别代表0、12、111、1000nM地塞米松。图10C示出了对于0-1μM化合物1与地塞米松滴定液(0-1μM)的组合处理72小时的ML-2细胞通过CellTiter-Glo测定测量的细胞活力。误差条是来自重复测定板的标准偏差。
图11提供了化合物1的IL-1β诱导机制的示意图。
图12示出了在ML-2细胞系中，化合物1诱导的IL-1b可以被强的松、强的松龙、甲基强的松龙、皮质醇、可的松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松抑制。
图13示出了在MOLM13细胞系中，化合物1诱导的IL-1b可以被强的松、强的松龙、甲基强的松龙、皮质醇、可的松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松抑制。
具体实施方式
定义
通常，本文中使用的命名法以及本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域熟知和常用的那些。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，一个实施方案的技术传授内容可以与本文提供的其他实施方案中公开的技术传授内容组合。
在权利要求书和/或说明书中，当与术语“包含(comprising)”结合使用时，词语“一个/一种(a或an)”的使用可以指“一个/一种(one)”，但也与“一个/一种或多个/多种(one or more)”、“至少一个/一种(at least one)”和“一个/一种或超过一个/一种(oneor more than one)”的含义一致。
如本文所用，术语“包括”和“包含”可以互换使用。术语“包括”和“包含”应解释为指定所提及的陈述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包括”和“包含”旨在包括由术语“由......组成”所涵盖的例子。因此，可以使用术语“由......组成”代替术语“包括”和“包含”以提供本发明的更具体实施方案。
术语“由......组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成其的陈述特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由......组成”从任何后续陈述的范围中排除了任何其他特征或组分，除了那些对于要实现的技术效果不是必需的特征或组分。
如本文所用，术语“或”应解释为包含性的“或”，意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。仅当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上固有地相互排斥时，才会发生此定义的例外情况。例如，“治疗、预防或管理”或类似列表意指：“治疗；预防；管理；治疗和预防；治疗和管理；预防和管理；治疗、预防和管理”。
术语“化合物1”是指具有以下结构的“2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺”：
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及其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺及其互变异构体。在某些实施方案中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物，诸如形式A、B、C、D或E或其混合物。在某些实施方案中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式C。在某些实施方案中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的无定形形式。在一个实施方案中，所述立体异构体是对映异构体。
如本文所用，除非另有指示，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写都符合其一般用法、公认缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见，Biochem.1972,11:942-944)。
如本文所用并且除非另有指定，否则术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
如本文所用并且除非另有指定，否则表述“单位剂量”是指适合待治疗受试者的配制品的物理离散单位(例如，对于单剂量)；每个单位含有预定量的活性药剂，所述活性药剂被选择以产生所希望的治疗效果(应理解，可能需要多个剂量来实现所希望或最佳的效果)，任选地与药学上可接受的载体一起，其可以以预定量提供。单位剂量可以是例如液体的体积(例如，可接受的载体)，所述液体包含预定量的一种或多种治疗剂、预定量的一种或多种固体形式的治疗剂、持续释放配制品或含有预定量的一种或多种治疗剂等的药物递送装置。应当理解，除了一种或多种治疗剂之外，单位剂量还可以含有多种组分。例如，可以如下所述包括可接受的载体(例如，药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。然而，应当理解，本公开文本配制品的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可以取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体活性化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别以及饮食；施用时间和所采用的具体活性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的一种或多种具体化合物组合或同时使用的药物和/或额外的疗法、以及医学领域中熟知的类似因素。
如本文所用，术语“固体形式”是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶体形式或无定形形式或其混合物，或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物。
如本文所用，除非另有指定，否则本文所用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于化合物1的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(例如，含有药学上可接受的阴离子的盐)的那些。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、单宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(例如，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))酸。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了以上提及的酸之外，包含胺部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质呈酸性的化学部分能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的例子是碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐或铁盐。
如本文所用并且除非另有指定，否则术语“溶剂化物”意指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。
如本文所用并且除非另有指示，否则术语“前药”意指化合物的衍生物，其可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供所述化合物。前药的例子包括但不限于本文所述化合物的衍生物(例如，化合物1)，其包含可生物水解部分，诸如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸盐类似物。
“药学上可接受的赋形剂”是指这样的物质，其通过例如改变活性药剂的稳定性或改变受试者在施用时的吸收来帮助向受试者施用活性药剂。药学上可接受的赋形剂典型地对患者没有显著的不利毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的例子包括例如水、NaCl(包括盐溶液)、生理盐水溶液、1/2生理盐水、蔗糖、葡萄糖、增量剂、缓冲剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、醇、油、明胶、碳水化合物诸如直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。本领域技术人员应认识到本领域已知的其他药物赋形剂可用于本发明并且包括例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,RoweR.C.,Shesky P.J.和Quinn M.E.,第6版,The Pharmaceutical Press,RPS Publishing(2009)中列出的那些。术语“增量剂”和“缓冲剂”根据本领域内的简单和普通的含义使用。
如本文所用并且除非另有指定，否则当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”意指被本领域普通技术人员认可的剂量、量、或重量百分比以提供与由所涵盖的指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等同的药理作用。具体而言，术语“约”考虑了在所涵盖的指定剂量、量或重量百分比的30％、25％、20％、15％、10％或5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文所用，“施用(administer)”或“施用(administration)”是指将存在于体外的物质物理地递送到受试者中的动作。施用包括本领域已知用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌肉内递送，或本文描述或本领域已知的其他物理递送方法(例如，向受试者植入缓释装置，诸如微型渗透泵；脂质体配制品；颊；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。
“抗癌剂”是指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(例如，长春花生物碱，诸如长春新碱、长春花碱；紫杉烷，诸如紫杉醇、多西他赛)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲类诸如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂(satraplatin)、CI-973)、蒽环类药物(例如，阿霉素、道诺霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、伊达比星、亚德里亚霉素、正定霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成剂(例如，
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苹果酸舒尼替尼和贝伐单抗)或任何其他细胞毒剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂、检查点抑制剂和放射治疗。
“共同施用”意指本文描述的化合物、组合物或药剂在一种或多种另外的化合物、组合物或药剂(包括例如抗癌剂)的施用的同时、恰好之前或恰好之后施用。共同施用意在包括同时或顺序地施用化合物、组合物或药剂，单独或组合地(多于一种化合物或药剂)。共同施用包括同时、大约同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种化合物、组合物或药剂。因此，共同施用可以包括在另外的活性药剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性药剂(例如，本文描述的化合物)。共同施用也可以通过共同配制来完成，例如，制备包含两种活性药剂的单一剂型。活性药剂可以单独配制。在这种情况下，将活性药剂混合并且一起包含在剂量单位的最终形式中。可替代地，如本文所述的共同施用可以包括施用至少两种单独的活性药剂(例如，化合物1和本文所述的另外的活性剂)的两种单独的单位剂型。
如本文所用，术语“每天”旨在意指每天一次或多于一次施用治疗化合物诸如化合物1，持续一段时间。术语“连续”旨在意指每天施用治疗化合物诸如化合物1，持续至少10天至52周的不间断时间段。如本文所用，术语“间歇的”或“间歇地”旨在意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物1的间歇施用是每周施用一至六天，按周期施用(例如，28天周期的连续一至十天的每日施用，然后是在28天周期的其余时间不施用的停药期；或连续二至八周每天施用，然后在长达一周内不施用的停药期)，或隔天施用。如本文所用，术语“周期性”旨在意指每天或连续施用治疗化合物诸如化合物1，但有停药期。
“周期性疗法”是指包括如本文所述的施用期和如本文所述的停药期的方案或疗法。
如本文所用，术语“施用期”是指受试者连续或主动施用本文所述的化合物或组合物的时间段。
如本文所用，术语“停药期”是指通常在施用期之后的时间段，其中不向受试者施用本文所述的化合物或组合物(例如，中止治疗)。在某些实施方案中，“停药期”是指不向受试者施用单药剂或中止使用特定化合物的治疗的时间段。在这样的实施方案中，可以向受试者施用另外的治疗剂(例如，与在先前施用期中施用的化合物或组合物不同的药剂)。
“有效量”是足以实现其施用效果(例如，治疗疾病或减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。因此，向受试者施用一定“量”本文所述的化合物是指施用“有效量”以实现说希望的治疗结果。用于本文目的的本文所述化合物的“治疗有效量”因此由本领域已知的此类考虑来确定。本文化合物的术语“治疗有效量”是指当施用时足以治疗本文所述疾病的一种或多种症状的化合物量。本文所述化合物的施用可以根据例如像个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素来确定。治疗有效量还指治疗有益作用超过化合物1的任何毒性或有害作用。
如本文所用并且除非另有指定，否则术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指疾病或障碍或与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状的根除或改善。在某些实施方案中，所述术语是指使由于将一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有这种疾病或障碍的患者而导致的疾病或障碍的扩散或恶化最小化。在一些实施方案中，所述术语是指在特定疾病的症状发作后施用本文提供的化合物，采用或不采用其他另外的活性药剂。
如本文所用并且除非另有指定，否则术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病或障碍或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方案中，所述术语是指特别是对有本文提供的疾病或障碍风险的受试者，在症状发作之前，用本文提供的化合物(采用或不采用其他另外的活性化合物)治疗或施用。所述术语涵盖抑制或减少特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者特别是预防方案的候选者。此外，有复发症状史的患者也是预防的潜在候选者。在这方面，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用并且除非另有指定，否则术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”是指预防或减缓疾病或障碍或其一种或多种症状的进展、传播或恶化。通常，患者从预防和/或治疗剂获得的有益效果不会导致疾病或障碍的治愈。在这方面，术语“管理”涵盖治疗患有特定疾病的患者以试图预防或最小化疾病的复发或延长保持缓解的时间。
如本文所用并且除非另有指定，否则通过施用一种或多种特定化合物而使特定障碍的症状术语“改善(ameliorate)”、“改善(ameliorating)”和“改善(amelioration)”是指可归因于一种或多种化合物(有或没有其他另外的活性化合物)或与其的施用相关的任何减轻，无论是永久的还是临时的、持久的或暂时的。
如本文所用，“诱导疗法”是指对疾病给予的第一治疗，或旨在诱导疾病诸如癌症的完全缓解的第一治疗。当单独使用时，诱导疗法是公认为最佳可用治疗的疗法。例如，AML的诱导疗法包括用阿糖胞苷治疗7天加上用蒽环类药物诸如道诺霉素或伊达比星治疗3天。如果检测到残留白血病，则用另一个化疗疗程(称为再诱导)治疗患者。如果患者在诱导疗法后完全缓解，则给予另外的巩固和/或维持疗法以延长缓解或潜在治愈患者。
如本文所用，“巩固疗法”是指在首次达到缓解后对疾病给予的治疗。例如，癌症的巩固疗法是在初始疗法后癌症消失后给予的治疗。巩固疗法可以包括放射疗法、干细胞移植或用癌症药物的治疗。巩固疗法也称为强化疗法和缓解后疗法。
如本文所用，“维持疗法”是指在达到缓解或最佳反应后对疾病给予的治疗，以便防止或延迟复发。维持疗法可以包括化学疗法、激素疗法或靶向疗法。
术语“受试者”、“患者”、“有需要的受试者”和“有需要的患者”在本文中可互换使用，并且是指患有本文所述的一种或多种疾病的活生物体，所述一种或多种疾病可以通过施用本文所述的组合物来治疗。生物体的非限制性例子包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。在实施方案中，受试者是人。人类受试者的年龄可以在约1岁至约100岁之间。在实施方案中，本文的受试者可以以所治疗的疾病为特征(例如，“AML受试者”、“癌症受试者”或“白血病受试者”)。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖(无论恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或未调节的细胞生长，无论恶性还是良性。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或未调节细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用，“血液系统恶性肿瘤”或“血液系统癌症”是指身体的血液形成和免疫系统-骨髓和淋巴组织-的癌症。此类恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。在一个实施方案中，所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述白血病例如是急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增殖性障碍或骨髓增殖性肿瘤(MPN)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症、或B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，所述淋巴瘤例如是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞淋巴瘤、小非裂细胞淋巴瘤、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、艾滋病相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里克特转化(Richter’s transformation)、结节性边缘区淋巴瘤、或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤、或边缘区淋巴瘤。在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是AML。在另一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是MDS。
术语“白血病”是指血液形成组织的恶性肿瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓系白血病和急性成髓细胞白血病。白血病可以是复发的、难治的或对至少一种抗癌疗法有抗性的。
在一个实施方案中，受试者患有急性髓性或髓系白血病(AML)，包括例如以下AML亚型。术语“急性髓性或髓系白血病”是指以骨髓中主要未分化或微分化型髓系细胞的增殖和积聚为特征的血液系统病症，并且包括按FAB(法国、美国、英国)或WHO分类系统分类的亚型。如本文所述，AML包括以下基于FAB分类的亚型：M0(微分化型AML)；M1(最小成熟度型AML)；M2(成熟型AML)；M3(急性早幼粒细胞白血病)；M4(急性髓单核细胞白血病)；M4(伴有嗜酸性粒细胞增多症的eos急性髓单核细胞白血病)；M5(急性单核细胞白血病)；M6(急性红系白血病)；和M7(急性成巨核细胞白血病)。如本文所述，AML包括以下基于WHO分类的亚型：具有复发性遗传异常的AML(具有8号与21号染色体之间易位的AML)；16号染色体易位或倒位的AML；9号与11号染色体之间易位的AML；15号与17号染色体之间易位的APL(M3)；6号与9号染色体之间易位的AML；3号染色体易位或倒位的AML；1号与22号染色体之间易位的AML(成巨核细胞)；具有骨髓增生异常相关变化的AML；与既往化疗或放疗相关的AML(烷基化剂相关AML；拓扑异构酶II抑制剂相关AML)；未分类的AML(不属于上述类别的AML，即微分化型AML(M0)；最小成熟度型AML(M1)；成熟型AML(M2)；急性髓单核细胞白血病(M4)；急性单核细胞白血病(M5)；急性红系白血病(M6)；急性成巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱性细胞白血病；伴有纤维化的急性全骨髓增生)；髓系肉瘤(也称为粒细胞肉瘤、绿色瘤或髓外成髓细胞瘤)；以及未分化和双表型急性白血病(也称为混合表型急性白血病)。(参见https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.html，上次访问于2017年5月25日)。
在一个实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)，包括例如以下MDS亚型。术语“骨髓增生异常综合征”是指以血液的一种或多种细胞组分(红细胞、白细胞(淋巴细胞除外)和血小板(或其祖细胞、巨核细胞))的产生中的异常为特征的血液系统病症。MDS中的骨髓(BM)无效造血和外周血细胞减少在临床上表现为频率和严重程度不同的贫血、嗜中性粒细胞减少和/或血小板减少。贫血是最常见的实验室检查结果，并且其通常发展为红细胞(RBC)输血依赖。与血细胞减少相关的其他不太常见的临床特征是感染和/或出血风险增加以及进展为急性髓系白血病(AML)的倾向(Catenacci等人Blood Rev 2005；19:301-319)。
MDS包括以下障碍：难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)；难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育不良(RCUD)；无法分类的骨髓增生异常综合征(MDS-U)、与孤立的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、疗法相关的髓系肿瘤和慢性髓单核细胞白血病(CMML)。如本文所用的MDS还包括非常低风险、低风险、中等风险、高风险和非常高风险的MDS。在一些实施方案中，所述MDS是原发或新发MDS。在其他实施方案中，所述MDS是继发的。
如本文所用，“早幼粒细胞白血病”或“急性早幼粒细胞白血病”是指骨髓的恶性肿瘤，其中骨髓细胞系中存在成熟血细胞缺乏和被称为早幼粒细胞的未成熟细胞过多。它通常以15号和17号染色体的区域的交换为标志。
如本文所用，“急性粒细胞白血病(ALL)”(也称为“急性成淋巴细胞白血病”)是指由早期非颗粒性白细胞或淋巴细胞的异常生长和发育引起的恶性疾病。
如本文所用，“T细胞白血病”是指被称为T淋巴细胞或T细胞的某些淋巴系统细胞是恶性的疾病。T细胞是白细胞，其通常可以攻击病毒感染的细胞、外来细胞和癌细胞，并且产生调节免疫反应的物质。
术语“复发”是指在疗法后白血病缓解的患者的骨髓中的白血病细胞重新出现并且正常血细胞减少的情况。
术语“难治性或抗性”是指患者即使经过强化治疗，其骨髓中仍有残留白血病细胞的情况。
如本文所用，术语“低血压”是指异常低的血压。如本领域技术人员所理解的，表征为“低血压”的血压可能因个体而异。然而，低血压通常定义为收缩压低于90mmHg和/或舒张压低于50mmHg。在某些实施方案中，低血压分级如表I所述(Lee等人Blood 2014；124(2):188-195:
表I：低血压分级
Figure BDA0003720742670000101
术语“抗药性”是指疾病对某一种或多种药物的治疗没有反应的情况。抗药性可以是内在的，这意味着疾病从未对特定的一种或多种药物产生反应，或其可以是获得性的，这意味着疾病停止对疾病先前有反应的特定的一种或多种药物作出反应。在某些实施方案中，抗药性是内在的。在某些实施方案中，抗药性是获得性的。
如本文所用并且除非另有指定，否则化合物的“治疗有效量”意指足以在疾病或障碍的治疗或管理中提供治疗益处、或延迟或最小化与疾病或障碍相关的一种或多种症状的量。治疗有效量的化合物意指单独或的与其他疗法组合的一定量治疗剂，所述量在治疗或管理疾病或障碍方面提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善癌症的整体疗法、减轻或避免疾病或障碍的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用并且除非另有指定，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或障碍或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，所述量在预防疾病中提供预防益处。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
在下文中，本文提供的实施方案包括本文阐述的特定实施方案的所有可能组合。
化合物1
适用于本文提供的方法和配制品的化合物是化合物1：具有以下结构的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：
Figure BDA0003720742670000102
或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。
化合物1可以根据本文提供的实施例中描述的或如美国专利号9,499,514中所述的方法制备，将所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。所述化合物还可以根据本领域技术人员显而易见的其他方法基于本文的传授内容来合成。
在某些实施方案中，化合物1是固体。在某些实施方案中，化合物1是水合物。在某些实施方案中，化合物1是溶剂化的。在某些实施方案中，化合物1是无水的。
在某些实施方案中，化合物1是无定形的。在某些实施方案中，化合物1是结晶的。在某些实施方案中，化合物1是2017年1月6日提交的美国公开号2017-0197934中描述的结晶形式，将所述专利通过引用以其整体并入本文。示例性的固体形式描述在第86-101页。
化合物1的固体形式可以根据2017年1月6日提交的美国公开号2017-0197934的公开内容中描述的方法制备。参见第86-101页。也可以根据本领域技术人员显而易见的其他方法制备固体形式。
在一个实施方案中，化合物1是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E或无定形形式。本文中简要描述了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物。
糖皮质激素受体激动剂
在本文提供的方法的某些实施方案中，糖皮质激素受体激动剂根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在相应糖皮质激素的包装插页中所报道的。糖皮质激素受体激动剂施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。
在本文提供的方法的某些实施方案中，地塞米松根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在地塞米松磷酸钠的包装插页中所报道的。例如，参见地塞米松磷酸钠-地塞米松磷酸钠注射液、溶液(Fresenius Kabi USA,LLC)和
Figure BDA0003720742670000111
(地塞米松片剂，USP)(Merck&Co.,Inc.)的包装插页。地塞米松施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。
在某些实施方案中，地塞米松以约0.5mg至约20mg/天的量作为静脉内、肌肉内、关节内、病灶内或软组织注射液来施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.5mg至约15mg/天的量作为静脉内、肌肉内、关节内、病灶内或软组织注射液来施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.5mg至约10mg/天的量作为静脉内、肌肉内、关节内、病灶内或软组织注射液来施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.5mg至约9mg/天的量作为静脉内、肌肉内、关节内、病灶内或软组织注射液来施用。在某些实施方案中，地塞米松以约10mg/天的量作为静脉内注射液来施用。
在某些实施方案中，地塞米松以每12小时约10mg的剂量静脉内施用。
在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至20mg/天的剂量经口周施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至15mg/天的剂量经口周施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至10mg/天的剂量经口周施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至9mg/天的剂量经口周施用。在某些实施方案中，地塞米松以约10mg/天的剂量经口周施用。
在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至20mg/天的剂量作为口服片剂施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至15mg/天的剂量作为口服片剂施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至10mg/天的剂量作为口服片剂施用。在某些实施方案中，地塞米松以约0.75至9mg/天的剂量作为口服片剂施用。在某些实施方案中，地塞米松以约10mg/天的剂量作为口服片剂施用。
在本文提供的方法的某些实施方案中，强的松龙根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在强的松龙的包装插页中所报道的。强的松龙施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在某些实施方案中，强的松龙作为片剂或口服溶液口服施用。在某些实施方案中，强的松龙以约10至60mg/天的量作为口服片剂施用。在某些实施方案中，强的松龙以约5至60mg/天的量作为口服溶液施用。
在本文提供的方法的某些实施方案中，强的松根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在强的松的包装插页中所报道的。强的松施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在某些实施方案中，强的松作为片剂或口服溶液口服施用。在某些实施方案中，强的松以约5至60mg/天的量作为片剂或口服溶液施用。
在本文提供的方法的某些实施方案中，甲基强的松龙根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在甲基强的松龙的包装插页中所报道的。甲基强的松龙施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在某些实施方案中，甲基强的松龙通过静脉内注射、通过静脉内输注、通过肌肉内注射或口服来施用。在某些实施方案中，甲基强的松龙以约5至50mg或10至40mg的量施用。在某些实施方案中，甲基强的松龙以约5至50mg/天或10至40mg/天的量施用。
在本文提供的方法的某些实施方案中，氢化可的松根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在氢化可的松的包装插页中所报道的。例如，参见SOLU-
Figure BDA0003720742670000121
的包装插页。氢化可的松施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在某些实施方案中，氢化可的松通过静脉内注射、通过静脉内输注、通过肌肉内注射或口服来施用。在某些实施方案中，氢化可的松以约100至500mg的量施用。在某些实施方案中，可以以2、4或6小时的间隔重复给药。在某些实施方案中，氢化可的松以约800mg的量施用一周，然后以每隔一天320mg施用一个月。
在某些实施方案中，儿科患者的氢化可的松的初始剂量是0.56至8mg/kg/天，分三或四个分剂量(20至240mg/m2bsa/天)。
在本文提供的方法的某些实施方案中，曲安西龙根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在曲安西龙的包装插页中所报道的。例如，参见
Figure BDA0003720742670000125
-40INJECTION的包装插页。曲安西龙施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在某些实施方案中，曲安西龙通过静脉内注射或通过肌肉内注射来施用。在某些实施方案中，曲安西龙以约2.5至100mg的量施用。在某些实施方案中，曲安西龙以约20mg或更少/天的量施用。在某些实施方案中，曲安西龙以约40mg至80mg/天的量施用。在某些实施方案中，曲安西龙以约40mg至100mg/天的量施用。在某些实施方案中，曲安西龙以约60mg mg/天的量施用。
在本文提供的方法的某些实施方案中，倍他米松根据本领域已知的剂量和给药计划施用。例如，参见
Figure BDA0003720742670000122
的包装插页。倍他米松施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。
在某些实施方案中，倍他米松以约0.25mg至约9.0mg/天的量肠胃外施用。在某些实施方案中，倍他米松以约0.25mg至约9.0mg/天的量作为肌肉内注射剂来施用。
在某些实施方案中，倍他米松以30mg的每日剂量施用一周，然后以每隔一天12mg施用1个月。
在某些实施方案中，倍他米松以0.02至0.3mg/kg/天的初始剂量施用于儿科患者，分三或四个分剂量施用(0.6至9mg/m2bsa/天)。
IL-1受体拮抗剂
在本文提供的方法的某些实施方案中，IL-1β受体拮抗剂根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在阿那白滞素的包装插页中所报道的。IL-1β受体拮抗剂施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在一个实施方案中，IL-1β受体拮抗剂是阿那白滞素，例如
Figure BDA0003720742670000123
(Amgen)。
在本文提供的方法的某些实施方案中，阿那白滞素根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在阿那白滞素的包装插页中所报道的。例如，参见皮下使用的
Figure BDA0003720742670000124
(阿那白滞素)注射液(Amgen)的包装插页。阿那白滞素施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。
在某些实施方案中，阿那白滞素以约100mg/天的量作为皮下注射液来施用。在一些实施方案中，阿那白滞素每天以约100mg的量作为皮下注射液来施用。在其他实施方案中，阿那白滞素每隔一天以约100mg的量作为皮下注射液来施用。
IL-1β阻断剂
在本文提供的方法的某些实施方案中，IL-1β阻断剂根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在卡那单抗的包装插页中所报道的。IL-1β阻断剂施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。在一个实施方案中，IL-1β阻断剂是卡那单抗，例如
Figure BDA0003720742670000131
(Novartis)。
在本文提供的方法的某些实施方案中，卡那单抗根据本领域已知的剂量和给药计划施用，例如，如在卡那单抗的包装插页中所报道的。例如，参见皮下使用的
Figure BDA0003720742670000132
(卡那单抗)注射液(Novartis)的包装插页。卡那单抗施用的频率和/或剂量可以基于患者评价进行修改。
在某些实施方案中，卡那单抗每4周以约150mg至约300mg的量作为皮下注射液来施用。在一些实施方案中，卡那单抗每8周以约150mg至约300mg的量作为皮下注射液来施用。
方法
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患者施用单低剂量血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患者施用一种或多种高剂量血管加压剂。血管加压剂的非限制性例子包括肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱、屈昔多巴、多巴胺和本领域已知的其他物质。血管加压剂的示例性高剂量提供在表I中：
表II：高剂量血管加压剂(所有剂量都需要≥3小时)
Figure BDA0003720742670000161
*VASST试验血管加压剂当量等式：去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)/2]+[多巴胺(μg/kg/min)/2]+[肾上腺素(μg/min)]+[去氧肾上腺素(μg/min)/10]。Lee等人Blood 2014；124(2):188-195。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括治疗、预防、管理和/或改善低血压，所述低血压是2级低血压。在一个实施方案中，本文提供的方法包括治疗、预防、管理和/或改善低血压，所述低血压是≥3级低血压。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的2级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用地塞米松。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的≥3级低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1、治疗有效量的阿那白滞素和治疗有效量的血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患者施用单低剂量血管加压剂。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患者施用一种或多种高剂量血管加压剂。在一个实施方案中，所述血管加压剂选自肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱、屈昔多巴、多巴胺和本领域已知的其他物质。
在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
化合物1已知促进蛋白质翻译终止因子G1到S相变蛋白1(GSPT 1)的泛素化和降解，从而导致综合应激反应(ISR)的激活、无义介导的衰变的抑制和细胞凋亡的诱导。不希望受任何理论束缚，化合物1对GSPT-1的降解诱导一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)通路激活，其导致前白介素-1β(前体-IL-1β)上调和半胱天冬酶8激活。激活的半胱天冬酶8处理前体-IL-1β，独立于半胱天冬酶1，导致白介素-1β(IL-1β)释放和随后的炎症反应，包括低血压。
在一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的白介素-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的白介素-1β阻断剂。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。
在一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在另一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在另一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在另一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在另一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于抑制癌症患者的化合物1介导的白介素-1β(IL-1β)诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供的方法将化合物1介导的IL-1β诱导抑制约10％或更多。在一个实施方案中，本文提供的方法将化合物1介导的IL-1β诱导抑制约10％至约90％或更多。在一个实施方案中，本文提供的方法将化合物1介导的IL-1β诱导抑制约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实施方案中，本文提供的方法抑制化合物1介导的IL-1β诱导，而不改变化合物1杀死癌细胞的速率或深度。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是AML。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂。在一个实施方案中，所述糖皮质激素是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。在一个实施方案中，所述糖皮质激素是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述IL-1受体拮抗剂是阿那白滞素。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的IL-1β阻断剂。在一个实施方案中，所述IL-1β阻断剂是卡那单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的地塞米松。在其他实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在其他实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的阿那白滞素。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，本文提供了化合物1，其用于改善癌症患者的与化合物1相关的炎症反应的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的卡那单抗。在一个实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。
本文还提供了化合物1，其用于治疗本文提供的与化合物1相关的任何疾病的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的本文公开的任何糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂、和RTK抑制剂的另外药剂。
在某些实施方案中，本文提供的方法中的癌症患者是以前治疗过癌症但对癌症疗法无反应的患者以及以前未治疗过的患者的方法。还涵盖治疗患者的方法，而不管患者的年龄如何，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组中较常见。进一步涵盖治疗已经受手术以试图治疗所讨论的癌症的患者以及未经受手术的患者的方法。由于患有癌症的患者具有异质的临床表现和不同的临床结局，因此给予患者的治疗可以变化，具体取决于他/她的预后。熟练的临床医生将能够在没有过度实验的情况下容易地确定可以有效地用于治疗患有癌症的个体患者的特定辅助药剂、手术类型和基于非药物的标准疗法的类型。
在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液系统癌症。在某些实施方案中，所述癌症是不依赖白介素-3(IL-3)的。在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在某些实施方案中，所述实体瘤是转移性的。在某些实施方案中，所述实体瘤是抗药性的。
在某些实施方案中，癌症是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病。在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良的恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、结直肠癌(包括3期和4期)、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级别滤泡性淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化疗不敏感前列腺癌、癌(包括甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌和甲状腺髓系癌)和平滑肌瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤，包括但不限于皮肤癌、中枢神经系统癌、软组织癌、唾液腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌、骨癌、胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌、泌尿道癌、甲状腺癌、上呼吸消化道癌、乳腺癌、大肠癌、食道癌、前列腺癌、肝癌、自主神经节癌和恶性胸膜间皮瘤。
在某些实施方案中，所述实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方案中，所述实体瘤是乳腺癌、肾癌、胰腺癌、胃肠癌、肺癌、神经内分泌肿瘤(NET)或肾细胞癌(RCC)。
在某些实施方案中，所述癌症是血液系统癌症。在某些实施方案中，所述血液系统癌症是转移性的。在某些实施方案中，所述血液系统癌症对至少一种抗癌疗法具有抗药性。在某些实施方案中，所述血液系统癌症对至少一种抗癌疗法是复发性或难治性的。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是多发性骨髓瘤(MM)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是复发性/难治性(R/R)MM。在一个实施方案中，患有R/R MM的患者的肾功能受损。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是急性髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是急性粒细胞白血病(ALL)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是成人T细胞白血病。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是慢性粒细胞白血病(CLL)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是毛细胞白血病。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是骨髓增生异常。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是骨髓增殖性障碍或骨髓增殖性肿瘤(MPN)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是慢性髓性白血病(CML)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是肥大细胞增多症。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是CLL。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症选自受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞淋巴瘤、小非裂细胞淋巴瘤、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、艾滋病相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里克特转化(Richter’s transformation)、结节性边缘区淋巴瘤、和ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是HL。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是NHL。在一个实施方案中，所述血液系统癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤、和边缘区淋巴瘤。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是白血病。在一个实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。在一个实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。在一个实施方案中，所述AML是新诊断的AML。在另一个实施方案中，所述AML具有FAB分类M0/1。在另一个实施方案中，所述AML具有FAB分类M2。在另一个实施方案中，所述AML具有FAB分类M3。在另一个实施方案中，所述AML具有FAB分类M4。在另一个实施方案中，所述AML具有FAB分类M5。在一个实施方案中，所述AML是具有至少一种复发性遗传异常的AML(例如，具有8号与21号染色体之间易位的AML；16号染色体易位或倒位的AML；9号与11号染色体之间易位的AML；15号与17号染色体之间易位的APL(M3)；6号与9号染色体之间易位的AML；3号染色体易位或倒位的AML)；1号与22号染色体之间易位的AML(成巨核细胞)；具有骨髓增生异常相关变化的AML；与既往化疗或放疗相关的AML(例如，烷基化剂相关AML；或拓扑异构酶II抑制剂相关AML)；未分类的AML(例如，不属于上述类别的AML，即微分化型AML(M0)；最小成熟度型AML(M1)；成熟型AML(M2)；急性髓单核细胞白血病(M4)；急性单核细胞白血病(M5)；急性红系白血病(M6)；急性成巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱性细胞白血病；或伴有纤维化的急性全骨髓增生)；髓系肉瘤(也称为粒细胞肉瘤、绿色瘤或髓外成髓细胞瘤)；或未分化和双表型急性白血病(也称为混合表型急性白血病)。在一个实施方案中，所述AML的特征在于IDH2的突变等位基因。在此实施方案的一方面，IDH2的突变等位基因具有R140X突变。在此实施方案的另一方面，R140X突变是R140Q突变。在此实施方案的另一方面，R140X突变是R140W突变。在此实施方案的另一方面，R140X突变是R140L突变。在此实施方案的另一方面，IDH2的突变等位基因具有R172X突变。在此实施方案的另一方面，R172X突变是R172K突变。在此实施方案的另一方面，R172X突变是R172G突变。
在一个实施方案中，所述AML是在同种异体HSCT后复发的AML。在一个实施方案中，所述AML是第二次或以后复发的AML。在一个实施方案中，所述AML对初始诱导或再诱导治疗而言是难治的。在某些实施方案中，所述AML对至少一种诱导/再诱导或巩固疗法而言是难治的。在一个实施方案中，所述AML对低甲基化剂(HMA)而言是难治的或在其之后复发的。如本文所用，HMA失效被定义为最少6个周期后的主要进展或缺乏临床益处或由于毒性而不能耐受HMA。在一个实施方案中，所述AML在初始治疗后1年内复发(不包括具有良好风险状态的AML)。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用化合物1和地塞米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理急性髓系白血病。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是急性粒细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，所述ALL包括起源于骨髓的胚细胞(B细胞)、胸腺(T细胞)和淋巴结的白血病。ALL可以根据法国-美国-英国(FAB)形态学分类方案(French-American-British(FAB)Morphological Classification Scheme)分类为L1-出现成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)，L2-未成熟和多形性(各种形状)的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)，和L3-成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)。在一个实施方案中，所述ALL起源于骨髓的胚细胞(B细胞)。在一个实施方案中，所述ALL起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，所述ALL起源于淋巴结。在一个实施方案中，所述ALL是L1型，其特征在于出现成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，所述ALL是L2型，其特征在于未成熟和多形性(各种形状)的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，所述ALL是L3型，其特征在于成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)。在某些实施方案中，所述ALL是T细胞白血病。在一个实施方案中，所述T细胞白血病是外周T细胞白血病。在另一个实施方案中，所述T细胞白血病是T细胞成淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，所述T细胞白血病是皮肤T细胞白血病。在另一个实施方案中，所述T细胞白血病是成人T细胞白血病。在某些实施方案中，本文提供的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和地塞米松。在一些实施方案中，本文提供的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，本文提供的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和地塞米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理ALL。在其他实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理ALL。在其他实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理ALL。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和阿那白滞素与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理ALL。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和卡那单抗与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理ALL。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是受试者的慢性髓性白血病(CML)。所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和地塞米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和地塞米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CML。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CML。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CML。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和阿那白滞素与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CML。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和卡那单抗与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CML。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是受试者的慢性粒细胞白血病(CLL)。所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和地塞米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和地塞米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CLL。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CLL。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CLL。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和阿那白滞素与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CLL。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：向受试者施用化合物1和卡那单抗与另外的活性药剂的组合，其量有效治疗、预防和/或管理CLL。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。在一个实施方案中，所述MDS是复发性、抗性或难治性MDS。在一个实施方案中，MDS是难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)；难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育不良(RCUD)；无法分类的骨髓增生异常综合征(MDS-U)、与孤立的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、疗法相关的髓系肿瘤或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。在一些实施方案中，所述MDS是非常低风险、低风险、中等风险、高风险或非常高风险的MDS。在一个实施方案中，所述MDS是非常低风险的。在另一个实施方案中，所述MDS是低风险的。在另一个实施方案中，所述MDS是中等风险的。在另一个实施方案中，所述MDS是高风险的。在另一个实施方案中，所述MDS是非常高风险MDS。在一个实施方案中，所述MDS是复发性或难治性高风险MDS。在一个实施方案中，所述MDS的得分为在修订后的国际预后评分系统(Revised International PrognosticScoring System)(IPSS-R)中>3.5分(例如，IPSS-R中等风险(与超过10％骨髓胚细胞组合或者差或非常差的IPSS-R细胞遗传学风险)、IPSS-R高和IPSS-R非常高风险)。在一个实施方案中，所述MDS不适用于其他已建立的疗法(例如，移植或低甲基化剂)。在一些实施方案中，所述MDS是原发或新发MDS。在其他实施方案中，所述MDS是继发MDS。在一个实施方案中，所述MDS对初始诱导或再诱导治疗而言是难治的。在某些实施方案中，所述MDS对至少一种诱导/再诱导或巩固疗法而言是难治的。在某些实施方案中，所述治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和地塞米松。在某些实施方案中，所述治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，所述治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙或倍他米松。在某些实施方案中，所述治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在某些实施方案中，化合物I用于治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和阿那白滞素。在某些实施方案中，所述治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗、预防和/或管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于治疗受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于预防受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。在某些实施方案中，本文提供了化合物1，其用于管理受试者的MDS的方法，其中所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的化合物1和卡那单抗。
在一个实施方案中，所述血液系统癌症是骨髓增殖性肿瘤。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症、原发性或自发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、或高嗜酸性粒细胞综合征。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症、原发性或自发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化、慢性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、幼年型髓单核细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、或高嗜酸性粒细胞综合征。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是原发性或自发性血小板增多症。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是骨髓纤维化。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是原发性或特发性骨髓纤维化。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是继发性骨髓纤维化。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症后骨髓纤维化。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是原发性血小板增多症后骨髓纤维化。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是慢性髓性白血病。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是慢性嗜中性粒细胞白血病。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是幼年型髓单核细胞白血病。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是慢性嗜酸性粒细胞白血病。在一个实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是高嗜酸性粒细胞综合征。在某些实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤是不依赖白介素-3(IL-3)的。在一些实施方案中，所述骨髓增殖性肿瘤的特征在于JAK突变，例如V617突变，诸如V617F。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括化合物1的静脉内施用。在一个实施方案中，在本文提供的方法中，将化合物1配制品溶解在水中以形成用于静脉内施用的水溶液。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向肾功能受损的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。在某些实施方案中，本文提供了为由于但不限于疾病、衰老或其他患者因素而导致的肾功能受损的患者提供适当剂量调节的方法。
在某些实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.005至约20mg/天、约0.05至20mg/天、约0.01至约10mg/天、约0.01至约7mg/天、约0.01至约5mg/天、约0.01至约3mg/天、约0.05至约10mg/天、约0.05至约7mg/天、约0.05至约5mg/天、约0.05至约3mg/天、约0.1至约15mg/天、约0.1至约10mg/天、约0.1至约7mg/天、约0.1至约5mg/天、约0.1至约3mg/天、约0.5至约10mg/天、约0.05至约5mg/天、约0.5至约3mg/天、约0.5至约2mg/天、约0.3至约10mg/天、约0.3至约8.5mg/天、约0.3至约8.1mg/天、约0.6至约10mg/天或约0.6至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.005至约20mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.05至20mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.01至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.01至约7mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.01至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.01至约3mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.05至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.05至约7mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.05至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.05至约3mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.1至约15mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.1至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.1至约7mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.1至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.1至约3mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.5至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.5至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.5至约3mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.5至约2mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.3至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.3至约8.5mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.3至约8.1mg/天。在一个实施方案中，化合物1的治疗或预防有效量是约0.6至约10mg/天或约0.6至约5mg/天。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mg/天。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量是约0.5、约0.6、约0.75、约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7mg/天。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量是约0.6、约1.2、约1.8、约2.4、约3、约3.6mg或约4.5mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.1mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.2mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.5mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约1mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约2mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约3mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约4mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约4.5mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约5mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约6mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约7mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约8mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约9mg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约10mg/天。
在一个实施方案中，对于本文所述的病症，化合物1的推荐每日剂量范围在约0.01mg至约10mg/天的范围内，优选以单一的每天一次剂量给予或在一天内分剂量给予。在一些实施方案中，剂量范围是约0.1mg至约10mg/天。在其他实施方案中，剂量范围是约0.5至约5mg/天。具体的剂量/天包括0.1、0.2、0.5、0.6、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是0.1mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是0.2mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是0.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是0.6mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是1mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是1.2mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是1.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是1.8mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是2mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是2.4mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是2.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是3mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是3.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是3.6mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是4mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是4.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是5.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是6mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是6.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是7mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是7.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是8mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是8.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是9mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是9.5mg/天。在一个实施方案中，剂量/天是10mg/天。
在一个具体实施方案中，推荐的起始剂量可以是0.1、0.5、0.6、0.7、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7mg/天。在另一个实施方案中，推荐的起始剂量可以是0.1、0.5、0.6、1、1.2、1.8、2、2.4、3、3.6、4、4.5或5mg/天。剂量可以升级至7、8、9或10mg/天。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.001至约20mg/kg/天、约0.01至约15mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.001至约20mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约15mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约10mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约9mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是0.01至约8mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约7mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约6mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约5mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约4mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约3mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约2mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约1mg/kg/天。在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.01至约0.05mg/kg/天。
施用剂量也可以以除mg/kg/天以外的单位表示。例如，肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域普通技术人员将容易知道对于给定的受试者身高或体重或两者，如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM。在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约5至约100nM。在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约5至约50nM。在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约10至约100nM。在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约10至约50nM。在其他实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供处于稳态的化合物血浆浓度，范围为约50至约100nM。
如本文所用，术语“处于稳态的血浆浓度”是在施用本文提供的配制品一段时间后达到的浓度。一旦达到稳态，固体形式的血浆浓度的时间依赖曲线上就会出现较小的峰和谷。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.001至约500μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.002至约200μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.005至约100μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.01至约50μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约1至约50μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.02至约25μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.05至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.1至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约0.5至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，范围为约1至约20μM。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.001至约500μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.002至约200μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.005至约100μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.01至约50μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约1至约50μM、约0.01至约25μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.01至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.02至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.02至约20μM。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，范围为约0.01至约20μM。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或约5,000至约10,000ng*hr/mL。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约100至约100,000ng*hr/mL。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约1,000至约50,000ng*hr/mL。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约5,000至约25,000ng*hr/mL。在某些实施方案中，所施用的化合物1的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约5,000至约10,000ng*hr/mL。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物1之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物1之前已用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已对抗癌疗法产生抗药性。
本文提供的方法涵盖治疗患者，而不管患者的年龄，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组中较常见。
化合物1可以每天一次(QD)施用或分成多个每日剂量，诸如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)。另外，施用可以是连续的(即，每天进行，连续数天，或每一天)，间歇的，例如按周期(即，包括数天、数周或数月没有药物的停药期)。如本文所用，术语“每天”旨在意指每天一次或多于一次施用治疗化合物，例如一段时间。术语“连续”旨在意指每天施用治疗化合物，持续至少10天至52周的不间断时间段。如本文所用，术语“间歇的”或“间歇地”旨在意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物1的间歇施用是每周施用一至六天，按周期施用(例如，28天周期的连续一至十天的每日施用，然后是在28天周期的其余时间不施用的停药期；或连续二至八周每天施用，然后在长达一周内不施用的停药期)，或隔天施用。用化合物1的周期性疗法在本文别处讨论。
在一些实施方案中，施用频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用。在另一个实施方案中，化合物1每天两次施用。在又另一个实施方案中，本文提供的化合物1每天三次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每天四次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每隔一天一次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每周两次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每周一次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每两周一次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每三周一次施用。在再另一个实施方案中，本文提供的化合物1每四周一次施用。
在某些实施方案中，化合物1从一天至六个月、从一周至三个月、从一周至四周、从一周至三周或从一周至两周，每天一次施用。在某些实施方案中，化合物1每天一次施用，持续一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续1天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续2天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续3天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续4天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续5天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续6天。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续一周。在一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续长达10天。在另一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续两周。在又另一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续三周。在再另一个实施方案中，化合物1每天一次施用，持续四周。
组合疗法
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1β受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外的药剂组合并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用于患有癌症的患者。在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1β受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外的药剂组合并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用于患有癌症的患者。本文中公开了另外的活性药剂的例子。
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1β受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外的药剂组合并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用于患有癌症的患者。本文中公开了另外的活性药剂的例子。在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1β受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外的药剂组合并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用于患有癌症的患者。本文中公开了另外的活性药剂的例子。
如本文所用，术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用不限制向患有疾病或障碍的患者施用疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。例如，“组合”可以包括作为混合物施用、使用单独的配制品同时施用、和以任何顺序连续施用。“连续”意指在活性药剂施用之间经过特定时间。例如，“连续”可以是在单独活性药剂的施用之间经过多于10分钟。于是，时间段可以是多于10分钟、多于30分钟、多于1小时、多于3小时、多于6小时或多于12小时。例如，第一疗法(例如，预防或治疗剂，诸如本文提供的化合物1)可以在向受试者施用另外的疗法(例如，预防或治疗剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与其伴随地、或随其之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。本文还考虑了三联疗法。
在一个实施方案中，向患者施用化合物1、糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)和一种或多种另外的活性药剂通过相同或不同的施用途径同时或顺序地进行。在一个实施方案中，向患者施用化合物1、糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、IL-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)和一种或多种另外的活性药剂通过相同或不同的施用途径同时或顺序地进行。用于特定活性药剂的特定施用途径的适用性将取决于活性药剂本身(例如，其是否可以口服施用而不在进入血流之前分解)和所治疗的癌症。
在一个实施方案中，向患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)通过相同或不同的施用途径同时或顺序地进行。在一个实施方案中，向患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)通过相同或不同的施用途径同时或顺序地进行。用于特定活性药剂的特定施用途径的适用性将取决于活性药剂本身(例如，其是否可以口服施用而不在进入血流之前分解)和所治疗的癌症。
化合物1的施用途径不依赖于糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)和另外的疗法的施用途径。化合物1的施用途径不依赖于糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)和另外的疗法的施用途径。因此，在一个实施方案中，静脉内施用化合物1，糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)，可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型来施用，并且另外的疗法可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型来施用。在一个实施方案中，化合物1、糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)以及另外的疗法通过相同的施用方式(通过IV)来施用。在另一个实施方案中，化合物1通过一种施用方式(例如，通过IV)施用，糖皮质激素受体激动剂(例如，强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)通过另一种施用方式(例如，口服)来施用，并且另外的药剂(抗癌剂)通过另一种施用方式(例如，口服)施用。在另一个实施方案中，化合物1通过一种施用方式(例如，通过IV)施用，白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)或白介素-1β阻断剂(例如，卡那单抗)通过另一种施用方式(例如，皮下)，并且另外的药剂(抗癌剂)通过另一种施用方式(例如，口服)施用。
在一个实施方案中，所述另外的活性药剂静脉内或皮下并且每天一次或两次以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量施用。另外的活性药剂的具体量将取决于所使用的具体药剂、正在治疗和/或控制的疾病的类型、疾病的严重程度和阶段以及化合物1和并发地施用于患者的任何任选的另外活性药剂的量。
一种或多种另外的活性成分或药剂可以与化合物1和糖皮质激素一起用于本文提供的方法和组合物中。另外的活性药剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性药剂的例子包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性药剂是生物分子，诸如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。在本文提供的方法和组合物中特别有用的蛋白质包括在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性产生细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其他有用的蛋白质在体外或体内刺激细胞中定向红系祖细胞的分裂和分化。特定的蛋白质包括但不限于：白介素，诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
在某些实施方案中，GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO在四周或六周的周期中的约五天内以在约1至约750mg/m2/天、约25至约500mg/m2/天、约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天范围内的量皮下施用。在某些实施方案中，GM-CSF可以以约60至约500mcg/m2的量静脉内在2小时内或约5至约12mcg/m2/天皮下施用。在某些实施方案中，G-CSF可以最初皮下以约1mcg/kg/天的量施用并且可以根据总粒细胞计数的升高进行调节。G-CSF的维持剂量可以以约300(在较小的患者中)或480mcg的量皮下施用。在某些实施方案中，EPO可以皮下以10,000单位的量每周3次施用。
可用于所述方法和组合物的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭，其在美国以商品名
Figure BDA0003720742670000331
(Amgen，加利福尼亚州千橡市)出售；沙格司亭，其在美国以商品名
Figure BDA0003720742670000332
(Immunex，华盛顿州西雅图)出售；和重组EPO，其在美国以商品名
Figure BDA0003720742670000333
(Amgen，加利福尼亚州千橡市)出售。
GM-CSF的重组和突变形式可以如美国专利号5,391,485；5,393,870和5,229,496来制备，将所述专利全部都通过引用并入本文。G-CSF的重组和突变形式可以如美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755来制备，将所述专利的整体都通过引用并入本文。
还提供用于与化合物1组合使用的是天然的、天然存在的和重组的蛋白质。进一步涵盖了天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，经修饰的形式)，其在体内展现出它们所基于的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的例子包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基的蛋白质，所述一个或多个氨基酸残基不同于蛋白质的天然存在形式中的相应残基。术语“突变体”还涵盖缺乏通常以其天然存在形式(例如，非糖基化形式)存在的碳水化合物部分的蛋白质。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，诸如通过将IgG1或IgG3融合到目的蛋白或蛋白质的活性部分而形成的蛋白质。参见例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与化合物1组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的例子包括但不限于曲妥珠单抗
Figure BDA0003720742670000334
利妥昔单抗
Figure BDA0003720742670000335
贝伐单抗(AVASTINTM)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM)、托西莫单抗
Figure BDA0003720742670000336
依决洛单抗
Figure BDA0003720742670000337
和G250。在某些实施方案中，化合物1也与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体(例如像
Figure BDA0003720742670000338
或帕尼单抗)组合或组合使用。
大分子活性药剂可以以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌或引起分泌细胞因子诸如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可以用于所提供的方法和药物组合物。参见例如，Emens,L.A.等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
作为小分子的另外活性药剂也可以用于缓和与化合物1的施用相关的不良作用。然而，与一些大分子一样，据信许多能够在与化合物1一起(例如，之前、之后或同时)施用时提供协同作用。小分子另外活性药剂的例子包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
在某些实施方案中，另外的药剂是HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂或mTOR抑制剂。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。
在本文所述的方法中使用的抗癌剂的例子包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；蒽霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲横酸克立那托；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马西他辛(omacetaxine)；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡咯蒽醌；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；泊非罗霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；双曲秦；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链霉黑素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
包括在本文方法中的其他抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25-二羟维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿克拉霉素；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素,前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎西隆；azatoxin；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；beta-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双萘法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基三唑；羧酰胺三唑；CaRestM3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕素B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；
顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康普瑞丁A4；康普瑞丁类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；赛普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢泰素；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依洛尼塞；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，
Figure BDA0003720742670000341
)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苯胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；茉莉花素内酯(jasplakinolide)；kahalalide F；三醋酸片螺素-N；兰瑞肽；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛；甘露抑制素A(mannostatin A)；马立马司他；马索罗酚；丝抑蛋白；基质分解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥(Erbitux)、人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；美卡普罗B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；纳帕维(napavin)；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森
Figure BDA0003720742670000351
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥康斯恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；潘氟隆(perflubron)；培磷酰胺；苏子醇；苯连氮霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非罗霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII维甲酰胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫泰德；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西索菲兰；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节蛋白结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素(spongistatin)1；角鲨胺；斯替匹酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯化环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀(vinxaltine)；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
在某些实施方案中，所述另外的药剂选自一种或多种检查点抑制剂。在一个实施方案中，在本文提供的方法中，一种检查点抑制剂与化合物1组合使用。在另一个实施方案中，在本文提供的方法中，两种检查点抑制剂与化合物1组合使用。在又另一个实施方案中，在本文提供的方法中，三种或更多种检查点抑制剂与化合物1组合使用。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分降低、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。不受特定理论限制，检查点蛋白调节T细胞激活或功能。许多检查点蛋白是已知的，诸如CTLA-4及其配体CD80和CD86；和PD-1与其配体PD-Ll和PD-L2(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎负责T细胞反应的共刺激或抑制性相互作用。免疫检查点蛋白似乎调节并且维持自身耐受性以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或源自抗体。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的例子包括但不限于美国专利号：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720和7,605,238中描述的那些，将所述专利都以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗(也称为ticilimumab或CP-675,206)。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是易普利姆玛(也称为MDX-010或MDX-101)。易普利姆玛是与CTLA-4结合的全人单克隆IgG抗体。易普利姆玛以商品名YERVOYTM销售。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-l/PD-L1抑制剂的例子包括但不限于在美国专利号7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149和PCT专利申请公开号WO 2003042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400和WO 2011161699中描述的那些，将所述专利和专利申请都以其整体并入本文。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是BGB-A317、纳武单抗(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派姆单抗(也称为MK-3475、SCH 900475或lambrolizumab)。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是人IgG4抗PD-1单克隆抗体并且以商品名OPDIVOTM销售。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是人源化单克隆IgG4抗体并且以商品名KEYTRUDATM销售。在又另一个实施方案中，抗PD-1抗体是人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗复发时的急性髓系白血病(AML)方面未能显示出反应。在又另一个实施方案中，抗PD-1抗体是融合蛋白AMP-224。在另一个实施方案中，PD-1抗体是BGB-A317。BGB-A317是单克隆抗体，其中结合Fcγ受体I的能力是经过专门工程化的，并且所述抗体对PD-1具有独特的结合特征，具有高亲和力和优越的靶标特异性。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736(德瓦鲁单抗)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在又另一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(也称为MPDL3280A和
Figure BDA0003720742670000361
)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂是抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是可溶Ig融合蛋白IMP321(Brignone等人,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一个实施方案中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂是B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂是抗B7-H3抗体MGA271(Loo等人,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等人,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等人,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体是抗OX-40。在另一个实施方案中，抗OX40抗体是MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体是TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体是乌瑞芦单抗。在另一个实施方案中，抗CD137抗体是PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体是CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是重组人白介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂是INCB024360。在另一个实施方案中，IDO抑制剂是indoximod。
在某些实施方案中，本文提供的组合疗法包含本文所述的两种或更多种检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，本文所述的组合疗法可以在适当情况下与如本文所述的另外活性药剂组合使用，以治疗本文所述和本领域理解的疾病。
在某些实施方案中，化合物1可以与一种或多种在其表面上表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞(例如，经修饰的免疫细胞)组合使用。通常，CAR包含来自第一蛋白质(例如，抗原结合蛋白)的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，一旦细胞外结构域与靶蛋白诸如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)结合，就会通过激活免疫细胞的细胞内信号传导结构域产生信号，例如以靶向并且杀死表达靶蛋白的细胞。
细胞外结构域：CAR的细胞外结构域与目的抗原结合。在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域包含与所述抗原结合的受体或受体的一部分。在某些实施方案中，细胞外结构域包含或者是抗体或其抗原结合部分。在具体实施方案中，细胞外结构域包含或者是单链Fv(scFv)结构域。单链Fv结构域可以包含例如通过柔性接头与VH连接的VL，其中所述VL和VH来自结合所述抗原的抗体。
在某些实施方案中，由本文所述多肽的细胞外结构域识别的抗原是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各种具体实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是但不限于Her2、前列腺干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(前列腺酸磷酸酶)、prostein、TARP(T细胞受体γ交替阅读框蛋白)、Trp-p8、STEAPI(前列腺六跨膜上皮抗原1)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、肌间线蛋白、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、大囊病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白melan-A(由淋巴细胞识别的黑素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素(synaptophysis)、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、丙酮酸激酶同工酶M2型的二聚体形式(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是整联蛋白αvβ3(CD61)、半乳素或Ral-B。
在某些实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是癌症/睾丸(CT)抗原，例如BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是碳水化合物或神经节苷脂，例如fuc-GMI、GM2(癌胚胎抗原-免疫原-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。
在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是α-辅肌动蛋白-4、Bage-l、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白、β-连环蛋白、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、爱泼斯坦-巴尔病毒抗原、ETV6-AML1融合蛋白、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、2和3、neo-PAP、I类肌球蛋白、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Gage3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-l、MAGE-3、RAGE、GAGE-l、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-连环蛋白、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各种具体实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是AML相关肿瘤抗原，如S.Anguille等人,Leukemia(2012),26,2186-2196中所述。
其他肿瘤相关和肿瘤特异性抗原是本领域技术人员已知的。
可用于构建嵌合抗原受体的与TSA和TAA结合的受体、抗体和scFv在本领域中是已知的，编码它们的核苷酸序列也是如此。
在某些具体实施方案中，由嵌合抗原受体的细胞外结构域识别的抗原是通常不被认为是TSA或TAA但仍与肿瘤细胞或由肿瘤引起的损伤相关的抗原。在某些实施方案中，例如，抗原是例如生长因子、细胞因子或白介素，例如与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白介素。此类生长因子、细胞因子或白介素可以包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)或白介素8(IL-8)。肿瘤还可以在肿瘤局部产生低氧环境。因此，在其他具体实施方案中，抗原是缺氧相关因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤还可能对正常组织造成局部损伤，导致释放被称为损伤相关分子模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子。因此，在某些其他具体实施方案中，抗原是DAMP，例如热休克蛋白、染色质相关蛋白高迁移率组框1(HMGB 1)、S100A8(MRP8，钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可以是脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域通过接头、间隔区或铰链多肽序列(例如，来自CD28的序列或来自CTLA4的序列)与多肽的跨膜结构域连接。跨膜结构域可以获自或源自任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可以包括此类跨膜结构域的全部或一部分。在具体实施方案中，跨膜结构域可以获自或源自例如CD8、CD16、细胞因子受体和白介素受体或生长因子受体等。
细胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞内结构域是或包含蛋白质的细胞内结构域或基序，其在T细胞表面上表达并且触发所述T细胞的激活和/或增殖。此类结构域或基序能够传递初级抗原结合信号，所述信号是响应于抗原与CAR细胞外部分的结合而激活T淋巴细胞所必需的。典型地，此结构域或基序包含或是ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活基序)。适用于CAR的含ITAM多肽包括，例如，ζCD3链(CD3ζ)或其含ITAM部分。在一个具体实施方案中，细胞内结构域是CD3ζ细胞内信号传导结构域。在其他具体实施方案中，细胞内结构域来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚基或IL-2受体亚基。在某些实施方案中，CAR另外包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如，作为多肽的细胞内结构域的一部分。所述一个或多个共刺激结构域或基序可以是或可以包含包含以下的一个或多个：共刺激CD27多肽序列、共刺激CD28多肽序列、共刺激OX40(CD134)多肽序列、刺激性4-1BB(CD137)多肽序列、或共刺激诱导型T细胞共刺激(ICOS)多肽序列、或其他共刺激结构域或基序、或其任何组合。
CAR还可以包含T细胞存活基序。T细胞存活基序可以是在被抗原刺激后促进T淋巴细胞存活的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，T细胞存活基序是或源自CD3、CD28、IL-7受体(IL-7R)的细胞内信号传导结构域、IL-12受体的细胞内信号传导结构域、IL-15受体的细胞内信号传导结构域、IL-21受体的细胞内信号传导结构域、或转化生长因子β(TGFβ)受体的细胞内信号传导结构域。
表达CAR的修饰免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(T细胞，例如CD4+T细胞或CD8+T细胞)、细胞毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文提供的组合物和方法中使用的T淋巴细胞可以是幼稚T淋巴细胞或MHC限制性T淋巴细胞。在某些实施方案中，T淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，T淋巴细胞已从肿瘤活检中分离出，或已由从肿瘤活检中分离的T淋巴细胞扩增。在某些其他实施方案中，T细胞已由从外周血、脐带血或淋巴液中分离或由从其中分离的T淋巴细胞扩增。待用于产生表达CAR的修饰免疫细胞的免疫细胞可以使用本领域公认的常规方法进行分离，例如血液采集，然后是单采和任选的抗体介导的细胞分离或分选。
修饰免疫细胞优选对于待施用修饰免疫细胞的个体是自体的。在某些其他实施方案中，修饰免疫细胞对于待施用修饰免疫细胞的个体是同种异体的。在使用同种异体T淋巴细胞或NK细胞制备修饰T淋巴细胞时，优选选择将降低个体发生移植物抗宿主病(GVHD)可能性的T淋巴细胞或NK细胞。例如，在某些实施方案中，选择病毒特异性T淋巴细胞用于制备修饰T淋巴细胞；此类淋巴细胞将预期与任何受体抗原结合并且因此被其激活的天然能力将大大降低。在某些实施方案中，受体介导的同种异体T淋巴细胞排斥可以通过向宿主共施用一种或多种免疫抑制剂(例如，环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺等)来减少。
T淋巴细胞(例如，未修饰的T淋巴细胞或表达CD3和CD28或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域的多肽的T淋巴细胞)可以使用针对CD3和CD28的抗体(例如，与珠附接的抗体)来扩增；参见例如，美国专利号5,948,893；6,534,055；6,352,694；6,692,964；6,887,466和6,905,681。
修饰免疫细胞(例如，修饰T淋巴细胞)可以任选地包含能够在希望时杀死基本上所有的修饰免疫细胞的“自杀基因”或“安全开关”。例如，在某些实施方案中，修饰T淋巴细胞可以包含HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)，其在与更昔洛韦接触时引起修饰T淋巴细胞死亡。在另一个实施方案中，修饰T淋巴细胞包含诱导型半胱天冬酶，例如诱导型半胱天冬酶9(icaspase9)，例如半胱天冬酶9与人FK506结合蛋白之间的融合蛋白，允许使用特定的小分子药物进行二聚化。参见Straathof等人,Blood 105(11):4247-4254(2005)。
可用于方法的具体另外活性药剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森
Figure BDA0003720742670000391
类克(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、特莫达(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、
Figure BDA0003720742670000392
它莫西芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、
Figure BDA0003720742670000393
泰素(Taxol)、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、希罗达(xeloda)、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体道诺霉素、Ara-C、多西他赛、紫杉醇、长春花碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米膦酸盐(palmitronate)、克拉霉素(biaxin)、白消安、强的松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素
Figure BDA0003720742670000401
紫杉醇、更昔洛韦、亚德里亚霉素、雌莫司汀磷酸钠
Figure BDA0003720742670000402
舒林酸和依托泊苷。
在本文提供的方法的某些实施方案中，与化合物1组合的另外活性药剂的使用可以在本文提供的化合物1的施用期间或之后不久被改变或延迟，如本领域技术实践人员认为适当的。在某些实施方案中，单独或与其他疗法组合施用化合物1的受试者可以在适当时接受支持性护理，包括止吐药、骨髓生长因子和血小板输注。在一些实施方案中，根据本领域技术实践人员的判断，可以向施用化合物1的受试者施用作为另外活性药剂的生长因子。在一些实施方案中，提供了化合物1与促红细胞生成素或达贝泊汀(Aranesp)的组合的施用。
在一方面，本文提供的方法包括向患有局部晚期或转移性移行细胞膀胱癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、卡铂、噻替派、紫杉醇、多西他赛、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗、
Figure BDA0003720742670000403
(派姆单抗)和/或纳武单抗的组合。
在一方面，本文提供的方法包括施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与如下另外的活性成分的组合：替莫唑胺用于患有复发性或进展性脑肿瘤或复发性成神经细胞瘤的儿科患者；塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺用于复发或进行性中枢神经系统癌；特莫达用于患有复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤的患者；伊立替康用于患有复发性成胶质细胞瘤的患者；卡铂用于患有脑干胶质瘤的儿科患者；丙卡巴肼用于患有进行性恶性胶质瘤的儿科患者；环磷酰胺用于患有预后不良的恶性脑肿瘤、新诊断的或复发性多形性成胶质细胞瘤的患者；
Figure BDA0003720742670000404
用于高级别复发性恶性胶质瘤；替莫唑胺和它莫西芬用于间变性星形细胞瘤；或拓扑替康用于胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突胶质细胞瘤。
在一方面，本文提供的方法包括施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与甲氨蝶呤、环磷酰胺、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、替西罗莫司、
Figure BDA0003720742670000405
(用于注射混悬剂的紫杉醇蛋白结合颗粒)(白蛋白结合)、拉帕替尼、赫塞汀、帕米膦酸二钠、甲磺酸艾日布林、依维莫司、吉西他滨、帕博西尼、伊沙匹隆、赫赛莱(kadcyla)、帕妥珠单抗、theotepa、阿那曲唑、多西他赛、盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、托瑞米芬、氟维司群、醋酸戈舍瑞林、瑞博西利、醋酸甲地孕酮、长春花碱、芳香酶抑制剂、诸如来曲唑、依西美坦、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂、蒽环类、emtansine、和/或培西达替尼(pexidartinib)的组合。
在一方面，本文提供的方法包括施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司、阿维单抗、舒尼替尼、多吉美(nexavar)、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、替莫唑胺、卡培他滨、贝伐单抗、阿霉素(亚德里亚霉素)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)、链脲菌素(Zanosar)、达卡巴嗪、善宁(sandostatin)、兰瑞肽和/或帕瑞肽中至少一种的组合。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、多西他赛、卡铂、羟基脲、派姆单抗和/或纳武单抗的组合施用于患有复发性或转移性头颈癌的患者。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与吉西他滨、
Figure BDA0003720742670000406
5-氟尿嘧啶、依维莫司(afinitor)、伊立替康、丝裂霉素C、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼和/或特罗凯(tarceva)的组合施用于患有胰腺癌的患者。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体拮抗剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与
Figure BDA0003720742670000411
阿瓦斯汀(avastatin)、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、雷莫芦单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、甲酰四氢叶酸钙、lonsurf、瑞戈非尼、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)、泰素和/或泰索帝的组合施用于患有结肠癌或直肠癌的患者。
在一方面，本文提供的方法包括向患有难治性结直肠癌的患者或一线疗法失效或结肠或直肠腺癌表现不佳的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与卡培他滨和/或维莫非尼的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有结肠直肠癌(包括3期和4期)的患者或先前已治疗过转移性结直肠癌治疗的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和/或伊立替康的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有难治性结直肠癌的患者或患有不可切除或转移性结直肠癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与卡培他滨、希罗达和/或伊立替康的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有不可切除或转移性肝细胞癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与干扰素α或希罗达的组合或向患有原发性或转移性肝癌的患者施用其与顺铂和噻替派或与甲苯磺酸索拉非尼的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有卡波西肉瘤的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与阿霉素、紫杉醇、长春花碱、聚乙二醇化干扰素α和/或重组干扰素α-2b的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有急性髓系白血病(包括复发或难治性或高风险急性髓系白血病)的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与恩西地平、三氧化二砷、氟达拉滨、卡铂、道诺霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素、伊达比星、盐酸米托蒽醌、硫鸟嘌呤、长春新碱、米哚妥林(midostaurin)和/或拓扑替康中的至少一种的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有不利核型急性成髓细胞白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与恩西地平、脂质体道诺霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷中的至少一种的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与IDH2抑制剂的组合，其中所述白血病的特征在于存在IDH2的突变等位基因。示例性IDH2抑制剂公开在美国专利号9,732,062；9,724,350；9,738,625和9,579,324以及美国专利号2016-0159771和US 2016-0158230 A1中。在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和地塞米松与恩西地平的组合，其中所述白血病的特征在于存在IDH2的突变等位基因。在某些实施方案中，化合物1和IDH2抑制剂的组合增加患有急性髓系白血病的患者的分化细胞(CD34-/CD38)和成红细胞，其中所述急性髓系白血病的特征在于存在IDH2 R140Q。在某些实施方案中，化合物1和IDH2抑制剂的组合减少患有急性髓系白血病的患者的祖细胞(CD34+/CD38+)和HSC，其中所述急性髓系白血病的特征在于存在IDH2 R140Q。
在一方面，本文提供的方法包括向患有急性髓系白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与恩西地平的组合，其中所述急性髓系白血病的特征在于存在IDH2的突变等位基因。在一个实施方案中，所述IDH2的突变等位基因是IDH2 R140Q或R172K。
在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与恩西地平的组合，其中所述白血病的特征在于存在IDH2的突变等位基因。在一方面，本文提供的方法包括向患有急性髓系白血病的患者施用化合物1和地塞米松与恩西地平的组合，其中所述急性髓系白血病的特征在于存在IDH2的突变等位基因。在一个实施方案中，所述IDH2的突变等位基因是IDH2R140Q或R172K。
在一方面，本文提供的方法包括向患有非小细胞肺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与甲氨蝶呤、盐酸氮芥、二马来酸阿法替尼、培美曲塞、贝伐单抗、卡铂、顺铂、赛立替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、雷莫芦单抗、派姆单抗、多西他赛、酒石酸长春瑞滨、吉西他滨、
Figure BDA0003720742670000424
埃罗替尼、吉非替尼、伊立替康、依维莫司、艾乐替尼(alectinib)、布加替尼、纳武单抗、奥希替尼(osimertinib)、阿特珠单抗、耐昔妥珠单抗(necitumumab)和/或的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有非小细胞肺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与卡铂和伊立替康的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向先前已用carbo/依托泊苷和放射疗法治疗的患有非小细胞肺癌的患者施用化合物1和dexam糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂ethasone与多西他赛的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有非小细胞肺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与卡铂和/或泰素帝的组合或与卡铂、紫杉醇和/或胸椎放射疗法的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与泰素帝的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有小细胞肺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与奥利默森
Figure BDA0003720742670000421
甲氨蝶呤、盐酸氮芥、依托泊苷、拓扑替康和/或阿霉素的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有淋巴瘤和其他血癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与维奈托克(venetoclax)、ABT-737(Abbott Laboratories)和/或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有各种类型淋巴瘤(包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低级滤泡性淋巴瘤)的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与另外的活性成分诸如长春花碱或氟达拉滨adcetris、ambochlorin、becenum、博来霉素、本妥昔单抗、卡莫司汀苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、阿霉素、洛莫司汀、甲基苄肼(matulane)、盐酸氮芥、强的松、盐酸丙卡巴肼、长春新碱、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabin)、贝利司他(belinostat)、苯达莫司汀HCl、托西莫单抗和碘131托西莫单抗、地尼白介素、普拉曲沙、prelixafor、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、tiuxefan、依鲁替尼(ibritinib)、艾代拉里斯(idelasib)、
Figure BDA0003720742670000422
A、罗米地辛(romidepsin)、来那度胺、利妥昔单抗和/或伏立诺他的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的黑素瘤的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与泰索帝、达拉菲尼、imlygic、易普利姆玛、派姆单抗、纳武单抗、曲美替尼、维莫非尼、talimogenelaherparepvec、IL-2、IFN、GM-CSF和/或达卡巴嗪、阿地白介素、考比替尼、
Figure BDA0003720742670000423
聚乙二醇干扰素α-2b和/或曲美替尼的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有恶性间皮瘤、或具有胸膜移植物的IIIB期非小细胞肺癌、或恶性胸腔积液间皮瘤综合征的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与长春瑞滨或培美曲塞二钠的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与唑来膦酸、帕米膦酸盐、GM-CSF、克拉霉素、长春花碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、强的松、双膦酸盐、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱、becenum、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米、阿霉素、帕比司他(panobinostat)、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺、普乐沙福(mozobil)、卡莫司汀、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、柠檬酸伊沙佐米、普乐沙福(plerixafor)或其组合的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与嵌合抗原受体(CAR)T细胞的组合。在某些实施方案中，组合中的CAR T细胞靶向B细胞成熟抗原(BCMA)，并且在更具体的实施方案中，CAR T细胞是bb2121或bb21217。在一些实施方案中，CAR T细胞是JCARH125。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向患有复发或难治性多发性骨髓瘤的患者施用化合物1和d糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂examethasone与阿霉素
Figure BDA0003720742670000431
和/或长春新碱的组合。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的卵巢癌诸如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与泰素、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、安维汀(avastin)、环磷酰胺、拓扑替康、奥拉帕尼(olaparib)、噻替派、美法仑、甲苯磺酸尼拉帕利一水合物、鲁卡帕尼(rubraca)或其组合的组合。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的前列腺癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康+吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、GM-CSF、塞来昔布、泰索帝、更昔洛韦、紫杉醇、亚德里亚霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、denderon、阿比特龙(zytiga)、比卡鲁胺、卡巴他赛(cabazitaxel)、地加瑞克(degarelix)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、诺雷德(zoladex)、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、强的松、sipuleucel-T、二氯化镭223或其组合的组合。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的肾细胞癌的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与希罗达、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF、
Figure BDA0003720742670000432
氟他米特(flutamide)、醋酸戈舍瑞林、尼鲁米特或其组合的组合。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向各种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与IFN、更生霉素、阿霉素、甲磺酸伊马替尼、盐酸帕唑帕尼、曲贝替定(trabectedin)、甲磺酸艾日布林、奥拉单抗(olaratumab)、COX-2抑制剂诸如塞来昔布、和/或舒林酸的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有各种类型或阶段的实体瘤的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与塞来昔布、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF或其组合的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有硬皮病或皮肤血管炎的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与西乐葆(Celebrex)、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF或其组合的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有MDS的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与阿扎胞苷、阿糖胞苷、道诺霉素、地西他滨、伊达比星、来那度胺、恩西地平或其组合的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有血液系统癌症的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外药剂的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外药剂的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有AML的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或多种另外药剂的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与mTOR抑制剂的组合。在某些实施方案中，mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128和AZD8055。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。在某些实施方案中，mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与MLN-0128组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与AZD8055组合施用于患有白血病的患者。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与mTOR抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128和AZD8055。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。在某些实施方案中，mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，依维莫司在施用化合物1和地塞米松之前施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与MLN-0128组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与AZD8055组合施用于患有AML的患者。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与JAK抑制剂组合施用于患有MPN的患者。在一方面，JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼、莫洛替尼、非戈替尼、decernotinib、巴瑞克替尼(barcitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、菲达替尼(fedratinib)、NS-018和帕克替尼(pacritinib)。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼、莫洛替尼、鲁索利替尼、菲达替尼、NS-018和帕克替尼。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与托法替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与莫洛替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与非戈替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与decernotinib组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与巴瑞克替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与鲁索利替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与菲达替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与NS-018组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与帕克替尼组合施用于患有MPN的患者。在某些实施方案中，MPN不依赖于IL-3。在某些实施方案中，MPN的特征在于JAK 2突变，例如JAK2V617F突变。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与JAK抑制剂组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在一方面，JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼、莫洛替尼、鲁索利替尼、菲达替尼、NS-018和帕克替尼。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与托法替尼组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与莫洛替尼组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与鲁索利替尼组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与菲达替尼组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与NS-018组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与帕克替尼组合施用于患有骨髓纤维化的患者。在某些实施方案中，骨髓纤维化的特征在于JAK 2突变，例如JAK2V617F突变。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化。在其他实施方案中，骨髓纤维化是继发性骨髓纤维化。在一些此类实施方案中，继发性骨髓纤维化是真性红细胞增多症后骨髓纤维化。在其他实施方案中，继发性骨髓纤维化是原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与JAK抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在一方面，JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼、莫洛替尼、非戈替尼、decernotinib、巴瑞克替尼、鲁索利替尼、菲达替尼、NS-018和帕克替尼。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自莫洛替尼、鲁索利替尼、菲达替尼、NS-018和帕克替尼。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与托法替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与莫洛替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与非戈替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与decernotinib组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与巴瑞克替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与鲁索利替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与菲达替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与NS-018组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与帕克替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，MPN的特征在于JAK 2突变，例如JAK2V617F突变。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与JAK抑制剂组合施用于患有AML的患者。在一方面，JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼、莫洛替尼、非戈替尼、decernotinib、巴瑞克替尼(barcitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、菲达替尼(fedratinib)、NS-018和帕克替尼(pacritinib)。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自莫洛替尼、鲁索利替尼、菲达替尼、NS-018和帕克替尼。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与托法替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与莫洛替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与非戈替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与decernotinib组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与巴瑞克替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和dexametha糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与鲁索利替尼sone组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与菲达替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与NS-018组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与帕克替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，MPN的特征在于JAK 2突变，例如JAK2V617F突变。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与FLT3激酶抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，FLT3激酶抑制剂选自奎扎替尼、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、米哚妥林、培西达替尼、来他替尼、坦度替尼和crenolanib。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与奎扎替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与舒尼替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与米哚妥林组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与培西达替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与来他替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与坦度替尼组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与crenolanib组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，患者携带FLT3-ITD突变。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与FLT3激酶抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，FLT3激酶抑制剂选自奎扎替尼、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、米哚妥林、培西达替尼、来他替尼、坦度替尼、奎扎替尼和crenolanib。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与奎扎替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和dexamet糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与舒尼替尼hasone组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与米哚妥林组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与培西达替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与来他替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与坦度替尼组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与crenolanib组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，患者携带FLT3-ITD突变。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与剪接体抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与剪接体抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，剪接体抑制剂是普拉地内酯B(pladienolideB)、6-脱氧普拉地内酯D或H3B-8800。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与SMG1激酶抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与SMG1激酶抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，SMG1抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)或在A.Gopalsamy等人,Bioorg.Med Chem Lett.2012,22:6636-66412中公开的化合物(例如，氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和dexam糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂ethasone与BCL2抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂倍他米松与BCL2抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与BCL2抑制剂(例如，维奈托克或navitoclax)组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，BCL2抑制剂是维奈托克。
在一个实施方案中，所述AML对用BCL2抑制剂的治疗有抗性。在一个实施方案中，所述AML对维奈托克治疗具有获得性抗性。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患有对维奈托克治疗具有获得性抗性的AML的患者施用化合物1、糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂和BCL2抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供的方法包括向患有对维奈托克治疗具有获得性抗性的AML的患者施用化合物1、糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂和维奈托克的组合。
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与拓扑异构酶抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱、片螺素D、依托泊苷、替尼泊苷、阿霉素、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱(ellipticine)、金精三羧酸、或HU-331)组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与BET抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与BET抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，BET抑制剂选自GSK525762A、OTX015、BMS-986158、TEN-010、CPI-0610、INCB54329、BAY1238097、FT-1101、C90010、ABBV-075、BI 894999、GS-5829、GSK1210151A(I-BET-151)、CPI-203、RVX 208、XD46、MS436、PFI-1、RVX2135、ZEN3365、XD14、ARV-771、MZ-1、PLX5117、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物A)、EP11313和EP11336。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与LSD1抑制剂组合施用于患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与LSD1抑制剂组合施用于患有AML的患者。在某些实施方案中，LSD1抑制剂选自ORY-1001、ORY-2001、INCB-59872、INCB 054329、IMG-7289、TAK 418、GSK-2879552和4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈或其盐(例如，苯磺酸盐，化合物B)。
在一方面，本文提供的方法包括向患有白血病的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与雷公藤甲素、瑞他霉素(retaspimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)、1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)、雷帕霉素、MLN-0128、依维莫司、AZD8055、普拉地内酯B、拓扑替康、硫鸟嘌呤、米托蒽醌、依托泊苷、地西他滨、道诺霉素、氯法拉滨、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)、菲达替尼、舒尼替尼、培西达替尼、米哚妥林、来他替尼、莫洛替尼、奎扎替尼和crenolanib的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有AML的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与雷公藤甲素、瑞他霉素、阿螺旋霉素、7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)、1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)、雷帕霉素、MLN-0128、依维莫司、AZD8055、普拉地内酯B、拓扑替康、硫鸟嘌呤、米托蒽醌、依托泊苷、地西他滨、道诺霉素、氯法拉滨、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)、菲达替尼、舒尼替尼、培西达替尼、米哚妥林、来他替尼、莫洛替尼、奎扎替尼和crenolanib的组合。
在一方面，本文提供的方法包括向患有癌症的患者施用化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与mTOR抑制剂的组合，其中所述癌症选自乳腺癌、肾癌、胰腺癌、胃肠癌、肺癌、神经内分泌肿瘤(NET)和肾细胞癌(RCC)。在某些实施方案中，mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128和AZD8055。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。在某些实施方案中，mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在一个实施方案中，mTOR激酶抑制剂是7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)。在一个实施方案中，mTOR激酶抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在一个实施方案中，mTOR抑制剂是依维莫司。在一个实施方案中，mTOR抑制剂是替西罗莫司。在一个实施方案中，mTOR抑制剂是MLN-0128。在一个实施方案中，mTOR抑制剂是AZD8055。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于乳腺癌患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂倍他米松与依维莫司组合施用于肾癌患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于胰腺癌患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于胃肠癌患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于肺癌患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于神经内分泌瘤患者。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与依维莫司组合施用于肾细胞癌患者。
在一个实施方案中，在与向患者施用抗癌药物相关的不良作用发生之前、期间或之后以在约0.1至约20mg、约1至约15mg、约1至约10mg或约1至约15mg范围内的量每天施用化合物1。在某些实施方案中，化合物1与特定药剂(诸如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF)组合施用以避免与抗癌药物相关的不良作用，诸如但不限于嗜中性白血球减少症或血小板减少症。
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与另外的活性成分(包括但不限于抗癌药、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇)组合施用于患有与不希望的血管生成相关或以不希望的血管生成为特征的疾病和障碍的患者。
在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种与化合物1。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在用化合物1治疗之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中施用第一剂化合物1之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在用化合物1治疗之前至少高达3天施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中施用第一剂化合物1之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中施用第一剂化合物1之前至少高达3天施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中施用第一剂化合物1之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂并且在每个周期中施用最后一剂化合物1之后继续。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中施用第一剂化合物1之前至少高达3天施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂并且继续直到在每个周期中施用最后一剂化合物1之后至少高达3天(例如，当化合物1在第1-5天施用时，至少高达第8天)。在一个实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期的第1天施用之前至少高达3天施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂并且继续直到在每个周期中最后一剂化合物1之后≥3天(例如，当化合物1在第1-5天施用时，≥第8天，当化合物1在第1-3天和第8-10天施用时，≥第13天)。
在某些实施方案中，施用钙补充剂以递送至少1200mg元素钙/天，分成多个剂量给予。在某些实施方案中，钙补充剂以碳酸钙的形式施用，剂量为500mg，口服(PO)施用每天三次。
在某些实施方案中，施用骨化三醇补充剂以每天一次递送0.25μg骨化三醇(PO)。
在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每天一次递送约500IU至约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每天一次递送约1000IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每周一次递送约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每天一次递送约1000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每天一次递送约500IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每周一次递送约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每周一次递送约20,000IU维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每天一次递送约1000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每周一次递送约50,000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，施用维生素D补充剂以每周一次递送约20,000IU维生素D2或D3。
在某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与多西他赛组合施用于先前用carbo/VP 16和放射疗法治疗的患有非小细胞肺癌的患者。
与移植疗法一起使用
化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂可以用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。在本文提供的方法的某些实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂与移植疗法结合施用。
如本领域普通技术人员所知，癌症的治疗通常基于疾病的阶段和机制。例如，随着在癌症的某些阶段发生不可避免的白血病转化，可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。本文提供的化合物1与移植疗法的组合使用提供了独特且出乎意料的协同作用。特别地，化合物1展现出免疫调节活性，当与患有癌症的患者的移植疗法并行给予时，其可提供加性或协同作用。
化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂可以与移植疗法组合使用，从而减少与移植的侵入性程序相关的并发症和GVHD的风险。本文涵盖了一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、期间或之后向患者(例如，人)施用化合物1、糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。适用于本文提供的方法的干细胞的一些例子公开在美国专利号7,498,171中，将所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂在移植之前、期间或之后施用于患有急性髓系白血病的患者。
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂在自体外周血祖细胞移植之前、期间或之后施用于患有多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂在自体外周血祖细胞移植之前、期间或之后施用于患有NHL(例如，DLBCL)的患者。
周期性疗法
在某些实施方案中，化合物1周期性地施用于患者，独立于所治疗的癌症。周期性疗法涉及施用活性药剂持续一段时间，然后停药一段时间，并且重复这种顺序施用。周期性疗法可以减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少一种疗法的不良作用，和/或提高治疗的功效。
在某些实施方案中，化合物1在停药期为约一周或两周的四至六周的周期中以单剂量或分剂量每天施用。在某些实施方案中，化合物1在28天周期的连续一至十天以单剂量或分剂量每天施用，然后是在28天周期的其余时间不施用的停药期。周期性方法进一步允许增加给药周期的频率、数量和长度。因此，在某些实施方案中，本文涵盖施用化合物1，其周期多于其单独施用时的典型情况。在某些实施方案中，以更大周期数量施用化合物1，将典型地在也未施用另外活性成分的患者中引起剂量限制性毒性。
在一个实施方案中，化合物1每天且连续施用三或四周以施用约0.1至约20mg/d剂量的化合物1，然后中断一或两周。
在另一个实施方案中，化合物1静脉内施用，并且另外的活性成分口服施用，其中在四至六周的周期内在另外的活性成分之前30至60分钟进行化合物1的施用。在某些实施方案中，化合物1和另外的活性成分的组合通过静脉输注在每个周期约90分钟内施用。在某些实施方案中，一个周期包括每天施用约0.1至约150mg/天的化合物1和约50至约200mg/m2/天的另外活性成分持续三至四周并且然后停药一或两周。在某些实施方案中，向患者施用组合治疗的周期数量的范围为约一至约24个周期、约两至约16个周期或约四至约三个周期。
在一个实施方案中，本文提供的周期性疗法包括在治疗周期中施用化合物1，所述治疗周期包括高达3天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括3天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，本文提供的周期性疗法包括在治疗周期中施用化合物1，所述治疗周期包括高达5天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括5天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括高达7天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括7天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括高达10天的施用期，然后是停药期。在一个实施方案中，停药期为约10天至约40天。在一个实施方案中，治疗周期包括高达10天的施用期，然后是约10天至约40天的停药期。在一个实施方案中，治疗周期包括高达10天的施用期，然后是约23天至约37天的停药期。在一个实施方案中，停药期为约23天至约37天。在一个实施方案中，停药期为23天。在一个实施方案中，治疗周期包括高达10天的施用期，然后是23天的停药期。在一个实施方案中，停药期为37天。在一个实施方案中，治疗周期包括高达10天的施用期，然后是37天的停药期。
在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天施用化合物1。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5天施用化合物1。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至7天施用化合物1。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10天施用化合物1。在一个实施方案中，治疗周期包括在42天周期的第1至5天施用。在另一个实施方案中，治疗周期包括在42天周期的第1-10天施用。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1-5和15-19天施用。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1-3和8-10天施用。
在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至21天施用化合物1。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1至5天施用。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1至7天施用。在一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至5天施用化合物1。在一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至7天施用化合物1。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至7天施用化合物1。
本文所述的任何治疗周期可以重复至少2、3、4、5、6、7、8或更多个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约4个周期。在某些实施方案中，周期1至4都是28天周期。在某些实施方案中，周期1是42天周期，并且周期2至4是28天周期。在一些实施方案中，化合物1施用1至13个28天周期(例如，约1年)。在某些情况下，周期性疗法不限于循环数量，并且疗法持续到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所述的施用期和/或停药期的持续时间。
在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.3mg/天、0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2.4mg/天、3mg/天、3.6mg/天、4.5mg/天、5.4mg/天、7.2mg/天、8.1mg/天、9.0mg/天、10.0mg/天、10.8mg/天或12.2mg/天的剂量施用化合物1，每天一次施用。在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.3mg/天、0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2.4mg/天、3mg/天、3.6mg/天、4.5mg/天、5.4mg/天、7.2mg/天、8.1mg/天、9.0mg/天、10.0mg/天、10.8mg/天、12.2mg/天或20mg/天的剂量施用化合物1，每天一次施用。在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2.4mg/天、3mg/天或3.6mg/天的剂量施用化合物1，每天一次施用。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3mg/天或3.6mg的剂量施用化合物1。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5和15至19天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3mg/天或3.6mg的剂量施用化合物1。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5和15至19天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3mg、3.6mg、4.5mg、5.4mg/天、7.2mg/天、8.1mg/天、9.0mg/天或10.0mg/天的剂量施用化合物1。
在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5天以约2.4mg的剂量施用化合物1。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5天以约3.6mg的剂量施用化合物1。
对于一个治疗周期的所有施用期，化合物1可以以相同的量施用。可替代地，在一个实施方案中，化合物在施用期间以不同剂量施用。
在一些实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天以第一剂量并且第8至10天以第二剂量施用化合物1，其中第一剂量和第二剂量相同或不同。在一些此类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天以约2.4mg的剂量以及第8至10天以约3.6mg的剂量施用化合物1。
在一个实施方案中，化合物1在一个周期内施用于受试者，其中所述周期包括在28天的周期中施用至少5天。在一个实施方案中，化合物1在一个周期内施用于受试者，其中所述周期包括在28天周期的第1至5天施用。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5天以约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5天以约0.5mg至约10mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，化合物1在一个周期内施用于受试者，其中所述周期包括在28天周期的第1至5和15至19天施用。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5和15至19天以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5和15至19天以约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，在28天周期的第1至5和15至19天以约0.5mg至约10mg的剂量施用化合物1。
患者群体
在本文提供的方法的某些实施方案中，受试者是动物，优选哺乳动物，更优选非人灵长类动物。在特定实施方案中，受试者是人。受试者可以是雄性或雌性受试者。
对本文提供的方法特别有用的受试者包括人类癌症患者，例如已被诊断患有白血病(包括急性髓系白血病、急性粒细胞白血病、慢性髓性白血病和慢性髓性白血病)的那些。在某些实施方案中，受试者尚未被诊断出患有急性早幼粒细胞白血病。
在一些实施方案中，受试者具有高于正常的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少10％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有10％与15％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少15％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有15％与20％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少20％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有约10％-15％、约15％-20％或约20％-25％的胚细胞群体。在其他实施方案中，受试者具有少于10％的胚细胞群体。在本文所述方法的上下文中，具有小于10％的胚细胞群体的有用受试者包括根据本领域实践人员的判断出于任何原因需要用本文提供的化合物治疗(单独或与另外的活性药剂组合)的那些受试者。
在一些实施方案中，基于受试者白血病的东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)体能状态得分对受试者进行治疗。ECOG体能状态可以按0至5标度评分，其中0表示无症状；1表示有症状但完全可以走动；2表示有症状并且白天卧床<50％；3表示有症状并且卧床>50％，但不是卧床不起；4表示卧床不起；并且5表示死亡。在一些实施方案中，受试者的ECOG体能状态得分为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG体能状态得分为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG体能状态得分为1。在其他实施方案中，受试者的ECOG体能状态得分为2。
在某些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗先前未治疗过白血病的受试者。在一些实施方案中，受试者未经受同种异体骨髓移植。在一些实施方案中，受试者未经受干细胞移植。在一些实施方案中，受试者未接受羟基脲治疗。在一些实施方案中，受试者未用任何白血病研究产品治疗过。在一些实施方案中，受试者未用全身性糖皮质激素治疗过。
在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗先前治疗过或目前正在治疗白血病的受试者。例如，受试者可能以前用标准治疗方案治疗过或目前正在治疗白血病。受试者可能已用本领域实践人员已知的任何标准白血病治疗方案治疗过。在某些实施方案中，受试者先前已用至少一种诱导/再诱导或巩固AML方案治疗过。在一些实施方案中，受试者已经受自体骨髓移植或干细胞移植作为巩固方案的一部分。在一些实施方案中，骨髓或干细胞移植在根据本文提供的方法治疗前至少3个月进行。在一些实施方案中，受试者已经受羟基脲治疗。在一些实施方案中，羟基脲治疗在根据本文提供的方法治疗前不迟于24小时进行。在一些实施方案中，受试者经受过先前用阿糖胞苷(Ara-C)的诱导或巩固疗法。在一些实施方案中，受试者已经受用全身性糖皮质激素的治疗。在一些实施方案中，根据本文所述的方法，糖皮质激素治疗在治疗前不迟于24小时进行。在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗以前治疗过癌症但对标准疗法无反应的受试者。
在一些实施方案中，受试者已被诊断患有如世界卫生组织(WHO)定义的复发性或难治性AML亚型。复发性或难治性疾病可以是新发AML或继发AML，例如疗法相关AML(t-AML)。
在一些实施方案中，受试者已被诊断患有以存在IDH2的突变等位基因为特征的白血病。在一个实施方案中，所述IDH2的突变等位基因是IDH2 R140Q或R172K。
在一些实施方案中，受试者已被诊断患有以存在IDH2的突变等位基因为特征的AML。在一个实施方案中，所述IDH2的突变等位基因是IDH2 R140Q或R172K。
因此，用本文提供的化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂的治疗可以为对其他治疗方法无反应的患者提供替代方案。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用
Figure BDA0003720742670000531
(甲磺酸伊马替尼)的治疗。在一些实施方案中，本文提供了治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗
Figure BDA0003720742670000541
(甲磺酸伊马替尼)抗性的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗
Figure BDA0003720742670000542
(甲磺酸伊马替尼)抗性的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。
在一些实施方案中，受试者已被诊断患有抗药性白血病，诸如CML。因此，用本文提供的化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂的治疗可以为对其他治疗方法无反应的患者提供替代方案。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用
Figure BDA0003720742670000543
(甲磺酸伊马替尼)的治疗。在一些实施方案中，本文提供了治疗Ph+CML的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗
Figure BDA0003720742670000544
(甲磺酸伊马替尼)抗性的Ph+CML的方法。在一些实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗Ph+CML的方法。在一些实施方案中，本文提供了化合物I，其用于治疗
Figure BDA0003720742670000545
(甲磺酸伊马替尼)抗性的Ph+CML的方法。
还涵盖治疗受试者的方法，而不管受试者的年龄如何，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组中较常见。在一些实施方案中，受试者至少18岁。在一些实施方案中，受试者大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，受试者小于65岁。在一些实施方案中，受试者小于18岁。在一些实施方案中，受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。
在一些实施方案中，所述方法可用于年龄至少50岁的受试者，尽管更年轻的受试者也可以从所述方法中受益。在其他实施方案中，受试者的年龄至少55、至少60、至少65和至少70岁。在另一个实施方案中，受试者患有具有不良细胞遗传学的癌症。“不良细胞遗传学”被定义为任何非二倍体核型，或大于或等于3条染色体异常。在另一个实施方案中，受试者的年龄至少60岁，并且患有具有不良细胞遗传学的癌症。在另一个实施方案中，受试者的年龄60-65岁，并且患有具有不良细胞遗传学的癌症。在另一个实施方案中，受试者的年龄65-70岁，并且患有具有不良细胞遗传学的癌症。
在某些实施方案中，治疗的受试者在根据本文提供的方法治疗的三个月内没有心肌梗塞病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文提供的方法治疗的三个月内没有脑血管意外或短暂性脑缺血发作的病史。在一些实施方案中，在根据本文提供的方法进行治疗的28天内，受试者没有遭受血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其他实施方案中，受试者未经历过或未正在经历不受控制的弥散性血管内凝血。
由于患有癌症的受试者具有异质的临床表现和不同的临床结局，因此给予患者的治疗可以变化，具体取决于他/她的预后。熟练的临床医生将能够在没有过度实验的情况下容易地确定可以有效地用于治疗患有癌症的个体受试者的特定辅助药剂、手术类型和基于非药物的标准疗法的类型。
应当理解，本文考虑了本文提供的化合物与一种或多种上述化合物和任选地一种或多种其他药理学活性物质的每一种合适组合。
化合物1配制品
用于本文提供的方法的包含化合物1的示例性配制品描述于美国专利号10,052,315和美国公开号US-2019-003018-A1中，将所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，化合物1配制品包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式。在一个实施方案中，化合物1配制品包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的无定形形式。
在某些实施方案中，所述配制品是用二甲亚砜作为助溶剂或加工助剂制备的。在某些实施方案中，所述配制品是用甲酸作为助溶剂或加工助剂制备的。在某些实施方案中，所述配制品是不用任何助溶剂或加工助剂制备的。
在某些实施方案中，所述配制品包含二甲亚砜作为助溶剂或加工助剂。在某些实施方案中，所述配制品包含甲酸作为助溶剂或加工助剂。在某些实施方案中，所述配制品不包含任何助溶剂或加工助剂。
在某些实施方案中，本文提供的配制品是冻干配制品。在某些实施方案中，本文提供的配制品是在药学上可接受的溶剂中获得的重构配制品，以产生药学上可接受的溶液。
配制品Ia
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的羟丙基β-环糊精(HPBCD)。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的HPBCD和不多于约1％的二甲亚砜。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不多于约1％的二甲亚砜。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约94％-96％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约94％-96％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约94％-96％的量的HPBCD和不多于约1％的二甲亚砜。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约94％-96％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不多于约1％的二甲亚砜。
在一方面，本文提供的配制品包含基于配制品的总重量约0.08％至约0.15％的量的化合物1。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.09％至约0.15％、约0.1％至约0.13％或约0.11％至约0.12％。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.11％、0.12％、0.13％或0.15％。在一个实施方案中，基于配制品的总重量，配制品中化合物1的量约0.12％。
在另一方面，本文提供了在20-cc小瓶中包含约0.5mg至约2mg的量的化合物1的配制品。再另一方面是在20-cc小瓶中包含约0.5mg至约1.5mg、约0.75mg至约1.25mg或约0.8mg至约1.1mg的量的化合物1的配制品。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约0.7、0.75、0.76、0.8、0.9、1.0、1.05或1.2mg。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约1.05mg。
在一方面，本文提供的配制品含有柠檬酸盐缓冲剂。在一方面，本文提供的配制品中柠檬酸盐缓冲剂的量为基于配制品的总重量约3％至约6％。在一方面，本文提供的配制品中柠檬酸盐缓冲剂的量为基于配制品的总重量约3％、3.5％、4％、4.2％、4.5％或5％。在一方面，本文提供的配制品中柠檬酸盐缓冲剂的量为基于配制品的总重量约4.2％。在一方面，本文提供的配制品中柠檬酸盐缓冲剂的量为在20cc小瓶中约37mg。
在一个实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂包括无水柠檬酸和无水柠檬酸钠。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，无水柠檬酸的量为约1.5％至约3％、约1.75％至约2.75％或约2％至约2.5％。在某些实施方案中，配制品中无水柠檬酸的量为基于配制品的总重量约1.5％、1.75％、2％、2.1％或2.5％。在一个实施方案中，配制品中无水柠檬酸的量为基于配制品的总重量约2％、2.1％、2.22％或2.3％。在一个实施方案中，配制品中无水柠檬酸的量为基于配制品的总重量约2.10％。
再另一方面是在20-cc小瓶中包含约16mg至约20mg的量的无水柠檬酸的配制品。在一个实施方案中，无水柠檬酸的量为在20-cc小瓶中约16、17、18、18.2、18.4、18.6、18.8、19或20mg。在一个实施方案中，无水柠檬酸的量为在20-cc小瓶中约18.6mg。
在某些实施方案中，基于配制品的总重量，无水柠檬酸钠的量为约1.5％至约3％、约1.75％至约2.75％或约2％至约2.5％。在某些实施方案中，配制品中无水柠檬酸钠的量为基于配制品的总重量约1.5％、1.75％、2％、2.1％或2.5％。在一个实施方案中，配制品中无水柠檬酸钠的量为基于配制品的总重量约2％、2.05％、2.08％或2.1％。在一个实施方案中，配制品中无水柠檬酸钠的量为基于配制品的总重量约2.08％。
再另一方面是在20-cc小瓶中包含约16mg至约20mg的量的无水柠檬酸钠的配制品。在一个实施方案中，无水柠檬酸钠的量为在20-cc小瓶中约16、17、18、18.2、18.4、18.6、18.8、19或20mg。在一个实施方案中，无水柠檬酸钠的量为在20-cc小瓶中约18.4mg。
在某些实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约94％至约97％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约94.5％、95％、95.5％或96％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约95％。
在某些实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约94％至约97％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约94.5％、95％、95.5％或96％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约95％。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约800-900mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约810-880mg、820-860mg或830-850mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约840mg的量的HPBCD的配制品。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约800-900mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约810-880mg、820-860mg或830-850mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约840mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约840mg的量的
Figure BDA0003720742670000561
HPB的配制品。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约1.5％的量的二甲亚砜。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量高达0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％的量的二甲亚砜。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％的二甲亚砜。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量高达约0.1％至约1.5％的量的二甲亚砜。在一个实施方案中，本文提供的配制品中二甲亚砜的量为基于配制品的总重量约0.1％至约1.3％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中二甲亚砜的量为基于配制品的总重量约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％。在一个实施方案中，本文提供的配制品不含任何二甲亚砜。在一个实施方案中，本文提供的配制品中二甲亚砜的量为基于配制品的总重量约0.4％至0.8％。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约4至7mg的量的二甲亚砜的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约4.5-6.5mg或5至6mg的量的二甲亚砜的配制品。
在某些实施方案中，本文提供的配制品是冻干的，并且重构后的冻干配制品具有约4至5的pH。在某些实施方案中，重构后的配制品具有约4.2至4.4的pH。在一个实施方案中，重构后的冻干配制品具有约4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5的pH。
在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约250-290mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约260-280mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。
在某些实施方案中，本文提供了包含本文提供的配制品的容器。在一方面，所述容器是玻璃小瓶。在一方面，所述容器是20-cc玻璃小瓶。
在一方面，本文提供了一种在20-cc小瓶中的配制品，所述配制品包含：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；和药学上可接受的载体或赋形剂，其包括如本文所述的增量剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约7mg二甲亚砜，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含不多于约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含不多于约5mg二甲亚砜，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含不多于约4mg二甲亚砜，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含约3mg至约7mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg或约5mg至约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含约4、4.5、5、5.3、5.5、5.7、6或6.5mg二甲亚砜，作为残留溶剂。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的HPBCD和不多于约1％的二甲亚砜。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不多于约1％的二甲亚砜。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品包含：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；药学上可接受的载体或赋形剂，其包括如本文所述的缓冲剂和增量剂；和约5mg至约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂。缓冲剂和增量剂可以如本文所述的量存在。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品包含：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用3.8mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述小瓶基本上由以下组成：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用3.8mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品由以下组成：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜，作为残留溶剂，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用3.8mL无菌注射用水重构。
在一个实施方案中，本文提供了一种水性配制品，其包含基于固体总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、基于固体总重量约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、基于固体总重量约92％-98％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供了一种水性配制品，其基本上由以下组成：基于固体总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、基于固体总重量约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、基于固体总重量约92％-98％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一方面，本文提供了一种水性配制品，其包含：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜作为残留溶剂和约3.8mL稀释剂。
在一方面，本文提供了一种水性配制品，其基本上由以下组成：化合物1，其量提供1.05mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜作为残留溶剂和约3.8mL稀释剂。
在一方面，本文提供了一种水性配制品，其由以下组成：化合物1，其量提供1.05mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；18.6mg无水柠檬酸；18.4mg无水柠檬酸钠；840mg HPBCD；和约5mg至约6mg二甲亚砜作为残留溶剂和约3.8mL稀释剂。
在某些实施方案中，所述配制品具有如表A中所述的组成。
配制品Ib
在一个实施方案中，所述配制品包含约0.01％-0.15％的量的化合物1、约99.1％-99.99％的量的羟丙基β-环糊精。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.01％-0.15％的量的化合物1、约99.1％-99.99％的量的羟丙基β-环糊精和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.1％-99.9％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、约99.1％-99.9％的量的HPBCD和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.9％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、约99.75％-99.9％的量的HPBCD和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、约99.75％-99.9％的量的HPBCD和不多于约0.2％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1和约99.8％-99.9％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约99.8％-99.9％的量的HPBCD和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约99.8％-99.9％的量的HPBCD和不多于约0.12％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.12％的量的化合物1和约99.88％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.1％-99.9％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、约99.1％-99.9％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.9％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1和约99.8％-99.9％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约99.8％-99.9％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.12％的量的化合物1和约99.88％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一方面，本文提供的配制品包含基于配制品的总重量约0.08％至约0.15％的量的化合物1。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.09％至约0.15％、约0.1％至约0.13％或约0.11％至约0.12％。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.05％、0.07％、0.09％、0.11％、0.12％、0.13％或0.15％。在一个实施方案中，基于配制品的总重量，配制品中化合物1的量约0.12％。
在另一方面，所述配制品在20-cc小瓶中包含约0.5mg至约2mg的量的化合物1。再另一方面是在20-cc小瓶中包含约0.5mg至约1.5mg、约0.75mg至约1.25mg或约0.8mg至约1.1mg的量的化合物1的配制品。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约0.7、0.75、0.76、0.8、0.9、1.0、1.05或1.2mg。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约1mg。
在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约97％至约99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约98％至约99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约99.1％、99.3％、99.5％、99.7％或99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约99.5％。另一方面是在20-cc小瓶中包含约750-850mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约790-840mg、780-830mg或790-810mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约800mg的量的HPBCD的配制品。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约800mg的量的
Figure BDA0003720742670000591
HPB的配制品。
在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约97％至约99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约98％至约99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约99.1％、99.3％、99.5％、99.7％或99.9％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中磺丁基醚-β-环糊精的量为基于配制品的总重量约99.5％。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约750-850mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约790-840mg、780-830mg或790-810mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约800mg的量的磺丁基醚-β-环糊精的配制品。
另一方面是在20-cc小瓶中包含约800mg的量的
Figure BDA0003720742670000592
HPB的配制品。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约0.5％的甲酸。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量高达约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％的量的甲酸。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％的甲酸。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％至约0.5％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％至约0.1％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。在一个实施方案中，本文提供的配制品不含任何甲酸。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％至0.09％。
另一方面是在20-cc小瓶中包含不多于约1mg的量的甲酸的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含高达约0.2、0 5、0.7、0.9mg或1mg的量的甲酸的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约0.3-0.9mg或0.4至0.8mg的量的甲酸的配制品。
在另一方面，所述配制品在20-cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1和约800mg的量的HPBCD。
在另一方面，所述配制品在20-cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1、约800mg的量的HPBCD和约0.9mg的量的甲酸。
在某些实施方案中，所述配制品具有如表A中所述的组成
表A：配制品Ia和Ib的组成
Figure BDA0003720742670000601
*5％过量填充
配制品Ic
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1和约99.40％-99.99％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1、约99.40％-99.99％的量的HPBCD和不多于约0.5％的甲酸。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.03％-0.06％的量的化合物1和约99.60％-99.99％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.01％至约0.08％的化合物1、约99.40％至约99.99％的羟丙基-β-环糊精和约0.1％至约0.3％的甲酸。
在一方面，本文提供的配制品包含基于配制品的总重量约0.02％至约0.06％的量的化合物1。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.03％至约0.06％或约0.04％至约0.06％。在某些实施方案中，基于配制品的总重量，化合物1的量为约0.03％、0.04％、0.05％或0.06％。在一个实施方案中，基于配制品的总重量，配制品中化合物1的量约0.05％。
在另一方面，本文提供了在20-cc小瓶中包含约0.75mg至约1.5mg的量的化合物1的配制品。再另一方面是在20-cc小瓶中包含约0.75mg至约1.25mg的量的化合物1。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约0.75、0.8、0.9、1.0、1.05或1.2mg。在一方面，在20-cc小瓶中化合物1的存在量为约1mg。
在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约99.40％至约99.99％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中HPBCD的量为基于配制品的总重量约99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％或99.99％。另一方面是在20-cc小瓶中包含约1800-1900mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约1850-1900mg的量的HPBCD的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约1875mg的量的HPBCD的配制品。
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约0.5％的甲酸。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量高达约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％的量的甲酸。在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量不多于约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％的甲酸。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％至约0.3％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％至约0.25％。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％或0.3％。在一个实施方案中，本文提供的配制品不含任何甲酸。在一个实施方案中，本文提供的配制品中甲酸的量为基于配制品的总重量约0.11％至0.3％。
另一方面是在20-cc小瓶中包含不多于约4mg的量的甲酸的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含高达约1、1.8、2、2.1、2.5、3、3.5、3.8、3.9、4、4.5、4.9mg或5mg的量的甲酸的配制品。另一方面是在20-cc小瓶中包含约1-1.8mg、2.1-3.8mg或3.9-4.9mg的量的甲酸的配制品。
在另一方面，本文提供了在20-cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1和约1875mg的量的HPBCD的配制品。
在另一方面，本文提供了在20-cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1、约1875mg的量的HPBCD和约2.1-3.8mg的量的甲酸的配制品。
在某些实施方案中，所述配制品具有如下表B中所述的组成：
表B
Figure BDA0003720742670000611
不含助溶剂的配制品
在一个实施方案中，所述配制品包含基于配制品的总重量约0.15％-0.5％的量的化合物1、约15％至约35％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％至约98％的量的HPBCD。在一个实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂包括无水柠檬酸和无水柠檬酸钠。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.25％-0.30％的量的化合物1、约30％-32％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约67％-69％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，配制品包含基于配制品的总重量约0.30％-0.33％的量的化合物1、约17％-18％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约80％-85％的量的HPBCD。
示例性化合物1配制品
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.95％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.99％的量的HPBCD。
在一个实施方案中，所述配制品基本上由以下组成：基于配制品的总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.95％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品包含：化合物1，其量提供1mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品基本上由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品包含：化合物1，其量提供1mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg磺丁基醚-β-环糊精；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品基本上由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg磺丁基醚-β-环糊精；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg磺丁基醚-β-环糊精；和约0.6mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用4.5mL无菌注射用水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品包含：化合物1，其量提供1mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；1875mg HPBCD；和约2.1-3.8mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用12.5ml注射用生理盐水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品基本上由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；1875mg HPBCD；和约2.1-3.8mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用12.5ml注射用生理盐水重构。
在一方面，所述配制品在20-cc小瓶中，所述配制品由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；1875mg HPBCD；和约2.1-3.8mg甲酸，如本文所述。在一个实施方案中，将在20-cc小瓶中的配制品用12.5ml注射用生理盐水重构。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含基于固体总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.1％-99.9％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含基于固体总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.75％-99.95％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其基本上由以下组成：基于固体总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.75％-99.95％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一方面，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含：化合物1，其量提供1mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；约0.6mg甲酸和约4.5mL稀释剂。
在一方面，本文提供的方法包括施用水性配制品，其由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；约0.6mg甲酸和约4.5mL稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含基于固体总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.50％-99.99％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含基于固体总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.50％-99.99％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用水性配制品，其基本上由以下组成：基于固体总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1、和基于固体总重量约99.50％-99.99％的量的HPBCD、和稀释剂。
在一方面，本文提供的方法包括施用水性配制品，其包含：化合物1，其量提供1mg2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；约0.6mg甲酸和约4.5mL稀释剂。
在一方面，本文提供的方法包括施用水性配制品，其由以下组成：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；800mg HPBCD；约0.6mg甲酸和约4.5mL稀释剂。
在某些实施方案中，所述配制品具有如表A中所述的组成。在某些实施方案中，所述配制品具有如表B中所述的组成。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用冻干配制品，其中重构后的冻干配制品具有约2.5至4的pH。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约2.5至3.5的pH。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约3.0至3.6的pH。在一个实施方案中，重构后的冻干配制品具有约2.5、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4的pH。在一个实施方案中，重构后的冻干配制品具有约2.5、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4的pH。
在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约260-290mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约280mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约260-370mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约360mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约350-450mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，重构后的冻干配制品具有约416mOsm的重量渗透压摩尔浓度。
在某些实施方案中，冻干配制品用半生理盐水(注射用0.45％氯化钠无菌溶液)重构，并且重构后具有约280-320mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，冻干配制品用半生理盐水(注射用0.45％氯化钠无菌溶液)重构，并且重构后具有3.0-3.2的pH和约280-320mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在某些实施方案中，冻干配制品用4.5mL半生理盐水(注射用0.45％氯化钠无菌溶液)重构，并且重构后具有3.0-3.2的pH和约280-320mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用输液袋中的生理盐水(注射用0.9％氯化钠无菌溶液)稀释至50mL的体积，用于静脉内施用30分钟。
在某些实施方案中，冻干配制品用生理盐水重构，并且重构后具有约440mOsm/kg的重量渗透压摩尔浓度。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至50mL的体积以获得重量渗透压摩尔浓度约310-380mOsm/kg的给药溶液。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至50mL的体积以获得重量渗透压摩尔浓度约310-355mOsm/kg的给药溶液。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至50mL的体积以获得重量渗透压摩尔浓度约317-371mOsm/kg的给药溶液。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至50mL的体积以获得重量渗透压摩尔浓度约317mOsm/kg的给药溶液。在一个实施方案中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至50mL的体积以获得重量渗透压摩尔浓度约371mOsm/kg的给药溶液。在一个实施方案中，给药溶液的重量渗透压摩尔浓度为不多于352mOsm/kg。在一个实施方案中，具有4.8mg剂量化合物1的给药溶液的重量渗透压摩尔浓度为352mOsm/kg。
在某些实施方案中，所述配制品提供在玻璃小瓶(例如，20cc玻璃小瓶)中。
在一方面，本文提供的方法包括施用在20cc玻璃小瓶中的配制品，所述配制品包含：化合物1，其量提供1mg 2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；和增量剂，如本文所述。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约5mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约4mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约3mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约2mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约1.5mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约1mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品进一步包含不多于约0.8mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含约0.4mg至约1.5mg、约0.5mg至约1mg或约0.5mg至约0.9mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1mg或约1.5mg甲酸，作为残留溶剂。在一个实施方案中，所述配制品包含甲酸作为残留溶剂，其量约1.0mg/mg化合物1至约1.8mg/mg化合物1、约2.1mg/mg化合物1至约3.8mg/mg化合物1、或约3.9mg/mg化合物1至约4.9mg/mg化合物1。
可以使用用于递送化合物1的标准治疗方法(包括但不限于本文所述的方法)将本文提供的化合物1的配制品施用于有需要的患者。在一个实施方案中，将配制品在药学上可接受的溶剂中重构以产生药学上可接受的溶液，其中将溶液施用(诸如通过静脉内注射)于患者。
在一方面，所述配制品是冻干的，并且冻干配制品适合在施用前用合适的稀释剂重构至适当的浓度。在一个实施方案中，冻干配制品是在室温下稳定的。在一个实施方案中，冻干配制品在室温下稳定高达约24个月。在一个实施方案中，冻干配制品在室温下稳定高达约24个月、高达约18个月、高达约12个月、高达约6个月、高达约3个月或高达约1个月。在一个实施方案中，冻干配制品在40℃/75％RH的加速条件下储存时稳定高达约12个月、高达约6个月或高达约3个月。
可以使用任何药学上可接受的稀释剂重构冻干配制品以用于肠胃外施用于患者。此类稀释剂包括但不限于无菌注射用水(SWFI)、在水中的5％右旋糖(D5W)或助溶剂体系。可以使用任何量的稀释剂来重构冻干配制品，使得制备合适的注射用溶液。因此，稀释剂的量必须足以溶解冻干配制品。在一个实施方案中，使用1-5mL或1至4mL稀释剂重构冻干配制品以产生约0.05-0.3mg/mL或约0.15-0.25mg/mL的化合物1的最终浓度。在某些实施方案中，重构溶液中化合物1的最终浓度为约0.25mg/mL。在某些实施方案中，重构溶液中化合物1的最终浓度为约0.20mg/mL。在某些实施方案中，重构稀释剂的体积在3ml与5ml之间变化，以产生0.15-0.3mg/mL的最终浓度。在某些实施方案中，根据所需剂量，可以使用多个小瓶进行重构。
冻干配制品的重构溶液可以储存并且在高达约24小时、约12小时或约8小时内使用。在一个实施方案中，重构后，重构水溶液在室温下稳定约1-24、2-20、2-15、2-10小时。在一个实施方案中，重构后，重构水溶液在室温下稳定高达约20、15、12、10、8、6、4或2小时。在一些实施方案中，溶液在制备后8小时内使用。在一些实施方案中，溶液在制备后5小时内使用。在一些实施方案中，溶液在制备后1小时内使用。
活性的评价
标准生理学、药理学和生化程序可用于测试化合物以鉴定具有所希望活性的化合物。
此类测定包括例如基于细胞的测定，包括实施例部分中描述的测定。
通过参考以下实施例可以更充分地理解本文提供的实施方案。这些实施方案意在说明本文提供的药物组合物和剂型，但不以任何方式限制。
实施例
以下实施例以说明而非限制的方式呈现。以下缩写用于描述和实施例。
Figure BDA0003720742670000651
Figure BDA0003720742670000661
本文实施例中的“化合物1形式C”或“形式C”或“API”是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式C。本文实施例中的“化合物1形式A”或“形式A”或“API”是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式A。2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的物理和化学特性总结在表1中。
表1：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的物理和化学特性的总结
Figure BDA0003720742670000662
Figure BDA0003720742670000671
化合物和处理程序
对于CELL TITER-
Figure BDA0003720742670000672
(CTG；Promega)和Incucyte测定，细胞以10万/mL，50μL/Corning黑色384孔板的孔接种，并且允许放置过夜。第二天，根据制造商的说明书，使用Tecan D300e数字分配器分配测试化合物。
对于AML细胞系的细胞因子测定，将细胞以100万个/mL，3mL/6孔板的孔接种，并且允许放置过夜。第二天，将细胞用3μL 1000x目的化合物工作储备液处理。
对于原发性AML和健康骨髓细胞的细胞因子测定，将细胞以在150μL培养基中的20万个/超低附着96孔板的孔接种，一式两份。在用化合物1和/或LPS处理后24和48小时收集细胞培养基。细胞沉淀，固定在1.6％PFA中并且冷冻用于流式细胞术分析。
测试制品包括：化合物1、毒胡萝卜素(Sigma，目录号T9033-5MG)、硼替佐米(Selleckchem目录号S1013)、环己酰胺(Abcam，目录号ab120093)、阿糖胞苷(Sigma，目录号C1768)、道诺霉素HCl(Selleckchem目录号S3035)、吉瑞替尼(gilteritinib)(Selleckchem目录号S7754)、菲达替尼(MedChem Express，目录号HY-10409)、高三尖杉酯碱(Abcam，目录号ab142580)、维奈托克(Selleckchem目录号S8048)、地塞米松(Selleckchem目录号S1322)、Z-VAD-FMK(Selleckchem目录号S7023)、Z-IETD-FMK(Selleckchem目录号S7023)、Y-YAD-FMK(Abcam目录号ab141388)、VRT-043198(Medkoo Bioscience，目录号205941)。
细胞培养物和材料
人AML细胞系、HL-60(CCL-240)、KG-1(CCL-246)、ML-2(ACC-15)、MOLM-13(ACC-554)、MV-4-11(CRL-9591)、NOMO-1(ACC-542)、TF-1(CRL-2003)、THP-1(TIB-202)和U937(CRL-1593)获自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC；弗吉尼亚州马纳萨斯)或Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ，德国)细胞库。将急性髓系白血病细胞系维持在含有20％胎牛血清(FBS)(Corning目录号35-010-CV)的RPMI-1640(ATCC目录号30-2001)中并且维持在加湿培养箱中5％二氧化碳下。
正常PBMC购自AllCells(目录号PB006F)。原发性AML BMMC购自Conversant(SKUID：BBM1000-E1110036458110215SH)或Fidelis Research(AML55、AML57、AML73、AML74、AML76、AML79、AML80、AML81、AML84、AML95)。来自健康供体的骨髓购自StemCellTechnologies(目录号70001.2)。
将正常PBMC在含有20％胎牛血清(Corning目录号35-010-CV)的RPMI-1640(ATCC目录号30-2001)中培养。将原发性AML和骨髓在补充有50ng/mL干细胞因子(Peprotech目录号300-07)、50ng/mL重组人FLT3-配体(Peprotech目录号300-19)、20ng/mL重组人白介素-3(Peprotech目录号200-03)、20ng/μL重组人白介素-6(Peprotech目录号200-06)、1μMStemRegenin(StemCell Technologies目录号72342)、青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15140122)的完全培养基细胞因子1X：StemSpamTM无血清扩增培养基(StemCellTechnologies目录号09650)中培养。
细胞增殖和细胞凋亡测定
将AML细胞系和原发性AML在384孔板中用DMSO或测试化合物一式两份或三份处理3天。根据制造商的说明书，通过CELL TITER-
Figure BDA0003720742670000673
(CTG；Promega)测定试剂盒确定细胞活力。使用半胱天冬酶3/7绿色试剂(Essen Biosciences目录号4440)监测细胞凋亡。使用IncuCyteTM ZOOM基本分析仪量化半胱天冬酶-3/7激活水平。
免疫印迹分析
将细胞在冰冷的1X PBS中洗涤两次，然后收获到补充有1x Halt蛋白酶抑制剂混合剂(ThermoFisher目录号78429)的细胞提取缓冲液(ThermoFisher目录号FNN0011)中。以14,000g离心10分钟后收集全细胞提取物，在4％-12％Bis-Tris Novex Precast Gels(ThermoFisher目录号WG1403A)上分离，使用Turboblot Turbo Transfer System(Bio-Rad)转移到硝酸纤维素膜上，并且用指示的一抗进行探测。使用LI-COR扫描仪用IRDye-680或-800缀合二抗检测结合抗体。
用于免疫印迹的抗体：与AL647缀合的小鼠抗人GSPT-1mAb(克隆编号GSPT1-164-17G9-G6，Celgene，加利福尼亚州圣地亚哥)、IL-1β(R&D Systems，目录号AF-201-NA)、切割的半胱天冬酶3(Cell Signaling，目录号9664S)、α-微管蛋白(Cell Signaling，目录号3873S)、切割的半胱天冬酶-8(Cell Signaling，目录号9748S)、半胱天冬酶-1(CellSignaling，目录号3866S)、HA标签(Cell Signaling，目录号3724)、磷酸-eIF2a(CellSignaling，目录号9721)、总eIF2a(Cell Signaling，目录号9722)、ATF4(Cell Signaling，目录号11815S)、CHOP(Abcam，目录号11419)、GAPDH(Cell Signaling，目录号5174)、兔抗小鼠800抗体(LI-COR Biosciences)、兔抗小鼠680抗体(LI-COR Biosciences)、小鼠抗兔680抗体(LI-COR Biosciences)、小鼠抗兔800抗体(LI-COR Biosciences)。
流式细胞术分析
在96孔板中进行用于流式细胞术的样品加工。将100万个细胞/孔用300μL冰冷染色缓冲液(BD，目录号554723)洗涤并且在室温下用150μL Fc封闭缓冲液(Miltenyi，目录号130-059-901)封闭10分钟。封闭后，将细胞用perm/wash缓冲液(BD，目录号554723)洗涤一次，并且在黑暗中在冰上用100μL稀释在perm/wash缓冲液中的一抗染色20min。染色后，将细胞在300μL染色缓冲液中洗涤，然后重悬于300μL染色缓冲液中，然后使用BD Fortessa机器进行分析。
用于流式细胞术的抗体：小鼠抗人GSPT-1mAb(克隆编号GSPT1-164-17G9-G6，Celgene，加利福尼亚州圣地亚哥)、CD14-BUV737(BD Biosciences，目录号564445)、CD3(BDBiosciences，目录号564000)、CD34(BD Biosciences，目录号348791)、CD45(BDBiosciences，目录号340953)、切割的半胱天冬酶-8(Cell Signaling，目录号12602S)、切割的半胱天冬酶-3(BD Biosciences，目录号564094)、人IL-1β(R&D Systems，目录号IC201S)、人IL-1β(R&D Systems，目录号IC8406A)。
电化学发光测定
通过Meso Scale Disgnostics测定试剂盒根据制造商的说明书测量IL-1α(MesoScale Disgnostics，目录号K151RBD)、IL-1β(Meso Scale Disgnostics，目录号K151QPD)、IL-1RA(Meso Scale Disgnostics，目录号K151WTD)、IL-18(Meso Scale Disgnostics，目录号K151VJK)、TNFa(Meso Scale Disgnostics，目录号K151QWD)、VEGF(Meso ScaleDisgnostics，目录号K151RHD)水平。在MESOTM SECTOR S 600读板器(Meso ScaleDisgnostics)上进行测量。
数据分析
使用GraphPad Prism分析细胞增殖(CTG)和半胱天冬酶3/7激活(IncuCyte)。使用MSD Discovery Workbench平台分析电化学发光数据。
实施例1：由化合物1导致的白介素-1β诱导
评估在48小时的时间段内在用化合物1滴定液处理的八种AML细胞系和正常PBMC中的细胞内前体-IL-1β和释放的IL-1β的水平。(参见图1A-1C，表2)。与DMSO相比，在化合物1处理后，8种AML细胞系和正常PBMC中的6种的上清液IL-1βb水平诱导超过5倍(图1A、图1B和图1C，表2)。这种诱导发生在GSPT1降解和半胱天冬酶3激活后(图1A)，表明细胞死亡相关的现象。例如，在ML-2细胞中，在24小时在两个高剂量的化合物1下GSPT1显著降低(图1A)，伴有切割的半胱天冬酶3的并行诱导(图1A)。然而，直到处理后48小时才观察到细胞内前体-IL-1β和分泌的IL-1β的诱导(图1A和图1B)。在观察到IL-1β诱导的所有细胞系中都观察到细胞凋亡与IL-1β之间的时间关系。
作为先天免疫反应的一部分，可以在单核细胞中诱导IL-1β(Gaidt等人Immunity.2016,44(4):833-46，Carta等人J Biol Chem.2011,286(31):27069-80，Netea等人Blood.2009,113(10):2324-35)。在体外(表2)中，大多数展现出化合物1诱导IL-1β的细胞系(ML-2、MV4-11、NOMO-1、MOLM13)是谱系中的单核细胞(FAB4/5状态)，只有一个例外(KG-1)。为了扩展细胞系研究，测试来自9名原发性AML患者的骨髓单核细胞(BMMC)中响应于化合物1的IL-1β水平，包括五名单核细胞(FAB M4/M5)和四名非单核细胞(FAB M0/M1/M2)AML(图1C)。包括来自2名健康供体的BMMC作为参考。将正常和AML BMMC用一定剂量范围的化合物1处理，并且在处理后24小时和48小时测量细胞培养上清液中的IL-1β。在处理后24和48小时，来自M4/M5分类的五个样品中的二个显示出响应于化合物1的IL-1β的显著诱导。相比之下，化合物1不能在四个M0/M1/M2样品中的任何一个中诱导IL-1β。
IL-1β的成熟可以通过经典的半胱天冬酶-1炎性体通路或半胱天冬酶-8依赖性非经典炎性体信号传导介导(Antonopoulos等人J Biol Chem.2015,290(33):20167-84；Chauhan等人Cell Rep.2018,25(9):2354-2368；和Schneider等人Cell Rep.2017,21(13):3846-3859)。为了了解经典半胱天冬酶-1介导的炎性体通路是否被化合物1激活，使用已知的炎性体刺激物脂多糖(LPS)作为阳性对照测试响应于化合物1的炎性体标志物IL-18的水平(图1B，表1)。在大多数测试的细胞系中，化合物1在细胞凋亡后诱导IL-1α、IL-1β和IL-1RA而不显著增加IL-18水平。相比之下，LPS在早期时间点(6h)赋予明显的IL-18诱导，随后在较晚的时间点是IL-1β、IL-1α和IL-1RA(图1B)。这些结果表明化合物1对IL-1β的诱导是通过与LPS不同的机制。
表2：来自8种急性髓系白血病细胞系和正常外周血单核细胞的白介素-1β和白介素-18诱导的总结
Figure BDA0003720742670000691
AB＝法国-美国-英国分类；IL＝白介素；LPS＝脂多糖；NA＝不可用；ND＝无法确定；PBMC＝外周血单核细胞。
实施例2：半胱天冬酶抑制对化合物1诱导的IL-1β的影响
通过评估IL-1β释放是否由半胱天冬酶1和/或半胱天冬酶8介导来研究在ML-2和MV4-11细胞系中半胱天冬酶抑制对化合物1诱导的IL-1β的影响。图2A示出了用1000nM化合物1和1、10、100μM泛-半胱天冬酶(Z-VAD-FMK)、半胱天冬酶8(Z-VAD-FMK)或半胱天冬酶1抑制剂(Z-VAD-IETD或Z-YVAD)的组合处理的ML-2细胞中通过电化学发光测定测量的IL-1β水平。图3A示出了用1000nM化合物1和10μM泛-半胱天冬酶(Z-VAD-FMK)、半胱天冬酶8(Z-VAD-FMK)或半胱天冬酶1抑制剂(Z-VAD-IETD或Z-YVAD)的组合处理的MV411细胞中通过电化学发光测定测量的IL-1β水平。泛-半胱天冬酶以及半胱天冬酶-8抑制剂(分别为Z-VAD-FMK和Z-VAD-IETD)显著阻断由化合物1导致的分泌IL-1β诱导，表明IL-1β诱导是半胱天冬酶8依赖的。相比之下，Z-YVAD或VRT043198对半胱天冬酶1的抑制未在与泛-或半胱天冬酶8抑制剂几乎相同的程度上抑制IL-1β诱导，表明半胱天冬酶8而非半胱天冬酶1是化合物1诱导的IL-1β释放的主要贡献者。
为了进一步确认半胱天冬酶8是否是化合物1诱导的IL-1β的上调和/或释放所必需的，进行敲除研究。通过CRISPR/Cas9敲除ML-2细胞中的半胱天冬酶1或半胱天冬酶8，并且研究化合物1对细胞内和分泌IL-1β水平的影响。将亲本半胱天冬酶1和半胱天冬酶8敲除细胞用或不用1μM化合物1处理。在化合物处理后48和72小时分析细胞裂解液和培养上清液中的IL-1β水平。前体-IL-1β的上调和分泌IL-1β的增加在用化合物1处理的亲本和半胱天冬酶1敲除细胞中明显(参见图2B和图2C)。相比之下，虽然由化合物1导致的前体-IL上调保持不变(图2B)，但在半胱天冬酶8敲除细胞中化合物1对IL-1释放的诱导受损(图2C)。这些数据表明，由化合物1导致的IL-1β释放而非前体-IL-1β上调是半胱天冬酶8激活的下游(图7A和图7B)并且不依赖于半胱天冬酶1。
接下来，进行测试以判断单独的半胱天冬酶8激活是否足以介导IL-1β诱导。使用一组与化合物1具有相似但不相同的作用机制的化合物，观察到与化合物1相比引起更高程度的半胱天冬酶8激活的药剂(诸如高三尖杉酯碱、道诺霉素和菲达替尼)在ML-2(图2D)和MV4-11(图3B)细胞系中不能与化合物1一样有效地诱导分泌的IL-1β，表明半胱天冬酶8激活本身不足以诱导IL-1β释放。为了确保在适当的时间范围内捕获半胱天冬酶8活性，使用半胱天冬酶8/FLICE活性比色测定测量在24、48和72小时的半胱天冬酶8激活水平(图3C和3D)。在所有测试的时间点，化合物1不是最有效的半胱天冬酶8激活化合物，但与所有其他测试的化合物相比，产生明显更多分泌的IL-1β。总体来说，这些结果表明对于化合物1介导的IL-1β诱导，半胱天冬酶8激活是必须但不充分的。
实施例3：化合物1对IL-1β诱导的影响
为了进一步探索化合物1诱导IL-1β的根本机制，在三种AML细胞系ML-2、MV4-11和MOLM-13中测试与化合物1具有不同但相关机制的化合物(图4和图5)。化合物1通过cereblon介导的蛋白质降解使GSPT1降解，这导致总体翻译抑制、ISR的激活和随后的细胞凋亡。化合物1赋予细胞内前体-IL-1β和分泌的IL-1β两者的诱导。相比之下，未折叠蛋白反应诱导剂(毒胡萝卜素和硼替佐米)、翻译抑制剂(放线菌酮和HHT)、激酶抑制剂(用于FLT3的吉瑞替尼、用于JAK2的菲达替尼)和细胞凋亡诱导剂(用于BCL-2的维奈托克)在赋予相似程度的半胱天冬酶3/7激活和活力损失的剂量下(图4C；图6)不能诱导高水平的细胞内前体-IL-1β(图4A)和分泌的IL-1β(图4B)，表明IL-1β诱导和释放不是快速细胞杀伤的普遍现象，尽管与细胞凋亡有关，并且与GSPT1损失相关。不同靶蛋白CK1α的cereblon调节剂也未能证明诱导细胞内前体-IL-1β和分泌IL-1β的能力，表明IL-1β诱导不是一般的cereblon调节剂介导的作用。毒胡萝卜素和硼替佐米诱导低水平的IL-1β，与ER应激可能导致半胱天冬酶8激活和IL-1β产生的文献报道一致(Shenderov等人J Immunol.2014Mar 1；192(5):2029-2033)。在两种其他AML细胞系MV4-11和MOLM-13中观察到类似的结果(分别为图5A和图5B)。为了评估GSPT1降解是否导致泛细胞因子诱导或对IL-1β的特异性，比较化合物对两种其他已知低血压诱导细胞因子TNFa和VEGF的水平的影响(图7)。与IL-1β相比，与其他机制药剂相比，化合物1没有诱导更多的VEGF和TNFa。总体来说，这些数据支持GSPT1降解对IL-1β诱导的独特影响。
实施例4：GSPT1降解对IL-1β诱导的影响
为了进一步证实IL-1β诱导是否是GSPT1降解的在靶作用，在表达内源性野生型GSPT1或过表达不可降解形式的GSPT1 G575N的同基因MOLM13细胞对中比较响应于化合物1处理的细胞内前体-IL-1β和分泌IL-1βb的水平。GSPT1 G575N赋予对化合物1介导的GSPT1降解、半胱天冬酶3激活和活力损失的完全抗性(图8A和图8B)。重要的是，前体-IL-1(图8A)、细胞内和上清液IL-1β诱导(图8C和图8D)通过GSPT1 G575N的过表达而被完全阻断，证明前体-IL-1β上调和成熟IL-1β诱导两者都是在GSPT1降解下游的在靶作用。
实施例5：GCN2通路激活对IL-1β诱导的影响
ISR(尤其是通过GCN2通路)是有助于GSPT1介导的细胞死亡的关键通路之一。GCN2敲低阻断了化合物1对ATF4和CHOP的诱导，并且抑制了半胱天冬酶3和半胱天冬酶8激活。GCN2与IL-1β的产生有关。GCN2激活抑制肠细胞中经典的半胱天冬酶1介导的炎性体激活，并且CD11c+抗原呈递细胞或肠上皮细胞中的GCN2敲低导致增强的炎性体激活和IL-1β产生。(Ravindran等人Nature.2016,531(7595):523-527)。为了了解化合物1介导的IL-1β诱导是否在GCN2通路的下游，使用表达内源性野生型GCN2或基因缺失的同基因MV4-11 Cas9细胞对。GCN2敲低抑制了化合物1对磷酸-eIF2a、ATF4、CHOP和切割的半胱天冬酶8的诱导(图9A)。值得注意地，在不存在GCN2的情况下，化合物1介导的前体-IL-1β上调被消除(图9A)。类似地，与亲本细胞相比，化合物1对细胞内和上清液IL-1β的诱导(分别为图9B和图9C)在GCN2敲除细胞中被显著抑制。这些证据指出，前体-IL-1β上调和分泌IL-1β的诱导都是GCN2通路激活的下游作用，并且与肠道细胞中报告的GCN2介导的经典炎性体通路抑制不同(Ravindran等人Nature.2016,531(7595):523-527)。
实施例6：地塞米松对化合物1介导的IL-1β诱导的影响
测试地塞米松对AML细胞系中由化合物1诱导的IL-1β水平的影响。图10A示出了100和1000nM地塞米松明显降低4种AML细胞系ML-2、MV4-11、MOLM13和KG1中由化合物1诱导的分泌IL-1β水平。
接下来，测试地塞米松的共同处理对AML细胞中化合物1的功效谱的影响。这很重要，因为细胞杀伤水平的增加可能导致细胞因子释放综合征，而细胞凋亡的速率或深度的降低可能导致肿瘤杀伤不足并且增加胚细胞再结合的风险。观察到与化合物1单药剂治疗相比，地塞米松组合不改变半胱天冬酶3/7激活的速率和深度(图10B)。一致地，通过CellTitre-Glo测定测量的总细胞活力显示地塞米松不改变化合物1的EC50(图10C)。这些结果表明地塞米松不干扰化合物1对AML细胞的杀伤动力学，支持了地塞米松在预防低血压方面的临床应用。
图11提供了化合物1的IL-1β诱导机制的示意图。如图11所指示，化合物1处理后的GSPT1降解开启GCN2通路，所述通路上调前体-IL-1并且激活半胱天冬酶8。激活的半胱天冬酶8将前体-IL-1加工成成熟IL-1β，其随后从细胞中释放出来，引起炎症反应和潜在的低血压。
实施例7：第二药剂对化合物1介导的IL-1β诱导的影响
测试在两种AML细胞系ML-2和MOLM13中强的松、强的松龙、甲基强的松龙、皮质醇、可的松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松对由化合物1诱导的IL-1β水平的影响。图12和图13示出了分别在ML-2和MOLM13细胞系中，化合物1诱导的IL-1b可以被强的松、强的松龙、甲基强的松龙、皮质醇、可的松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松抑制。
上述实施方案旨在仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验来确定特定化合物、材料和程序的许多等效方案。所有此类等效方案都被认为是在本发明的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (52)

1.一种治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)相关的低血压的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
2.一种抑制癌症患者的与2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)相关的白介素-1β诱导的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述白介素-1受体拮抗剂是阿那白滞素。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述白介素-1β阻断剂是卡那单抗。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述白介素-1β诱导被抑制约10％或更多。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述白介素-1β诱导被抑制约10％至90％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述急性髓系白血病是难治性或复发性急性髓系白血病。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是约0.1mg至约10mg。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是约0.3mg、0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3mg、3.6mg、4.5mg、5.4mg或8.1mg/天。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的第1至5天施用化合物1。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗周期包含23天的停药期。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在42天治疗周期的第1至5天施用化合物1。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的第1至3天施用化合物1。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的第1至5天和第15至19天施用化合物1。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述治疗周期重复至少一次。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗周期重复2至4倍。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述方法包括在化合物1之前施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述周期的第1天化合物1之前至少3天施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
24.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述患者没有扰乱正常钙稳态或阻止补钙的障碍。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用治疗有效量的另一种另外的活性药剂或支持性护理疗法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述其他另外的活性药剂选自造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理活性突变体或衍生物和特异性结合癌症抗原的治疗性抗体。
27.一种化合物，所述化合物用于治疗、预防、管理和/或改善癌症患者的与所述化合物相关的低血压的方法，其中所述化合物是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)，并且其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
28.一种化合物，所述化合物用于抑制癌症患者的与所述化合物相关的白介素-1β诱导的方法，其中所述化合物是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物(化合物1)，并且其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1和治疗有效量的糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻断剂。
29.根据权利要求27或28所述的用于所述用途的化合物，其中所述糖皮质激素受体激动剂是强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安西龙、倍他米松或地塞米松。
30.根据权利要求27或28所述的用于所述用途的化合物，其中所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。
31.根据权利要求27或28所述的用于所述用途的化合物，其中所述白介素-1受体拮抗剂是阿那白滞素。
32.根据权利要求27或28所述的用于所述用途的化合物，其中所述白介素-1β阻断剂是卡那单抗。
33.根据权利要求28所述的用于所述用途的化合物，其中所述白介素-1β诱导被抑制约10％或更多。
34.根据权利要求28所述的用于所述用途的化合物，其中所述白介素-1β诱导被抑制约10％至90％。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌症是白血病。
36.根据权利要求35所述的用于所述用途的化合物，其中所述白血病是急性髓系白血病。
37.根据权利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述急性髓系白血病是难治性或复发性急性髓系白血病。
38.根据权利要求27-37中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中化合物1的治疗有效量是约0.1mg至约10mg。
39.根据权利要求27-38中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中化合物1的治疗有效量是约0.3mg、0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3mg、3.6mg、4.5mg、5.4mg或8.1mg/天。
40.根据权利要求27-39中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中在28天治疗周期的第1至5天施用化合物1。
41.根据权利要求40所述的用于所述用途的化合物，其中所述治疗周期包含23天的停药期。
42.根据权利要求27-41中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中在42天治疗周期的第1至5天施用化合物1。
43.根据权利要求27-41中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中在28天治疗周期的第1至3天施用化合物1。
44.根据权利要求27-43中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中在28天治疗周期的第1至5天和第15至19天施用化合物1。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述治疗周期重复至少一次。
46.根据权利要求45所述的用于所述用途的化合物，其中所述治疗周期重复2至4倍。
47.根据权利要求27-46中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述方法包括施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
48.根据权利要求27-47中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述方法包括在化合物1之前施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
49.根据权利要求27-48中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述方法包括在所述周期的第1天化合物1之前至少3天施用钙、骨化三醇或维生素D补充剂中的一种或多种。
50.根据权利要求46-48中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述患者没有扰乱正常钙稳态或阻止补钙的障碍。
51.根据权利要求27-50中任一项所述的用于所述用途的化合物，进一步包括施用治疗有效量的另一种另外的活性药剂或支持性护理疗法。
52.根据权利要求51所述的所述用途的化合物，其中所述其他另外的活性药剂选自造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理活性突变体或衍生物和特异性结合癌症抗原的治疗性抗体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2956767T3 (es) 2016-01-08 2023-12-27 Celgene Corp Formulaciones de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
CN114761004A (zh) 2019-12-06 2022-07-15 细胞基因公司 用于制备2-(4-氯苯基)-n-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2，2-二氟乙酰胺的方法
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160009683A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2956767T3 (es) * 2016-01-08 2023-12-27 Celgene Corp Formulaciones de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
CN108712904B (zh) * 2016-01-08 2022-08-02 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途
US11963520B2 (en) * 2016-01-19 2024-04-23 Celgene Corporation Transgenic mouse expressing human cereblon
CN115282149A (zh) * 2016-06-06 2022-11-04 细胞基因公司 用抗癌剂治疗血液恶性肿瘤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160009683A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
CN106660991A (zh) * 2014-07-11 2017-05-10 细胞基因公司 抗增殖化合物及其使用方法

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