CN114901276A - 化合物、聚合物、装置及其用途 - Google Patents
化合物、聚合物、装置及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114901276A CN114901276A CN202080086657.8A CN202080086657A CN114901276A CN 114901276 A CN114901276 A CN 114901276A CN 202080086657 A CN202080086657 A CN 202080086657A CN 114901276 A CN114901276 A CN 114901276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- polymer
- heteroalkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 394
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 215
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 388
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 249
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 206
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 206
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 144
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 123
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 108
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- -1 RNA (e.g. Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 75
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 67
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical group O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 55
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 54
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 44
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 23
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 22
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 22
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 16
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 9
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 7
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 7
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 claims description 7
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 6
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 5
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 15
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 157
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 107
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 105
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 55
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 55
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 15
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 14
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 13
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 11
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 9
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 7
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 5
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 4
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000000565 lesser omentum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 3
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 3
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 3
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006344 thermoplastic copolyester Polymers 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 2
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000029751 Amino acid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- SGDNWHAIVSVXDF-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1CN(C1)CC#C Chemical compound CS(=O)(=O)C1CN(C1)CC#C SGDNWHAIVSVXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- XQXDTQGUROYQMI-UHFFFAOYSA-N ClC#CCN1CCS(CC1)(=O)=O Chemical compound ClC#CCN1CCS(CC1)(=O)=O XQXDTQGUROYQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 2
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100222387 Mus musculus Cxcl15 gene Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006140 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006465 Styrenic thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 2
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 2
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960003106 micronomicin sulfate Drugs 0.000 description 2
- MQDGQSCLOYLSEK-SCFBDNQUSA-N micronomicin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N MQDGQSCLOYLSEK-SCFBDNQUSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 description 2
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 229960004832 netilmicin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 2
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002397 thermoplastic olefin Polymers 0.000 description 2
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001862 ultra low molecular weight polyethylene Polymers 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCLMKDWXUGDKL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCOC=C HWCLMKDWXUGDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyethanol Chemical compound OCCOC=C VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- VGUZBHCVRWHGTL-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1CNC1 VGUZBHCVRWHGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- WRDNCFQZLUCIRH-UHFFFAOYSA-N 4-(7-azabicyclo[2.2.1]hepta-1,3,5-triene-7-carbonyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C1C=C2 WRDNCFQZLUCIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZIZOYSYHBNM-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCN(CC#C)CC1 CZBZIZOYSYHBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)CO2)O)O1 PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- 102000006267 AMP Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108700016228 AMP deaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 108010029692 Bisphosphoglycerate mutase Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100396583 Bos taurus IFNW1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021984 C-C motif chemokine 4-like Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101150049756 CCL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011672 CCL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010009575 CD55 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000049 Carbon (fiber) Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150075117 Ccl12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229910000531 Co alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100228739 Danio rerio mstnb gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011518 Danon disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035968 Disorder of purine or pyrimidine metabolism Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 201000007176 Factor XII Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 208000001948 Farber Lipogranulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033149 Farber disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100232738 Gallus gallus IFNL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058102 Glycogen Debranching Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 description 1
- 102000017475 Glycogen debranching enzyme Human genes 0.000 description 1
- 208000035148 Glycogen storage disease due to LAMP-2 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000718525 Homo sapiens Alpha-galactosidase A Proteins 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000896959 Homo sapiens C-C motif chemokine 4-like Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001044447 Homo sapiens Interferon kappa Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000716729 Homo sapiens Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700037017 Hyaluronidase Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000005503 Hyaluronidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101150046085 INHBA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101150098378 Il17a gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100022469 Interferon kappa Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical class CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920010126 Linear Low Density Polyethylene (LLDPE) Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- 208000003221 Lysosomal acid lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101150048453 MSTN gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 208000030162 Maple syrup disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 229910001182 Mo alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 1
- 208000028781 Mucopolysaccharidosis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000000149 Multiple Sulfatase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101100072416 Mus musculus Il22b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100288960 Mus musculus Lefty1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001065556 Mus musculus Lymphocyte antigen 6G Proteins 0.000 description 1
- 101000863881 Mus musculus Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100370000 Mus musculus Tnfsf13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102100033223 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150108116 PGLYRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000011025 Phosphoglycerate Mutase Human genes 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025816 Sanfilippo syndrome type A Diseases 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101150116986 THPO gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 229920010346 Very Low Density Polyethylene (VLDPE) Polymers 0.000 description 1
- 201000000839 Vitamin K Deficiency Bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-UHFFFAOYSA-N [6-[[6-[4-[4-(5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl)oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-(3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl)-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6h-anthracen-2-yl]oxy]-4-(4-hydroxy-5-methoxy-6 Chemical compound CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(OC(C)=O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1OC(C)=O)CC1OC1CC(O)C(OC)C(C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical compound [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000013466 adhesive and sealant Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004917 carbon fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N chlorothalonil Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C#N)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- SZMZREIADCOWQA-UHFFFAOYSA-N chromium cobalt nickel Chemical compound [Cr].[Co].[Ni] SZMZREIADCOWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTLIPZTSJSULJ-UHFFFAOYSA-N chromium molybdenum Chemical compound [Cr].[Mo] VNTLIPZTSJSULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SUCQPHMWFOCTTR-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Ru]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SUCQPHMWFOCTTR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTXDPTMKBJXEOW-UHFFFAOYSA-N dioxoiridium Chemical compound O=[Ir]=O HTXDPTMKBJXEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229950000335 fasinumab Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010070004 glucose receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000569 greater omentum Anatomy 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005613 guluronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000449 hafnium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Hf+4] WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 102000043404 human GLA Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000016325 inherited fatty acid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical group [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000457 iridium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930195027 lapatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000024393 maple syrup urine disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000931 miocamycin Drugs 0.000 description 1
- GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N miocamycin Chemical compound C1[C@](OC(C)=O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000012226 mucopolysaccharidosis type IIIA Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000623 nickel–chromium alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N phenylethane boronic acid Chemical compound OB(O)CCC1=CC=CC=C1 VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001504 poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001285 shape-memory alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000701 subdural space Anatomy 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920006345 thermoplastic polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920006348 thermoplastic styrenic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006342 thermoplastic vulcanizate Polymers 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000016794 vitamin K deficiency hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
本文描述了具有式(I)的化合物、包含具有式(II)的化合物的聚合物和可植入元件、以及其组合物和使用方法。特别地,这些化合物、经修饰的聚合物、可植入元件和相关组合物可以在用于预防和治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法中使用。
Description
背景技术
植入装置的功能在很大程度上取决于接受者的生物免疫应答途径(Anderson等人,Semin.Immunol.[免疫学研讨文辑]20:86–100(2008);Langer,Adv.Mater.[先进材料]21:3235–3236(2009))。免疫应答的调节可以对这些装置的保真度和功能产生有益的作用。因此,本领域中需要实现这一目标的新的化合物、组合物和装置。
发明内容
本文描述了具有式(I)的化合物、具有式(II)的化合物、经一种或多种具有式(II)的化合物修饰的聚合物和包含具有式(II)的化合物的可植入元件、以及其组合物和使用方法。特别地,这些化合物、经修饰的聚合物、可植入元件和相关组合物可以在用于预防和治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法中使用。
在一方面,本披露的特征在于一种具有式(I)的化合物:
A-L1-M-L2-P-L3-Z (I)
或其药学上可接受的盐,其中变量A、L1、M、L2、P、L3、Z以及它们的子变量在本文中定义。在一些实施例中,具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、或(I-l)的化合物)是本文的表1中所示的化合物中的一种。
在另一方面,本披露的特征在于一种聚合物,其经具有式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐修饰,其中变量A、L1、M、L2、P、L3、Z以及它们的子变量在本文中定义。在一些实施例中,该聚合物是多糖,例如,藻酸盐、透明质酸盐或壳聚糖。在一些实施例中,该聚合物是藻酸盐。在一些实施例中,具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、或(II-l)的化合物)是本文的表2中所示的化合物中的一种。
在另一方面,本披露的特征在于一种可植入元件(例如,装置或材料),其包含如本文所述的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,该化合物与该可植入元件的表面缔合(例如,共价结合到可植入元件的表面)。在其他实施例中,该可植入元件包含经具有式(II)的化合物修饰的聚合物。在一些实施例中,具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐(例如,具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、或(II-l)的化合物)是本文的表2中所示的化合物中的一种。
在一些实施例中,该可植入元件包含细胞。示例性细胞类型包括上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞以及间充质干细胞(MSC)。在一些实施例中,该可植入元件包含上皮细胞,例如,视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)。在一些实施例中,该可植入元件包含工程化细胞(例如,工程化上皮细胞,例如,工程化RPE细胞)。
在一些实施例中,该细胞(例如,工程化细胞)产生物质,例如治疗剂。示例性治疗剂包括核酸(例如,RNA或DNA)、蛋白质(例如,激素、酶、抗体、抗体片段、抗原或表位)、小分子、脂质、药物、疫苗或它们的任何衍生物。例如,可植入元件可以包含能够产生蛋白质(例如,凝血因子(例如,因子VIII蛋白)或激素(例如,胰岛素))的工程化细胞。
在另一方面,本披露的特征在于一种向受试者提供物质(例如,治疗剂)的方法,该方法包括向该受试者施用可植入元件,该可植入元件包含(i)如本文所述的具有式(II)的化合物和(ii)能够产生物质(例如,治疗剂)的细胞。在一些实施例中,该物质是治疗剂,例如蛋白质(例如,凝血因子(例如,因子VIII蛋白)或激素(例如,胰岛素))。
在另一方面,本披露的特征在于一种用能够治疗疾病、障碍、或病症的治疗剂治疗受试者的疾病、障碍、或病症的方法,该方法包括向该受试者施用可植入元件,该可植入元件包含(i)如本文所述的具有式(II)的化合物和(ii)能够产生治疗剂的细胞。在一些实施例中,该障碍是凝血障碍(例如,A型血友病)、溶酶体贮积障碍(例如,法布里病(FabryDisease)、MPS I)、内分泌障碍、糖尿病、或神经系统变性疾病。
在一些实施例中,提供物质的方法或治疗的方法包括减少对施用的可植入元件的异物反应(例如,最小化可植入元件上的关节囊周纤维化过度生长(PFO)的形成)。
在本披露的任何和所有方面,在一些实施例中,具有式(I)的化合物、经具有式(II)的化合物修饰的聚合物、或包含具有式(II)的化合物的可植入元件(例如,装置或材料)不是WO 2012/112982、WO 2012/167223、WO 2014/153126、WO 2016/187225、WO 2016/019391、WO 2017/075630、WO 2017/075631、WO 2018/067615、WO 2019/169333以及US2016-0030359中的任一项所述的化合物、聚合物、或可植入元件。在一些实施例中,具有式(II)的化合物通过不同于WO 2012/112982、WO 2012/167223、WO 2014/153126、WO 2016/187225、WO 2016/019391、WO 2017/075630、WO 2017/075631、WO 2018/067615、WO 2019/169333以及US 2016-0030359中的任一项所述的附接基团的附接基团附接到聚合物或可植入元件(例如,装置或材料)。
本文阐述本发明的一个或多个实施例的细节。根据具体实施方式、附图、实例以及权利要求,本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。
具体实施方式
本披露提供了化合物(例如,具有式(I)的化合物、或具有式(II)的化合物),经具有式(II)的化合物修饰的聚合物,以及包含具有式(II)的化合物的可植入元件(例如,装置和材料),以及其相关的组合物和使用方法。特别地,本文所述的化合物、聚合物和可植入元件可以在用于预防和治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法中使用。在一些实施例中,具有式(I)的化合物,和包含具有式(II)的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物的聚合物和可植入元件能够减轻受试者的免疫应答。
定义
因此,可以更容易地理解本发明,某些技术术语和科学术语在下文具体定义。除非在本文件的其他地方具体定义,否则本文使用的所有其他技术术语和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文所用,包括所附权利要求在内,词语如“一个/种(a/an)”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代,除非上下文另有明确说明。
“约”,当在本文中用于修饰数值定义的参数(例如,如本文所述的聚合物或可植入元件的物理描述,如直径、球度、颗粒(例如,水凝胶胶囊)中的细胞数量、制剂中的颗粒数量)时,意指该参数可以在该参数的所述数值之上或之下变化多达15%。例如,被定义为具有约1.5毫米(mm)的平均直径并包封约5百万(M)个细胞的可植入元件可以具有1.275至1.725mm的平均直径,并且可以包封约4.25M至5.75M个细胞。在一些实施例中,术语“约”意指参数可以在该参数的所述数值之上或之下变化多达10%或5%。
如本文所用,“获取”(“acquire”或“acquiring”)是指通过“直接获取”或“间接获取”值或物理实体来获得该值(例如,数值)或图像或物理实体(例如,样品)的占有。“直接获取”意指执行一个过程(例如,执行分析方法或方案)来获得值或物理实体。“间接获取”是指从另一方或来源(例如,直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实体。直接获取值或物理实体包括执行包括实物的物理变化的过程或使用机器或装置。直接获取值的实例包括从人受试者获得样品。直接获取值包括执行使用机器或装置例如,荧光显微镜来获取荧光显微镜数据的过程。
如本文所用,“施用(administer、administering或administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、置于或以其他方式向受试者引入本文所述的实体(例如,可植入元件,例如,包含第一隔室、第二隔室和具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物的颗粒(包括包封细胞例如工程化的RPE细胞的颗粒),或包含所述颗粒的组合物),或将该实体提供给受试者用于施用。
如本文所用,“去纤维化”意指减轻对包含化合物或材料的植入物的异物反应(FBR)的至少一方面(例如,最小化植入物上关节囊周纤维化过度生长(PFO)的形成)的化合物或材料。例如,由将包含去纤维化化合物(例如,包含经表1或表2中列出的化合物共价修饰的聚合物的水凝胶胶囊)的聚合物或装置(例如,水凝胶胶囊)植入至生物组织或组织液中而诱发的该生物组织或组织液中的FBR与由植入无效去纤维化参照聚合物或装置(即,缺少任何去纤维化化合物,但在其他方面具有基本上相同的组成(例如,由相同的未经修饰的聚合物形成的并且具有基本上相同的形状和尺寸的水凝胶胶囊))而诱发的FBR相比,出现的量较低,或时间较晚。在实施例中,通过含有植入装置(例如,水凝胶胶囊)的组织或组织液中的免疫应答来评估FBR的程度,其可以包括例如蛋白质吸附、巨噬细胞、多核异物巨细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞和血管生成,该评估使用本领域已知的测定,例如,如WO 2017/075630中所述,或使用Vegas,A.等人,Nature Biotechnol[自然生物技术](同上)中描述的一种或多种测定/方法,例如,植入胶囊的皮下组织蛋白酶测量,马森三色(Masson’s trichrome,(MT)),组织切片苏木精或伊红染色、胶原蛋白密度定量,细胞染色和巨噬细胞共聚焦显微镜检查(CD68或F4/80),粒细胞(Siglec-F、Ly-6G),肌成纤维细胞(α-肌肉肌动蛋白,SMA)或一般细胞沉积,已知炎症因子和免疫细胞标志物的79个RNA序列的定量,或在合适的测试受试者(例如免疫活性小鼠)的腹膜内空间中14天后对回收的装置(例如胶囊)上的巨噬细胞和中性粒细胞进行FACS分析。在实施例中,通过测量含有一种或多种免疫应答生物标志物(例如,组织蛋白酶、TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-1、IL-4、IL-5、CCL2、CCL4、TIMP-1)的植入物在组织或组织液中的水平来评估FBR。在一些实施例中,通过在向合适的测试受试者(例如,免疫活性小鼠)施用后,一次或多次地检查植入物(例如,水凝胶胶囊)上的PFO的量来评估FBR;该评估可以使用本领域已知的测定进行,例如本定义中所述的任何测定。在一些实施例中,由本发明的经修饰的聚合物或装置(例如,包含布置在其外表面的本文所述的去纤维化化合物的水凝胶胶囊)诱发的FBR(例如,PFO)的一方面比由无效去纤维化参照聚合物或装置诱发的相同FBR方面低至少约80%、约85%、约90%、约95%、约99%、或约100%,或出现晚至少约10%、约20%、约40%、或约50%。在一些实施例中,FBR(例如,一种或多种生物标志物的水平)是在约30分钟、约1小时、约6小时、约12小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约1周、约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月或更长时间后测量的。
如本文所用,“细胞”是指工程化细胞或未经工程化细胞。
如本文所用,“有效量”是指化合物、经修饰的聚合物或本文所述的可植入元件(例如进一步包含细胞(例如,工程化细胞)或由细胞(例如,工程化细胞)产生的药剂(例如,治疗剂))的足以减轻或引发生物应答(例如,最小化免疫应答)或足以治疗疾病、障碍或病症的量。如本领域普通技术人员将理解的,有效量可以根据如所希望的生物学终点,治疗剂、组合物或可植入元件的药代动力学,所治疗的病症,施用模式,以及受试者的年龄和健康状况等因素而改变。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。例如,为了减少由可植入元件诱发的异物反应(例如,PFO),本文所述的化合物能以有效减少PFO或阻止纤维化组织在可植入元件上或附近的生长或扩散的量布置在可植入元件的表面上。
如本文所用,“内源核酸”是天然存在于受试者细胞中的核酸。
如本文所用,“内源多肽”是天然存在于受试者细胞中的多肽。
如本文所用,“工程化细胞”是具有非天然存在的改变并且典型地包含在未工程化(外源核酸序列)的类似条件下在其他方面类似的细胞中不存在(或以不同水平存在)的核酸序列(例如,DNA或RNA)或多肽的细胞。在实施例中,工程化细胞包含外源核酸(例如,载体或改变的染色体序列)。在实施例中,工程化细胞包含外源多肽。在实施例中,工程化细胞包含外源核酸序列,例如不存在于未工程化的类似细胞中的序列,例如DNA或RNA。在实施例中,外源核酸序列是染色体的,例如,外源核酸序列是布置在内源染色体序列中的外源序列。在实施例中,外源核酸序列是染色体或染色体外的(例如,非整合的载体)。在实施例中,外源核酸序列包含RNA序列,例如mRNA。在实施例中,外源核酸序列包含染色体或染色体外外源核酸序列,该染色体或染色体外外源核酸序列包含表达为RNA例如mRNA或调节性RNA的序列。在实施例中,外源核酸序列包含染色体或染色体外核酸序列,该染色体或染色体外核酸序列包含编码多肽的序列,或表达为多肽的序列。在实施例中,外源核酸序列包含第一染色体或染色体外外源核酸序列,该第一染色体或染色体外外源核酸序列调节第二核酸序列的构象或表达,其中第二氨基酸序列可以是外源的或内源的。例如,工程化细胞可包含控制内源序列表达的外源核酸。在实施例中,工程化细胞包含以一定水平或分布存在的多肽,其不同于未经工程化的类似细胞中发现的水平。在实施例中,工程化细胞包含经工程化以提供RNA或多肽的细胞。例如,工程化细胞可以包含外源核酸序列,该外源核酸序列包含染色体或染色体外外源核酸序列,该染色体或染色体外外源核酸序列包含表达为RNA(例如,mRNA或调节性RNA)的序列。在实施例中,工程化细胞包含外源核酸序列,该外源核酸序列包含染色体或染色体外核酸序列,该染色体或染色体外核酸序列包含编码多肽或表达为多肽的序列。在实施例中,工程化细胞包含调节内源序列的构象或表达的外源核酸序列。在实施例中,从稳定转染的细胞群或单克隆细胞系培养工程化细胞(例如,RPE细胞)。
如本文所用,“外源核酸”是不天然存在于受试者细胞(例如,工程化细胞)中的核酸。
如本文所用,“外源多肽”是不天然存在于受试者细胞(例如,工程化细胞)中的多肽。
如本文所用,“可植入元件”包含细胞,例如多个细胞,例如细胞簇,其中该一个或多个细胞完全或部分地布置在封闭组分内(该封闭组分不是细胞),例如,该封闭组分包含非细胞组分。术语“可植入元件”包含本文所述的装置或材料。在实施例中,该可植入元件抑制免疫攻击或免疫攻击对一个或多个封闭细胞的影响。在实施例中,该可植入元件包含半透膜或半透性聚合物基质或涂层。典型地,该可植入元件允许小分子(例如营养物和废物)通过。典型地,该可植入元件允许由布置在封闭组分内的细胞释放的产物(例如,治疗性多肽)通过。在实施例中,例如与未布置在可植入元件中的类似细胞相比,放置在可植入元件内使针对可植入元件(例如针对该可植入元件内的细胞)的宿主应答(例如,免疫应答,例如纤维化应答)的影响最小化。本文所述的可植入元件包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐,例如,如与缺少该化合物的类似或在其他方面相同的可植入元件相比,该可植入元件使受试者针对可植入元件的免疫应答(例如,纤维化应答)的影响最小化,该免疫应答例如针对可植入元件内的封闭组分或细胞的免疫应答。在一些实施例中,该可植入元件(例如,装置或材料)与本文所述的化合物(例如,具有式(II)的化合物)缔合(例如,直接缔合)。在一些实施例中,具有式(II)的化合物直接结合到该可植入元件(例如,装置或材料)。在一些实施例中,该可植入元件(例如,装置或材料)包含经具有式(II)的化合物修饰的聚合物。
如本文所用,“关节囊周纤维化过度生长”或“PFO”是指由于对可植入元件的异物反应,在部分或全部可植入元件(例如,水凝胶胶囊)上形成的纤维化细胞层。
如本文所用,“多肽”是指包含通过肽键连接的氨基酸残基并且具有至少两个、且在实施例中至少10、100或200个氨基酸残基的聚合物。
如本文所用,“预防”(“Prevention”、“prevent”和“preventing”)是指包括在疾病、障碍或病症发作之前施用或应用疗法(例如,施用包封细胞的可植入元件的组合物(例如,如本文所述)),以排除所述疾病、障碍或病症的身体表现的治疗。在一些实施例中,“预防”(“Prevention”、“prevent”和“preventing”)需要疾病、障碍或病症的体征或症状尚未发展或尚未观察到。
“替代疗法”或“替代蛋白”是治疗性蛋白或其功能片段,该治疗性蛋白或其功能片段在患有与蛋白质的减少、改变或缺乏相关的疾病或病症的受试者中替代或增加减少的、以不足的量存在的、改变的(例如,突变的)或缺乏的蛋白。实例是某些凝血障碍中的某些凝血因子或某些溶酶体贮积病中的某些溶酶体酶。在实施例中,替代疗法或替代蛋白提供内源蛋白的功能。在实施例中,替代疗法或替代蛋白具有与被替换蛋白的天然存在的变体(例如野生型等位基因或与障碍无关的等位基因)相同的氨基酸序列。在实施例中,替代疗法或替代蛋白的氨基酸序列与天然存在的变体(例如野生型等位基因或与障碍无关的等位基因,例如受试者携带的等位基因)具有不超过约1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%或20%的氨基酸残基处不同。
如本文所用,“受试者”是指人或非人动物。在实施例中,该受试者是人(即,男性或女性,例如,任何年龄组,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如,年轻成人、中年成人、或老年成人))。在实施例中,该受试者是非人动物,例如哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴))。在实施例中,该受试者是商业上相关的哺乳动物(例如,牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或禽(例如,商业相关的禽,例如,鸡、鸭、鹅或火鸡)。在某些实施例中,该动物是哺乳动物。该动物可以是雄性的或雌性的并且处于任何发育阶段。非人的动物可以是转基因动物。
如本文所用,“治疗”(“Treatment”、“treat”、和“treating”)是指减轻、逆转、缓解、延迟疾病、障碍或病症的一种或多种症状、表现或潜在病因的发作或抑制其进展中的一种或多种。在实施例中,治疗包含减轻、逆转、缓解、延迟疾病、障碍或病症的症状的发作或抑制其进展。在实施例中,治疗包含减轻、逆转、缓解、延迟疾病、障碍或病症的表现的发作或抑制其进展。在实施例中,治疗包含减轻、逆转、缓解、减轻或延迟疾病、障碍或病症的潜在病因的发作。在一些实施例中,“治疗”(“treatment”、“treat”和“treating”)需要已经发展或已经观察到疾病、障碍或病症的体征或症状。在其他实施例中,可以在没有疾病或病症的体征或症状时施用治疗,例如在预防性治疗中。例如,先于症状的发作(例如,考虑症状历史和/或根据遗传的或其他易感因素)施用治疗至易感个体。症状已经消退后也可以继续治疗,例如,以延迟或防止复发。在一些实施例中,治疗包含预防,而在其他实施例中则不包含。
选定的化学定义
下面更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据the PeriodicTable of the Elements[化学元素周期表],CAS版,Handbook of Chemistry and Physics[化学和物理手册],第75版,内封面进行鉴定,并且特定官能团总体上如其中所述来定义。另外,有机化学的通用原理以及特定的官能部分和反应性描述于以下:Thomas Sorrell,Organic Chemistry[有机化学],University Science Books[大学科学书籍],Sausalito[索萨利托],1999;Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry[March高级有机化学],第5版,John Wiley&Sons,Inc.[约翰威利父子公司],纽约,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH Publishers,Inc.[VCH出版社],纽约,1989;和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis[一些现代有机合成方法],第3版,Cambridge University Press[剑桥大学出版社],剑桥,1987。
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当列举数值范围时,意图涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如,“C1-C6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
如本文所用,“烷基”是指具有1至24个碳原子(“C1-C24烷基”)的直链或支链的饱和烃基团。在一些实施例中,烷基基团具有1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)、1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)、1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)、1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)、或1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中,烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)。C1-C6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基基团的另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。烷基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的烷基”)或经一个或多个取代基取代的(“经取代的烷基”);例如,例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
如本文所用,“烯基”是指具有2至24个碳原子、一个或多个碳碳双键以及没有碳碳三键的直链或支链的烃基团(“C2-C24烯基”)。在一些实施例中,烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)、2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)、2至5个碳原子(“C2-C5烯基”)、2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)、2至3个碳原子(“C2-C3烯基”)或2个碳原子(“C2烯基”)。该一个或多个碳碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括上述C2-4烯基基团,以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的烯基”)或经一个或多个取代基(例如,如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代的(“经取代的烯基”)。
如本文所用,术语“炔基”是指具有2至24个碳原子、一个或多个碳碳三键的直链或支链的烃基团(“C2-C24烯基”)。在一些实施例中,炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)、2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)、2至5个碳原子(“C2-C5炔基”)、2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)、2至3个碳原子(“C2-C3炔基”)、或2个碳原子(“C2炔基”)。该一个或多个碳碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基基团的实例包括乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。炔基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的炔基”)或经一个或多个取代基(例如,如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代的(“经取代的炔基”)。
如本文所用,术语“杂烷基”是指包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子的非环状稳定的直链或支链或其组合,并且其中氮、磷、硅或硫原子可以任选地被氧化,并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可被置于杂烷基基团的任意位置处。示例性杂烷基基团包括但不限于:-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。多达两个或三个杂原子可以是连续的,例如像-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。当列举“杂烷基”然后列举特定的杂烷基基团如-CH2O、-NRCRD等时,应理解术语杂烷基和-CH2O或-NRCRD不是冗余或相互排斥的。而是,列举特定的杂烷基基团以增加清晰度。因此,术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基基团,例如-CH2O,-NRCRD等。
除非另有说明,术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”或“杂亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分分别意指衍生自烷基、烯基、炔基或杂烷基的二价基团。亚烷基、亚烯基、亚炔基、或杂亚烷基基团可以描述为,例如,C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、或C1-C6杂亚烷基。在杂亚烷基基团的情况下,杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如,亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,所书写的连接基团的式的方向不暗示连接基团的取向。例如,式-C(O)2R’-可以表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
如本文所用,“芳基”是指具有6-14个环碳原子以及提供在芳族环系统中的零个杂原子的单环或多环的(例如,二环或三环的)4n+2芳族环系统(例如,在环阵列中具有6、10、或14个π电子)的基团(“C6-C14芳基”)。在一些实施例中,芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施例中,芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中,芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。芳基基团可以描述为例如C6-C10元芳基,其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的芳基”)或经一个或多个取代基取代的(“经取代的芳基”)。
如本文所用,“杂芳基”是指具有环碳原子以及提供在该芳族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n+2芳族环系统(例如,在环阵列中具有6或10个π电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中,附接点可以是碳或氮原子,只要化合价允许。杂芳基二环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”也包括环系统,其中该杂芳基环,如以上定义的,是与一个或多个芳基基团融合的(其中附接点或者在芳基上或者在杂芳基环上),并且在此类情况下,环成员的数目继续称作在该融合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基基团(例如,吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中附接点可以是在其中一环上,即,或者该环承载杂原子(例如,2-吲哚基)或该环不包含杂原子(例如,5-吲哚基)。杂芳基基团可以描述为例如6-10元杂芳基,其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。
在一些实施例中,杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元芳族环系统(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中,杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-8元芳族环系统(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中,杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-6元芳族环系统(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中,该5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中,该5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中,该5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧以及硫的环杂原子。杂芳基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的杂芳基”)或经一个或两个取代基取代的(“经取代的杂芳基”)。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于,吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于,咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于,三唑基、噁二唑基以及噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于,四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于,吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于,哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。含有三或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于,三嗪基以及四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于,氮杂卓基、氧杂卓基以及硫杂卓基。示例性5,6-二环杂芳基基团包括但不限于,吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基基团包括但不限于,萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。其他示例性杂芳基基团包括血红素和血红素衍生物。
如本文所用,术语“亚芳基”和“亚杂芳基”(单独或作为另一取代基的一部分)分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
如本文所用,“环烷基”是指具有从3至10个环碳原子的非芳族环状烃基(“C3-C10环烷基”)并且在该非芳族环系统中不具有杂原子。在一些实施例中,环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)或5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。环烷基基团可以描述为例如C4-C7元环烷基,其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。示例性C3-C6环烷基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C8环烷基基团包括但不限于前面提到的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、立方烷基(C8)、双环[1.1.1]戊烷基(C5)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)、双环[2.1.1]己烷基(C6)、双环[3.1.1]庚烷基(C7)等。示例性C3-C10环烷基基团包括但不限于前面提到的C3-C8环烷基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实例所说明的,在某些实施例中,环烷基基团是单环的(“单环环烷基”)或含有稠合的、桥联的或螺的环系统(如二环系统(“二环环烷基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上所定义的环烷基环与一个或多个芳基基团稠合的环系统,其中附接点在环烷基环上,并且在此类情况下,碳的数目继续指示该环烷基环系统中的碳的数目。环烷基基团的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的环烷基”)或经一个或多个取代基取代的(“经取代的环烷基”)。
如本文所用,“杂环基”是指具有环碳原子以及1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3至10元非芳族环系统的基团(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中,附接点可以是碳或氮原子,只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个环烷基基团稠合的环系统,其中附接点是在该环烷基或杂环基环或者其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统上,其中附接点是在该杂环基环上,并且在此类情况下,环成员的数目继续指示该杂环基环系统中的环成员的数目。杂环基基团可以描述为例如3-7元杂环基,其中术语“元”是指在该部分内的非氢环原子,即碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基的每个实例可以是独立地任选经取代的,即,未经取代的(“未经取代的杂环基”)或经一个或两个取代基取代的(“经取代的杂环基”)。在某些实施例中,该杂环基基团是未经取代的3-10元杂环基。在某些实施例中,该杂环基基团是经取代的3-10元杂环基。
在一些实施例中,杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的5-10元非芳族环系统(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中,杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、以及硫)的5-8元非芳族环系统(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中,杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、以及硫)的5-6元非芳族环系统(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中,该5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中,该5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中,该5-6元杂环基具有一个选自氮、氧以及硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于,氮丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于,氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基以及硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于,四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于,二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于,三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于,哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于,哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二氧杂环己烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于,三嗪基或硫代吗啉基-1,1-二氧化物。含有一个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于,氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基以及硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基基团包括但不限于,氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合至C6芳基环(本文中还称为5,6-二环杂环)的示例性5元杂环基基团包括但不限于,吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合至芳基环的示例性6元杂环基基团(本文也称为6,6-二环杂环)包括但不限于,四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
如本文所用,“氨基”是指基团-NRCRD,其中RC和RD各自独立地是氢、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基。在一些实施例中,氨基是指NH2。
如本文所用,“氰基”是指基团-CN。
除非另有说明,本文使用的“卤代”或“卤素”独立地或作为另一取代基的一部分,是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
如本文所用,“羟基”是指基团-OH。
如本文所定义的烷基基团、烯基基团、炔基基团、杂烷基基团、环烷基基团、杂环基基团、芳基基团和杂芳基基团是任选地取代的(例如,“经取代的”或“未经取代的”烷基基团、“经取代的”或“未经取代的”烯基基团、“经取代的”或“未经取代的”炔基基团、“经取代的”或“未经取代的”杂烷基基团、“经取代的”或“未经取代的”环烷基基团、“经取代的”或“未经取代的”杂环基基团、“经取代的”或“未经取代的”芳基基团或者“经取代的”或“未经取代的”杂芳基基团)。通常,术语“经取代的”,无论是否在术语“任选地”之后,意指存在于基团(例如,碳或氮原子)上的至少一个氢是被允许的取代基替换的,例如,取代后的取代基产生稳定的化合物,例如,不能自发地通过重排、环化、消除或其他反应进行转化的化合物。除非另作说明,“经取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基,并且当在任何给出的结构中的多于一个位置被取代时,在每个位置的取代基或是相同的或是不同的。术语“经取代的”预期包括被有机化合物的所有允许的取代基,如本文所述的使稳定化合物形成的任何取代基取代。本发明设想了任何和所有此类组合以便实现稳定化合物。出于本发明的目的,杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并且使稳定部分形成的任何适合的取代基。
两个或更多个取代基可任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团。此类所谓的成环取代基典型地但不一定与环状基础结构相附接。在一个实施例中,成环取代基附接到基础结构的相邻成员上。例如,附接到环状基础结构的相邻成员上的两个成环取代基产生稠合的环结构。在另一个实施例中,成环取代基附接到基础结构的单一成员上。例如,附接到环状基础结构的单一成员上的两个成环取代基产生螺环结构。在又另一个实施例中,成环取代基附接到基础结构的非相邻成员上。
本文所述的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物可以包含一个或多个不对称中心,因此能以各种异构体形式(例如,对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如,本文所述的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式,或可以呈立体异构体混合物的形式,这些立体异构体混合物包括外消旋混合物以及富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从混合物中分离异构体;或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见,例如,Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和拆分](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约,1981);Wilen等人,Tetrahedron[四面体]33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳希尔公司],纽约,1962);和Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions[拆分剂表和光学拆分]第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[诺特丹大学出版社],诺特丹,印第安纳州1972)。本发明另外地涵盖在本文中作为基本上不含有其他异构体的单独异构体以及可替代地作为各种异构体的混合物而描述的化合物。
如本文所用,纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其他对映异构体或立体异构体(即,是对映异构体过量的)。换句话说,化合物的“S”形式基本上不含该化合物的“R”形式,因此是“R”形式对映异构体过量的。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示该化合物包含大于75重量%、大于80重量%、大于85重量%、大于90重量%、大于91重量%、大于92重量%、大于93重量%、大于94重量%、大于95重量%、大于96重量%、大于97重量%、大于98重量%、大于99重量%、大于99.5重量%、或大于99.9重量%的对映异构体。在某些实施例中,重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
本文所述的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如,H可以是任何同位素形式,包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚);C可以是任何同位素形式,包括12C、13C和14C;O可以是任何同位素形式,包括16O和18O;等。
术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的盐,这些活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本披露中使用的化合物含有相对酸性的官能团时,碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所希望的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐,或类似的盐。当本披露中使用的化合物含有相对碱性的官能团时,酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所希望的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的那些,以及衍生自有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸盐如精氨酸盐等,以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如,Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志]66:1-19(1977))。本披露中使用的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团,这些碱性和酸性官能团允许化合物转化成碱或酸加成盐。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载剂适用于本披露。
除盐形式之外,本披露还可以采用前药形式的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物。前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供可用于本发明的化合物的那些化合物。另外,前药可以通过化学方法或生物化学方法在离体环境中转化为有用的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物。
本文所述的某些具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物能以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在,包括水合形式。一般来说,这些溶剂化形式等效于非溶剂化形式,并且涵盖在本发明的范围内。本文所述的某些具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物能以多种结晶形式或无定形形式存在。通常,所有物理形式对于本披露所考虑的用途是等同的,并且旨在落入本披露的范围内。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂相缔合的化合物的形式。这种物理缔合可以包括氢键结合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二乙醚等。本文所述的化合物可以制备为例如结晶的形式,并且可以是被溶剂化的。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。典型地,在化合物的水合物中所含的水分子的数量与水合物中的化合物分子的数量呈一定的比率。因此,化合物的水合物可以例如由通式R x H2O表示,其中R是化合物并且其中x是大于0的数字。
如本文所用的术语“互变异构体”是指以下化合物,这些化合物具有可互换形态的化合物结构并且在氢原子和电子移位方面变化。因此,两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡。例如,烯醇和酮是互变异构体,因为通过用酸或碱的处理它们快速地相互转化。互变异构形式可以与获得目的化合物的最优化学反应性和生物作用相关。
如本文所用,符号是指与实体的连接,该实体例如为聚合物(例如,形成水凝胶的聚合物,如藻酸盐)或可植入元件(例如,装置或材料)。由表示的连接可以指与实体(例如聚合物或可植入元件)的直接附接,或者可以指通过附接基团与实体的连接。如本文所述,“附接基团”是指用于将具有式(II)的化合物与实体(例如,如本文所述的聚合物或可植入元件)连接的部分,并且可以包含本领域已知的任何附接化学结构。示例性附接基团的列表概述在Bioconjugate Techniques[生物缀合技术](第3版,Greg T.Hermanson,马萨诸塞州沃尔瑟姆:爱思唯尔公司(Elsevier,Inc),2013)。在一些实施例中,附接基团包含烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、或金属,其中RA、RC、RD、RF、RG、x和y各自独立地如本文所述。在一些实施例中,附接基团包含胺、酮、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基或硫醇。在一些实施例中,附接基团是交联剂。在一些实施例中,附接基团是-C(O)(C1-C6-亚烷基)-,其中亚烷基被R1取代,并且R1如本文所述。在一些实施例中,附接基团是-C(O)(C1-C6-亚烷基)-,其中亚烷基被1-2个烷基基团(例如,1-2个甲基基团)取代。在一些实施例中,附接基团是-C(O)C(CH3)2-。在一些实施例中,附接基团是-C(O)(亚甲基)-,其中亚烷基被1-2个烷基基团(例如,1-2个甲基基团)取代。在一些实施例中,附接基团是-C(O)CH(CH3)-。在一些实施例中,附接基团是-C(O)C(CH3)-。
具有式(I)的化合物
本发明的特征在于一种具有式(I)的化合物:
A-L1-M-L2-p-L3-Z (I)
或其药学上可接受的盐,其中:
A是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-或金属,其中每个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基连接至附接基团(例如,本文定义的附接基团)并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是不存在、环烷基、杂环基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R4取代;
Z是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-ORA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,本发明的特征在于一种具有式(I-a)的化合物:
A-L1-M-L2-P-L3-Z (I-a)
或其药学上可接受的盐,其中:
A是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-或金属,其中每个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基连接至附接基团(例如,本文定义的附接基团)并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是不存在、环烷基、杂环基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R4取代;
Z是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-ORA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,具有式(I)或(I-a)的化合物是具有式(I-b)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
A是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-或金属,其中每个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基连接至附接基团(例如,本文定义的附接基团)并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是任选被一个或多个R4取代的杂芳基;
Z是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、-SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),A是氢、烷基、烯基、-ORA、-C(O)ORA、-C(O)RB、-N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,A是氢、烷基、烯基、N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,A是氢。在一些实施例中,A是-N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,A是-N(RC)-。在一些实施例中,A是-N(RC)(RD),并且每个RC和RD独立地是氢或烷基。在一些实施例中,A是-NH2。在一些实施例中,A是-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基),其中烷基被一个或多个R1取代。在一些实施例中,A是-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烯基被一个或多个R1取代。在一些实施例中,R1是C1-C6烷基(例如,甲基)。在一些实施例中,A是-NHC(O)C(CH3)(=CH2)。在一些实施例中,A是-NH2或NHC(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),L1是键、烷基、或杂烷基。在一些实施例中,L1是键或烷基。在一些实施例中,L1是键。在一些实施例中,L1是烷基。在一些实施例中,L1是C1-C6烷基。在一些实施例中,L1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2或-CH2CH2-。在一些实施例中,L1是-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),L3是键、烷基、或杂烷基。在一些实施例中,L3是键。在一些实施例中,L3是烷基。在一些实施例中,L3是C1-C12烷基。在一些实施例中,L3是C1-C6烷基。在一些实施例中,L3是-CH2-。在一些实施例中,L3是杂烷基。在一些实施例中,L3是任选地被一个或多个R2取代(例如,氧代)的C1-C12杂烷基。在一些实施例中,L3是任选地被一个或多个R2取代(例如,氧代)的C1-C6杂烷基。在一些实施例中,L3是-C(O)OCH2-、-CH2(OCH2CH2)2-、-CH2(OCH2CH2)3-、CH2CH2O-或-CH2O-。在一些实施例中,L3是-CH2O-。
在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),M是不存在、烷基、杂烷基、芳基、或杂芳基。在一些实施例中,M是杂烷基、芳基、或杂芳基。在一些实施例中,M是不存在。在一些实施例中,M是烷基(例如,C1-C6烷基)。在一些实施例中,M是-CH2-。在一些实施例中,M是杂烷基(例如,C1-C6杂烷基)。在一些实施例中,M是(-OCH2CH2-)z,其中z是选自从1至10的整数。在一些实施例中,z是选自从1至5的整数。在一些实施例中,M是-OCH2CH2-、(-OCH2CH2-)2、(-OCH2CH2-)3、(-OCH2CH2-)4、或(-OCH2CH2-)5。在一些实施例中,M是-OCH2CH2-、(-OCH2CH2-)2、(-OCH2CH2-)3或(-OCH2CH2-)4。在一些实施例中,M是(-OCH2CH2-)3。
在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),P是杂芳基。在一些实施例中,对于式(I)、(I-a)和(I-b),P是单环杂芳基。在一些实施例中,P是含氮杂芳基。在一些实施例中,P是单环含氮杂芳基。在一些实施例中,P是5元杂芳基。在一些实施例中,P是5元含氮杂芳基。在一些实施例中,P是三唑基。在一些实施例中,P是1,2,3-三唑基。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是被一个或多个R4取代的三唑基。在一些实施例中,R4是氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、-S(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基任选地被一个或多个R7取代。在一些实施例中,R4是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R7(例如,卤素)取代。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是被R4(例如,卤素)取代的三唑基。在一些实施例中,R4是氘、烷基或卤素。在一些实施例中,R4是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R4是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。在一些实施例中,R4是氯。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是
在一些实施例中,对于式(I),(I-a)和(I-b),Z是杂环基。在一些实施例中,Z为单环或二环杂环基。在一些实施例中,Z是4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,Z是4元杂环基。在一些实施例中,Z是6元杂环基。在一些实施例中,Z是含氮杂环基。在一些实施例中,Z是含硫杂环基。在一些实施例中,Z是4元含氮杂环基。在一些实施例中,Z是6元含氮杂环基。在一些实施例中,Z是6元含硫杂环基。在一些实施例中,Z是含有氮原子和硫原子的6元杂环基。在一些实施例中,Z是任选地被一个R5(例如,-S(O)xRE1)取代的4元氮杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)2CH3。
在一些实施例中,具有式(I)或(I-a)的化合物是具有式(I-c)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中环Z1是任选地被1-5个R5取代的杂环基;RC和RD各自独立地是氢、烷基、烯基、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、卤代、或氨基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,环Z1是杂环基。在一些实施例中,环Z1是含氮杂环基。在一些实施例中,环Z1是4元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,环Z1是被1个R5取代的杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。在一些实施例中,w是0。在一些实施例中,w是1。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(I-c)的化合物是具有式(I-d)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,w是0。
在一些实施例中,具有式(I)的化合物是具有式(I-e)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,w是0。
在一些实施例中,具有式(I-d)的化合物是具有式(I-f)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,具有式(I-c)的化合物是具有式(I-g)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是1;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(I-g)的化合物是具有式(I-h)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1和RB1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(I)的化合物是具有式(I-i)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中每个烷基和烯基任选地被1-6个R6取代;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是1;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。
在一些实施例中,具有式(I-i)的化合物是具有式(I-j)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1和RB1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,具有式(I)的化合物是具有式(I-k)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中环Z1是任选地被1-5个R5取代的杂环基;RC和RD各自独立地是氢、烷基、烯基、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、卤代、或氨基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;R10是氢、氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,环Z1是杂环基。在一些实施例中,环Z1是含氮杂环基。在一些实施例中,环Z1是4元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,环Z1是被1个R5取代的杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。在一些实施例中,w是0。在一些实施例中,w是1。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(I)的化合物是具有式(I-l)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC和RD各自是氢。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,烷基和烯基各自被1个R6(例如,-CH3)取代。在一些实施例中,RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,该化合物是具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中,该化合物是化合物300或302。
在一些实施例中,该化合物是具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)、(I-f)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中,该化合物是化合物301或303。
在一些实施例中,具有式(I)(例如,具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l))的化合物或其药学上可接受的盐不是披露于WO 2012/112982、WO 2012/167223、WO 2014/153126、WO 2016/187225、WO 2016/019391、WO2017/075630、WO 2017/075631、WO 2018/067615、WO 2019/169333、或US 2016-0030359的化合物。
表1:具有式(I)的示例性化合物
具有式(II)的化合物
本披露的特征在于经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物,和包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的可植入元件:
其中:
A是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烯基)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、或金属,其中每个任选地与附接基团(例如,本文所述的附接基团)连接并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是不存在、环烷基、杂环基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R4取代;
Z是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-ORA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,本发明的特征在于具有式(II-a)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
A是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烯基)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、或金属,其中每个任选地与附接基团(例如,本文所述的附接基团)连接并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是不存在、环烷基、杂环基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R4取代;
Z是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-ORA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,具有式(II)或(II-a)的化合物是具有式(II-b)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
A是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-或金属,其中每一个任选地连接至附接基团(例如,本文所述的附接基团)并且任选地被一个或多个R1取代;
L1和L3各自独立地是键、烷基或杂烷基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R2取代;
L2是键;
M是不存在、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R3取代;
P是任选被一个或多个R4取代的杂芳基;
Z是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个任选地被一个或多个R5取代;
每个RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、叠氮基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R6取代;
或RC和RD与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R6取代的环(例如,5-7元环);
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个RA1、RB1、RC1、RD1、RE1和RF1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R7取代;
每个R7独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
x是1或2;并且
y是2、3或4。
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),A是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)C(O)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烯基)-、或-N(RC)-。在一些实施例中,A是烷基、N(RC)C(O)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烯基)-、或-N(RC)-。在一些实施例中,A是烷基。在一些实施例中,A是-N(RC)-。在一些实施例中,A是-N(RC)-,并且RC和RD独立地是氢或烷基。在一些实施例中,A是-NH-。在一些实施例中,A是-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、其中亚烷基被R1取代。在一些实施例中,A是-N(RC)C(O)(C1-C6-亚烷基)-、并且R1是烷基(例如,甲基)。在一些实施例中,A是-NHC(O)C(CH3)2-。在一些实施例中,A是-N(RC)C(O)(亚甲基)-,并且R4是烷基(例如,甲基)。在一些实施例中,A是-NHC(O)CH(CH3)-。在一些实施例中,A是-NHC(O)C(CH3)-。
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),L1是键、烷基、或杂烷基。在一些实施例中,L1是键或烷基。在一些实施例中,L1是键。在一些实施例中,L1是烷基。在一些实施例中,L1是C1-C6烷基。在一些实施例中,L1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2或-CH2CH2-。在一些实施例中,L1是-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),L3是键、烷基、或杂烷基。在一些实施例中,L3是键。在一些实施例中,L3是烷基。在一些实施例中,L3是C1-C12烷基。在一些实施例中,L3是C1-C6烷基。在一些实施例中,L3是-CH2-。在一些实施例中,L3是杂烷基。在一些实施例中,L3是任选地被一个或多个R2取代(例如,氧代)的C1-C12杂烷基。在一些实施例中,L3是任选地被一个或多个R2取代(例如,氧代)的C1-C6杂烷基。在一些实施例中,L3是-C(O)OCH2-、-CH2(OCH2CH2)2-、-CH2(OCH2CH2)3-、CH2CH2O-或-CH2O-。在一些实施例中,L3是-CH2O-。
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),M是不存在、烷基、杂烷基、芳基、或杂芳基。在一些实施例中,M是杂烷基、芳基、或杂芳基。在一些实施例中,M是不存在。在一些实施例中,M是烷基(例如,C1-C6烷基)。在一些实施例中,M是-CH2-。在一些实施例中,M是杂烷基(例如,C1-C6杂烷基)。在一些实施例中,M是(-OCH2CH2-)z,其中z是选自从1至10的整数。在一些实施例中,z是选自从1至5的整数。在一些实施例中,M是-OCH2CH2-、(-OCH2CH2-)2、(-OCH2CH2-)3、(-OCH2CH2-)4、或(-OCH2CH2-)5。在一些实施例中,M是-OCH2CH2-、(-OCH2CH2-)2、(-OCH2CH2-)3或(-OCH2CH2-)4。在一些实施例中,M是(-OCH2CH2-)3。
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),P是杂芳基。在一些实施例中,对于式(II)和(II-a),P是单环杂芳基。在一些实施例中,P是含氮杂芳基。在一些实施例中,P是单环含氮杂芳基。在一些实施例中,P是5元杂芳基。在一些实施例中,P是5元含氮杂芳基。在一些实施例中,P是三唑基。在一些实施例中,P是1,2,3-三唑基。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是被一个或多个R4取代的三唑基。在一些实施例中,R4是氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、-S(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基任选地被一个或多个R7取代。在一些实施例中,R4是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R7(例如,卤素)取代。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是被R4(例如,卤素)取代的三唑基。在一些实施例中,R4是氘、烷基或卤素。在一些实施例中,R4是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R4是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。在一些实施例中,R4是氯。在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是在一些实施例中,P是
在一些实施例中,对于式(II)、(II-a)和(II-b),Z是杂环基。在一些实施例中,Z为单环或二环杂环基。在一些实施例中,Z是4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,Z是4元杂环基。在一些实施例中,Z是6元杂环基。在一些实施例中,Z是含氮杂环基。在一些实施例中,Z是含硫杂环基。在一些实施例中,Z是4元含氮杂环基。在一些实施例中,Z是6元含氮杂环基。在一些实施例中,Z是6元含硫杂环基。在一些实施例中,Z是含有氮原子和硫原子的6元杂环基。在一些实施例中,Z是任选地被1个R5(例如,-S(O)xRE1)取代的4元氮杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)2CH3。
在一些实施例中,具有式(II)或(II-a)的化合物是具有式(II-c)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中环Z1是任选地被1-5个R5取代的杂环基;RC是氢、烷基、烯基、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基),其中每个烷基和烯基任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、卤代、或氨基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,环Z1是杂环基。在一些实施例中,环Z1是含氮杂环基。在一些实施例中,环Z1是4元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,环Z1是被1个R5取代的杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。
在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。
在一些实施例中,w是0。在一些实施例中,w是1。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(II-c)的化合物是具有式(II-d)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,w是0。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-e)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,w是0。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-f)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-g)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是1;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC独立地是-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。
在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(II-g)的化合物是具有式(II-h)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;R10独立地是烷基、杂烷基、卤代、氰基、硝基、或氨基;每个RA1和RB1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-i)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;每个R10独立地是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是1;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。
在一些实施例中,具有式(II-i)的化合物是具有式(II-j)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中X是C(R’)(R”)、N(R’)或S(O)x;R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;RC独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1和RB1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,X是S(O)x。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,X是S(O)2。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-k)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中环Z1是任选地被1-5个R5取代的杂环基;RC独立地是氢、烷基、烯基、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、卤代、或氨基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R3、R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-SRE1、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;R10是氢、氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;每个RA1、RB1和RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;m和n各自独立地是1、2、3、4、5或6;w是0、1、或2;q和p各自独立地是从0至25的整数;并且x是0、1或2。
在一些实施例中,环Z1是杂环基。在一些实施例中,环Z1是含氮杂环基。在一些实施例中,环Z1是4元杂环基或6元杂环基。在一些实施例中,环Z1是被1个R5取代的杂环基。在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。在一些实施例中,p是0。在一些实施例中,w是0。在一些实施例中,w是1。在一些实施例中,R10是卤代(例如,Cl)。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物是具有式(II-l)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中RC独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中每个烷基或杂烷基任选地被一个或多个R11取代;每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;RE1独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;q是从0至25的整数;x是0、1或2;并且z是0、1、2、3、4、5、或6。
在一些实施例中,R5是-S(O)xRE1。在一些实施例中,RE1是烷基(例如,-CH3)。在一些实施例中,x是2。在一些实施例中,R5是-S(O)2(CH3)。在一些实施例中,z是1。
在一些实施例中,R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
在一些实施例中,R10是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基、或叠氮基,其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个R11(例如,卤素)取代。在一些实施例中,R10是氘、烷基、或卤素。在一些实施例中,R10是卤素(例如,氟、氯、溴)。在一些实施例中,R10是烷基(例如,-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)。
在一些实施例中,RC是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。在一些实施例中,RC是氢。
在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,q是2、3、4、或5。在一些实施例中,q是3。在一些实施例中,m是1。
在一些实施例中,具有式(II)的化合物包含表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐。
表2:具有式(II)的示例性化合物
在一些实施例中,该化合物是具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中,该化合物是化合物400。
在一些实施例中,该化合物是具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(II-e)、(II-f)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中,该化合物是化合物401。
在一些实施例中,该化合物不是化合物402、化合物403、化合物404、或化合物405。
经修饰的聚合物
经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物可以是直链、支链或交联聚合物,或者具有选择的分子量范围、聚合度、粘度或熔体流动速率的聚合物。支链聚合物可包括以下一种或多种类型:星形聚合物、梳形聚合物、刷状聚合物、树枝化聚合物、接枝共(聚合物)、梯状聚合物和树枝状聚合物。聚合物可以是温敏性聚合物,例如凝胶(例如,在暴露于热或一定温度时变成固体或液体),或者光交联聚合物。
示例性聚合物包括聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙炔、聚(氯乙烯)(PVC)、聚烯烃共聚物、聚(氨酯)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚醚、聚(原酸酯)、聚(碳酸酯)、聚(羟基链烷酸酯)、聚氟烃、聚醚醚酮(PEEK)、聚四氟乙烯(PTFE)、硅酮、环氧树脂、聚-对亚苯基对苯二甲酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙二醇(PEG)、尼龙、聚烯烃、酚醛树脂、天然和合成弹性体、粘合剂和密封剂、聚烯烃、聚砜、聚丙烯腈、生物聚合物如多糖和天然乳胶、胶原蛋白、纤维素聚合物(如烷基纤维素等)、聚乙二醇和甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、多糖、聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸乙醇酸)(PLGA)、聚二噁烷酮(PDA)或外消旋聚(乳酸)、聚碳酸酯(如聚酰胺(如尼龙))、聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸)-聚(L-乳酸)(NAL);接枝至其他聚合物如羧甲基纤维素(CMC)的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、包括嵌段共聚物和末端功能化聚合物的共聚物或聚合物、含有热敏性聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)和/或聚(羟基乙基乙烯基醚)的复合物或共聚物、氟塑料、碳纤维、琼脂糖、藻酸盐、壳聚糖及其共混物或共聚物。在一些实施例中,该聚合物包含聚(环氧乙烷)。在一些实施例中,该聚合物包含聚乙烯醇(PVA)。在一些实施例中,聚合物由单一类型的重复单体单元组成。在其他实施例中,聚合物由不同类型的重复单体单元(例如,两种类型的重复单体单元、三种类型的重复单体单元,例如,聚合物共混物)组成。
在一些实施例中,该聚合物可以包含聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯、以及苯乙烯热塑性弹性体、PEO-PPO-PEO(泊洛沙姆)或其组合。
在实施例中,该聚合物是纤维素,例如,羧甲基纤维素。在实施例中,该聚合物是聚丙交酯、多糖苷或聚己内酯。在实施例中,该聚合物是透明质酸盐,例如,透明质酸钠。在实施例中,该聚合物是聚氨酯、PVP或PEG。在实施例中,该聚合物是胶原蛋白、弹性蛋白或明胶。
在一些实施例中,该聚合物是聚乙烯。示例性的聚乙烯包括超低密度聚乙烯(ULDPE)(例如,具有密度为0.890至0.905g/cm3、含有共聚单体的聚合物);非常低密度的聚乙烯(VLDPE)(例如,具有密度为0.905至0.915g/cm3、含有共聚单体的聚合物);线性低密度聚乙烯(LLDPE)(例如,具有密度为0.915至0.935g/cm3、含有共聚单体的聚合物);低密度聚乙烯(LDPE)(例如,具有密度为约0.915至0.935g/m3的聚合物);中密度聚乙烯(MDPE)(例如,具有密度为0.926至0.940g/cm3、可含有或不含共聚单体的聚合物);高密度聚乙烯(HDPE)(例如,具有密度为0.940至0.970g/cm3、可含有或不含共聚单体的聚合物)。
在一些实施例中,该聚合物是聚丙烯。示例性聚丙烯包括均聚物、无规共聚物(同相共聚物)和抗冲共聚物(多相共聚物),例如McKeen,Handbook of Polymer Applicationsin Medicine and Medical Devices[医药和医疗装置中的聚合物应用手册],3-PlasticsUsed in Medical Devices[3-医疗装置中使用的塑料](2014):21-53中所述。
在一些实施例中,该聚合物是聚苯乙烯。示例性的聚苯乙烯包括通用目的或晶体(PS或GPPS)、高抗冲击性(HIPS)和间同立构(SPS)聚苯乙烯。
在一些实施例中,该聚合物是热塑性弹性体(TPE)。示例性TPE包括(i)TPA-聚酰胺TPE,其包含交替的硬和软区段的具有硬嵌段中的酰胺化学键和软嵌段中的醚和/或酯键的嵌段共聚物;(ii)TPC—共聚酯TPE,其由交替的硬区段和软区段的嵌段共聚物组成,主链中的化学键联是酯和/或醚;(iii)TPO-烯烃TPE,由聚烯烃和常规橡胶的共混物组成,该共混物中的橡胶相具有很少或没有交联;(iv)TPS-苯乙烯类TPE,至少由苯乙烯和特定二烯的三嵌段共聚物组成,其中两个末端嵌段(硬嵌段)是聚苯乙烯,内部嵌段(一个或多个软嵌段)是聚二烯或氢化聚二烯;(v)TPU-氨酯TPE,由交替的硬和软区段的嵌段共聚物组成,在硬嵌段中具有氨酯化学键,在软嵌段中具有醚、酯或碳酸酯键或它们的混合物;(vi)TPV-热塑性硫化橡胶,由热塑性材料和常规橡胶的共混物组成,其中橡胶在共混和混合步骤中通过动态硫化过程交联;和(vii)TPZ-未分类的TPE,其包含除TPA、TPC、TPO、TPS、TPU和TPV分组的那些之外的任何组合物或结构。
在一些实施例中,该聚合物是形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物包含亲水性结构,该结构使它们能够在三维网络中保持大量的水。形成水凝胶的聚合物可以包括形成均聚水凝胶、共聚水凝胶或多元聚合物互穿聚合物水凝胶的聚合物,并且可以是无定形的、半结晶的或结晶性质的,例如,如Ahmed(2015)J Adv Res[高级研究期刊],6:105-121中所述。示例性形成水凝胶的聚合物包括蛋白质(例如,胶原蛋白)、明胶、多糖(例如,淀粉、藻酸盐、透明质酸盐、琼脂糖)和合成聚合物。在一些实施例中,形成水凝胶的聚合物是多糖。
在一些实施例中,该聚合物是多糖。示例性多糖包括藻酸盐、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、透明质酸盐、支链淀粉、糖原、明胶、纤维素、直链淀粉、壳多糖、壳聚糖,或者它们的衍生物或变体,例如,如Laurienzo(2010),Mar Drugs[海洋药物]9:2435-65中所述。聚合物可以包含肝素、硫酸软骨素、皮肤素、葡聚糖或羧甲基纤维素。在一些实施例中,多糖是交联的聚合物。在一些实施例中,多糖是细胞表面多糖。
在一些实施例中,聚合物是藻酸盐。藻酸盐是由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)组成的多糖。在一些实施例中,藻酸盐是高古罗糖醛酸(G)藻酸盐,并且包含大于约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多古罗糖醛酸(G)。在一些实施例中,藻酸盐是高甘露糖醛酸(M)藻酸盐,并且包含大于约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多甘露糖醛酸(M)。在一些实施例中,M:G的比率约为1。在一些实施例中,M:G的比率小于1。在一些实施例中,M:G的比率大于1。在一些实施例中,藻酸盐具有大约<75kDa的分子量,并且任选地G:M的比率≥1.5。在一些实施例中,藻酸盐具有大约75kDa至150kDa的分子量,并且任选地G:M的比率≥1.5。在一些实施例中,藻酸盐具有大约150至250kDa的分子量,并且任选地G:M的比率≥1.5。
经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物(例如,本文所述的任何聚合物,例如,本文所述的任何藻酸盐)可以在一个或多个单体单元上修饰。在一些实施例中,用具有式(II)的化合物修饰聚合物的至少0.5%的单体,例如,用具有式(II)的化合物修饰聚合物的至少1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多的单体。在一些实施例中,用具有式(II)的化合物修饰聚合物的0.5%至50%、10%至90%、10%至50%、或25%-75%的单体。在一些实施例中,用具有式(II)的化合物修饰聚合物的1%至20%的单体。在一些实施例中,用具有式(II)的化合物修饰聚合物的1%至10%的单体。
在一些实施例中,聚合物(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为至少0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%或10%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于经修饰的聚合物中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,聚合物(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为0.1%至10%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于经修饰的聚合物中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,聚合物(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为0.1%至2%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于经修饰的聚合物中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,聚合物(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为2%至4%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于经修饰的聚合物中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,聚合物(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为4%至8%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于经修饰的聚合物中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,本文所述的任何聚合物(例如,藻酸盐)用式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)或其药学上可接受的盐修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-a)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-b)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-c)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-d)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-e)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-f)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-g)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-h)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-i)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-j)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-k)的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用具有式(II-l)的化合物修饰。
在一些实施例中,聚合物(例如,藻酸盐)用表2中所示的化合物修饰。在一些实施例中,聚合物用化合物400修饰。在一些实施例中,聚合物用化合物401修饰。在一些实施例中,聚合物不用化合物402、化合物403、化合物404、或化合物405修饰。
在一些实施例中,用具有式(II)的化合物修饰的聚合物(例如,藻酸盐)不是WO2012/112982、WO 2012/167223、WO 2014/153126、WO 2016/187225、WO 2016/019391、WO2017/075630、WO 2017/075631、WO 2018/067615、WO 2019/169333、以及US 2016-0030359中的任一项所述的经修饰的聚合物。
可植入元件
本披露的特征还在于包含如本文所述的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的可植入元件(例如,装置或材料)。具有式(II)的化合物可以共价地或非共价地结合可植入元件(例如,结合该可植入元件的表面)。可植入元件的表面可以包含用具有式(II)的化合物修饰的材料(例如,上述任何经修饰的聚合物)。在实施例中,具有式(II)的化合物共价附接至可植入元件的表面(例如,外表面)。包含具有式(II)的化合物的可植入元件与参比可植入元件(例如,缺少具有式(II)的化合物的其他方面相同的可植入元件)相比,可以具有改善的特性。在实施例中,该改善的特性是当向受试者施用时,对该可植入元件的减少的异物反应(例如,PFO的较低的量和/或较晚出现)。
在一些实施例中,该可植入元件包含细胞。在一些实施例中,该细胞是工程化细胞。在一些实施例中,该细胞完全或部分地与可植入元件一起布置。该可植入元件可以包含封闭元件,该封闭元件部分地或全部地包封或涂覆细胞。在实施例中,可植入元件包含封闭组分,该封闭组分在或可以在细胞(例如多个细胞,例如细胞簇)上或细胞周围或微载体(例如,珠粒或者包含一个或多个细胞的基质)上原位形成。
可植入元件可以包括任何材料,如本文所述的聚合物或其他材料。在一些实施例中,可植入元件由一种材料或多种类型的材料制成。可植入元件可以包含非有机或金属组分或材料,例如钢(例如,不锈钢)、钛、其他金属或合金。可植入元件可以包括非金属组分或材料,例如陶瓷或羟磷灰石元件。
可植入元件可以包括由导电材料(例如,金、铂、钯、钛、铜、铝、银、金属、这些的任何组合等)制成的组分或材料。
可植入元件可以包括一种以上的组分,例如本文披露的一种以上的组分,例如金属、塑料、陶瓷、复合材料或混合材料中的一种以上。
示例性可植入元件包含如金属、金属合金、陶瓷、聚合物、纤维、惰性材料以及它们的组合的材料。可植入元件可以完全由一种类型的材料制成,或者可以仅仅指一个表面或可植入元件的表面(例如,外表面或内表面)。
在一些实施例中,可植入元件(例如,装置或材料)包含金属或金属合金。示例性金属或金属合金包括钛和钛族合金(例如,镍钛诺、镍钛合金、热记忆合金材料)、铂、铂族合金、不锈钢、钽、钯、锆、铌、钼、镍铬合金、铬钼合金或某些钴合金(例如,钴-铬和钴-铬-镍合金)。例如,金属材料可以是316级不锈钢(SS 316L)(由Fe、<0.3%C、16-18.5%Cr、10-14%Ni、2-3%Mo、<2%Mn、<1%Si、<0.45%P、和<0.03%S构成)。在含金属的可植入元件中,金属的量(例如,以重量%,实际重量计)可以为至少5%,例如,至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多(例如,w/w);小于20%,例如小于20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更少。
在一些实施例中,可植入元件(例如,装置或材料)是陶瓷。示例性陶瓷材料包括过渡元素的氧化物、碳化物或氮化物,例如氧化钛、氧化铪、氧化铱、氧化铬、氧化铝和氧化锆。也可以使用硅基材料,例如二氧化硅。在含陶瓷的可植入元件中,陶瓷的量(例如,以重量%,实际重量计)可以为至少5%,例如,至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多(例如,w/w);小于20%,例如小于20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更少。
在一些实施例中,可植入元件包含聚合物(例如,水凝胶、塑料)组分。示例性聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯(例如,PLA、PLG或PGA、聚羟基烷酸酯(PHA)或其他可生物吸收的塑料)、聚碳酸酯、聚氯乙烯(PVC)、聚醚砜(PES)、聚丙烯酸酯(例如,丙烯酸或PMMA)、水凝胶(例如,丙烯酸聚合物或丙烯酸聚合物与硅酮聚合物的共混物)、聚砜、聚醚醚酮、热塑性弹性体(TPE或TPU)、热固性弹性体(例如,硅酮(例如硅酮弹性体))、聚对二甲苯(Parylene)、含氟聚合物(例如,PTFE)和聚丙烯酸化物(如聚(丙烯酸)和/或聚(丙烯酰胺))或其混合物。在含聚合物的可植入元件中,聚合物的量(例如,以重量%,实际重量计)可以为至少5%,例如,至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多(例如,w/w);小于20%,例如小于20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更少。
在一些实施例中,可植入元件(例如,装置或材料)包含(i)用具有式(II)的化合物修饰,和(ii)与该可植入元件的组分(例如,该可植入元件的表面)共价或非共价缔合的聚合物。在一些实施例中,该聚合物与可植入元件的组分(例如,在可植入元件的内表面或外表面上)共价缔合。在一些实施例中,该聚合物与可植入元件的组分(例如,在可植入元件的内表面或外表面上)非共价缔合。可以通过本领域中的多种技术来将聚合物施加到可植入元件,这些技术包括但不限于喷涂、润湿、浸没、浸渍(诸如浸涂(例如,手术中浸涂))、涂抹或以其他方式将疏水性聚合物施加到可植入元件的表面。
在实施例中,该可植入元件包含柔性聚合物,例如,藻酸盐(例如,本文所述的任何经化学修饰的藻酸盐)、PLA、PLG、PEG、CMC、或它们的混合物(在本文中称为“聚合物包封的可植入装置”)。
在一些实施例中,该可植入元件包含形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物包含亲水性结构,该结构使它们能够在三维网络中保持大量的水。形成水凝胶的聚合物可以包括形成均聚水凝胶、共聚水凝胶或多元聚合物互穿聚合物水凝胶的聚合物,并且可以是无定形的、半结晶的或结晶性质的,例如,如Ahmed(2015)J Adv Res[高级研究期刊],6:105-121中所述。示例性形成水凝胶的聚合物包括蛋白质(例如,胶原蛋白)、明胶、多糖(例如,淀粉、藻酸盐、透明质酸盐、琼脂糖)和合成聚合物。在一些实施例中,形成水凝胶的聚合物是多糖(例如,藻酸盐)。
在一些实施例中,该可植入元件包含多糖。示例性多糖包括藻酸盐、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、透明质酸盐、支链淀粉、糖原、明胶、纤维素、直链淀粉、壳多糖、壳聚糖,或者它们的衍生物或变体,例如,如Laurienzo(2010),Mar Drugs[海洋药物]9:2435-65中所述。可植入元件可以包含多糖,该多糖包括肝素、硫酸软骨素、皮肤素、葡聚糖或羧甲基纤维素。在一些实施例中,多糖是交联的聚合物。在一些实施例中,多糖是细胞表面多糖。
在一些实施例中,可植入元件包含藻酸盐。在一些实施例中,藻酸盐中的M:G的比率为约1。在一些实施例中,藻酸盐中的M:G的比率小于1。在一些实施例中,藻酸盐中的M:G的比率大于1。在一些实施例中,该藻酸盐是本文所述的任何经修饰的藻酸盐。
在实施例中,可植入元件包含在或可以在细胞(例如多个细胞,例如细胞簇)上或细胞周围或微载体(例如,珠粒或包含一个或多个细胞的基质)上原位形成。
在实施例中,可植入元件包含在与封闭的细胞(例如多个细胞,例如细胞簇)组合之前预先形成,或者在微载体(例如,珠粒或者包含一个或多个细胞的基质)上预先形成。可植入元件可以包括蛋白质或多肽,例如抗体、蛋白质、酶或生长因子。可植入元件可以包括蛋白质或多肽的活性或非活性片段,该蛋白质或多肽如葡萄糖氧化酶(例如,用于葡萄糖感受器)、激酶、磷酸酶、加氧酶、氢化酶、或还原酶。
本文所包括的可植入元件包括配置有内腔(例如具有一个、两个或多个开口的内腔)的可植入元件,例如管状装置,例如,导管。典型的支架是配置有内腔并且具有两个开口的装置的实例。其他实例包括分流器。
本文中包括的可植入元件包括例如被配置为符合身体形状的柔性可植入元件。
本文中包括的可植入元件包括稳定可植入元件的位置的组分,例如粘合物或紧固件,例如基于扭矩或基于摩擦的紧固件,例如螺钉或销。
本文中包括的可植入元件可以被配置为监测物质,例如外源物质(例如,治疗剂或毒素)或内源性身体产物(例如多肽,例如胰岛素或葡萄糖)。在一些实施例中,该可植入元件是诊断器。
本文中包括的可植入元件可以被配置为释放物质,例如外源物质,例如本文所述的治疗剂。在一些实施例中,该治疗剂是具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,该治疗剂是生物材料。在一些实施例中,该治疗剂是核酸(例如,RNA或DNA)、蛋白质(例如,激素、酶、抗体、抗体片段、抗原或表位)、小分子、脂质、药物、疫苗或其任何衍生物。
本文中的可植入元件可以被配置为响应于身体(例如人工关节,例如膝关节、髋关节或其他人工关节)的信号或运动来改变构象。
示例性可植入元件包括支架、分流器、敷料、眼用装置、端口、传感器、骨科固定装置、植入物(例如,牙植入物、眼植入物、硅植入物、角膜植入物、皮肤植入物、胃内植入物、面部植入物、髋部植入物、骨植入物、耳蜗植入物、阴茎植入物、用于控制失禁的植入物)、皮肤覆盖装置、透析介质、药物递送装置、人工或工程器官(例如,脾脏、肾脏、肝脏或心脏)、引流装置(例如,膀胱引流设备)、细胞选择系统、粘合物(例如,粘固剂、夹具、夹子)、避孕器具、宫内节育器、除颤器、剂量计、电极、泵(例如,输液泵)过滤器、栓塞装置、紧固件、填充物、固定物、移植物、助听器、心脏或心脏相关设备(例如,起搏器、心脏瓣膜)、电池或电源、止血剂、失禁装置、椎体融合装置、口内装置、晶状体、网、针、神经系统刺激器、贴片、腹膜进入装置、板、塞、压力监测装置、环、转发器和瓣膜。还包括用于以下一项或多项中的装置:麻醉学、心脏病学、临床化学、耳鼻喉科学、牙科学、胃肠病学、泌尿学、血液学、免疫学、微生物学、神经病学、产科学/妇科学、眼科学、矫形外科学、病理学、物理医学、放射学、一般或整形外科学、兽医、精神病学、外科学和/或临床毒理学。
本文包括的可植入元件包括FDA 1级、2级或3级装置,例如未分类或未被分类或被分类为人道主义使用装置(HUD)的装置。
在一些实施例中,可植入元件包括包封或截留的细胞或组织。这些细胞或组织可以包封或截留在聚合物中。在一些实施例中,可植入元件包含细胞,例如,布置在聚合物封闭组分(例如藻酸盐)内的细胞。
在一些实施例中,可植入元件靶向或被设计用于身体的某一系统,例如神经系统(例如,外周神经系统(PNS)或中枢神经系统(CNS))、血管系统、骨骼系统、呼吸系统、内分泌系统、淋巴系统、生殖系统或胃肠道。在一些实施例中,可植入元件靶向CNS。在一些实施例中,可植入元件靶向或被设计用于身体的某一部分,例如血液、眼睛、脑、皮肤、肺、胃、口、耳、腿、足、手、肝、心脏、肾、骨、胰腺、脾脏、大肠、小肠、脊髓、肌肉、卵巢、子宫、阴道或阴茎。
在可植入元件中使用的组分或材料(或整个可植入元件)可针对一种或多种生物相容性进行优化(例如,最小化免疫排斥或纤维化;耐热性;弹性;抗拉强度;耐化学性(例如,对装置的生产、使用、清洁、灭菌和消毒中使用的油、油脂、消毒剂、漂白剂、加工助剂或其他化学品的耐受性);电性质;表面和体积电导率或电阻率、介电强度;相比漏电起痕指数;机械性质;保质期、长期耐久性灭菌能力(例如,能够耐受灭菌过程,如蒸汽、干热、环氧乙烷(EtO)、电子束和/或γ辐射,例如,同时维持用于装置的预期用途的性质),例如,对高压釜/蒸汽条件的耐热性、针对蒸汽灭菌的水解稳定性、对EtO的耐化学性、对高能辐射例如,电子束、UV和γ)的抗性;或晶体结构。
可植入元件可以体内组装(例如,在体内,例如在体温下形成结构化形状的可注射物质)或离体组装。
可植入元件可以具有纳米尺寸,例如可以包含纳米颗粒,例如由本文所述的聚合物例如PLA制成的纳米颗粒。纳米颗粒可以是化学改性的纳米颗粒,例如,经改性以防止被巨噬细胞和库普弗细胞(Kupfer cell)摄取(例如,称为调理作用的过程);或改变纳米颗粒的循环半衰期。纳米颗粒可以包括(可注射的)铁纳米颗粒(例如,先进的磁性铁纳米颗粒)。示例性纳米颗粒在Veiseh等人(2010)Adv Drug Deliv Rev[先进药物递送综述]62:284-304中描述。
可植入元件可以被配置用于植入、施用,或施用于、植入与或以其他方式布置在受试者身体的任何部位中或其之上,这些部位包括但不限于皮肤,粘膜表面,体腔,腹膜内(IP)空间,中枢神经系统(CNS)(例如,脑或脊髓),外周神经系统,器官(例如心、肝、肾、膀胱、胰腺、前列腺、脾、肺),淋巴系统,脉管系统,口腔,鼻腔,牙齿,牙龈,胃肠道,骨,髋,脂肪组织(例如皮下脂肪),肌肉组织,乳腺组织,循环血液,眼,乳腺,阴道;子宫,关节(例如,在膝、髋或脊柱中):邻近神经,以及位于上述任何一个之上、之中或附近的恶性或非恶性肿瘤。
在一些实施例中,该可植入元件是被配置用于植入、施用、或被植入或布置于IP空间,例如,在腹膜腔、网膜、小网膜囊内。小网膜囊(也称为网膜囊(omental bursa))是指由网膜形成的位于腹部的腔,并且紧邻例如大网膜、小网膜、胃、小肠、大肠、肝、脾、胃脾韧带、肾上腺、和胰腺。通常,小网膜囊经由网膜孔(即,温斯洛孔(Foramen of Winslow))连接到较大膜囊。可以经由注射或导管将可植入元件植入或施用至IP空间、腹膜腔(例如,网膜,例如小网膜囊)中或布置在腹膜腔(例如,网膜,例如小网膜囊)内的表面上。M.Pellicciaro等人.(2017)CellR4[细胞R4]5(3):e2410提供了将可植入元件植入、施用至或布置到网膜(例如,小网膜囊)中的附加考虑因素。
在一些实施例中,该可植入元件被配置用于植入、施用或被植入、施用或以其他方式布置到CNS,例如脑或脊髓及其相应的组织和腔,例如背侧体腔,包括颅腔和椎管。在一些实施例中,该可植入元件被配置用于植入、施用或被植入、施用或以其他方式布置至脑内空间(例如,脑实质内空间)、心室内空间或硬膜下空间中。可植入元件可以被植入CNS中或通过颅骨中形成的孔而被布置在CNS内的表面上,然后经由注射或导管递送。
在一些实施例中,可植入元件被配置用于植入、施用或被植入、施用至或以其他方式被布置至眼中,例如在以下一个或多个位置:眼内的任何表面或腔,如视网膜、角膜、上皮、房水或玻璃体空间。可植入元件可以被植入眼中或通过切口和/或注射被布置在眼内的表面上。
可植入元件可以包含电化学传感器,例如,包括工作电极和参比电极的电化学传感器。例如,电化学传感器包括与分析物反应以产生与可眼戴装置所暴露的流体中的分析物的浓度有关的传感器测量值的工作电极和参比电极。可植入元件可以包含例如具有凹面和凸面的透明聚合物材料的窗口,以及例如至少部分地嵌入透明聚合物材料中的基板。可植入元件还可以包含包括一根或多根天线的电子模块;以及电连接到电化学传感器和天线的控制器,其中该控制器被配置用于控制电化学传感器以获得与可植入元件(例如可安装的可植入元件)所暴露的流体中的分析物的浓度有关的传感器测量值并使用天线指示该传感器的测量值。
可植入元件可以呈任何合适的形状,如球形、球状体、椭圆体、盘形、圆柱体、环形、立方体、体育场形状(stadiumoid)、圆锥形、金字塔形、三角形、矩形、正方形或杆形,或者可以包含弯曲或平坦的截面。任何形状、弯曲或平坦的可植入元件都可以用具有式(II)的化合物、经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍生化。
在一些实施例中,可植入元件的最大线性尺寸(LLD)、平均直径或大小为1毫米(mm)或更小,或在0.2mm至1mm的范围内,例如,0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mm中的任一个。在一些实施例中,可植入元件的LLD、平均直径或大小大于0.5mm、1mm、或1.5mm。在一些实施例中,本文所述的可植入元件在以下大小范围内:1mm至8mm、1mm至6mm、1mm至5mm、1mm至4mm、1mm至3mm、1mm至2mm、1mm至1.5mm、1.5mm至8mm、1.5mm至6mm、1.5mm至5mm、1.5mm至4mm、1.5mm至3mm、1.5mm至2mm、2mm至8mm、2mm至7mm、2mm至6mm、2mm至5mm、2mm至4mm、2mm至3mm、2.5mm至8mm、2.5mm至7mm、2.5mm至6mm、2.5mm至5mm、2.5mm至4mm、2.5mm至3mm、3mm至8mm、3mm至7mm、3mm至6mm、3mm至5mm、3mm至4mm、3.5mm至8mm、3.5mm至7mm、3.5mm至6mm、3.5mm至5mm、3.5mm至4mm、4mm至8mm、4mm至7mm、4mm至6mm、4mm至5mm、4.5mm至8mm、4.5mm至7mm、4.5mm至6mm、4.5mm至5mm、5mm至8mm、5mm至7mm、5mm至6mm、5.5mm至8mm、5.5mm至7mm、5.5mm至6mm、6mm至8mm、6mm至7mm、6.5mm至8mm、6.5mm至7mm、7mm至8mm或7.5mm至8mm。在一些实施例中,可植入元件的LLD、平均直径或大小为0.5mm至1mm或1mm至4mm。在一些实施例中,可植入元件的LLD、平均直径或大小为1mm至2mm。在一些实施例中,可植入元件具有球形形状,并且具有任一前述数值范围内的平均直径。
在一些实施例中,可植入元件包括至少一个孔或开口,例如,以允许材料自由流动。在一些实施例中,可植入元件的平均孔径在约0.1μm至约10μm之间。例如,平均孔径可以是0.1μm至10μm,0.1μm至5μm、0.1μm至2μm、0.15μm至10μm、0.15μm至5μm、0.15μm至2μm、0.2μm至10μm、0.2μm至5μm、0.25μm至10μm、0.25μm至5μm、0.5μm至10μm、0.75μm至10μm、1μm至10μm、1μm至5μm、1μm至2μm、2μm至10μm、2μm至5μm、或5μm至10μm。在一些实施例中,可植入元件的平均孔径介于约0.1μm至10μm之间。在一些实施例中,可植入元件的平均孔径介于约0.1μm至5μm之间。在一些实施例中,可植入元件的平均孔径介于约0.1μm至1μm之间。
在一些实施例中,可植入元件能够防止超过一定大小的材料通过孔或开口。在一些实施例中,可植入元件能够防止大于50kD、75kD、100kD、125kD、150kD、175kD、200kD、250kD、300kD、400kD、500kD、750kD、1,000kD的材料通过。
可植入元件(例如,本文所述的可植入元件)可以作为用于向受试者植入或施用的制剂或组合物提供。在一些实施例中,制剂或组合物中至少20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的可植入元件具有如本文所述的特征,例如平均孔径。
在一些实施例中,可植入元件可以被配置或使用从几分钟到几年的范围内的不同时间段。例如,可植入元件可以被配置或使用约1小时至约10年。在一些实施例中,可植入元件被配置或使用的时间段约长于以下任一项:1至24小时;1至7天;1至4周;1至24个月;2至10年,或更长。可植入元件可以被配置用于在植入的预期持续时间内起作用,例如,被配置为在全部或部分预期持续时间内抵抗由于PFO引起的失活。
在一些实施例中,该可植入元件可容易地从受试者取回,例如,不会对受试者造成伤害或不会造成周围组织的明显破坏。在实施例中,可以在可植入元件与周围组织最小限度的手术分离或没有手术分离的情况下,例如经由微创手术切口、抽取或切除,来将该可植入元件取回。
在一些实施例中,该可植入元件不是在WO 2012/112982、WO 2012/167223、WO2014/153126、WO 2016/187225、WO 2016/019391、WO 2017/075630、WO 2017/075631、WO2018/067615、WO 2019/169333、或US 2016-0030359中的任一项披露的可植入元件。
在一些实施例中,可植入元件与具有式(II)的化合物缔合。在一些实施例中,可植入元件经具有式(II)的化合物共价修饰。在一些实施例中,可植入元件包含经具有式(II)的化合物修饰的聚合物。在一些实施例中,可植入元件包含经具有式(II)的化合物修饰的聚合物以及全部或部分地布置在该可植入元件内的细胞。
在一些实施例中,用具有式(II)的化合物化学修饰包含细胞(例如,工程化细胞)的可植入元件的表面。在一些实施例中,表面包含可植入元件的外表面或内表面。在一些实施例中,用具有式(II)的化合物化学修饰包含细胞(例如,工程化细胞)的该可植入元件的表面(例如,外表面)。在一些实施例中,该表面(例如,外表面)与具有式(II)的化合物共价连接。
可植入元件可以用具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的聚合物涂覆。在实施例中,具有式(II)的化合物被布置在可植入元件的表面(例如内表面或外表面)上。在一些实施例中,具有式(II)的化合物被布置在与可植入元件缔合的封闭组分的表面(例如内表面或外表面)上。在实施例中,具有式(II)的化合物均匀地分布在表面上。在实施例中,具有式(II)的化合物不均匀地分布在表面上。
在一些实施例中,用具有式(II)的化合物或者经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆(例如,部分或完全覆盖)可植入元件(例如,或其封闭组分)。在一些实施例中,可植入元件(例如,或其封闭组分)涂覆有单层的具有式(II)的化合物。在一些实施例中,可植入元件涂覆有多层的具有式(II)的化合物,例如至少2层、3层、4层、5层、10层、20层、50层或更多层。
在实施例中,可植入元件的表面的第一部分包含具有式(II)的化合物,而可植入元件的第二部分缺乏该化合物,或具有密度大大降低的该化合物。
在一些实施例中,以对称方式用具有式(II)的化合物、或者包含式(II)或其药学上可接受的盐的材料对可植入元件进行涂覆或化学衍生化。在一些实施例中,以不对称方式用具有式(II)的化合物、或者经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物对可植入元件进行涂覆或化学衍生化。例如,示例性可植入元件可以部分涂覆(例如,至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99.9%涂覆)具有式(I)的化合物或者经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物。
用具有式(II)的化合物、或者经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍生化的示例性可植入元件可以使用本领域已知的任何方法来制备,如通过自组装(例如,经由嵌段共聚物、吸附(例如,竞争性吸附)、相分离、微型制造或掩蔽)。
在一些实施例中,该可植入元件包括表现出两种或更多种不同的物理化学性质(例如3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种物理化学性质)的表面。
在一些实施例中,将用具有式(II)的化合物、经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍生化示例性可植入元件的表面描述为每个给定面积上附接的化合物的平均数量,例如密度。例如,示例性可植入元件的涂覆或化学衍生化的密度可以是例如在所述可植入元件的表面或内部,每平方微米或平方毫米0.01、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、200、400、500、750、1,000、2,500或5,000个化合物。
与不包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的在其他方面相同的可植入元件相比,包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的可植入元件可以具有减少的免疫应答(例如,免疫应答的标志物)。免疫应答的标志物是以下一种或多种:例如,通过ELISA测量的PFO、组织蛋白酶水平或免疫应答的标志物(例如,TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-4、CCL2或CCL4)的水平。在一些实施例中,对包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的可植入元件的免疫应答减少至少约1%且至多约100%,例如,约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99%。在一些实施例中,减少的免疫应答(例如,免疫应答的标志物)是在约30分钟、1小时、6小时、12小时中的任一个,约1天、2天、3天、或4天、约1周或2周中的任一个,约1个月、2个月、3个月、6个月、或更长时间中的任一个之后测量的。在一些实施例中,包含具有式(II)的化合物的可植入元件通过用具有式(II)的化合物涂覆或包含具有式(II)的化合物的层(例如,聚合物层)包封。
可植入元件可具有光滑表面,或者可包含突起、凹陷、孔、狭缝或洞,或其任何组合。所述突起、凹陷、孔、狭缝或洞可以是任何大小,例如,从10μm至约1nm、约5μm至约1nm、约2.5μm至约1nm、1μm至约1nm、500nm至约1nm或约100nm至约1nm。该光滑表面或突起、凹陷、孔、狭缝或洞或它们的任何组合可以用具有式(II)的化合物、经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍生化。
在实施例中,可植入元件包含经具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐修饰的本文所述的任何聚合物。
在一些实施例中,可植入元件(当包含具有式II的化合物时)包含按重量计为至少0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%或10%N的%N增加(与不包含具有式II的化合物的可植入元件相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该可植入元件中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,可植入元件(当包含具有式II的化合物时)包含按重量计为0.1%至10%N的%N增加(与不包含具有式II的化合物的可植入元件相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该可植入元件中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,可植入元件(当包含具有式II的化合物时)包含按重量计为0.1%至2%N的%N增加(与不包含具有式II的化合物的可植入元件相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该可植入元件中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,可植入元件(当用具有式II的化合物修饰时)包含按重量计为2%至4%N的%N增加(与不包含具有式II的化合物的可植入元件相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该可植入元件中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,可植入元件(当包含具有式II的化合物时)包含按重量计为4%至8%N的%N增加(与不包含具有式II的化合物的可植入元件相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该可植入元件中的具有式II的化合物的量。
在一些实施例中,可植入元件包含5%至50%的具有式(II)的化合物,例如,如使用定量胺测定测量的。在一些实施例中,可植入元件包含10%至50%的具有式(II)的化合物,例如,15%至45%的具有式(II)的化合物、15%至40%的具有式(II)的化合物、15%至35%的具有式(II)的化合物、15%至30%的具有式(II)的化合物、20%至45%的具有式(II)的化合物、20%至40%的具有式(II)的化合物、20%至35%的具有式(II)的化合物、或20%至30%的具有式(II)的化合物,如使用定量胺测定测量的。
在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II)的化合物(例如,具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)的化合物或其药学上可接受的盐)修饰的藻酸盐(例如,本文所述的任何藻酸盐)。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-a)的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-b)的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-c)的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-d)的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-e)的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用具有式(II-f)的化合物修饰的藻酸盐。
在一些实施例中,可植入元件包含用表2中所示的化合物修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用化合物400修饰的藻酸盐。在一些实施例中,可植入元件包含用化合物401修饰的藻酸盐。
细胞和治疗剂
本披露的可植入元件可以包含多种不同的细胞类型(例如,人细胞),包括但不限于:脂肪细胞、表皮细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胰岛细胞、间充质干细胞、周细胞、任何前述细胞的亚型、衍生自任何前述细胞的细胞、衍生自诱导性多功能干细胞的细胞以及任一种或多种前述细胞的混合物。示例性细胞类型包括WO 2017/075631和WO 2019/195055中所述的细胞类型。在实施例中,本文所述的可植入元件包含多个细胞。在实施例中,多个细胞在被包封在本文所述的可植入元件内之前呈细胞悬浮液的形式。悬浮液中的细胞可以采取单细胞的形式(例如,来自单层细胞培养物),或以另一种形式提供,例如,设置在微载体(例如,珠粒或基质)上或作为细胞的三维聚集体(例如,细胞簇或球状体)。细胞悬浮液可包含多个细胞簇(例如,作为球状体)或微载体。在一些实施例中,该装置不包含任何胰岛细胞,并且不包含能够以葡萄糖应答方式产生胰岛素的任何细胞。
本发明的特征在于产生或能够产生用于预防或治疗本文所述的疾病、障碍或病症的治疗剂的细胞。在实施例中,细胞是工程化细胞。在实施例中,细胞经工程化以感知刺激(例如,化学信号),并表达对该刺激应答的治疗剂。治疗剂可以是任何生物物质,如核酸(例如,核苷酸、DNA或RNA)、多肽、脂质、糖(例如,单糖、二糖、寡糖或多糖)或小分子,下面将进一步详细阐述其中的每一种。示例性治疗剂包括WO 2017/075631和WO 2019/195055中列出的药剂。
在一些实施例中,这些细胞(例如,工程化细胞)产生核酸。由本文所述的细胞产生的核酸可以具有不同的大小,并且包含一个或多个核苷或核苷酸,例如大于2、3、4、5、10、25、50个或更多个核苷或核苷酸。在一些实施例中,核酸是例如RNA或DNA的短片段,并且可以用作报告因子或用于诊断目的。示例性核酸包括单个核苷或核苷酸(例如,腺苷、胸苷、胞苷、鸟苷、单磷酸尿苷、单磷酸肌苷)、RNA(例如,mRNA、siRNA、miRNA、RNAi)和DNA(例如,载体、染色体DNA)。在一些实施例中,核酸的平均分子量(以kD计)为约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、5、10、25、50、100、150、200或更高。
在一些实施例中,治疗剂是肽或多肽(例如,蛋白质),例如激素,酶,细胞因子(例如,促炎细胞因子或抗炎细胞因子),生长因子,凝结因子,或脂蛋白。由可植入元件中的细胞产生的肽或多肽(例如,蛋白质,例如激素、生长因子、凝结因子或凝固因子、抗体分子、酶、细胞因子、细胞因子受体或包括细胞因子或细胞因子受体的嵌合蛋白)可以具有天然存在的氨基酸序列,或者可以含有天然存在的序列的变体。变体可以是相对于参比天然存在的序列的天然存在的或非天然存在的氨基酸取代、突变、缺失或添加。天然存在的氨基酸序列可以是多态性变体。天然存在的氨基酸序列可以是人或非人氨基酸序列。在一些实施例中,天然存在的氨基酸序列或其天然存在的变体是人序列。此外,能以某种方式,例如经由化学或酶促修饰(例如,糖基化、磷酸化),来修饰与本发明一起使用的肽或多肽(例如,蛋白质)。在一些实施例中,肽具有约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、或50个氨基酸。在一些实施例中,蛋白质的平均分子量(以kD计)为5、10、25、50、100、150、200、250、500或更高。
在一些实施例中,蛋白质是激素。示例性激素包括抗利尿激素(ADH),催产素,生长激素(GH),催乳素,生长激素释放激素(GHRH),促甲状腺激素(TSH),促甲状腺激素释放激素(TRH),促肾上腺皮质激素(ACTH),促卵泡激素(FSH),黄体生成素(LH),促黄体激素释放激素(LHRH),甲状腺素,降钙素,甲状旁腺激素,醛固酮,皮质醇,肾上腺素,胰高血糖素,胰岛素,雌激素,黄体酮和睾酮。在一些实施例中,蛋白质是胰岛素(例如,胰岛素A链、胰岛素B链或胰岛素原)。在一些实施例中,蛋白质是生长激素,诸如人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、甲硫氨酸-人生长激素、去苯丙氨酸人生长激素和猪生长激素。在一些实施例中,蛋白质不是胰岛素(例如,胰岛素A链、胰岛素B链或胰岛素原)。
在一些实施例中,蛋白质是生长因子,例如血管内皮生长因子(VEGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)和胰岛素样生长因子-I和-II(IGF-I和IGF-II)。
在一些实施例中,蛋白质是凝结因子或凝固因子,例如凝血因子或血液凝固因子。在一些实施例中,蛋白质是参与凝固(即血液从液体转化为固体或凝胶的过程)的蛋白质。示例性凝结因子和凝固因子包括因子I(例如,纤维蛋白原),因子II(例如,凝血酶原),因子III(例如,组织因子),因子V(例如,加速素原,不稳定因子),因子VI,因子VII(例如,稳定因子,转变素原),因子VIII(例如,抗血友病因子A),因子VIIIC,因子IX(例如,抗血友病因子B),因子X(例如,Stuart-Prower因子),因子XI(例如,血浆促凝血酶原激酶前体),因子XII(例如,Hagerman因子),因子XIII(例如,纤维蛋白稳定因子),冯威勒布兰德因子,前激肽释放酶,肝素辅因子II,高分子量激肽原(例如,Fitzgerald因子),抗凝血酶III和纤连蛋白。在一些实施例中,蛋白质是抗凝结因子,例如蛋白质C。
在一些实施例中,蛋白质是抗体分子。如本文所用,术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质,例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”包括,例如,单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。在实施例中,抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链。在实施例中,抗体分子包含全长抗体、或全长免疫球蛋白链的抗原结合或功能片段。在实施例中,抗体分子是单特异性抗体分子并结合单表位,例如具有多个免疫球蛋白可变结构域序列的单特异性抗体分子,每个免疫球蛋白可变结构域序列结合相同的表位。在实施例中,抗体分子是多特异性抗体分子,例如,该多特异性抗体分子包含多个免疫球蛋白可变结构域序列,其中该多个的第一免疫球蛋白可变结构域序列具有对第一表位的结合特异性,并且该多个的第二免疫球蛋白可变结构域序列具有对第二表位的结合特异性。在实施例中,第一和第二表位在相同抗原(例如,相同的蛋白质(或多聚体蛋白的亚基))上。在实施例中,多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在实施例中,多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子、或四特异性抗体分子。
本文所述的可植入元件中的细胞可以产生各种类型的抗体分子,包括任何种类的完整免疫球蛋白、其片段以及至少含有抗体的抗原结合可变结构域的合成蛋白。抗体分子可以是抗体,例如IgG抗体,例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。抗体分子可以是抗原结合片段的形式,包括Fab片段、F(ab')2片段、单链可变区等。抗体可以是多克隆或单克隆(mAb)。单克隆抗体可以包括“嵌合的”抗体,其中重和/或轻链的一部分与相应的衍生自一个特定种类的抗体或属于一个特定抗体种类或亚类的序列相同或同源,而该一个或多个链的其余部分是与衍生自另一个种类的抗体的或属于另一个抗体种类或亚类的抗体连同此种抗体的片段中的相应序列相同或同源,只要它们特异性结合靶抗原和/或表现出所希望的生物活性即可。在一些实施例中,抗体分子是单结构域抗体(例如,纳米抗体)。所述抗体也可以通过重组方法修饰,例如通过氨基酸的缺失、添加或取代,以增加抗体介导所希望的功能的功效。示例性抗体包括抗β-半乳糖苷酶、抗胶原蛋白、抗CD14、抗CD20、抗CD40、抗HER2、抗IL-1、抗IL-4、抗IL6、抗IL-13、抗IL17、抗IL18、抗IL-23、抗IL-28、抗IL-29、抗IL-33、抗EGFR、抗VEGF、抗CDF、抗鞭毛蛋白、抗-IFN-α、抗IFN-β、抗IFN-γ、抗甘露糖受体、抗VEGF、抗TLR1、抗TLR2、抗TLR3、抗TLR4、抗TLR5、抗TLR6、抗TLR9、抗PDF、抗PD1、抗PDL-1或抗神经生长因子抗体。在一些实施例中,抗体是抗神经生长因子抗体(例如,福拉奴单抗(fulranumab)、法司努单抗(fasinumab)、他尼珠(tanezumab))。
在一些实施例中,蛋白质是细胞因子或细胞因子受体,或包括细胞因子或其受体的嵌合蛋白,包括例如肿瘤坏死因子α和β,它们的受体及其衍生物,肾素;脂蛋白;秋水仙碱;促肾上腺皮质激素;加压素;生长抑素;赖氨酸加压素;促胰酶素;亮丙瑞林;α-1-抗胰蛋白酶;心房利钠因子;肺表面活性剂;除组织型纤溶酶原激活子(t-PA)之外的纤溶酶原激活子,例如尿激酶;蛙皮素;凝血酶;脑啡肽酶;RANTES(通常T细胞表达和分泌的在活化时受调节的);人巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1-α);血清白蛋白,如人血清白蛋白;苗勒抑制物质;松弛素A链;松弛素B链;松弛素原;小鼠促性腺激素相关肽;绒毛膜促性腺激素;微生物蛋白,如β-内酰胺酶;DNA酶;抑制素;激活素;激素或生长因子的受体;整合素;蛋白质A或D;类风湿因子;血小板衍生生长因子(PDGF);表皮生长因子(EGF);转化生长因子(TGF)如TGF-α和TGF-β,包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4或TGF-β5;胰岛素样生长因子-I和-II(IGF-I和IGF-II);des(1-3)-IGF-I(脑IGF-I),胰岛素样生长因子结合蛋白;CD蛋白,如CD-3、CD-4、CD-8和CD-19;促红细胞生成素;骨诱导因子;免疫毒素;干扰素如干扰素-α(例如,干扰素α2A)、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ和共有序列干扰素;集落刺激因子(CSF),例如M-CSF、GM-CSF和G-CSF;白介素(IL),例如IL-1至IL-10;超氧化物歧化酶;T细胞受体;表面膜蛋白;衰变加速因子;运输蛋白;归巢受体;地址素;生育抑制剂,如前列腺素;生育促进剂;调节蛋白;抗体(包括其片段)和嵌合蛋白,如免疫粘附素;这些化合物的前体、衍生物、前药和类似物,以及这些化合物的药学上可接受的盐,或它们的前体、衍生物,前药和类似物。合适的蛋白质或肽可以是天然的或重组的,包括例如融合蛋白。
由本文所述的可植入元件中的细胞产生的多肽(例如,蛋白质)的实例还包括CCL1、CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9(CCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1(KC)、CXCL2(SDF1a)、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8(IL8)、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CX3CL1、XCL1、XCL2、TNFA、TNFB(LTA)、TNFC(LTB)、TNFSF4、TNFSF5(CD40LG)、TNFSF6、TNFSF7、TNFSF8、TNFSF9、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF13B、EDA、IL2、IL15、IL4、IL13、IL7、IL9、IL21、IL3、IL5、IL6、IL11、IL27、IL30、IL31、OSM、LIF、CNTF、CTF1、IL12a、IL12b、IL23、IL27、IL35、IL14、IL16、IL32、IL34、IL10、IL22、IL19、IL20、IL24、IL26、IL29、IFNL1、IFNL2、IFNL3、IL28、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21、IFNB1、IFNK、IFNW1、IFNG、IL1A(IL1F1)、IL1B(IL1F2)、IL1Ra(IL1F3)、IL1F5(IL36RN)、IL1F6(IL36A)、IL1F7(IL37)、IL1F8(IL36B)、IL1F9(IL36G)、IL1F10(IL38)、IL33(IL1F11)、IL18(IL1G)、IL17、KITLG、IL25(IL17E)、CSF1(M-CSF)、CSF2(GM-CSF)、CSF3(G-CSF)、SPP1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、CCL3L1、CCL3L2、CCL3L3、CCL4L1、CCL4L2、IL17B、IL17C、IL17D、IL17F、AIMP1(SCYE1)、MIF、Areg、BC096441、Bmp1、Bmp10、Bmp15、Bmp2、Bmp3、Bmp4、Bmp5、Bmp6、Bmp7、Bmp8a、Bmp8b、C1qtnf4、Ccl21a、Ccl27a、Cd70、Cer1、Cklf、Clcf1、Cmtm2a、Cmtm2b、Cmtm3、Cmtm4、Cmtm5、Cmtm6、Cmtm7、Cmtm8、Crlf1、Ctf2、Ebi3、Edn1、Fam3b、Fasl、Fgf2、Flt3l、Gdf10、Gdf11、Gdf15、Gdf2、Gdf3、Gdf5、Gdf6、Gdf7、Gdf9、Gm12597、Gm13271、Gm13275、Gm13276、Gm13280、Gm13283、Gm2564、Gpi1、Grem1、Grem2、Grn、Hmgb1、Ifna11、Ifna12、Ifna9、Ifnab、Ifne、Il17a、Il23a、Il25、Il31、Iltifb、Inhba、Lefty1、Lefty2、Mstn、Nampt、Ndp、Nodal、Pf4、Pglyrp1、Prl7d1、Scg2、Scgb3a1、Slurp1、Spp1、Thpo、Tnfsf10、Tnfsf11、Tnfsf12、Tnfsf13、Tnfsf13b、Tnfsf14、Tnfsf15、Tnfsf18、Tnfsf4、Tnfsf8、Tnfsf9、Tslp、Vegfa、Wnt1、Wnt2、Wnt5a、Wnt7a、Xcl1、肾上腺素、褪黑激素、三碘甲腺原氨酸、前列腺素、白细胞三烯、前列环素、血栓烷、胰岛淀粉样多肽、苗勒抑制因子或激素、脂联素、促肾上腺皮质激素、血管紧张素、血管加压素、精氨酸血管加压素、心房肽激素、脑利钠肽、降钙素、缩胆囊素、皮质抑素、脑啡肽、内皮素、促红细胞生成素、促卵泡激素、甘丙肽、胃抑制多肽、胃泌素、饥饿素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、促性腺激素释放激素、铁调素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、抑制素、生长调节素、瘦素、促脂素、促黑素细胞激素、胃动素、食欲素、催产素、胰腺多肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽、松弛素、肾素、分泌素、生长抑素、血栓形成素、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管活性肠肽、雄激素、α-葡糖苷酶(也称为酸性麦芽糖酶)、糖原磷酸化酶、糖原脱支酶、磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油酸变位酶、乳酸脱氢酶、肉碱棕榈酰基转移酶、肉碱和肌腺苷酸脱氨酶。
在一些实施例中,蛋白是替代疗法或替代蛋白。在一些实施例中,替代疗法或替代蛋白是凝结因子或凝固因子,例如因子VIII(例如,包含天然存在的人因子VIII氨基酸序列或其变体)或因子IX(例如,包含天然存在的人因子IX氨基酸序列或其变体)。
在一些实施例中,将细胞工程化以表达因子VIII,例如重组因子VIII。在一些实施例中,细胞衍生自人组织,并且被工程化以表达因子VIII,例如重组因子VIII。在一些实施例中,重组因子VIII是B结构域缺失的重组因子VIII(FVIII-BDD)。
在一些实施例中,细胞衍生自人组织,并且被工程化以表达因子IX,例如重组因子IX。在一些实施例中,细胞被工程化以表达因子IX(例如野生型人因子IX(FIX))或其多态性变体。在一些实施例中,将细胞工程化以表达野生型FIX蛋白的功能获得性(GIF)变体(FIX-GIF),其中GIF变体具有比相应的野生型FIX更高的比活性。
在一些实施例中,替代疗法或替代蛋白是酶,例如α-半乳糖苷酶、α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)或N-磺基葡糖胺磺基水解酶(SGSH)。在一些实施例中,替代疗法或替代蛋白是酶,例如α-半乳糖苷酶A(例如,包含天然存在的人α-半乳糖苷酶A氨基酸序列或其变体)。在一些实施例中,替代疗法或替代蛋白是细胞因子或抗体。
在一些实施例中,治疗剂是糖,例如单糖、二糖、寡糖或多糖。在一些实施例中,糖包含三糖、四糖、五糖、六糖或七糖部分。在一些实施例中,糖包含线性单糖或环化单糖。在一些实施例中,糖包含葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖、葡糖胺、半乳糖胺、唾液酸、甘露糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸或古罗糖醛酸部分。在一些实施例中,该糖与蛋白质附接(例如,N-连接的聚糖或O-连接的聚糖)。示例性的糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、鼠李糖、蔗糖、核糖、木糖、唾液酸、麦芽糖、直链淀粉、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露聚糖、凝集素、果胶、淀粉、纤维素、肝素、透明质酸、几丁质、支链淀粉或糖原。在一些实施例中,治疗剂是糖醇。
在一些实施例中,治疗剂是脂质。脂质可以是疏水的或两亲的,并且可以形成三级结构,例如脂质体、囊泡或膜,或插入脂质体、囊泡或膜中。脂质可包含脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、甾醇脂质、异戊二烯脂质、鞘脂、糖脂、聚酮化合物或鞘脂。由本文所述的细胞产生的脂质的实例包括花生四烯乙醇胺、二十二碳六烯酸、前列腺素、白三烯、血栓素、类花生酸、甘油三酯、大麻素、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、雌激素、雄酮、睾酮、胆固醇、类胡萝卜素、醌、氢醌或泛醌。
在一些实施例中,治疗剂是小分子。小分子可包括由细胞产生的天然产物。在一些实施例中,小分子具有差的可用性或不符合利平斯基(Lipinski)五规则(用于估计小分子是否可能是人体中的口服活性药物的一组指导;参见,例如,Lipinski,C.A.等人(2001)AdvDrug Deliv[药物递送进展]46:2-36)。示例性小分子天然产物包括抗菌药物(例如卡卢莫南(carumonam)、达托霉素(daptomycin)、非达霉素(fidaxomicin)、磷霉素(fosfomycin)、伊帕米星(ispamicin)、硫酸小诺霉素(micronomicin sulfate)、美欧卡霉素(miocamycin)、莫匹罗星(mupiocin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、替考拉宁(teicoplanin)、沙纳霉素(thienamycin)、利福霉素(rifamycin)、红霉素(erythromycin)、万古霉素(vancomycin))、抗寄生虫药物(例如,青蒿素(artemisinin)、伊维菌素(ivermectin))、抗癌药物(例如,阿霉素(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、氨基酮戊酸、阿加来必(arglabin)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、紫杉醇(paclitaxel)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、罗米地辛(romidepsin)、他比特定(trabectdin)、放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、色霉素A(chromomycin A)、柔红霉素(daunorubicin)、曲甲酰四氢叶酸(leucovorin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、链脲佐菌素(streptozocin)、曲贝替定(trabectedin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine))、抗糖尿病药物(例如,伏格列波糖(voglibose))、中枢神经系统药物(例如,左旋多巴(L-dopa)、加兰他敏(galantamine)、齐考诺肽(zicontide))、他汀类(例如,美伐他汀(mevastatin))、抗真菌药物(例如,烟曲霉素(fumagillin)、环孢菌素(cyclosporin))、1-脱氧野尻霉素和茶碱、固醇类(胆固醇、雌激素、睾酮)。另外的小分子天然产物描述于Newman,D.J.和Cragg,M.(2016)J Nat Prod[自然前药杂志]79:629-661和Butler,M.S.等人(2014)Nat Prod Rep[自然前药报道]31:1612-1661中。
在一些实施例中,将细胞工程化以合成非蛋白质或非肽小分子。例如,在实施例中,细胞可以产生他汀类(例如,牛磺酸抑制素、普伐他汀、氟伐他汀或阿托伐他汀)。
在一些实施例中,治疗剂是抗原(例如,病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、植物抗原、环境抗原或肿瘤抗原)。本领域技术人员认为抗原具有免疫刺激性,即,能够刺激免疫应答或者对生物或来源于生物的分子提供有效免疫。抗原可以是核酸、肽、蛋白质、糖、脂质或其组合。
本文所述的细胞(例如,工程化细胞,例如,工程化细胞)可以产生单一治疗剂或多种治疗剂。在一些实施例中,细胞产生单一治疗剂。在一些实施例中,细胞簇包含产生单一治疗剂的细胞。在一些实施例中,簇中至少约1%,或约5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或99%的细胞产生单一治疗剂(例如,本文所述的治疗剂)。在一些实施例中,细胞产生多种治疗剂,例如,至少2、3、4、5、6、7、8、9或10种治疗剂。在一些实施例中,细胞簇包含产生多种治疗剂的细胞。在一些实施例中,簇中至少约1%,或约5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或99%的细胞产生多种治疗剂(例如,本文所述的治疗剂)。
这些治疗剂可以是相关的或者可以形成复合物。在一些实施例中,从细胞分泌或释放的治疗剂呈活性形式。在一些实施例中,从细胞分泌或释放的治疗剂呈非活性形式,例如作为前药。在后一种情况下,治疗剂可以通过下游药剂(例如酶)活化。在一些实施例中,治疗剂不从细胞分泌或释放,而是保持在细胞内。例如,治疗剂可以是参与有害物质的解毒或代谢的酶,并且有害物质的解毒或代谢在细胞内发生。
治疗方法
本文描述了通过施用或植入包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的可植入元件来预防或治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法。在一些实施例中,本文所述的方法直接或间接地减少或减轻疾病、障碍或病症的至少一种症状。在一些实施例中,本文所述的方法预防或减缓疾病、障碍或病症的发作。在一些实施例中,受试者是人。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症影响身体系统,例如神经系统(例如,外周神经系统或中枢神经系统)、血管系统、骨骼系统、呼吸系统、内分泌系统、淋巴系统、生殖系统或胃肠道。在一些实施例中,该疾病、障碍或病症影响身体的一部分,例如血液、眼、脑、皮肤、肺、胃、口、耳、腿、足、手、肝、心脏、肾、骨、胰腺、脾脏、大肠、小肠、脊髓、肌肉、卵巢、子宫、阴道或阴茎。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是神经系统变性疾病、糖尿病(1型或2型)、心脏病、自身免疫性疾病、癌症、肝病、溶酶体贮积病、凝血障碍或血液凝固障碍、矫形外科病状、氨基酸代谢障碍。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是神经系统变性疾病。示例性神经系统变性疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)和脑瘫(CP)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubro-pallidoluysianatrophy,DRPLA)、神经元核内透明包涵体疾病(NIHID)、路易体痴呆、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、朊病毒病、嗜银颗粒痴呆、皮质基底节变性(cortocobasal degeneration)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、库贾氏病(Jakob-Creutzfeldt disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)3型、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脊髓小脑共济失调、皮克氏病(Pick's disease)和齿状核红核苍白球路易体萎缩症。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是自身免疫性疾病,例如硬皮病、多发性硬化、狼疮或过敏。
在一些实施例中,该疾病是肝病,例如乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、NASH。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是癌症。示例性癌症包括白血病,淋巴瘤、黑素瘤、肺癌、脑癌(例如,胶质母细胞瘤)、肉瘤、胰腺癌、肾癌、肝癌、睾丸癌、前列腺癌或子宫癌。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是骨科病症。示例性骨科病症包括骨质疏松症、骨坏死、佩吉特病(Paget’s disease)或骨折。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是溶酶体贮积病。示例性溶酶体贮积病包括戈谢病(例如,I型、II型、III型)、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、法布里病(Fabrydisease)、法伯病(Farber disease)、贺勒氏综合征(Hurler syndrome)(也称为黏多糖贮积症I型(MPS I))、亨特氏综合征(Hunter syndrome)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、唾液酸贮积病(Salla disease)、沙费利波综合征(Sanfilippo syndrome)(也称为黏多糖贮积症IIIA型(MPS3A))、多种硫酸酯酶缺乏症、Maroteaux-Lamy综合征、异染性脑白质营养不良、克拉伯病(Krabbe disease)、施艾氏综合征(Scheie syndrome)、贺勒氏-施艾氏综合征(Hurler-Scheie syndrome)、黏多糖贮积症Ⅶ型(Sly syndrome)、透明质酸酶缺乏症、蓬佩病(Pompe disease)、Danon病、神经节苷脂贮积病或莫奎欧氏综合征(Morquio syndrome)。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是凝血障碍或血液凝固障碍。示例性凝血障碍或血液凝固障碍包括血友病(例如,A型血友病或B型血友病)、冯威勒布兰德病、血小板减少症、尿毒症、伯纳德-苏里尔综合征、因子XII缺乏症、维生素K缺乏症或无纤维蛋白原血症。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是氨基酸代谢障碍,例如苯丙酮尿症、酪氨酸血症(例如,1型或2型)、尿黑酸尿症、高胱氨酸尿症、高同型半胱氨酸血症、枫糖尿病。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是脂肪酸代谢障碍,例如高脂血症、高胆固醇血症、半乳糖血症。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症是嘌呤或嘧啶代谢障碍,例如莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhan syndrome)。
在一些实施例中,该疾病、障碍或病症不是I型糖尿病和/或不是II型糖尿病。
本发明进一步包括用于鉴定患有或怀疑患有本文所述的疾病、障碍或病症的受试者,并且在这种鉴定之后,向该受试者施用包含细胞的可植入元件或其组合物的方法,该细胞例如,任选地被封闭组分包封,并且任选地用如本文所述的具有式(II)的化合物修饰。在实施例中,该受试者是人。
实例
为了使本文描述的本发明可以得到更完全的理解,列出了以下实例。提供了在本申请中描述的合成实例和生物学实例来说明本文提供的化合物、组合物、装置以及方法,并且这些实例不以任何方式解释为限制它们的范围。
本文提供的化合物、经修饰的聚合物、可植入元件以及它们的组合物可以使用对于本领域技术人员熟知的下述具体合成方案的修改由容易获得的起始材料制备。应当认识到的是,在给出典型的或优选的工艺条件(即,反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处,除非另做说明,其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可以随着使用的特定反应物或溶剂而变化,但是此类条件可以由本领域的技术人员通过常规优化程序进行决定。
此外,正如本领域的技术人员将清楚的,常规保护基团对于保护某些官能团免于经受不希望的反应可能是必需的。适合于特定官能团的保护基团连同适合于保护以及脱保护的条件的选择是本领域熟知的。例如,许多保护基团,以及它们的引入和去除,描述于Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第二版,Wiley[威利出版社],纽约,1991,以及其中引用的参考文献。
可以使用下文所述的任何策略来制备本发明的示例性化合物、经修饰的聚合物、可植入元件和组合物。
实例1:示例性化合物的合成
通用方案
以下程序描述了制备用于制备经化学修饰的可植入元件的示例性化合物的方法。本文提供的化合物可以使用对本领域技术人员熟知的下述具体合成方案的修改由容易获得的起始材料制备。应当认识到的是,在给出典型的或优选的工艺条件(即,反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处,除非另做说明,其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可以随着使用的特定反应物或溶剂而变化,但是此类条件可以由本领域的技术人员通过常规优化程序进行决定。
此外,正如本领域的技术人员将清楚的,常规保护基团对于保护某些官能团免于经受不希望的反应可能是必需的。适合于特定官能团的保护基团连同适合于保护以及脱保护的条件的选择是本领域熟知的。例如,许多保护基团,以及它们的引入和去除,描述于Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第二版,Wiley[威利出版社],纽约,1991,以及其中引用的参考文献。
Huisgen环加成反应得到1,4-取代的三唑
铜催化的Huisgen[3+2]环加成用于制备基于三唑的化合物及其组合物、装置和材料。范围和典型方案已经是许多综述的主题(例如,Meldal,M.和Tornoe,C.W.Chem.Rev.[化学综述](2008)108:2952-3015;Hein,J.E.和Fokin,V.V.Chem.Soc.Rev.[化学学会综述](2010)39(4):1302-1315)。
在上面所示的实例中,叠氮化物是含有连接元件A的片段中的反应性部分,而炔烃是侧基Z的反应性组分。如下所述,这些功能性把手可以交换以产生结构上相关的三唑产物。这些替代物的制备是类似的,不需要特别考虑。
以碘化物开始的典型Huisgen环加成程序概述如下。在某些情况下,为了安全起见,碘化物在反应过程中转化为叠氮化物。
将叠氮化钠(1.1当量)、抗坏血酸钠(0.1当量)反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.25当量)、碘化铜(I)在甲醇(1.0M)中的溶液用鼓泡氮气进行脱气,并用乙炔(1当量)和芳基碘(1.2当量)处理。将该混合物在室温下搅拌5分钟,然后温热至55℃保持16小时。然后将反应冷却至室温,通过漏斗过滤,并且用甲醇洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩并通过硅胶快速色谱法(120g二氧化硅,梯度为二氯甲烷中的0至40%(3%氢氧化铵水溶液,22%甲醇,余量为二氯甲烷))纯化,以得到所希望的目标材料。
以叠氮化物开始的典型Huisgen环加成程序概述如下。
将三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(0.2当量)、三乙胺(0.5当量)、碘化铜(I)(0.06当量)在甲醇(0.4M,限量试剂)中的溶液用乙炔(1.0当量)处理并冷却至0℃。使反应经30分钟温热至室温,然后加热至55℃,保持16小时。将反应冷却至室温,浓缩,并用HPLC(C18柱,在二氯甲烷中0至100%梯度(3%氢氧化铵水溶液,22%甲醇,余量为二氯甲烷))纯化,得到所希望的目标材料。
Huisgen环加成反应得到1,5-取代的三唑
还使用钌催化剂进行Huisgen[3+2]环加成反应,优先获得1,5-二取代的产物(例如,如Zhang等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2005,127,15998-15999;Boren等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2008,130,8923-8930)。
如前所述,叠氮化物和炔烃基团可以交换形成如下所述的类似的三唑。
典型程序描述如下:将炔烃(1当量)和叠氮化物(1当量)在二噁烷(0.8M)中的溶液逐滴添加到五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)(0.02当量)在二噁烷(0.16M)中的溶液中。将小瓶用氮气吹扫,密封并将混合物加热至60℃,保持12小时。浓缩所得混合物并通过硅胶快速色谱法纯化,得到所需化合物。
化合物301的合成
步骤1:3-甲基磺酰基-1-丙-2-炔基-氮杂环丁烷的合成
在0℃下,将氢化钠的悬浮液(6.70g,174.78mmol)在THF(300mL)中搅拌。添加3-甲基磺酰基氮杂环丁烷盐酸盐(15g,87.39mmol),并且在N2下搅拌30分钟。然后逐滴添加3-溴丙-1-炔(12.99g,87.39mmol,9.70mL,80%纯度)。将反应混合物从0℃至室温搅拌过夜,然后将形成的任何固体通过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤并且用二氯甲烷(50mL x 3)洗涤。将滤液浓缩,并且将残余物重新溶解于二氯甲烷(200mL)。添加硅藻土(约20g),并且将溶剂通过旋转蒸发去除。将干燥粉末装载至65g的ISCO样品柱上,并且将粗产物在330g的ISCO硅胶柱(用0%-5%的MeOH/CH2Cl2洗脱)上纯化。通过TLC(10%MeOH/CH2Cl2,碘染色)指导收集纯产物以得到8.08g(53.37%)的呈蜡状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.83(dq,J=8.6,5.9Hz,1H),3.76-3.70(m,2H),3.66(dd,J=8.5,5.8Hz,2H),3.32(d,J=2.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.32(t,J=2.4Hz,1H)。LCMS m/z:[M+H]+针对C7H11NSO2的计算值,174.0583;观察值,174.058。
步骤2:2-[2-[2-[2-[4-[(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺的合成
在室温下,将3-甲基磺酰基-1-丙-2-炔基-氮杂环丁烷(8.05g,46.47mmol)溶解于甲醇(250mL)中,伴随在N2下搅拌。随后,添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(5.42g,10.22mmol)、三乙胺(1.18g,11.62mmol,1.62mL)和碘化铜(I)(885.01mg,4.65mmol),并且将悬浮液冷却至0℃。逐滴添加2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙胺(11.87g,54.37mmol,10.79mL)。添加完成后,去除冰浴,并且将反应混合物温热至室温,然后在55℃下加热过夜。通过旋转蒸发去除甲醇,并且将残余物重新溶解于二氯甲烷(200mL)。添加硅藻土(约20g),并且将溶剂通过旋转蒸发去除。将干燥粉末装载至硅胶柱(用0%-35%的ultra(3L CH2Cl2、880mL MeOH和120mL NH4OH的混合溶剂)/CH2Cl2洗脱)的顶部,以得到11.7g(64.31%)呈粘性油状的标题产物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.63(s,1H),4.50(t,J=5.1Hz,2H),3.90-3.81(m,3H),3.75(s,2H),3.68-3.60(m,4H),3.58(d,J=3.0Hz,9H),3.49(t,J=5.2Hz,2H),2.85(d,J=6.1Hz,5H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ143.29,123.33,72.93,70.51,70.45,70.21,69.44,53.53,52.61,51.96,50.22,41.59,38.45。LCMS m/z:[M+H]+针对C15H29O5N5S的计算值,392.1962;观察值,392.1967。
化合物300的合成
步骤1:4-(3-氯丙-2-炔-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
向500mL的双侧圆底烧瓶中装入4-炔丙基硫代吗啉1,1-二氧化物(10g,57.73mmol,3.17mL)和无水二氯甲烷(200mL)。将溶液在N2、-78℃下搅拌,并且通过另外的漏斗逐滴添加正丁基锂溶液(在己烷中1.6M;86.59mmol,54.12mL)。搅拌1小时后,添加N-氯代琥珀酰亚胺(98%,11.56g,86.59mmol)。将反应混合物从-78℃至室温搅拌过夜,然后经饱和NH4Cl(125mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(200mL x 2)萃取,并且将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤,并且在硅藻土(约30g)上蒸发。将干燥粉末装入硅胶柱(用二氯甲烷洗脱)。针对起始材料指导的产物收集,使用TLC(9mL的CH2Cl2加上0.15mL的10%MeOH/CH2Cl2,碘染色),用ELSD和214nm监测这些峰。获得5.35g(44.63%)呈灰白色固体的标题产物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.43(s,2H),3.14-3.04(m,8H)。LCMS m/z:[M+H]+针对C7H10NSClO2的计算值,208.0194;观察值,208.0196。
步骤2:N-[2-[2-[2-[2-[5-氯-4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向200mL的压力小瓶中添加4-(3-氯丙-2-炔-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(5.35g,25.76mmol)、N-[2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(20.50g,64.40mmol)和甲苯(50mL)。将小瓶密封。将反应混合物加热至120℃,伴随搅拌过夜,并且冷却至室温。在旋转蒸发器上去除甲苯。将残余物重新溶解于二氯甲烷(150mL),并且在硅藻土(约25g)上浓缩。在330g的ISCO硅胶柱上(用0%-5%的MeOH/DCM洗脱)纯化干燥粉末。通过使用TLC(5%的MeOH/DCM,碘染色)指导来分离两种区域异构体。获得7.56g(55.79%)的呈粘性油状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.02(s,1H),4.51(t,J=5.7Hz,2H),3.96(t,J=5.7Hz,2H),3.79(s,2H),3.59(d,J=8.0Hz,8H),3.52(t,J=5.2Hz,2H),3.30(q,J=5.5Hz,2H),3.07(s,8H),1.43(s,9H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ155.98,138.67,125.40,79.22,70.67,70.58,70.55,70.23,70.21,68.78,51.43,50.68,50.40,48.08,40.37,28.44。LCMS m/z:[M+H]+针对C20H36O7N5SCl的计算值,526.2097;观察值,526.2097。
步骤3:2-[2-[2-[2-[5-氯-4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺的合成
将N-[2-[2-[2-[2-[5-氯-4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.4g,12.17mmol)在室温下溶解于1,4-二噁烷(40mL),伴随搅拌。缓慢添加二乙醚(50mmol,25mL)中的2M HCl,并且将反应混合物在55℃下加热过夜。将溶剂在旋转蒸发器上蒸发,并且将剩余固体在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中搅拌。弃去有机相,并且将水相用6N NaOH碱化至pH约8-9。将产物通过二氯甲烷(50mL x 4)萃取,并且将合并的有机相经MgSO4干燥,然后过滤。将滤液浓缩,并且干燥以得到5.02g(96.87%)的呈粘性油状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.55(t,J=5.6Hz,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.81(s,2H),3.66-3.59(m,8H),3.56(t,J=5.2Hz,2H),3.09(s,8H),2.93(t,J=5.2Hz,2H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ138.67,125.42,73.27,70.65,70.60,70.50,70.22,68.75,51.39,50.64,50.38,48.08,41.66。LCMS m/z:[M+H]+针对C15H28O5N5SCl的计算值,426.1572;观察值,426.1567。
用于制备甲基丙烯酰胺的示例性方案
本文所述的每种胺可以按照上文概述的通用方案转化成相应的甲基丙烯酰胺。通常,将游离胺和三乙胺(1.2当量)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃,并且以逐滴方式添加甲基丙烯酰氯(1.99mL,20.42mmol,1.1当量)。将反应搅拌过夜,随后24小时后缓慢温热至室温。添加20克硅藻土,并且在减压下去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(220g)(使用二氯甲烷/甲醇作为流动相)纯化,以得到所希望的甲基丙烯酰胺化合物,通过LCMS确认。
实例2:示例性化合物与聚合物的缀合
示例性化合物可以附接至聚合物以制备经修饰的聚合物。在该实例中,将本披露的化合物缀合至藻酸盐,其中藻酸盐是包含反应性羧酸基团的聚合物。能够与羧酸偶联的任何组分(如本文所述的胺)可以是这种偶联反应的适当配偶体。
使用本文概述的方法将化合物300和301缀合至藻酸盐。将藻酸盐聚合物溶解于水(30mL/克的藻酸盐)中,并用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.5当量)和N-甲基吗啉(1当量)处理。然后将目的化合物(化合物200至218中的一种)溶解于乙腈(0.3M)中,并添加至藻酸盐溶液中。然后将反应温热至55℃保持16小时,冷却至室温,经由旋转蒸发浓缩,然后溶解于水中。然后将混合物通过氰基修饰的硅胶(斯力赛科公司(Silicycle))床过滤,并将滤饼用水洗涤。然后将所得溶液用水进行透析(10,000MWCO膜)24小时,其中水被更换两次。经由冷冻干燥浓缩所得溶液以得到官能化藻酸盐。
实例3:示例性化合物与NHS修饰的板的缀合
在含有25%v/v二甲基亚砜(DMSO)的0.1M碳酸氢盐缓冲液(pH 8.2)中制备0.1M浓度的本发明的示例性化合物。在0.1M碳酸氢盐缓冲液(pH8.2)中制备0.1M PEG750-胺和0.01%纤连蛋白的对照溶液。
将每种小分子胺溶液(100μL)吸移到NHS活化的96孔板的八个孔中,并在室温下孵育2小时。每个板由两个容纳两种对照溶液的泳道和十个容纳测试分子溶液的泳道组成。用含有25%v/v DMSO的200μL 0.1M碳酸氢盐缓冲液(pH 8.2)冲洗测试孔一次,然后用200μLHycloneTM水洗涤三次。用0.1M碳酸氢盐缓冲液(pH 8.2)冲洗对照孔,然后三次200μLHycloneTM水洗涤。将板在室温下在无菌罩中干燥并储存在4℃-8℃下直到使用。
实例4:示例性化合物与硅酮盘的缀合
使用活检穿孔器从医用级硅酮片材(1mm厚)切割盘(5mm)。用HyClone水冲洗盘若干次以去除微粒且然后通过超声处理进行清洁:各自在200标准强度乙醇、丙酮和己烷中10分钟。将清洁的盘在真空下干燥过夜。在DMSO和甲苯的共混物中筛选小分子甲基丙烯酰胺(例如,本文所述的具有式(I)的化合物)在0.2M下的溶解度。在反应当天制备适当的DMSO/甲苯共混物(典型地5v/v%-15v/v%DMSO)的新鲜溶液,并在使用前用氮气脱气。添加甲基丙烯酰胺并涡旋或超声处理以获得澄清的0.2M工作溶液。通过空气等离子体处理(<300毫托,30W,每侧1分钟)活化清洁PDMS盘的表面。在第二次处理后,立即将盘从反应器中取出并转移至工作溶液中进行一小时反应,同时温和搅拌。反应后,将盘在甲醇中洗涤3x10分钟,在200标准强度乙醇中洗涤3x10分钟,并且然后在真空下干燥过夜。通过浸入70%乙醇中并在无菌罩中的无菌小瓶中干燥来对盘进行灭菌。在使用前将盘储存在室温下。
实例5:经由等离子体处理将示例性化合物缀合到表面上
本披露中描述的化合物可以用各种方法附接到表面上。在此实例中,经由等离子体处理将丙烯酸酯衍生物附接至聚合物表面上。例如,使用该方法可以将化合物302和303缀合至聚合物表面。可以用等离子体处理聚合物材料或装置设定的时间段(例如,每侧1分钟(Harrick等离子体清洁器)),然后立即将其滴入该化合物(例如,具有式(I)的化合物)在甲苯中的5%DMSO中的溶液(总计0.2M)中。可以将反应物搅拌或振荡(在适当的情况下)1小时。将材料从溶液中滤出并用甲醇(3x)、乙醇(3x)洗涤并在真空下干燥。
实例6:用于包封在水凝胶胶囊中的示例性细胞的制备
用于作为单细胞包封的工程化ARPE-19细胞。
可以根据本领域已知的任何方法,如根据以下方案,培养经工程化以表达治疗剂例如凝血因子(例如,FVIII或FIX蛋白)的ARPE-19细胞。
吸出75cm2培养瓶中的工程化ARPE-19细胞以除去培养基,并用0.05%(w/v)胰蛋白酶/0.53mM EDTA溶液(“胰蛋白酶EDTA”)短暂冲洗细胞层以去除所有痕量的含有胰蛋白酶抑制剂的血清。向烧瓶中添加2至3mL胰蛋白酶/EDTA溶液,并在倒置显微镜下观察细胞直至细胞层分散(通常在5-15分钟之间)。为了避免结块,小心处理细胞并在分散期间对烧瓶的击打或振荡最小化。如果细胞没有分离,则将烧瓶置于37℃,以促进分散。一旦细胞分散,添加6-8mL完全生长培养基并通过温和移液吸出细胞。将细胞悬浮液转移到离心管中并以约125x g离心5-10分钟以去除胰蛋白酶EDTA。弃去上清液,并将细胞重新悬浮在新鲜生长培养基中。将适当等分的细胞悬浮液添加至新的培养容器中,将其在37℃下孵育。培养基每周更新2-3次。
用于作为簇包封的ARPE-19细胞
使用AggreWellTM球状体板(干细胞科技公司(STEMCELL Technologies))和本文概述的方案制备示例性细胞(例如,工程化ARPE-19细胞)的球状体簇。在第1天,将冲洗溶液(4mL)添加至到每个板中,并将板在大型离心机中以3,000RPM离心5分钟。通过移液管去除冲洗溶液,并添加4mL完全生长培养基。将工程化ARPE-19细胞以所希望的细胞密度接种到板中并立即移液以防止聚集,一般的经验法则是每孔390万个细胞将产生150μm直径的簇。将板以800RPM离心3分钟,并将板置于培养箱中在37℃过夜。
在第2天,将板从孵育中移除。使用大口径移液管头,轻轻吸打细胞以移除球状体簇。通过40μm或80μm细胞过滤器过滤这些簇以去除外来分离的单细胞,然后在离心机中离心2x1分钟。使用大口径移液管头轻轻地重悬这些簇,并轻轻搅拌以将它们分布遍及整个培养基或另一种材料(例如藻酸盐)。
可替代地,使用以下方案制备ARPE-19球状体。在第1天,在无菌组织培养罩中从包装中取出AggreWellTM板。向每个孔中添加2mL AggrewellTM冲洗溶液。将板以2,000g离心5分钟以去除气泡,并从孔中除去AggreWellTM冲洗溶液。用2mL完全生长培养基冲洗每个孔,并向每个孔中添加在3.9mL完全生长培养基中的200万个工程化ARPE-19细胞。将板以100g离心3分钟,然后将细胞在37℃下孵育48小时。在第3天,使用上述相同的方案去除球状体簇。
可替代地,使用PBS MINI生物反应器(PBS Biotec公司,美国加州卡马里洛(Camarillo CA,USA))按照以下方案制备ARPE19球体。将细胞培养基和2.2亿ARPE19细胞添加到PBS 0.1L或PBS 0.5L的容器中,然后将其插入放置在培养箱中的基本单元中。在如上所述收集球状体之前,将PBS MINI速度调节刻度盘设置为40rpm,并且将容器在37℃下孵育至少48小时。
实例7:包含细胞的水凝胶胶囊的制备
包封为单细胞的RPE细胞的胶囊。在包封之前,将工程化以表达治疗性蛋白的单ARPE-19细胞以1,400r.p.m.离心1分钟,并且用无钙Krebs-Henseleit(KH)缓冲液(4.7mMKCl,25mM HEPES,1.2mM KH2PO4,1.2mM MgSO4×7H2O,135mM NaCl,pH≈7.4,≈290mOsm)洗涤。洗涤后,再次离心细胞,吸出所有上清液。在一些实验中,然后将细胞沉淀以每ml藻酸盐溶液所希望的悬浮的单细胞密度重悬于实例2中所述的70:30CM-LMW-Alg:U-HMW-Alg溶液(对照胶囊)。
在制备一隔室和两隔室水凝胶胶囊之前,通过使用无菌工艺通过0.2-μm过滤器过滤来对缓冲液和藻酸盐溶液进行灭菌。
为了制备配置为直径约1.5mm的两隔室水凝胶毫胶囊的装置,如下设置静电液滴发生器:ES系列0-100-kV,20瓦高压发电机(EQ系列,松山(Matsusada),北卡罗莱纳州,美国)连接到同轴针头的顶部和底部(内腔22G,外腔18G,Ramé-Hart仪器公司(Ramé-HartInstrument Co.),Succasunna,新泽西州,美国)。将内腔附接到带有BD Luer-LokTM吸头的第一BD一次性5ml注射器(BD公司(目录号309646),美国新泽西州富兰克林湖(FranklinLakes,NJ,USA)),该注射器连接到垂直定向的注射泵(Pump 11Pico Plus,哈佛设备公司(Harvard Apparatus),美国马萨诸塞州霍利斯顿(Holliston,MA,USA))。外腔经由鲁尔接头连接到第二5-ml Luer-lock注射器,该注射器连接到水平定向的第二注射泵(Pump11Pico Plus)。为了仅将细胞包封在第一隔室(内隔室)中,将包含细胞的第一藻酸盐溶液(作为单细胞悬浮液)置于第一注射器中,并将包含具有式(II)的化合物的第二无细胞藻酸盐溶液置于第二注射器中。对于以下实例中的对照2隔室水凝胶胶囊,使用不包含具有式(II)的化合物的藻酸盐溶液形成第二隔室(外隔室)。两个注射泵使第一和第二藻酸盐溶液从注射器移动通过同轴针的两个腔,并且含有藻酸盐溶液的单个液滴从针头挤出到含有交联溶液的玻璃皿中。每个Pico Plus注射泵的设置直径为12.06mm,并且调节每个泵的流速以使两种藻酸盐溶液的流速比为1:1。因此,在总流速设置为10ml/h的情况下,每种藻酸盐溶液的流速约为5mL/h。
为了制备两隔室的胶囊,在挤出所需体积的藻酸盐溶液后,将藻酸盐液滴在含有25mM HEPES、20mM BaCl2、0.2M甘露醇和泊洛沙姆188的交联溶液中交联五分钟。通过移液到锥形管中收集已落到交联容器底部的胶囊。在胶囊沉降在管中后,去除交联缓冲液,并洗涤胶囊。将不含有细胞的胶囊用HEPES缓冲液(NaCl 15.428g,KCl 0.70g,MgCl2·6H2O0.488g,50ml HEPES(1M)缓冲溶液(Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies),美国加利福尼亚州),在2升去离子水中)洗涤4次并储存在4℃直至使用。将包封细胞的胶囊在HEPES缓冲液中洗涤四次,在0.9%盐水中洗涤两次,在培养基中洗涤两次,并储存在37℃的培养箱中。
实例9.示例性化合物的体内测定
根据以下程序,通过将如实例8中所述制备的水凝胶胶囊植入C57BL/6J小鼠的腹膜内(IP)空间,研究本披露的示例性化合物(化合物400和401)和先前所述的化合物(化合物402、403、404和405)的去纤维化性质。
准备:通过使小鼠处于1%-4%异氟烷的连续流与0.5L/min的氧气下麻醉,使小鼠准备进行手术。术前,所有小鼠皮下接受0.05-0.1mg/kg体重剂量的丁丙诺啡作为术前镇痛剂,同时皮下接受0.5ml的0.9%盐水以防止脱水。使用具有#40规格的剪毛刀片(clipperblade)的剃须刀去除毛发以在动物腹部的腹中线上显露约2cm×2cm的区域。用聚维酮擦洗(在可能的情况下,沿切口部位的中心向外离心方向)然后用70%酒精冲洗,进行至少3个循环而将整个剃毛区域进行无菌处理。还应用了含有聚维酮的最终皮肤涂剂。在用70%乙醇消毒工作台顶面后,用无菌一次性纸覆盖手术部位以排除周围毛发接触手术部位。人员使用适当的PPE、隔离衣(gowning)、手术口罩和手术手套。
手术程序:使用锋利的手术刀片或剪刀切割穿过皮肤的0.5-0.75mm中线切口并将白线切割到受试小鼠的腹部中。外科医生试图保持切口尽可能地小。使用扁平无菌镊子将一个硅酮盘或每个胶囊组合物的0.5mL等分试样转移到每只小鼠的腹膜腔中(4只小鼠/组合物)。通过用5-0Ethicon黑丝或PDS可吸收的5.0-6.0单丝可吸收线缝合来闭合腹部肌肉,并使用创缘夹闭合外部皮肤层。在程序间期从手术器械上去除血液和组织碎片,并且在动物间还使用热珠灭菌器对这些器械进行再灭菌。在手术后,将动物放回热垫上或热灯下的笼中并进行监测,直到它们从麻醉中恢复。
术中护理:使用Deltaphase等温垫将动物保持温暖。在手术期间,用无菌眼用软膏使动物的眼睛含水。注意避免过度润湿手术部位以避免体温过低。连续监测呼吸速率和特征。如果生命体征指示极度疼痛和痛苦,则将动物在二氧化碳室中安乐死,然后进行颈脱位法。
术后分析:植入后4周,从小鼠中取出了大多数胶囊,并使用CellTiter3D细胞存活力测定(普洛麦格公司(Promega Corporation),美国威斯康星州麦迪逊)测量了胶囊细胞的数量(每只小鼠一粒胶囊一式两份)。简而言之,每孔分析一个胶囊(一式两份),并将其与铺板细胞的标准曲线进行比较。将100μl的CellTiter3D试剂添加至包含100μl培养基的每个孔中,将板以400rpm的速度放置在振荡器上15分钟,然后在板读取器上读取发光。另外,在植入前和植入1个月后取回时,使用质地分析仪测量每种组合物等分试样中胶囊的机械强度(初始破裂)。
为了评估每种化合物的总体去纤维化作用,对每个胶囊上的粘附组织进行计数、求均值,并指定评分值1.0至4.0,其中4.0表示阴性对照的去纤维化作用(即无去纤维化作用)。该测定的结果汇总下表3,其中“A”对应于1.0至2.0的评分值;“B”对应于2.0-3.0的评分值;并且“C”对应于3.0-4.0的评分值。在该测定中,与阴性对照相比,所有六种化合物表现出去纤维化作用,其中化合物400、401和403与化合物402、404和405相比显示出更强的去纤维化作用,并且化合物400与化合物401和403相比显示出略弱的去纤维化作用。
表3.
等效形式和范围
本申请引用了各种发布的专利、出版的专利申请、杂志文章和其他出版物,将其全部通过引用并入本文。如果在任一个并入的参考文献和本说明书之间有冲突,以本说明书为准。另外,在现有技术之内的本发明的任何特定实施例可以从任何一个或多个权利要求中明确排除。因为此类实施例被视为对于本领域普通技术人员是已知的,因此它们可以被排除,即使该排除在本文没有被明确陈述。本发明的任何特定实施例可以因为任何原因从任一权利要求中排除,不管是否与存在的现有技术有关。
本领域技术人员只使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体实施例的许多等效形式。本文所述的实施例的范围不旨在限制以上说明书、附图或实例,而是如在所附权利要求中所陈述的。本领域普通技术人员要认识到的是,在不脱离如在以下权利要求中所定义的本发明的精神或范围下,可以对本说明书进行多种改变和修饰。
Claims (87)
1.一种具有式(I-j)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X是C(R’)(R”)、N(R’)、或S(O)x;
R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;
RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;
每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;
R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中烷基或杂烷基各自任选地被一个或多个R11取代;
每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
RA1和RB1各自独立地是氢、烷基、或杂烷基;
n是1、2、3、4、5、或6;
q是从0至25的整数;并且
x是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物,其中X是S(O)x。
3.如权利要求2所述的化合物,其中x是2。
4.如权利要求1或2所述的化合物,其中X是S(O)2。
5.如权利要求1所述的化合物,其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
6.如权利要求1所述的化合物,其中RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。
7.如权利要求6所述的化合物,其中RC和RD各自是氢。
8.如权利要求1所述的化合物,其中RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
9.如权利要求1所述的化合物,其中R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基。
10.如权利要求1所述的化合物,其中R10是氘。
11.如权利要求1所述的化合物,其中R10是任选地被一个或多个R11(-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)取代的烷基。
12.如权利要求1所述的化合物,其中R10是卤代(例如,Cl、Br、F)。
13.如权利要求1所述的化合物,其中n是1。
14.如权利要求1所述的化合物,其中q是2、3、4、或5(例如,3)。
15.如权利要求1所述的化合物,其中:
X是S(O)2;
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢;
RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基);
R10是氘、烷基(-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)或卤代(例如,F、Cl、或Br);
n是1;并且
q是3。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中该具有式(I-j)的化合物是表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物,其中该具有式(I-j)的化合物是化合物300或化合物302。
18.一种具有式(I-k)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
环Z1是任选地被1-5个R5取代的杂环基;
RC和RD各自独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;
R5和R6各自独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-S(O)xRE1、或-OS(O)xRE1;
R10是氢、氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中烷基或杂烷基各自任选地被一个或多个R11取代;
每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
RA1、RB1和RE1各自独立地是氢、烷基、或杂烷基;n是1、2、3、4、5、或6;
q是从0至25的整数;
x是0、1或2;并且
z是0、1、2、3、4、5、或6。
19.如权利要求18所述的化合物,其中环Z1是杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物,其中环Z1是被1个R5(例如,-S(O)2(CH3))取代的杂环基。
21.如权利要求18所述的化合物,其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
22.如权利要求18所述的化合物,其中RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基)。
23.如权利要求18所述的化合物,其中RC和RD各自是氢。
24.如权利要求18所述的化合物,其中RC和RD中的一个是氢,并且RC和RD中的另一个是-C(O)C(CH3)(=CH2)。
25.如权利要求18所述的化合物,其中R5是-S(O)xRE1。
26.如权利要求25所述的化合物,其中RE1是烷基(例如,-CH3)。
27.如权利要求18所述的化合物,其中R5是-S(O)2(CH3)。
28.如权利要求18所述的化合物,其中R10是氢、氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基。
29.如权利要求18所述的化合物,其中R10是氢或氘。
30.如权利要求18所述的化合物,其中R10是任选地被一个或多个R11(-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)取代的烷基。
31.如权利要求18所述的化合物,其中R10是卤代(例如,Cl、Br、F)。
32.如权利要求18所述的化合物,其中z是1。
33.如权利要求18所述的化合物,其中n是1。
34.如权利要求18所述的化合物,其中q是2、3、4、或5(例如,3)。
35.如权利要求18所述的化合物,其中:
环Z1是被1个R5取代的杂环基;
R5是-S(O)2(CH3);
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢;
R10是氢、氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中烷基或杂烷基各自任选地被一个或多个R11取代;
每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
RC和RD各自独立地是氢、-C(O)(C1-C6-烷基)、或-C(O)(C1-C6-烯基);
z是1;
n是1;并且
q是3。
36.如权利要求18所述的化合物,其中该具有式(I-k)的化合物是表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求18所述的化合物,其中该具有式(I-k)的化合物是化合物301或化合物303,或其药学上可接受的盐。
38.一种聚合物,其经具有式(II-j)的化合物:
或其药学上可接受的盐修饰,其中:
X是C(R’)(R”)、N(R’)、或S(O)x;
R’和R”各自独立地是氢、烷基、或卤素;
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢、烷基、杂烷基、或卤素;或R2a和R2b或R2c和R2d一起形成氧代基团;
RC独立地是氢、烷基、-N(RC)C(O)RB、-N(RC)C(O)(C1-C6-烷基)、或-N(RC)C(O)(C1-C6-烯基),其中烷基和烯基各自任选地被1-6个R6取代;
每个R6独立地是烷基、杂烷基、卤素、氧代、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1;
R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基,其中烷基或杂烷基各自任选地被一个或多个R11取代;
每个R11独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、环烷基、或杂环基;
RA1和RB1各自独立地是氢、烷基、或杂烷基;
n是1、2、3、4、5、或6;
q是从0至25的整数;并且
x是0、1或2。
39.如权利要求38所述的聚合物,其中X是S(O)x。
40.如权利要求39所述的聚合物,其中x是2。
41.如权利要求38所述的聚合物,其中X是S(O)2。
42.如权利要求38所述的聚合物,其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢或烷基(C1-C6烷基)。
43.如权利要求38所述的聚合物,其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢。
44.如权利要求38所述的聚合物,其中n是1或2。
45.如权利要求38所述的聚合物,其中n是1。
46.如权利要求38所述的聚合物,其中RC是氢。
47.如权利要求38所述的聚合物,其中q是1、2、3、或4。
48.如权利要求38所述的聚合物,其中q是3。
49.如权利要求38所述的聚合物,其中R5是-S(O)xRE1。
50.如权利要求38所述的聚合物,其中R5是-S(O)2RE1,并且RE1是烷基(例如,-CH3)。
51.如权利要求38所述的聚合物,其中R5是-S(O)2CH3,并且z是1。
52.如权利要求38所述的聚合物,其中R10是氘、烷基、杂烷基、卤代、氰基、叠氮基、硝基、或氨基。
53.如权利要求38所述的聚合物,其中R10是氘。
54.如权利要求38所述的聚合物,其中R10是任选地被一个或多个R11(-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)取代的烷基。
55.如权利要求38所述的聚合物,其中R10是卤代(例如,Cl、Br、F)。
56.如权利要求38所述的聚合物,其中:
R5是-S(O)2(CH3);
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是氢;
R10是氘、烷基(-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2)或卤代(例如,F、Cl、或Br);
RC是氢;
z是1;
n是1;并且
q是3。
57.如权利要求38所述的聚合物,其中该化合物是表2中的化合物或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求38所述的聚合物,其中该化合物是化合物401或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物是形成水凝胶的聚合物。
60.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物是多糖。
61.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物选自藻酸盐、透明质酸盐或壳聚糖。
62.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物是藻酸盐。
63.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物是高古罗糖醛酸(G)藻酸盐或高甘露糖醛酸(M)藻酸盐。
64.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物包含按重量计为0.1%至10%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该经修饰的聚合物中具有式(II)的化合物的量。
65.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物包含按重量计为1%至10%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该经修饰的聚合物中具有式(II)的化合物的量。
66.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其中该聚合物包含按重量计为2%至8%N的%N增加(与未经修饰的聚合物相比),其中%N是通过元素分析确定的并对应于该经修饰的聚合物中具有式(II)的化合物的量。
67.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其包含约5%至50%(w/w)的缀合至该聚合物的具有式(II-j)的化合物。
68.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其包含约10%至40%(w/w)的缀合至该聚合物的具有式(II-j)的化合物。
69.如权利要求38-58中任一项所述的聚合物,其包含约20%至30%(w/w)的缀合至该聚合物的具有式(II-j)的化合物。
70.一种藻酸盐,其经化合物401或其药学上可接受的盐修饰。
71.一种藻酸盐,其经化合物402或其药学上可接受的盐修饰。
72.如权利要求70或71所述的藻酸盐,其是高古罗糖醛酸(G)藻酸盐。
73.一种可植入元件,其包含如权利要求1-37中任一项所述的化合物或如权利要求38-58中任一项所述的聚合物。
74.如权利要求73所述的可植入元件,其中该化合物被布置在装置的表面例如内表面或外表面上。
75.如权利要求73所述的可植入元件,其中该化合物选自表2中的化合物或其药学上可接受的盐。
76.如权利要求73所述的可植入元件,其中该可植入元件(例如,装置或材料)包含细胞,例如重组细胞,该细胞提供物质,例如治疗剂。
77.如权利要求76所述的可植入元件,其中该细胞包含编码多肽的外源核酸(例如,RNA(例如,mRNA)或DNA)。
78.如权利要求77所述的可植入元件,其中该多肽包含凝结因子、激素或酶。
79.如权利要求77所述的可植入元件,其中该多肽包含因子VIII蛋白或因子IX蛋白。
80.如权利要求73所述的可植入元件,其中该可植入元件被配制用于植入受试者(例如,植入腹膜内(IP)空间、腹膜腔、网膜、小网膜囊、皮下脂肪)。
81.如权利要求80所述的可植入元件,其中该可植入元件被配制用于植入受试者的IP空间。
82.如权利要求67所述的可植入元件,其中该化合物是化合物401、化合物402或化合物401或化合物402的药学上可接受的盐。
83.一种药物组合物,其包含如权利要求1-37中任一项所述的化合物、如权利要求38-58中任一项所述的聚合物、或如权利要求73-82中任一项所述的可植入元件以及药学上可接受的赋形剂。
84.一种药物组合物,其包含如权利要求70-72中任一项所述的藻酸盐,以及药学上可接受的赋形剂。
85.一种向受试者提供物质的方法,该方法包括向该受试者施用如权利要求73-82中任一项所述的可植入元件。
86.一种用治疗剂治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法,该方法包括向该受试者施用如权利要求73-82中任一项所述的可植入元件。
87.如权利要求86所述的方法,其中该施用包括植入有效量的可植入元件至该受试者的IP空间中。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962947951P | 2019-12-13 | 2019-12-13 | |
US62/947,951 | 2019-12-13 | ||
PCT/US2020/064661 WO2021119522A1 (en) | 2019-12-13 | 2020-12-11 | Compounds, polymers, devices, and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114901276A true CN114901276A (zh) | 2022-08-12 |
Family
ID=76330636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080086657.8A Pending CN114901276A (zh) | 2019-12-13 | 2020-12-11 | 化合物、聚合物、装置及其用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230045277A1 (zh) |
EP (1) | EP4072545A4 (zh) |
JP (1) | JP2023506786A (zh) |
KR (1) | KR20220115592A (zh) |
CN (1) | CN114901276A (zh) |
AU (1) | AU2020401369A1 (zh) |
BR (1) | BR112022011321A2 (zh) |
CA (1) | CA3163491A1 (zh) |
IL (1) | IL293826A (zh) |
MX (1) | MX2022007285A (zh) |
WO (1) | WO2021119522A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020003351A (es) * | 2017-09-27 | 2020-10-12 | Sigilon Therapeutics Inc | Metodos, composiciones y elementos implantables que comprenden celulas activas. |
WO2023129726A2 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof |
WO2023230524A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions of secretory and/or catalytic cells and methods using the same |
WO2023235884A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018067615A1 (en) * | 2016-10-03 | 2018-04-12 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Compounds, devices, and uses thereof |
WO2019067766A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Sigilon Therapeutics, Inc. | METHODS, COMPOSITIONS AND IMPLANTABLE ELEMENTS COMPRISING ACTIVE CELLS |
WO2019195055A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Implantable particles and related methods |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2019128585A (ru) * | 2017-02-16 | 2021-03-16 | Адзиномото Ко., Инк. | Полимерная сфера |
WO2018232027A1 (en) * | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible microfabricated devices for transplanting cells |
-
2020
- 2020-12-11 BR BR112022011321A patent/BR112022011321A2/pt unknown
- 2020-12-11 MX MX2022007285A patent/MX2022007285A/es unknown
- 2020-12-11 CN CN202080086657.8A patent/CN114901276A/zh active Pending
- 2020-12-11 EP EP20898005.2A patent/EP4072545A4/en active Pending
- 2020-12-11 US US17/784,972 patent/US20230045277A1/en active Pending
- 2020-12-11 AU AU2020401369A patent/AU2020401369A1/en active Pending
- 2020-12-11 KR KR1020227023317A patent/KR20220115592A/ko unknown
- 2020-12-11 CA CA3163491A patent/CA3163491A1/en active Pending
- 2020-12-11 IL IL293826A patent/IL293826A/en unknown
- 2020-12-11 JP JP2022535629A patent/JP2023506786A/ja active Pending
- 2020-12-11 WO PCT/US2020/064661 patent/WO2021119522A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018067615A1 (en) * | 2016-10-03 | 2018-04-12 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Compounds, devices, and uses thereof |
WO2019067766A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Sigilon Therapeutics, Inc. | METHODS, COMPOSITIONS AND IMPLANTABLE ELEMENTS COMPRISING ACTIVE CELLS |
WO2019195055A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Implantable particles and related methods |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"1539536-74-7", STN REGISTRY数据库 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220115592A (ko) | 2022-08-17 |
BR112022011321A2 (pt) | 2022-08-23 |
WO2021119522A1 (en) | 2021-06-17 |
JP2023506786A (ja) | 2023-02-20 |
EP4072545A1 (en) | 2022-10-19 |
MX2022007285A (es) | 2022-08-04 |
AU2020401369A1 (en) | 2022-06-09 |
US20230045277A1 (en) | 2023-02-09 |
EP4072545A4 (en) | 2024-01-24 |
IL293826A (en) | 2022-08-01 |
CA3163491A1 (en) | 2021-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017338824B2 (en) | Compounds, devices, and uses thereof | |
CN114901276A (zh) | 化合物、聚合物、装置及其用途 | |
US20200263196A1 (en) | Methods, compositions, and implantable elements comprising active cells | |
CN112105612A (zh) | 抗纤维化化合物、装置及其用途 | |
JP2021520374A (ja) | 移植可能な粒子及び関連方法 | |
KR20170055960A (ko) | 항-섬유 물질 및 응용을 위한 변형된 알기네이트 | |
WO2023129738A2 (en) | Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof | |
US20210145889A1 (en) | Methods, compositions, and implantable elements comprising stem cells | |
AU2022427702A1 (en) | Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof | |
WO2023129726A2 (en) | Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof | |
JP2024505495A (ja) | 免疫介在性炎症性疾患を治療するための組成物、デバイス及び方法 | |
JP2024504414A (ja) | 抗原特異的免疫寛容を誘導するための組成物、デバイス及び方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |