JP2024504414A - 抗原特異的免疫寛容を誘導するための組成物、デバイス及び方法 - Google Patents

抗原特異的免疫寛容を誘導するための組成物、デバイス及び方法 Download PDF

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Abstract

本明細書には、１つ以上の抗原を１つ以上の免疫抑制剤と組み合わせて連続送達するように構成される移植可能なデバイスが記載される。本デバイスは、送達された１つ又は複数の抗原に対して抗原特異的免疫寛容を誘導すること、及び治療用物質を送達したときの抗薬物抗体反応を低減又は予防することに有用であり得る。

Description

自己免疫疾患、アレルギー、及びバイオ医薬品に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応の発生を含め、幾つもの各種疾患及び病態に、病因性の又は望ましくない抗原特異的免疫応答が関わる。従来の治療手法は、広域作用型の免疫抑制薬に頼るものであり、これは病的免疫応答に特異的というわけではないため、各疾患又は病態が増悪し、感染症及び悪性腫瘍のリスクが高まることも多い。免疫寛容は、自己抗原に対する自己寛容及び食物抗原に対する、又は特定の抗原に対する経口寛容を含め、一群の関連する抗原に対して免疫系が応答しない状態であり、ひいては厳密な抗原特異性を呈する。抗原特異的免疫寛容誘導（ＩＴＩ）を実現することのできる療法は、他の抗原に対する免疫応答性は保ちながらも、アレルギー疾患及び自己免疫疾患の治療に一層有効な療法を提供するとともに、血友病、関節リウマチ、及び癌など、種々の疾患の治療用に承認済みのバイオ医薬品の有用性を高める可能性がある。
本開示は、抗原特異的抗体の発生など、送達される１つ又は複数の抗原に特異的な免疫応答が生じるのを阻害する方法で対象に１つ以上の抗原（例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡなどの免疫原性分子）が送達されるような、免疫寛容を誘導するための治療免疫、又はワクチン接種、手法を提供する。
本明細書には、（ｉ）１つ以上の抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された細胞（例えば、対象にとって同種異系のもの）を含み、及び（ｉｉ）レシピエントへの移植後に、例えば、抗原特異的調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）応答を促進することによるか、又は抗原特異的エフェクターＴ細胞応答（Ｔｅｆｆ）応答を阻害することによって寛容誘導を促進する少なくとも１つの免疫調節剤を送達するように構成される、移植可能なデバイスが記載される。本デバイスは、レシピエントの免疫系から抗原分泌細胞を保護し、移植されたデバイスに対するレシピエントの異物反応（ＦＢＲ、本明細書に定義するとおり）を緩和し、及び抗原分泌細胞がデバイスから出るのを防ぎつつ、１つ又は複数の抗原に対する寛容を誘導するのに十分な量で、及びそのような期間にわたってデバイスからの１つ又は複数の分泌抗原及び１つ又は複数の免疫調節剤の連続送達（例えば、それが出ること）を可能にするように構成される。
ある実施形態において、デバイスによって送達される各抗原は、標的タンパク質抗原と同じアミノ酸配列を含むタンパク質であるか、又はその免疫原性断片、例えば、標的タンパク質抗原に存在するＴ細胞エピトープを含むペプチドである。
ある実施形態において、免疫調節剤は、免疫抑制化合物、例えば、ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害薬であり、これは任意選択で、デバイスに含まれる徐放性製剤として提供される。ある実施形態において、免疫調節剤は、抗原分泌細胞によるか、又は異なる細胞によるものであってよい、デバイスに含まれる遺伝子修飾細胞によって発現し、分泌される免疫調節タンパク質（例えば、インターロイキン－１０、インターロイキン－２２、可溶性ＣＴＬＡ－４、又は可溶性ＦＬＴ３－リガンド）である。ある実施形態において、本デバイスは、２つ以上の免疫調節剤、例えば、ｍＴＯＲ阻害薬と免疫調節タンパク質との組み合わせを送達するように構成される。
ある実施形態において、本デバイスの表面は、デバイス（例えば、抗線維性化合物又は抗線維性ポリマー）に対するＦＢＲ（本明細書に定義するとおり）を緩和する化合物又はポリマーを含む。ある実施形態において、抗線維性ポリマーは、例えば、国際公開第２０１７／２１８５０７号パンフレット、国際公開第２０１８／１４０８３４号パンフレット、又はＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｌｇｉｎａｔｅｓ ｍｉｔｉｇａｔｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１９）１０：５２６２に記載されるとおりの、生体適合性双性イオンポリマーを含む。ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2024504414000001
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、変数Ａ、Ｌ１、Ｍ、Ｌ２、Ｐ、Ｌ３、及びＺ、並びに関連するサブ変数は、本明細書に定義される。
ある実施形態において、本デバイスは、遺伝子修飾細胞と、任意選択で免疫調節性小分子化合物とを含む内側区画がバリア区画で完全に取り囲まれている２区画ヒドロゲルカプセルとして構成される。一部の実施形態において、バリア区画は、デバイスに対するレシピエントの異物反応（ＦＢＲ）を緩和する化合物で共有結合的に修飾されたポリマーを含む。
ある実施形態において、本明細書に記載されるデバイス、又は複数の本デバイスは、デバイスによって産生される１つ又は複数の抗原に対する寛容誘導を必要としている対象に（例えば、腹膜腔内へと）投与され得るデバイス調製物又は組成物を調製するため薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。ある実施形態において、本デバイス調製物又は組成物は、疾患又は病態の発症を予防するために投与され、例えば、対象は、遺伝的に自己免疫疾患を発症し易い素因があり、又は対象へのその計画されている投与の前にバイオ医薬品に対する寛容を誘導するために投与される。ある実施形態において本デバイス調製物又は組成物は、対象に、活動性疾患又は病態の治療用に、例えば、その疾患又は病態の進行を遅らせる、又はその臨床症状を改善するために投与される。
別の態様において、本開示は、対象（例えば、ヒト対象）に、デバイスに含まれる細胞から分泌される少なくとも１つの治療用物質（例えば、治療用タンパク質又はペプチド）を送達するための移植可能なデバイスを特徴とする。本デバイスは、対象において移植後に、少なくとも１つの免疫調節剤（例えば、免疫抑制化合物又は免疫抑制性サイトカイン、各々本明細書に定義するとおり）を、送達された治療用物質に対する対象の免疫系による寛容を誘導するのに十分な量で、及びそのような期間にわたって送達するように構成される。本デバイスはまた、細胞がデバイスから出るのを防ぎつつ、１つ又は複数の治療用物質及び１つ又は複数の免疫調節剤がデバイスを出ることは可能にし、レシピエントの免疫系から遺伝子修飾細胞を保護し、及び移植されたデバイスに対するＦＢＲ（本明細書に定義するとおり）を緩和する構成も特徴とする。ある実施形態において、移植されたデバイスによって１つ又は複数の免疫調節剤が送達されると、いかなる免疫調節剤も送達しない参照デバイスの移植と比べて対象の抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応（例えば、本明細書に定義するとおり）が低下することになる。本移植可能なデバイスは、対象に治療用物質を提供する方法であって、デバイス、デバイスを含む組成物又は複数のデバイスを含む組成物を対象に投与すること（例えば、そこに移植すること）を含む方法において有用である。ある実施形態において、対象は、血液凝固障害（例えば、血友病Ａ）、リソソーム蓄積障害（例えば、ファブリー病、ＭＰＳ－１）、内分泌障害、糖尿病、又は神経変性疾患を有する。
また、本明細書には、本明細書に記載される免疫調節タンパク質のうちの１つ以上を発現して分泌する遺伝子修飾哺乳類（例えば、ヒト）細胞も提供される。ある実施形態において、免疫調節タンパク質は、細胞ゲノムの１ヵ所以上に挿入された外因性コード配列によってコードされる。ある実施形態において、外因性コード配列は、細胞からのより高い発現が実現するようにコドン最適化される。ある実施形態において、細胞は、ヒトＲＰＥ細胞、例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞に由来する。
［図面の簡単な説明］
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含んでいる。カラー図面による本特許又は特許出願公報の写しは、請求に応じて、必要な手数料が支払われた場合に、当局により提供されることになる。
本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が発現し得る例示的前駆体ＩＬ－１０モノマーのアミノ酸配列（配列番号１）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示している。 図１Ａのアミノ酸配列についての例示的コドン最適化コード配列（配列番号２）を示し、ここではシグナル配列のコード配列を網掛けで指示している。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が発現し得る別の例示的前駆体ＩＬ－１０モノマーのアミノ酸配列（配列番号３）を示し、ここでは異種（ＨＳＰＧ２）シグナル配列を下線で指示している。 図１Ｃのアミノ酸配列についての例示的コドン最適化コード配列（配列番号４）を示し、ここではシグナル配列のコード配列を網掛けで指示している。 図１Ｃのアミノ酸配列についての例示的コドン最適化コード配列（配列番号５）を示し、ここではシグナル配列のコード配列を網掛けで指示している。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が発現し得る前駆体ＩＬ－１０モノマーの例示的変異体のアミノ酸配列（配列番号６）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示している。 図１Ｆのアミノ酸配列についての例示的コドン最適化コード配列（配列番号７）を示し、ここではコード配列を網掛けで指示している。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が発現し得る例示的前駆体ＩＬ－２２タンパク質のアミノ酸配列（配列番号８）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示している。 図２Ａのアミノ酸配列についての例示的コード配列（配列番号９）を示す。 図２Ａのアミノ酸配列についての例示的コード配列（配列番号１０）を示す。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞から発現し得る例示的前駆体ＩＬ－２２タンパク質のアミノ酸配列（配列番号１１）を示し、ここでは異種（ＨＳＰＧ２）シグナル配列を下線で指示している。 図２Ｄのアミノ酸配列についての例示的コード配列（配列番号１２）を示す。 ヒト前駆体ＣＴＬＡ－４タンパク質の膜結合型アイソフォームのアミノ酸配列（配列番号１３）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示し、細胞外ドメインを網掛けによって指示している。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が分泌し得る例示的前駆体ｓＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質についてのアミノ酸配列（配列番号１４）を示す。 図３Ｂのアミノ酸配列についての例示的コード配列（配列番号１５）を示す。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞から分泌され得る例示的前駆体ｓＣＴＬＡ－４タンパク質のアミノ酸配列（配列番号１６）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示し、細胞外ドメインを網掛けによって指示している。 図３ＤのＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質についての例示的コード配列（配列番号３５）を示す。 例示的前駆体ヒト可溶性ＣＴＬＡ－４アイソフォームのアミノ酸配列（配列番号３６）を示す。 前駆体ヒトＦＬＴ３－Ｌのアミノ酸配列（配列番号１７）を示し、ここではシグナル配列を下線で指示し、細胞外ドメインを網掛けによって指示している。 本明細書に記載される遺伝子修飾細胞から発現し得る例示的前駆体ｓＦＬＴ－３タンパク質のアミノ酸配列（配列番号１８）を示し、ここでは異種（ＨＳＰＧ２）シグナル配列を下線で指示している。 図４Ｂのアミノ酸配列についての例示的コドン最適化コード配列（配列番号１９）を示す。 本明細書に記載される例示的デバイス組成物によって免疫抑制化合物と共に連続送達される治療用タンパク質に対するＡＤＡ反応の阻害を例示する。 本明細書に記載される例示的デバイス組成物によって免疫抑制化合物と共に連続送達される治療用タンパク質に対するＡＤＡ反応の阻害を例示する。 本明細書に記載される例示的デバイス組成物によって免疫抑制化合物と共に連続送達される治療用タンパク質に対するＡＤＡ反応の阻害を例示する。 本明細書に記載される例示的デバイス組成物によって免疫抑制化合物と共に連続送達される治療用タンパク質に対するＡＤＡ反応の阻害を例示する。
本開示は、対象の抗原特異的免疫寛容を誘導するのに十分な量で、及びそのような期間にわたって対象に抗原及び少なくとも１つの免疫調節剤を連続送達する能力を有する移植可能なデバイスを特徴とする。抗原は、デバイスに含まれる生細胞から発現し、分泌される。デバイスはまた、対象に、免疫抑制化合物又は免疫調節タンパク質など、１つ又は複数の免疫調節剤も、寛容を誘導するのに十分な期間にわたって送達する。本開示によっては、種々の疾患及び病態の予防及び治療において免疫寛容を誘導するための種々のデバイス構成及びその使用が企図される。様々な実施形態を以下に記載する。
略語及び定義
本開示の詳細な説明及び実施例の全体を通して、下記の略語が使用される。
ＣＭ－Ａｌｇ：化学修飾アルギン酸塩
ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ：化学修飾された、低分子量アルギン酸塩
ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ－１０１：表４に示される化合物１０１で化学修飾された、低分子量アルギン酸塩
ＣＭ－ＨＭＷ－Ａｌｇ：化学修飾された、高分子量アルギン酸塩
ＣＭ－ＨＭＷ－Ａｌｇ－１０１：表４に示される化合物１０１で化学修飾された、高分子量アルギン酸塩
ＣＭ－ＭＭＷ－Ａｌｇ：化学修飾された、中間分子量アルギン酸塩
ＣＭ－ＭＭＷ－Ａｌｇ－１０１：表４に示される化合物１０１で化学修飾された、中間分子量アルギン酸塩
ＨＭＷ－Ａｌｇ：高分子量アルギン酸塩
ＭＭＷ－Ａｌｇ：中間分子量アルギン酸塩
Ｕ－Ａｌｇ：非修飾アルギン酸塩
Ｕ－ＨＭＷ－Ａｌｇ：非修飾高分子量アルギン酸塩
Ｕ－ＬＭＷ－Ａｌｇ：非修飾低分子量アルギン酸塩
Ｕ－ＭＭＷ－Ａｌｇ：非修飾中間分子量アルギン酸塩
７０：３０のＣＭ－Ａｌｇ：Ｕ－Ａｌｇ：化学修飾アルギン酸塩及び非修飾アルギン酸塩の７０：３０混合物（Ｖ：Ｖ）、例えば、国際公開第２０２００６９４２９号パンフレットに記載のとおり
定義
本開示が、より容易に理解され得るように、本明細書において使用されるいくつかの専門用語及び科学用語が、以下に具体的に定義される。本明細書において他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の専門用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において用いられるところ、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の用語は、文脈上特に明記されない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。
「約」又は「おおよそ」は、数値として定義されたパラメータ（例えば、ヒドロゲルカプセルの物理的性質、例えば、直径、球形度、このカプセル中でカプセル化された細胞の数、調製物中のカプセルの数）を修飾するために本明細書で使用される場合には、引用された数値が、当業者により決定された場合に、定義されたパラメータの許容可能な機能的範囲内であることを意味し、この機能的範囲は、この数値がどのように測定されるか又は決定されるかに部分的に依存し、例えば、この測定システムの許容可能な誤差範囲等の測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、引用された数値の２０％上下の範囲を意味し得る。非限定的な例として、直径が約１．５ミリメートル（ｍｍ）であり且つ約５００万（Ｍ）個の細胞をカプセル化すると定義されたヒドロゲルカプセルは、直径が１．２～１．８ｍｍであり得、且つ４Ｍ～６Ｍ個の細胞をカプセル化し得る。別の非限定的な例として、約１００個のデバイス（例えばヒドロゲルカプセル）の調製物として８０～１２０個のデバイスを有する調製物が挙げられる。いくつかの実施形態において、用語「約」は、修飾されたパラメータが、このパラメータに関して述べられた数値の１５％、１０％、又は５％上下だけ変動し得ることを意味する。
本明細書において用いられるところ、「取得する（Ａｃｑｕｉｒｅ）」又は「取得している（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」は、値又は物理的エンティティを「直接的に取得する」又は「間接的に取得する」ことによる、値（例えば数値若しくはイメージ）、又は、物理的エンティティ（例えばサンプル）の入手を達成することを指す。「直接的に取得する」とは、プロセスを実施（例えば分析方法又はプロトコルの実施）して、値又は物理的エンティティを得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、他の団体又は提供者（例えば、物理的エンティティ又は値を直接的に取得した第三者の実験室）から値又は物理的エンティティを受け取ることを指す。値又は物理的エンティティを直接的に取得するステップは、物理的な物質における物理的な変更、又は、機器若しくはデバイスの使用を含むプロセスの実施を含む。値を直接的に取得するステップの例としては、ヒト対象からのサンプルの入手が挙げられる。値を直接的に取得するステップは、例えば、蛍光顕微鏡データを取得する蛍光顕微鏡の使用といった、機器又はデバイスを使用するプロセスの実施を含む。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与」は、本明細書で使用される場合、本明細書で説明されている実体（例えば、デバイス、若しくはデバイスの調製物）を対象に移植するか、吸収させるか、摂取させるか、注射するか、若しくは別の方法で導入することを指すか、又は投与のためにそのような実体を対象に提供することを指す。
「抗線維性」は、本明細書で使用される場合、異物反応（ＦＢＲ）を軽減する化合物又は物質を意味する。例えば、抗線維性化合物を含むデバイス（例えばヒドロゲルカプセル）（例えば、表４で列挙される化合物で共有結合的に修飾されたポリマーを含むヒドロゲルカプセル）の組織への移植により誘発される生体組織中でのＦＢＲの量は、抗線維性なしの参照デバイス（即ち、あらゆる抗線維性化合物を欠くが、組成（例えば、同一の細胞型）及び構造（例えば、サイズ、形状、区画の数）が実質的に同一のデバイス）の移植により誘発されるＦＢＲと比べて少ない。実施形態において、ＦＢＲの程度は、例えば、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレットに記載される当該技術分野において公知のアッセイを用いて、又はＶｅｇａｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（上掲）に記載されるアッセイ／方法（例えば、移植されたカプセルの皮下カテプシン測定、組織切片のマッソンのトリクローム（ＭＴ）、ヘマトキシリン又はエオジン染色、コラーゲン密度の定量化、マクロファージ（ＣＤ６８又はＦ４／８０）細胞染色及び共焦点顕微鏡検査、筋線維芽細胞（α平滑筋アクチン（ａｌｐｈａ－ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ）、ＳＭＡ）又は一般的な細胞付着、公知の炎症因子及び免疫細胞マーカーの７９ＲＮＡ配列の定量化、又は好適な被験体、例えば、免疫応答性マウスの腹腔内で１４日後に回収されたデバイス（例えば、カプセル）におけるマクロファージ及び好中球についてのＦＡＣＳ分析のうちの１つ又は複数を用いて、例えば、タンパク質吸着、マクロファージ、多核異物巨細胞、線維芽細胞、及び血管新生を含み得る移植されたデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）を含む組織における免疫応答によって評価される。実施形態において、ＦＢＲは、免疫応答の１つ又は複数のバイオマーカー、例えば、カテプシン、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－４、ＣＣＬ２、又はＣＣＬ４の移植を含む組織におけるレベルを測定することによって評価される。いくつかの実施形態において、本発明のデバイス（例えば、外面上に配置された抗線維性化合物を含むヒドロゲルカプセル）により誘発されたＦＢＲは、ＦＢＲなしの参照デバイス（例えば、ＦＢＲを軽減するための手段を欠く以外は試験デバイス又は特許請求されているデバイスと実質的に同一であるデバイス（例えば、抗線維性化合物を含まないが、それ以外は特許請求されているカプセルと実質的に同一であるヒドロゲルカプセル））により誘発されたＦＢＲと比べて少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、又は約１００％低い。いくつかの実施形態において、ＦＢＲ（例えば、バイオマーカーのレベル）は、約３０分、約１時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約１週間、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、又は約より長い後に測定されている。
「酸性アルファグルコシダーゼタンパク質」、「酸性マルターゼタンパク質」、「アルファ－１，４－グルコシダーゼタンパク質」及び「ＧＡＡタンパク質」は、本明細書では同義的に使用され、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＧＡＡ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＧＡＡ活性アッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＧＡＡタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＧＡＡ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指し得る。ＧＡＡ酵素は、グリコーゲンにおけるアルファ（１，４）結合及びアルファ（１，６）結合の加水分解を触媒して、遊離グルコース及び短縮型グリコーゲンポリマーを生じさせる。ＧＡＡ酵素活性は、当該技術分野で認められている任意のアッセイを用いて測定することができる。野生型ヒトＧＡＡ遺伝子は、９５２アミノ酸前駆体プロポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の２７アミノ酸がシグナルペプチドを構成し、アミノ酸２８～６９がプロペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ１０２５３）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＧＡＡ治療用タンパク質の成熟ヒトＧＡＡアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ１０２５３に示される前駆配列のアミノ酸７０～９５２又は２８～９５２から本質的になる。
「アルファガラクトシダーゼＡタンパク質」、「α－Ｇａｌ Ａタンパク質」、及び「ＧＬＡタンパク質」は、本明細書では同義的に使用され、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＧＬＡ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＧＬＡ活性アッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＧＬＡタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＧＬＡ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指し得る。ＧＬＡ酵素は、スフィンゴ糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミド（Ｇｂ３）の末端アルファ－Ｄ－ガラクトース残基を加水分解する。ＧＬＡ酵素活性は、当該技術分野で認められている任意のアッセイを用いて測定することができる。野生型ヒトＧＬＡ遺伝子は４２９アミノ酸ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の３１アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０６２８０）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＧＬＡ治療用タンパク質の成熟ヒトＧＬＡアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０６２８０に示される前駆配列のアミノ酸３２～４２９から本質的になる。
「アルファ－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質」及び「ＩＤＵＡタンパク質」は、本明細書では同義的に使用され、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＩＤＵＡ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＩＤＵＡ活性アッセイ（例えば、基質４－メチルウンベリフェリル－α－Ｌ－イズロニド（４ＭＵ－イズロニド）の加水分解、例えば、Ｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１４ Ｆｅｂ：１１１（２）：１１３－１１５を参照のこと）により測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＩＤＵＡタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＩＤＵＡ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指し得る。ＩＤＵＡタンパク質は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）（例えば、デルマタン硫酸及びヘパラン硫酸）の非還元末端アルファ－Ｌ－イズロン酸残基を加水分解する。野生型ヒトＩＤＵＡ遺伝子は６５３アミノ酸前駆タンパク質をコードし、そのうちＮ末端の２６又は２７アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＧｅｎＢＡｎｋ受託番号ＡＡＡ８１５８９．１、ＧｅｎＢＡｎｋ受託番号ＡＡＡ５１６９８．１、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ３５４７５）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＩＤＵＡ治療用タンパク質の成熟ヒトＩＤＵＡアミノ酸配列は、ＧｅｎＢＡｎｋ受託番号ＡＡＡ８１５８９．１、ＧｅｎＢＡｎｋ受託番号ＡＡＡ５１６９８．１又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ３５４７５に示される前駆配列のアミノ酸２６、２７又は２８～アミノ酸６５３から本質的になる。
「アルファ－Ｎ－アセチル－グルコサミニダーゼタンパク質」、「Ｎ－アセチル－アルファ－グルコサミニダーゼ」及び「ＮＡＧＬＵタンパク質」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＮＡＧＬＵ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＮＡＧＬＵアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＮＡＧＬＵタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内の酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指して同義的に使用され得る。ＮＡＧＬＵは、Ｎ－アセチル－アルファ－Ｄ－グルコサミニドの末端非還元Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン残基の加水分解を触媒する。野生型ヒトＮＡＧＬＵ遺伝子は７４３アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の２３アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ５４８０２）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＮＡＧＬＵ治療用タンパク質の成熟ヒトＮＡＧＬＵアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ５４８０２に示される前駆配列のアミノ酸２４～７４３から本質的になる。
「抗薬物抗体反応」及び「ＡＤＡ反応」は、本明細書では、本明細書に記載されるデバイスの移植によって送達される治療用物質（例えば、タンパク質又はペプチド）に結合する抗体が移植後に発生することを指して同義的に使用され得る。こうした抗体には、何らかの程度の親和性で治療用物質に結合する抗体、例えば、低親和性抗体及び高親和性抗体が含まれ得る。ある実施形態において、ＡＤＡ反応とは、移植された対象（例えば、ヒト対象）の血漿中における低親和性ＡＤＡの存在を意味する。ある実施形態において、ＡＤＡ反応とは、移植された対象（例えば、ヒト対象）の血漿中における高親和性ＡＤＡの存在を意味する。低親和性ＡＤＡ及び高親和性ＡＤＡは、典型的には、対象から採取した血清サンプル中に、デバイスの投与（例えば、移植）後それぞれ１週間及び３週間で検出可能である。本明細書に記載されるデバイスを移植された対象におけるＡＤＡ反応の存在及び程度は、対象から採取した血清サンプルをアッセイする任意の当該技術分野で認められている方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて、デバイスの投与前（例えば、投与当日）及び投与後１回、２回又はそれ以上の時点、例えば、７日目に、及び１４、２１、２８、３５、４２及び４８日の任意の組み合わせで決定し得る。ある実施形態において、本明細書で特許請求されるデバイス（例えば、免疫抑制化合物の徐放性製剤を含むヒドロゲルカプセル）の投与によって送達される治療用物質に対するＡＤＡの量は、参照デバイス、例えば、任意の免疫調節剤を送達することを除いては特許請求されるデバイスと実質的に同一のデバイス（例えば、いかなる免疫抑制化合物も含まない又は送達しないが、他の点では特許請求されるカプセルと実質的に同一であるヒドロゲルカプセル）によって誘導されるＡＤＡの量よりも少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、又は約１００％少ない。ある実施形態において、参照デバイスと比較して特許請求されるデバイスによって誘導されるＡＤＡの量の減少は、特許請求されるデバイス又は参照デバイスを移植された実質的に類似した対象の２集団について得られるＡＤＡ結果に基づく。
本明細書において用いられるところ、「抗原」は、免疫グロブリン分子（又は抗体）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の抗原結合領域に結合する能力を有する物質を指す。抗原の非限定的な例は、抗原決定基、ハプテン、及び免疫原であって、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、小分子（オリゴペプチド模倣体（即ち、抗原の抗体結合特性を模倣する有機化合物）を含む）、炭水化物、多糖類、脂質、核酸、又はこれらの組み合わせであり得るものである。抗原ポリペプチドは、天然標的抗原のアミノ酸配列を含み得るか、又はその免疫原性変異体を含み、例えば、１つ以上のアミノ酸置換を有し得る。
「アリールスルファターゼＢタンパク質」及び「ＡＲＳＢタンパク質」は、本明細書では同義的に使用され、成熟野生型哺乳類ＡＲＳＢのアミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められているＡＲＳＢ活性アッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＡＲＳＢタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内の酵素活性（例えば、スルファターゼ活性）を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指し得る。ＡＲＳＢは、デルマタン硫酸及びコンドロイチン硫酸の硫酸塩部分を代謝することによって体内の硫酸塩を加水分解する。野生型ヒトＡＲＳＢ遺伝子は５３３アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の３６又は３８アミノ酸がシグナルペプチドを構成する。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＡＲＳＢ治療用タンパク質の成熟ヒトＡＲＳＢアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ１５８４８－１に示されるヒト前駆体ＡＲＳＢアミノ酸配列のアミノ酸３７～５３３又はアミノ酸３９～５３３から本質的になる。
「ベータグルクロニダーゼ（ｂｅｔａ－ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）タンパク質」及び「ＧＵＳＢタンパク質」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＧＵＳＢ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＧＵＳＢアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＧＵＳＢタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内の酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指して同義的に使用され得る。ＧＵＳＢは、ベータ－Ｄ－グルクロノシド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｏｓｉｄｅ）からアルコール及びｄ－グルクロン酸塩（ｄ－ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）への加水分解を触媒する。野生型ヒトＧＵＳＢ遺伝子は６５１アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の２２アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＰＯ８２３６）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＧＵＳＢ治療用タンパク質の成熟ヒトＧＵＳＢアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＰＯ８２３６に示される前駆配列のアミノ酸２３～６５１から本質的になる。
「ベータグルコシダーゼ（ｂｅｔａ－ｇｌｕｄｏｓｉｄａｓｅ）タンパク質」、「酸性ベータグルコセレブロシダーゼタンパク質」、「グルコセレブロシダーゼタンパク質」、「グルコシルセラミダーゼタンパク質」、「リソソーム酸性グルコシルセラミダーゼタンパク質」、「リソソーム酸性ＧＣａｓｅタンパク質」、及び「ＧＢＡタンパク質」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＧＢＡ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＧＢＡアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＧＢＡタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内の酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指して同義的に使用され得る。リソソーム区画内にあるＧＢＡは、糖脂質グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）からセラミド及びグルコースへの分解を触媒する。野生型ヒトＧＢＡ遺伝子は５３６アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の３９アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ０４０６２．３）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるＧＢＡ治療用タンパク質の成熟ヒトＧＢＡアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ０４０６２．３に示される前駆配列のアミノ酸４０～５３６から本質的になる。
本明細書において用いられるところ、「細胞」は、遺伝子修飾細胞又は遺伝子修飾されていない細胞を指す。ある実施形態において、細胞は、不死化細胞又は不死化細胞に由来する遺伝子修飾細胞である。ある実施形態において、細胞は生細胞であり、例えば、本明細書に記載される又は当該技術分野において公知の任意の技法によって測定したとき生存能力がある。
本明細書において用いられるところ、「保存的に修飾された変異体」又は保存的置換」は、そのアミノ酸配列中に１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照分子と同一である参照ペプチド又はポリペプチドの変異体を指す。実施形態において、保存的に修飾された変異体は、参照アミノ酸配列と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列からなる。保存的アミノ酸置換は、同様の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造及び剛性など）を有し、且つ得られる置換ペプチド又はポリペプチドの生物活性に最小限の影響を与えるアミノ酸による、アミノ酸の置換を指す。機能的に類似したアミノ酸の保存的置換の表は、当該技術分野において周知であり、機能的特徴によって分類された例示的な置換が、以下の表１に記載されている。
Figure 2024504414000002
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて使用されるところ、「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び変化形、例えば、「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「～から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などは、任意の記載されている要素又は要素の群が包含されること、及び任意選択で、記載されている要素と類似した又は異なる性質の、指定される分子、組成物、デバイス、又は方法の基本的な又は新規の特性を実質的に変化させることのない他の要素も包含されることを指し示している。非限定的な例として、記載されているアミノ酸配列から本質的になる免疫調節タンパク質はまた、記載されているアミノ酸配列中の１つ以上のアミノ酸残基の、免疫調節タンパク質の関連性のある生物学的活性に実質的な影響を及ぼさない置換を含む、１つ以上のアミノ酸も含み得る。
「ＣＴＬＡ－４」及び「ＣＴＬＡ４」は、その細胞外ドメインを介して抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上にある共刺激リガンドＢ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）に結合するタンパク質である細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４、別名ＣＤ１５２（分化クラスター１５２）を指す。ＣＬＴＡ－４は、主に２つの方法で免疫応答を阻害する：これは、Ｂ７－１及びＢ７－２への結合に関してＣＤ２８と競合し、それによって共刺激を遮断し、及びこれは、Ｔ細胞活性化を阻害する負のシグナルを送る。
本明細書において用いられるところ、「可溶性ＣＴＬＡ－４」及び「ｓＣＴＬＡ－４」は、ＣＴＬＡ－４細胞外ドメイン（ＥＣＤ）又はＢ７－１及び／又はＢ７－２に結合するその一部分を含む分泌型タンパク質（例えば、作動可能な膜貫通ドメインを欠いている）を指す。ある実施形態において、ＣＴＬＡ－４ ＥＣＤは、哺乳類ＣＴＬＡ－４タンパク質（例えば、ヒトＣＴＬＡ－４）からのものである。ある実施形態において、可溶性ＣＴＬＡ－４タンパク質は、ヒトＣＴＬＡ－４のＥＣＤ（例えば、図３Ａのアミノ酸３８～１６１）又はその変異体（例えば、１つ以上のアミノ酸置換を含む）を含む。哺乳類ＣＴＬＡ－４ ＥＣＤアミノ酸配列の変異体を含むｓＣＴＬＡ－４タンパク質は、Ｂ７－１及び／又はＢ７－２の１つ以上に対し、野生型哺乳類ＣＴＬＡ－４ ＥＣＤ配列を含むタンパク質と実質的に同じ又はより高いアビディティで結合する能力を保持している。ある実施形態において、ｓＣＴＬＡ－４タンパク質は、欧州特許出願公開第３０２９０６２Ａ１号明細書又は国際公開第２０１１０３５８４Ａ２号パンフレットに開示されるＣＴＬＡ－４変異体のいずれかを含む。ある実施形態において、ｓＣＴＬＡ－４タンパク質は、図３Ｆに示されるアミノ酸配列又はその変異体を含む。
本明細書において用いられるところ、「ｓＣＴＬＡ－４融合タンパク質」は、有益な特性、例えば、より高い発現、より良好な安定性、より長い生体内半減期を付与する異種タンパク質の全て又は一部分に作動可能に連結されたｓＣＴＬＡ－４タンパク質を指す。ｓＣＴＬＡ－４融合タンパク質の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１４７４１８ Ａ１号明細書に開示される。
本明細書において用いられるところ、「ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質」は、融合体の異種成分が哺乳類免疫グロブリンタンパク質（ＩｇＧ）又はその一部分（例えば、Ｆｃ領域）を含むｓＣＴＬＡ－４融合タンパク質である。ある実施形態において、ＣＴＬＡ－４アミノ酸配列はＩｇＧ Ｆｃ領域のアミノ酸配列に、リンカー、例えば、単一のグルタミン残基（欧州特許出願公開第３０２９０６２Ａ１号明細書に記載されるとおり）又は国際公開第２０１１０３５８４号パンフレットに記載される任意のリンカーを介して連結される。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイス中の細胞は、成熟ＣＴＬＡ－４成分のＮ末端に作動可能に連結されたシグナル配列を含む前駆体ＣＴＬＡ－４－Ｉｇタンパク質を発現するように遺伝子修飾されている。シグナル配列は、前駆体融合タンパク質の分泌を可能にするであろう任意の配列であってよい。ある実施形態において、シグナル配列は、哺乳類ＣＴＬＡ－４からのもの（例えば、ヒトＣＴＬＡ－４、例えば、図３Ａのアミノ酸１～３７）である。別の実施形態において、シグナル配列は、分泌型タンパク質からのもの、例えば、ヒトＨＳＰＧ２からのシグナル配列（例えば、図３Ｂのアミノ酸１～２１）である。
「に由来する」は、細胞に関して本明細書で使用される場合、組織、細胞株、又は細胞から得られる細胞を指し、この細胞は、次いで任意選択的に、例えば、培養され、継代され、分化され、誘導されて、由来細胞を生じる。例えば、間葉系幹細胞は、間葉系組織に由来し得、次いで、様々な細胞型に分化され得る。
本明細書において用いられるところ、「デバイス」は、デバイスの移植後に抗原及び任意選択で免疫調節タンパク質を発現して分泌する能力を有する１つ又は複数の細胞（例えば、生細胞）を含む、且つ細胞の栄養素がデバイスに入ることを許容することによって細胞の生存能力を支持する構成を有するものである任意の移植可能な物体（例えば、粒子、ヒドロゲルカプセル、インプラント、医療器具）を指す。
本明細書において用いられるところ、「差分体積」は、別の区画に占有される空間を除く、本明細書に記載のデバイス内の１つの区画の体積を指す。例えば、内側及び外側区画を有する２区画デバイス中の第２の（例えば、外側）区画の差分体積は、第１（内側）の区画に占有される空間を除く、第２の区画内の体積を指す。
本明細書において用いられるところ、「内因性核酸」は、対象の細胞で自然に生じる核酸である。
本明細書において用いられるところ、「内因性ポリペプチド」は、対象の細胞で自然に生じるポリペプチドである。
本明細書において用いられるところ、「外因性核酸」は、対象の細胞では自然に生じない核酸である。
本明細書において用いられるところ、「外因性ポリペプチド」は、対象の細胞、例えば、遺伝子修飾細胞では自然に生じないポリペプチドである。具体的な配列のアミノ酸位置への言及は、参照アミノ酸配列、例えば、完全長成熟（シグナルペプチド切断後）野生型タンパク質の配列（特に指定されない限り）における前記アミノ酸の位置を意味し、且つ参照アミノ酸配列中の他の位置に変異、例えば、欠失、挿入及び／又は置換が存在することを除外しない。
本明細書において用いられるところ、「徐放性製剤」は、デバイスから免疫抑制薬化合物（本明細書に定義するとおり）を持続放出（ＳＲ）又は制御放出（ＣＲ）プロファイルで放出する製剤を意味する。ＳＲは、継続的な期間にわたる、但し一定の速度ではない免疫抑制薬の放出を維持する。ＣＲは、継続的な期間にわたるほぼ一定速度の免疫抑制薬の放出を維持する。一部の実施形態において、徐放性とは、少なくとも３０日、少なくとも４５日、少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０日又はそれ以上のいずれかの期間にわたるＳＲを意味する。
本明細書において用いられるところ、「ＦＬＴ３－リガンド」、「ＦＬＴ３－Ｌ」及び「ＦＬＴ３Ｌ」は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ－３（Ｆｌｔ３、別名ＣＤ１３５）に結合する結果、複数の造血細胞系統の増殖、分化、発生及び動員を生じさせるαヘリックスサイトカインであるＦｍｓ様チロシンキナーゼ－３リガンドを指す。ＦＬＴ３－Ｌは、Ｔ細胞並びに骨髄及び胸腺線維芽細胞から、非共有結合的に連結したダイマーとして発現する。ヒトＦＬＴ３－Ｌの各前駆体ポリペプチド鎖は２３５アミノ酸長であり（例えば、図４Ａの配列）、２６アミノ酸のシグナルペプチド配列、１５８アミノ酸のサイトカイン様ドメイン及び膜近傍繋留領域を含む細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、２１アミノ酸の膜貫通セグメント、及び３０アミノ酸の細胞質テールを含む。膜貫通型の選択的スプライシング及びタンパク質分解切断により、サイトカイン様ドメインを含む可溶性３０ｋＤａ ＦＬＴ３－Ｌ断片が生じ得る。ある実施形態において、ＦＬＴ３－Ｌとは、米国特許第５５５４５１２号明細書に記載されるＦＬＴ３－リガンドポリペプチド属の範囲内にある種を指す。
本明細書において用いられるところ、「可溶性ＦＬＴ３－Ｌ」及び「ｓＦＬＴ３－Ｌ」は、ＦＬＴ３－Ｌ ＥＣＤ又はＦｌｔ３に結合するその一部分を含む分泌タンパク質を指す。ある実施形態において、ＦＬＴ３－Ｌ ＥＣＤは、哺乳類ＦＬＴ３－Ｌタンパク質（例えば、ヒトＦＬＴ３－Ｌ）からのものである。ある実施形態において、可溶性ＦＬＴ３－Ｌタンパク質は、図４Ａのアミノ酸２７～１７９又は図４Ａのアミノ酸２７～１８４又はその変異体（例えば、１つ以上のアミノ酸置換を含む）を含む。哺乳類ＦＬＴ３－Ｌ ＥＣＤアミノ酸配列の変異体を含むｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質は、野生型哺乳類ＦＬＴ３－Ｌ ＥＣＤ配列を含むタンパク質と実質的に同じか又はそれ以上のアビディティでＦｌｔ３に結合する能力を保持している。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイス中の細胞は、成熟ＦＬＴ３－Ｌアミノ酸配列に作動可能に連結されたシグナル配列を含む前駆体ｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質を発現するように遺伝子修飾されている。シグナル配列は、前駆体タンパク質の分泌を可能にするであろう任意の配列であり得る。ある実施形態において、シグナル配列は、哺乳類ＦＬＴ３－Ｌからのものである（例えば、ヒトＦＬＴ３－Ｌ、例えば、図４Ａのアミノ酸１～２６）。別の実施形態において、シグナル配列は、異種分泌タンパク質からのもの、例えば、ヒトＨＳＰＧ２からのシグナル配列である（例えば、図４Ｂのアミノ酸１～２１）。
本明細書において用いられるところ、「ｓＦＴＬ３－Ｌ融合タンパク質」は、有益な特性、例えば、より高い発現、より良好な安定性、より長い生体内半減期を付与する異種タンパク質の全て又は一部分に作動可能に連結されたｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質を指す。ある実施形態において、この融合体の異種成分は、哺乳類免疫グロブリンタンパク質（ＩｇＧ）又はその一部分（例えば、Ｆｃ領域）を含む。ある実施形態において、ＦＬＴ３－Ｌアミノ酸配列は、ＩｇＧ Ｆｃ領域のアミノ酸配列にリンカーを介して連結される。
本明細書において用いられるところ、「遺伝子修飾細胞」は、天然に存在しない改変を有する細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）であり、典型的には、遺伝子修飾されていない（例えば、外因性核酸配列を欠く）同様の条件下にある他の点では同様の細胞に存在しない（又はそれと異なるレベルで存在する）核酸配列（例えば、外因性ＤＮＡ又はＲＮＡ）又はポリペプチドを含む。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞は、外因性核酸（例えば、ベクター又は改変された染色体配列）を含む。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞は、外因性ポリペプチドを含む。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞は、外因性核酸配列、例えば、遺伝子修飾されていない同様の細胞に存在しない配列、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡを含む。ある実施形態において、外因性核酸配列は染色体であり、例えば、外因性核酸配列は、内因性染色体配列に置かれた外因性配列である。ある実施形態において、外因性核酸配列は、染色体の、又は染色体外の、例えば、非組込み型のベクターである。ある実施形態において、外因性核酸配列は、ＲＮＡ配列、例えば、ｍＲＮＡを含む。ある実施形態において、外因性核酸配列は、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡとして発現する配列を含む染色体又は染色体外外因性核酸配列を含む。ある実施形態において、外因性核酸配列は、ポリペプチドをコードする配列を含むか、又はポリペプチドとして発現する染色体又は染色体外核酸配列を含む。ある実施形態において、外因性核酸配列は、第２の核酸配列のコンホメーション又は発現を調節する第１の染色体又は染色体外外因性核酸配列を含み、ここで第２のアミノ酸配列は、外因性であっても又は内因性であってもよい。例えば、遺伝子修飾細胞は、内因性配列の発現を制御する外因性核酸を含むことができる。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞は、遺伝子修飾されていない同様の細胞に見られるレベルと異なるレベル又は分布で存在するポリペプチドを含む。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞は、ＲＮＡ又はポリペプチドを産生するように遺伝子修飾されたＲＰＥを含む。例えば、遺伝子修飾細胞は、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡとして発現する配列を含む染色体又は染色体外外因性核酸配列を含む外因性核酸配列を含み得る。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、ポリペプチドをコードする配列を含むか、又はポリペプチドとして発現する染色体又は染色体外核酸配列を含む外因性核酸配列を含む。ある実施形態において、ポリペプチドは、天然に存在するコード配列と比べてより高いポリペプチドの発現を実現するようにコドン最適化された配列によってコードされる。コドン最適化配列は、市販のアルゴリズム、例えば、ＧｅｎｅＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＯｐｔｉｍｕｍＧｅｎｅ（商標）（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ ＵＳＡ）、ＧｅｎｅＧＰＳ（登録商標）（ＡＴＵＭ、Ｎｅｗａｒｋ、ＣＡ ＵＳＡ）、又はＪａｖａ Ｃｏｄｏｎ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌ（ＪＣａｔ，ｗｗｗ．ｊｃａｔ．ｄｅ，Ｇｒｏｔｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ ３３，Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿２，ｐｐ．Ｗ５２６－Ｗ５３１（２００５））を使用して作成し得る。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、内因性配列のコンホメーション又は発現を調節する外因性核酸配列を含む。ある実施形態において、遺伝子修飾細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、安定トランスフェクト細胞の集団から、又はモノクローナル細胞株から培養される。
本明細書において用いられるところ、「グルココルチコイド」は、哺乳類細胞（例えば、ヒト細胞）が発現するグルココルチコイド受容体に結合する天然に存在する又は合成の化合物（例えば、ホルモン、小分子）であって、その結合の結果、抗炎症性タンパク質（例えばＴＧＦベータ、インターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３）の発現が上方制御され、炎症誘発性タンパク質（例えば、インターフェロンガンマ、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－、ＭＣＰ－１）の発現が下方調節されることになる化合物を意味する。グルココルチコイドの非限定的な例としては、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体（例えば、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＡＨ）、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、二酢酸トリアムシノロン）、フルチカゾン及びフルチカゾン誘導体（例えば、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン）、モメタゾン及びモメタゾン誘導体（例えば、フロ酸モメタゾン）、クロベタゾール及びクロベタゾール誘導体（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、ベクロメタゾン及びベクロメタゾン誘導体（例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾンが挙げられる。ある実施形態において、グルココルチコイドは、本明細書に定義するとおりの、式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態において、グルココルチコイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、又はフルドロコルチゾンではない。一部の実施形態において、グルココルチコイドは、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、又はプロピオン酸クロベタゾールではない。
「ヘパラン－アルファ－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼタンパク質」、「ヘパランアセチル－ＣｏＡ：アルファ－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼタンパク質」、「ＨＧＳＮＡＴタンパク質」、及び「Ｎ－アセチルトランスフェラーゼタンパク質」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＨＧＳＮＡＴアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＨＧＳＮＡＴタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＨＧＳＮＡＴ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体に対して同義的に使用され得る。ＨＧＳＮＡＴは、リソソーム内ヘパラン又はヘパラン硫酸の末端グルコサミン残基のアセチル化を触媒し、それをＮＡＧＬＵによる加水分解の基質に変換する。野生型ヒトＨＧＳＮＡＴ遺伝子は６６３アミノ酸ポリペプチドをコードし、それには、小胞体への移行時に切断されない予想シグナル配列が含まれる（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ６８ＣＰ４）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＨＧＳＮＡＴ治療用タンパク質のＨＧＳＮＡＴアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ６８ＣＰ４のアミノ酸１～６６３から本質的になる。
「イズロン酸－２－スルファターゼタンパク質」、「ＩＤＳタンパク質」、「Ｉ２Ｓタンパク質」、及び「アルファ－Ｌ－イズロン酸硫酸スルファターゼタンパク質」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＩＤＳ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＩＤＳアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＩＤＳタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＩＤＳ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指して同義的に使用され得る。ＩＤＳは、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸及びヘパランのＬ－イズロン酸２－硫酸単位の２－硫酸基を加水分解する。野生型ヒトＩＤＳ遺伝子は５５０アミノ酸前駆体プロポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の２５アミノ酸がシグナルペプチドを構成し、残りのアミノ酸は、アミノ酸２６～３３のプロペプチドの除去、次にアミノ酸３４～４５５及びアミノ酸４５６～５５０により形成される２本の鎖への切断によって成熟ポリペプチドへとプロセシングされるプロポリペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２２３０４）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＩＤＳ治療用タンパク質の成熟ヒトＩＤＳアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２２３０４のアミノ酸３４～５５０を含むか、又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２２３０４に示される前駆配列のアミノ酸２６～５５０から本質的になる。
本明細書において用いられるところ、「免疫抑制化合物」又は「免疫抑制薬」は、免疫系の活性を阻害し又は予防するタンパク質以外の化合物を指す。本明細書に記載されるデバイス及び組成物から放出され得る免疫抑制薬の非限定的な例としては、（ｉ）イムノフィリンに作用する化合物（例えば、シクロスポリン、エベロリムス、ラパマイシン、タクロリムス、ゾタロリムス）；（ｉｉ）合成グルココルチコイド類を含めた、コルチコステロイド類（例えば、ＴＡＨ、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｉｏａｔｅ））；及び（ｉｉｉ）細胞増殖抑制薬（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート）が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「免疫抑制性サイトカイン」は、免疫系の調節において１つ以上の免疫抑制活性を呈する天然に存在するサイトカイン、並びに天然に存在するサイトカインと実質的に同じ免疫抑制活性を有するその変異体（例えば、修飾されたアミノ酸配列、融合タンパク質）を指す。ある実施形態において、免疫抑制性サイトカインは、通常Ｔｈ２細胞が発現するサイトカインであり、非限定的な例としては、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）、インターロイキン－２５（ＩＬ－２５）、インターロイキン－２７（ＩＬ－２７）、インターロイキン－３５（ＩＬ－３５）及び形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）が挙げられる。ある実施形態において、免疫抑制性サイトカインは、ＩＬ－１０又はＩＬ－２２である。
本明細書において用いられるところ、「インターロイキン－１０タンパク質」及び「ＩＬ－１０タンパク質」は、２つの非共有結合的につなぎ合わされたモノマーを含むダイマータンパク質であって、これらの２つのモノマー間の非共有結合性の相互作用が破綻すると生物学的に不活性になるものを指す。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＩＬ－１０タンパク質中の各モノマーは、哺乳類ＩＬ－１０モノマー、例えば、ヒトＩＬ－１０のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ある実施形態において、モノマーの一方又は両方のＩＬ－１０アミノ酸配列は、哺乳類ＩＬ－１０アミノ酸配列の変異体であり、但し、結果として得られるホモダイマーは、野生型哺乳類ＩＬ－１０タンパク質が呈する対応する活性と同等か、又はそれより大きい活性を呈するものとする。ある実施形態において、本明細書に記載されるデバイスはｈＩＬ－１０の高親和性変異体を産生し、例えば、ここではモノマーの各々が、図１Ｆに示されるアミノ酸１９～１７０を含む。ＩＬ－１０活性については、例えば、米国特許第５，２３１，０１２号明細書、並びに国際公開第９７／４２３２４号パンフレット及び同第２０１４／０２３６７３号パンフレットに記載されており、これらは、かかる活性を測定するのに好適なインビトロアッセイを提供している。詳細には、ＩＬ－１０は、ＩＦＮ－γ、リンホトキシン、ＩＬ－２、ＩＬ－３、及びＧＭ－ＣＳＦからなる群における少なくとも１つのサイトカインが、抗原及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）への曝露によってこれらのサイトカインの１つ以上を合成するように誘導されるＴヘルパー細胞の集団において合成されるのを阻害する。ある実施形態において、ＩＬ－１０タンパク質のモノマーの一方又は両方は、ＩＬ－１０アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端に作動可能に連結された異なるタンパク質（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ領域、アルブミン）からのアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイス中の細胞は、２つの分子内ジスルフィド結合を形成する２対のシステイン残基を含む１６０アミノ酸の哺乳類成熟ＩＬ－１０アミノ酸配列のＮ末端に作動可能に連結されたシグナル配列を含む前駆体ＩＬ－１０モノマー（又はその変異体）をコードするように遺伝子修飾されている。野生型ヒトＩＬ－１０（ｈＩＬ－１０）モノマーは、図１Ａに示される成熟アミノ酸配列を含む。シグナル配列は、前駆体タンパク質の分泌を可能にするであろう任意の配列であってよい。ある実施形態において、モノマーポリペプチドは、哺乳類ＩＬ－１０モノマーからのシグナル配列、例えば、図１Ａのアミノ酸１～１８を含む。別の実施形態において、シグナル配列は、異種分泌型タンパク質からのもの、例えば、ヒトＨＳＰＧ２からのシグナル配列（例えば、図１Ｃのアミノ酸１～２１）である。
本明細書において用いられるところ、「インターロイキン－２２タンパク質」又は「ＩＬ－２２タンパク質」は、哺乳類前駆体ＩＬ－２２又はその変異体のアミノ酸配列を含むタンパク質を指す。活性な分泌型の野生型ヒトＩＬ－２２は、ＩＬ－１０Ｒ２サブユニットとＩＬ－２２Ｒ１サブユニットとを含むヘテロダイマー受容体を通じてシグナルを送る１４６アミノ酸モノマータンパク質である。野生型前駆体ヒトＩＬ－２２は、図２Ａに示される１７９アミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＩＬ－２２タンパク質は、哺乳類ＩＬ－２２アミノ酸配列、例えば、ヒト前駆体又は成熟ＩＬ－２２配列の変異体であるアミノ酸配列を含み、但し、結果として得られる変異体ＩＬ－２２タンパク質は、野生型哺乳類ＩＬ－２２タンパク質が呈する対応する活性と同等か、又はそれより大きい活性を呈するものとする。ある実施形態において、ＩＬ－２２タンパク質は２つのモノマーサブユニットを含むことができ、各サブユニットが、哺乳類ＩＬ－２２（例えば、ｈＩＬ－２２）のアミノ酸配列又はその変異体を含む。例示的ＩＬ－２２ダイマーについては、米国特許出願公開第２０１３０１７１１００号明細書及び同第２０１６０２８７６７０号明細書に記載されている。ある実施形態において、ＩＬ－２２タンパク質は、ＩＬ－２２アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端に作動可能に連結された異なるタンパク質（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ領域、アルブミン）からのアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイス中の細胞は、哺乳類成熟ＩＬ－２２アミノ酸配列（例えば、図２Ａのアミノ酸３４～１７９）のＮ末端に作動可能に連結されたシグナル配列を含む前駆体ＩＬ－２２タンパク質を発現するように遺伝子修飾されている。ある実施形態において、モノマーポリペプチドは、哺乳類ＩＬ－２２からのシグナル配列、例えば、図２Ａのアミノ酸１～３３を含む。別の実施形態において、シグナル配列は、異種分泌型タンパク質からのもの、例えば、ヒトＨＳＰＧ２からのシグナル配列（例えば、図２Ｃのアミノ酸１～２１）である。
本明細書において用いられるところ、「ｍＴＯＲ阻害薬」には、中性三環式化合物ラパマイシン及び他のラパマイシン化合物、例えば、ラパマイシン誘導体、ラパマイシン類似体及び同じ作用機序（例えば、ｍＴＯＲ活性の阻害）を有するものと思われる他のマクロライド化合物を含めたものが含まれる。
「Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－スルファターゼタンパク質」、「グルコサミンＮ－アセチル－６－スルファターゼタンパク質」及び「ＧＮＳタンパク質」は、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＧＮＳ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＧＮＳ酵素アッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＧＮＳタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内のＧＮＳ酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体に対して本明細書では同義的に使用され得る。ＧＮＳは、ヘパラン硫酸及びケラタン硫酸のＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミン６－硫酸単位の６－硫酸基の加水分解を触媒する。野生型ヒトＧＮＳ遺伝子は５５２アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の３６アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ１５５８６）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＧＮＳ治療用タンパク質の成熟ヒトＧＮＳアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ１５５８６に示される前駆配列のアミノ酸３７～５５２から本質的になる。
「Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ」、「ＳＧＳＨ」、「スルファミダーゼ」及び「ヘパラン－Ｎ－スルファターゼ」は、本明細書では、野生型哺乳類（例えば、ヒト）ＳＧＳＨ遺伝子によってコードされる成熟アミノ酸配列を含むタンパク質又は当該技術分野で認められている任意のＳＧＳＨアッセイにより測定したとき対応する野生型哺乳類成熟ＳＧＳＨタンパク質の８０～１２０％、８５～１１５％、９０～１１０％又は９５～１０５％以内の酵素活性を有するその任意の断片、突然変異体、変異体若しくは誘導体を指して同義的に使用され得る。ＳＧＳＨは、Ｎ－スルホ－Ｄ－グルコサミンからＤ－グルコサミン及び硫酸塩への加水分解を触媒する。野生型ヒトＳＧＳＨ遺伝子は５０２アミノ酸前駆体ポリペプチドをコードし、そのうちＮ末端の２０アミノ酸がシグナルペプチドを構成する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ５１６８８）。一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスによって産生されるＳＧＳＨ治療用タンパク質の成熟ヒトＳＧＳＨアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ５１６８８に示される前駆配列のアミノ酸２１～５０２から本質的になる。
本明細書において用いられるところ、「ペプチド」は、５０アミノ酸未満、典型的には、２５アミノ酸未満のポリペプチドである。
「ポリマー組成物」とは、本明細書で使用される場合、１種又は複数種のポリマーを含む組成物（例えば、溶液、混合物）のことである。クラスとして、「ポリマー」は、ホモポリマー、ヘテロポリマー、コポリマー、ブロックポリマー、ブロックコポリマーを含み、天然及び合成の両方であり得る。ホモポリマーは、１種類のビルディングブロック（即ちモノマー）を含むが、コポリマーは、複数種類のモノマーを含む。
本明細書において用いられるところ、「ポリペプチド」は、ペプチド結合を介して結合されたアミノ酸残基を含み、少なくとも２、いくつかの実施形態において、少なくとも１０、５０、７５、１００、１５０又は２００のアミノ酸残基を有するポリマーである。
本明細書において用いられるところ、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、及び「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、投与又は治療の適用を含む処置であって、例えば、封入細胞の組成物（例えば、本明細書に記載の）を、疾病、障害、又は状態の発症の前に、前記疾病、障害、又は状態に係る物理的徴候を妨げるために投与するステップを含む処置を指す。いくつかの実施形態において、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が未だ発生していないか、又は、実測されていないことが必要とされる。いくつかの実施形態において、処置は、予防を含み、他の実施形態においては含まない。
本明細書において用いられるところ、「タンパク質」は、少なくとも５０アミノ酸長の１つ以上のポリペプチド鎖を含む。ある実施形態において、タンパク質は、少なくとも５０アミノ酸長の同一の又は同一でないアミノ酸配列を有する２つ以上のポリペプチド鎖を有する。ある実施形態において、タンパク質中のポリペプチド鎖は、非共有結合的に会合しているか、又は共有結合的に、例えば、１つ又は複数のジスルフィド結合を介してつなぎ合わされている。
本明細書において用いられるところ、「ＲＰＥ細胞」は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する細胞を指す：ａ）これは、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）（例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３０２（商標））を使用して培養される）又はそれに由来する細胞であって、例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株から培養した細胞に免疫調節タンパク質をコードする外因性配列を安定にトランスフェクトするか、又は他の方法で、外因性タンパク質若しくは他の外因性物質を発現するようにかかる培養ＡＲＰＥ－１９細胞を操作することによるもの、ＲＰＥ細胞の初代細胞培養物に由来する細胞、天然に存在する、例えば、ヒト又は他の哺乳類からのＲＰＥ細胞から直接単離された（長期培養なし、例えば、単離から５又は１０回未満の継代又は細胞分裂ラウンドの）細胞、形質転換した、不死化した、又は長期の（例えば、５又は１０回を超える継代又は細胞分裂ラウンドの）ＲＰＥ細胞培養物に由来する細胞を含む；ｂ）低分化細胞から入手された細胞、例えば、ＲＰＥ細胞になるように（例えば、インビトロで）発生させた、プログラム化した、又は再プログラム化した細胞又は任意の遺伝子操作を除いては、天然に存在するＲＰＥ細胞の１つ以上と実質的に同様である細胞又はＲＰＥ細胞の初代若しくは長期培養物からの細胞（例えば、この細胞はＩＰＳ細胞に由来し得る）；又はｃ）以下の特性のうちの１つ以上を有する細胞：ｉ）これは、バイオマーカーＣＲＡＬＢＰ、ＲＰＥ－６５、ＲＬＢＰ、ＢＥＳＴ１、又はαＢ－クリスタリンのうちの１つ以上を発現する；ｉｉ）これは、バイオマーカーＣＲＡＬＢＰ、ＲＰＥ－６５、ＲＬＢＰ、ＢＥＳＴ１、又はαＢ－クリスタリンのうちの１つ以上を発現しない；ｉｉｉ）これは天然で網膜に見られ、ブルッフ膜にある脈絡膜血管の上方に単層を形成する；ｉｖ）これは、網膜における上皮輸送、光吸収、分泌、及び免疫調節に関与する；又はｖ）これは、天然に存在する細胞から、不死化したＲＰＥ細胞株（例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３０２（商標）））と同じ又は実質的に同じ遺伝的内容、及び任意選択で同じ又は実質的に同じ後成的内容を有するように合成的に作り出されているか、又は修飾されている。ある実施形態において、本明細書に記載されるＲＰＥ細胞は、例えば、新規特性を有するように遺伝子修飾され、例えば、この細胞は、１つ以上の免疫調節タンパク質又は免疫調節剤を発現して分泌するように遺伝子修飾されている。他の実施形態において、ＲＰＥ細胞は遺伝子修飾されていない。
「配列同一性」又は「パーセント同一」は、本明細書において、２つのヌクレオチド配列又は２つのアミノ酸配列を指すために用いられる場合、２つの配列が比較され、比較ウィンドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）又は指定される領域にわたって最大の一致のために整列される場合、２つの配列が規定の領域内で同じであるか、又は規定の領域内のヌクレオチド又はアミノ酸位置の規定のパーセンテージの同じヌクレオチド又はアミノ酸を有することを意味する。配列同一性は、限定されないが、米国特許出願公開第２０１７／０２３３４４５５号明細書に記載されているアルゴリズムのいずれかを含む、当該技術分野において公知の標準的な技術を用いて決定され得る。実施形態において、同一のヌクレオチド又はアミノ酸位置の規定のパーセンテージは、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上である。
「球状」は、本明細書で使用される場合、例えば表面上で波及び起状を有する場合がある球体（例えば、完全に円形の球）又は球体様の形状を形成する曲面を有するデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル又は他の粒子）を意味する。球体及び球体様の物体は、３つの垂直軸、ａ、ｂ、及びｃのそれぞれの周りの円、楕円、又は組み合わせの回転によって数学的に定義され得る。球体については、３つの軸が同じ長さである。一般に、球体様の形状は、互いに１０％、又は５％、又は２．５％以内である半主軸（ｓｅｍｉ－ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ａｘｅｓ）を有する楕円体（その平均面について）である。球体又は球体様の形状の直径は、半主軸の平均などの平均直径である。
「スフェロイド」は、この用語が、デバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル又は他の粒子）を指すために本明細書で使用される場合、このデバイスが、（ｉ）完全な若しくは古典的な扁平スフェロイド若しくは扁長スフェロイドの形状を有するか又は（ｉｉ）スフェロイドを大まかに形成する表面を有し、例えば、波及び起状を有し得、及び／又は半主軸が互いに１００％内である楕円体（平均的な表面）であり得ることを意味する。
本明細書において用いられるところ、「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を指す。実施形態において、対象は、例えば任意の年齢群のヒト（すなわち、男性又は女性）、小児科の対象（例えば乳児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は老人）である。実施形態において、対象は、非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、マウス、イヌ、霊長類（例えばカニクイザル又はアカゲザル）である。実施形態において、対象は、（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、又はイヌ）の商業的に関連する哺乳動物）又は鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）である。一定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、オス又はメスであり得、任意の成長段階であり得る。非ヒト動物は遺伝子組み換え動物であり得る。
本明細書において用いられるところ、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾病、障害、若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延の１つ又は複数、又は疾病、障害、若しくは状態の症状、兆候、若しくは基礎原因の１つ又は複数の進行の阻害を指す。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の症状の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の兆候の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害又は状態の基礎原因の発症の低減、逆転、緩和、低減又は遅延を含む。いくつかの実施形態において、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が発生しているか、又は、実測されていることを必要とする。他の実施形態において、処置は、疾病又は状態の兆候又は症状が不在でも、例えば予防的処置で投与されてもよい。例えば、治療（例えば、デバイス組成物）は、症状の発症（例えば、症状の履歴を鑑みて、及び／又は、遺伝的又は他の感受性要因を鑑みて）の前に感受性の個体に投与され得る。処置はまた、例えば再発を遅延又は予防するために、症状が回復した後も継続してもよい。いくつかの実施形態において、処置は予防を含み、他の実施形態においては含まない。
選択される化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙のＰｅｒｉｏｄｏｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎに従って識別し、特定の官能基は、ここに記載されているとおり通常どおり定義している。また、有機化学の一般原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で用いている略語は、化学及び生物学の技術分野におけるその従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野において既知である化学原子価に係る標準的な規則に従って構成されている。
値の範囲が列挙されている場合、範囲中の各値及び部分範囲が包含されることが意図されている。例えば「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することが意図されている。
本明細書において用いられるところ、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２４アルキル」）を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）、１～１０個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）、１～３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）、１～２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）、又は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキル」）。
本明細書において用いられるところ、「アルケニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有し、及び三重結合を有さない直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ又は複数の炭素－炭素二重結合は、中間（２－ブテニルにおけるものなど）又は末端（１－ブテニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルケニル」）。
本明細書において用いられるところ、「アルキニル」という用語は、２～２４個の炭素原子、１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ５アルキニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ又は複数の炭素－炭素三重結合は、中間（２－ブチニルにおけるものなど）又は末端（１－ブチニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ２～Ｃ４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。アルキニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキニル」）。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」という用語は、非環式の安定な直鎖若しくは分岐鎖、又はこれらの組み合わせであって、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含むものを指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、これらに限定されないが：－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられる。２個又は３個以下のヘテロ原子が連続していてもよい（例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など）。「ヘテロアルキル」が引用され、続いて、特定のヘテロアルキル基が引用されている場合（－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなど）、用語ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ又は－ＮＲＣＲＤは、重複していないか、又は相互に排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が追加的な明確さのために引用されている。それ故、「ヘテロアルキル」という用語は、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどの特定のヘテロアルキル基を排除していると本明細書において解釈されるべきではない。ヘテロアルキル基の各実例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）又は例えば１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、若しくは１個の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、又は「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はヘテロアルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレン、Ｃ２～Ｃ６員アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６員アルキニレン、又はＣ１～Ｃ６員ヘテロアルキレンと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖終端の一方又は両方を占有することも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が書かれている方向によって連結基の向きは示唆されていない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
本明細書において用いられるところ、「アリール」は、６～１４個の環炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を芳香族環系中に有する（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロアリール二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されているヘテロアリール環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール又はヘテロアリール環のいずれかにある環系を含み、このような実例において、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれかの環にあることが可能であり、すなわち、結合点は、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあることが可能である。ヘテロアリール基は、例えば６～１０員ヘテロアリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～１０員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～８員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～６員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、ヘム及びヘム誘導体が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）及びゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）、又は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例に例示されているとおり、一定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系を含有し（「二環式シクロアルキル」）、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。「シクロアルキル」はまた、上記に定義されているシクロアルキル環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がシクロアルキル環にある環系を含み、このような実例において、炭素の数は引き続きシクロアルキル環系中の炭素の数を示す。シクロアルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）であることが可能であり、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。ヘテロシクリル二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のシクロアルキル基と縮合しており、結合点がシクロアルキル又はヘテロシクリル環のいずれかにある環系、又は上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環にある環系を含み、このような実例において、環員の数は引き続きヘテロシクリル環系中の環員の数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中における、非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換３～１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル又はチオモルホリニル－１，１－ジオキシドが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「アミノ」は、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１を指し、ここで、Ｒ７０及びＲ７１は各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
本明細書において用いられるところ、「シアノ」はラジカル－ＣＮを指す。
本明細書において用いられるところ、「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立して、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシ」はラジカル－ＯＨを指す。
本明細書において定義されるところ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により置換されている（例えば、「置換」若しくは「非置換」アルキル、「置換」若しくは「非置換」アルケニル、「置換」若しくは「非置換」アルキニル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」若しくは「非置換」シクロアルキル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」若しくは「非置換」アリール又は「置換」若しくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、用語「任意選択により」が先行しているか否かに関わらず、ある基（例えば炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が許容される置換基で置き換えられることを意味し、この置換基は、例えば、置換により安定な化合物（例えば、再配列、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的な変換を起こさない化合物）をもたらすものである。別段の定めがある場合を除き、「置換されている」基は、その基の１つ又は複数の置換可能な位置に置換基を有し、また、いずれかの所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、この置換基は各位置において同一であるか又は異なる。「置換されている」という用語は、安定な化合物が形成される本明細書に記載の置換基のいずれかなどの、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことが想定される。本開示は、安定な化合物を得るためのあらゆるこのような組み合わせを想定する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすと共に、安定な部分の形成をもたらす、水素置換基及び／又は本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。
２個以上の置換基は、任意選択により結合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないが、環基礎構造に結合して見出される。一実施形態において、環形成置換基は基礎構造の隣接する構成員に結合している。例えば、環基礎構造の隣接する構成員に結合する２個の環形成置換基が、縮合環構造を形成する。他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一の構成員に結合している。例えば、環基礎構造の単一の構成員に結合する２個の環形成置換基が、スピロ環式構造を形成する。さらに他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない構成員に結合している。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含んでいることが可能であり、それ故、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーといった種々の異性形態で存在することが可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であることが可能であり、又はラセミ混合物及び１種以上の立体異性体が富化された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることが可能である。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離可能であり；又は好ましい異性体は、不斉合成により調製可能である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代わりに、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を含む。
本明細書において用いられるところ、純粋な鏡像異性化合物は、化合物の他の鏡像異性体又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像体過剰量である）。換言すると、「Ｓ」形態の化合物は「Ｒ」形態の化合物を実質的に含まず、それ故、「Ｒ」形態が鏡像体過剰量である。「鏡像異性体的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、又は９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを示す。一定の実施形態において、重量は、化合物の全ての鏡像異性体又は立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物はまた、１つ又は複数の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び３Ｈ（Ｔ又は三重水素）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含むいずれかの同位体形態であり得る。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を伴って調製される有効な化合物の塩を含むことを意味する。本開示のデバイスの提供において使用される式（Ｉ）の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示において使用される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるものが挙げられ、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩が含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照のこと）。一定の特定の本開示のデバイスにおいて使用される化合物（例えば、粒子、ヒドロゲルカプセル）は、塩基又は酸付加塩への化合物の転換を可能とする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知である他の薬学的に許容可能なキャリアが本開示において使用するのに好適である。
本開示のデバイスは、プロドラッグ形態の式（Ｉ）の化合物を含み得る。プロドラッグは、生理学的状態で化学変化を容易に生起して本開示においてデバイスを提供するために使用される化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境における化学的又は生化学的方法によって式（Ｉ）の有用な化合物に転換されることが可能である。
一定の式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。一定の式（Ｉ）の化合物は、多数の結晶性又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本開示によって想定される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図されている。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶剤分解反応による、溶剤に付随する化合物の形態を指す。この物理的な付随は水素結合を含み得る。従来の溶剤としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物としては、薬学的に許容可能な溶媒和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。
「水和物」という用語は、水に付随している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する確定された割合である。従って、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ Ｈ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数字である）によって表され得る。
「互変異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、化合物構造の相互変換可能な形態であって、水素原子及び電子の変位が様々である化合物を指す。それ故、２つの構造が、π電子及び原子（通常はＨ）の移動を介して平衡状態にあり得る。例えば、酸又は塩基のいずれかを伴う処理によって急速に相互変換されるため、エノール及びケトンは互変異性体である。互変異性体は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生物活性の獲得と関連性があり得る。
本明細書において用いられるところ、記号
Figure 2024504414000003
は、エンティティ、例えば、ポリマー（例えば、アルギン酸塩などのヒドロゲル形成ポリマー）又は移植可能なデバイス、例えば、粒子、ヒドロゲルカプセルの表面への結合を指す。
Figure 2024504414000004
によって表される結合は、エンティティ、例えば、ポリマー又は移植可能な要素への直接結合を指してもよく、又は結合基を介したエンティティへの連結を指し得る。本明細書において用いられるところ、「結合基」は、エンティティ（例えば、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素（例えば、デバイス））への式（Ｉ）の化合物の連結のための部分を指し、当該技術分野において公知であるいずれかの結合化学を含み得る。例示的な結合基の列挙は、本明細書において参照によりその全体が援用される、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（３ｒｄ ｅｄ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｉｎｃ，２０１３）に概説されている。いくつかの実施形態において、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属を含み、ここで、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、ＲＧ、ｘ及びｙの各々は、独立して本明細書に記載されているとおりである。一部の実施形態において、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はチオールを含む。一部の実施形態において、結合基は、架橋剤である。一部の実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、式中、アルキレンはＲ１で置換されており、及びＲ１は本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、式中、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）で置換されている。一部の実施形態において、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。一部の実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、式中、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）で置換されている。一部の実施形態において、結合基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。一部の実施形態において、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
［遺伝子修飾細胞］
本開示のデバイスは、少なくとも１つの抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された細胞を含む（例えば、カプセル化する）。ある実施形態において、発現及び分泌させようとする１つ又は複数の抗原は、自己免疫性又はアレルギー性疾患又は病態を引き起こす確立された又は考えられる病因に基づき選択される。ある実施形態において、抗原は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチド（例えば、以下の表５に記載されるとおり）である。ある実施形態において、本デバイスはまた、免疫調節タンパク質、例えば、免疫抑制性サイトカインを発現して分泌するように遺伝子修飾された細胞も含む。細胞は単一細胞の形態であってもよく、又は別の形態で、例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ又はマトリックス）上に置かれるか、又は細胞の１つ以上の三次元凝集体（例えば、１つ以上の細胞塊）として提供されてもよい。
１つ又は複数の遺伝子修飾細胞は、脂肪細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵島細胞、間葉系幹細胞、ケラチノサイト細胞、周皮細胞、前述のうちのいずれかのサブタイプ、前述のうちのいずれかに由来する細胞、人工多能性幹細胞に由来する細胞及び前述のうちのいずれかの混合物を含め、種々の異なる細胞タイプ（例えば、ヒト細胞）に由来し得る。例示的細胞タイプとしては、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレットに記載される細胞タイプが挙げられる。一部の実施形態において、細胞は、以下の表２に示される細胞系に由来する。
Figure 2024504414000005
一部の実施形態において、本デバイスは、いかなる膵島細胞も含まず、又はグルコースに反応する形でインスリンを産生する能力を有するいかなる細胞も含まない。ある実施形態において、本開示のデバイスに含まれる細胞、例えば、遺伝子修飾されたＲＰＥ細胞は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（ｉ）糖尿病又はインスリンで治療し得る別の疾患若しくは病態を治療するのに有効な量でインスリン（例えば、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、又はプロインスリン）を産生する能力を有しない；（ｉｉ）グルコースに反応する形でインスリンを産生する能力を有しない；又は（ｉｉｉ）インスリン産生膵β細胞となるように操作された又はそれに分化する人工多能性幹細胞に由来しない。
細胞は、当該技術分野において公知の種々の遺伝子操作技術のいずれかを用いて、抗原及び任意の免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾し得る。例えば、細胞に、遺伝子発現に必要又は有用な制御エレメント、プロモーター、リボソーム結合部位、エンハンサー、ポリＡシグナルに作動可能に連結された１つ又は複数の所望のタンパク質をコードする１つ又は複数の外因性ヌクレオチド配列を含む発現ベクターをトランスフェクトしてもよい。典型的には、外因性配列は、前駆体型の抗原ポリペプチド又は免疫調節タンパク質をコードし、例えば、分泌シグナル配列を含んでいる。一部の実施形態において、シグナル配列は、以下の表３に示されるアミノ酸配列から本質的になる。ある実施形態において、シグナル配列は、ＭＧＷＲＡＡＧＡＬＬＬＡＬＬＬＨＧＲＬＬＡ（配列番号２０）である。
Figure 2024504414000006
２つ以上の抗原ポリペプチド又は免疫調節タンパク質を共発現するように細胞を操作するときは、多シストロン性ベクターが利用されてもよい。一部の実施形態において、遺伝子修飾細胞は、１つ以上のゲノム位置（例えば、１つ又は複数のオープンクロマチン領域）に安定に挿入された、本明細書に記載される抗原又は免疫調節タンパク質をコードする外因性ヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態において、細胞は、抗原及び任意の免疫調節タンパク質の制御された発現が可能となるように、調節可能な発現システムで遺伝子修飾される。種々のかかるシステムが当該技術分野において公知であり、例えば、キルスイッチ（例えば、Ｗｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．２０１４；１：１４０５３を参照のこと）；オン／オフシステム（例えば、Ｇｏｓｓｅｎ，Ｍ ａｎｄ Ｇｕｊａｒ，Ｈ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ ８９，ｐｐ．５５４７－５５５１（１９９２）；Ｌｉｂｅｒｌｅｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９４，ｐｐ．７８２５－７８３０（１９９７）を参照のこと；フィードフォワード及びネガティブフィードバックシステム（Ｌｉｌｌａｃｃｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ ４６，Ｉｓｓｕｅ １８（１２ Ｏｃｔ ２０１８）ｐｐ．９８５５－９８６３）；温度誘導性システム（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｓｙｎｔｈ Ｂｉｏｌ．２０１８；７（４）：１１６７－１１７３）が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される遺伝子修飾細胞はＡＲＰＥ－１９細胞に由来し、本明細書に記載される抗原ポリペプチド及び免疫調節タンパク質のいずれか（又はかかる分子の組み合わせ）を発現し、分泌し得る。
ある実施形態において、本明細書に記載される（例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞に由来する）遺伝子修飾細胞は、本明細書に記載されるコード配列のいずれか、例えば、図１Ａ～図４Ｃに示されるコード配列のいずれかを含む。
［デバイスの特徴］
本開示のデバイスは、デバイスの内部に含まれる細胞に免疫細胞が接触するのを防ぐ少なくとも１つのバリアを含む。バリアの少なくとも一部分は、細胞から発現して分泌されるタンパク質（例えば、抗原及び任意の１つ又は複数の免疫調節タンパク質）がデバイスを出ることが可能であるように十分に多孔質である必要がある。当該技術分野において公知の種々のデバイス構成が好適である。
デバイス（例えば粒子）は、意図された標的位置への移植後に含有される細胞の生存率及び産生性を支持するのに適した任意の構成及び形状を有し得る。非限定的な例として、デバイスの形状は、円柱、長方形、円盤、卵形、星形、又は球状であり得る。デバイスは、網状又は入れ子の構造で構成され得る。いくつかの実施形態において、デバイスは、ある特定のサイズを超える物質が孔又は開口を通過することを防止し得る。いくつかの実施形態において、デバイス（例えば粒子）は、５０ｋＤ、７５ｋＤ、１００ｋＤ、１２５ｋＤ、１５０ｋＤ、１７５ｋＤ、２００ｋＤ、２５０ｋＤ、３００ｋＤ、４００ｋＤ、５００ｋＤ、７５０ｋＤ、又は１，０００ｋＤ超の物質が通過することを防止し得る。
ある実施形態において、本デバイスはマクロカプセル化デバイスである。マクロデバイスの非限定的な例は、国際公開第２０１９／０６８０５９号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９０８９号パンフレット、米国特許第９，５２６，８８０号明細書、同第９，７２４，４３０号明細書及び同第８，２７８，１０６号明細書；欧州特許第７４２８１８Ｂ１号明細書、及びＳａｎｇ，Ｓ．ａｎｄ Ｒｏｙ，Ｓ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１１３（７）：１３８１－１４０２（２０１６）に記載されている。
ある実施形態において、本デバイスは、１つ以上の細胞含有区画を有するマクロデバイスである。２つ以上の細胞含有区画を備えるデバイスは、２つ以上の抗原及び／又は免疫調節タンパク質を産生するように構成されてもよく、例えば、第１の抗原又は免疫調節タンパク質を発現する細胞が一方の区画に置かれることになってもよく、第２の抗原又は免疫調節タンパク質を発現する細胞が別個の区画に置かれることになってもよい。国際公開第２０１８／２３２０２７号パンフレットは、微細加工された本体で形成された、且つ多孔質膜によって覆われている複数の細胞含有区画を備えるデバイスについて記載している。
ある実施形態において、本デバイスは、米国特許第１０，４９３，１０７号明細書に記載されるとおりの薄い可撓性のストランドとして構成される。このストランドは、基質と、基質を取り囲む内側ポリマーコーティングと、内側ポリマーコーティングを取り囲む外側ヒドロゲルコーティングとを含む。タンパク質発現細胞は外側コーティングに位置する。
いくつかの実施形態において、デバイス（例えば、粒子）は、少なくとも約０．５ミリメートル（ｍｍ）、好ましくは、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ以上の最大線形寸法（ＬＬＤ）、例えば、平均直径、又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、デバイス、又は粒子デバイスは、直径又はサイズが１０ｍｍ程度であり得る。例えば、本明細書に記載の粒子は、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～８ｍｍ、１ｍｍ～６ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、１ｍｍ～３ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．５ｍｍ～８ｍｍ、１．５ｍｍ～６ｍｍ、１．５ｍｍ～５ｍｍ、１．５ｍｍ～４ｍｍ、１．５ｍｍ～３ｍｍ、１．５ｍｍ～２ｍｍ、２ｍｍ～８ｍｍ、２ｍｍ～７ｍｍ、２ｍｍ～６ｍｍ、２ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ～４ｍｍ、２ｍｍ～３ｍｍ、２．５ｍｍ～８ｍｍ、２．５ｍｍ～７ｍｍ、２．５ｍｍ～６ｍｍ、２．５ｍｍ～５ｍｍ、２．５ｍｍ～４ｍｍ、２．５ｍｍ～３ｍｍ、３ｍｍ～８ｍｍ、３ｍｍ～７ｍｍ、３ｍｍ～６ｍｍ、３ｍｍ～５ｍｍ、３ｍｍ～４ｍｍ、３．５ｍｍ～８ｍｍ、３．５ｍｍ～７ｍｍ、３．５ｍｍ～６ｍｍ、３．５ｍｍ～５ｍｍ、３．５ｍｍ～４ｍｍ、４ｍｍ～８ｍｍ、４ｍｍ～７ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、４ｍｍ～５ｍｍ、４．５ｍｍ～８ｍｍ、４．５ｍｍ～７ｍｍ、４．５ｍｍ～６ｍｍ、４．５ｍｍ～５ｍｍ、５ｍｍ～８ｍｍ、５ｍｍ～７ｍｍ、５ｍｍ～６ｍｍ、５．５ｍｍ～８ｍｍ、５．５ｍｍ～７ｍｍ、５．５ｍｍ～６ｍｍ、６ｍｍ～８ｍｍ、６ｍｍ～７ｍｍ、６．５ｍｍ～８ｍｍ、６．５ｍｍ～７ｍｍ、７ｍｍ～８ｍｍ、又は７．５ｍｍ～８ｍｍのサイズ範囲内である。
一部の実施形態において、本開示のデバイス（例えば、粒子、カプセル）は、例えば、材料を自由に流動させるための、少なくとも１つの細孔又は開口を含む。一部の実施形態において、デバイスの平均細孔径は、約０．１μｍ～約１０μｍである。例えば、平均細孔径は、０．１μｍ～１０μｍ、０．１μｍ～５μｍ、０．１μｍ～２μｍ、０．１５μｍ～１０μｍ、０．１５μｍ～５μｍ、０．１５μｍ～２μｍ、０．２μｍ～１０μｍ、０．２μｍ～５μｍ、０．２５μｍ～１０μｍ、０．２５μｍ～５μｍ、０．５μｍ～１０μｍ、０．７５μｍ～１０μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～２μｍ、２μｍ～１０μｍ、２μｍ～５μｍ、又は５μｍ～１０μｍであってもよい。一部の実施形態において、デバイスの平均細孔径は、約０．１μｍ～１０μｍである。一部の実施形態において、デバイスの平均細孔径は、約０．１μｍ～５μｍである。一部の実施形態において、デバイスの平均細孔径は、約０．１μｍ～１μｍである。
一部の実施形態において、本デバイスは、ポリマー組成物（例えば、アルギン酸塩ヒドロゲル）にカプセル化されている遺伝子修飾細胞を取り囲む半透過性の生体適合膜を含む。膜細孔径は、酸素並びに細胞の生存及び機能に重要な他の分子の半透膜を通じた移動を可能にする一方で、免疫細胞は細孔を通り抜けることができないように選択される。ある実施形態において、半透膜は、１０００ｋＤ未満又は５０～７００ｋＤ、７０～３００ｋＤ、又は７０～１５０ｋＤ、又は７０～１３０ｋＤの分子量カットオフを有する。
ある実施形態において、本デバイスは、Ｍａ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃ Ｍａｔｅｒ．，２（５）：６６７－６７２（２０１２）に記載されるコア－シェルマイクロカプセルなど、無細胞生体適合性材料で形成されたバリア区画で取り囲まれている細胞含有区画を含み得る。かかるバリア区画は、半透膜有りでも又は無しでも使用することが可能であろう。
本開示のデバイスの１つ又は複数の細胞含有区画にある細胞は、ポリマー組成物にカプセル化されてもよい。ポリマー組成物は、１つ以上のヒドロゲル形成ポリマーを含み得る。一部の実施形態において、１つ又は複数の細胞含有区画にあるポリマー組成物は、細胞結合物質、例えば、国際公開第２０２／０６９４２９号パンフレットに記載される細胞結合ペプチドを含み得る。一部の実施形態においてポリマー組成物は、ＲＧＤ、例えば、ＧＲＧＤＳＰ（配列番号３４）を含む１０アミノ酸未満又はそれ以下のペプチドで共有結合的に修飾されたアルギン酸塩を含む。１つ又は複数の細胞含有区画にあるポリマー組成物に加えて、このデバイス（例えば、マクロデバイス、粒子、ヒドロゲルカプセル）は、金属、金属合金、セラミック、ポリマー、繊維、不活性材料、及びこれらの組み合わせなどの材料を含んでもよく、又はそれで形成されてもよい。デバイスは、全てが１種類の材料でできていてもよく、又は細胞含有区画及び任意の他の区画の範囲内に他の材料を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、デバイスは、金属又は金属合金を含む。実施形態において、デバイス中の１つ又は複数の区画（例えば、第１の区画、第２の区画、又は全ての区画）は、金属又は金属合金を含む。例示的な金属又は金属合金としては、チタン及びチタン族合金（例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料）、白金、白金族合金、ステンレス鋼、タンタル、パラジウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、ニッケル－クロム、クロムモリブデン合金、又は特定のコバルト合金（例えば、コバルト－クロム及びコバルト－クロム－ニッケル合金、例えば、ＥＬＧＩＬＯＹ（登録商標）及びＰＨＹＮＯＸ（登録商標））が挙げられる。例えば、金属材料は、ステンレス鋼グレード３１６（ＳＳ ３１６Ｌ）（Ｆｅ、＜０．３％のＣ、１６～１８．５％のＣｒ、１０～１４％のＮｉ、２～３％のＭｏ、＜２％のＭｎ、＜１％のＳｉ、＜０．４５％のＰ、及び＜０．０３％のＳから構成される）であり得る。金属含有デバイスにおいて、金属の量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。
いくつかの実施形態において、デバイスは、セラミックを含む。実施形態において、デバイス中の１つ又は複数の区画（例えば、第１の区画、第２の区画、又は全ての区画）は、セラミックを含む。例示的なセラミック材料としては、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、及び酸化ジルコニウムなどの、遷移元素の酸化物、炭化物、又は窒化物が挙げられる。シリカなどのケイ素系材料も使用され得る。セラミック含有デバイスにおいて、セラミックの量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。
一部の実施形態において、本デバイスは２つのヒドロゲル区画を有し、ここでは内側の細胞含有区画が第２の外側（例えば、バリア）区画で完全に取り囲まれている。ある実施形態において、第２の区画の内側境界が第１の区画の外側境界と境界面を形成する。かかる実施形態において、第２の（外側）区画の厚さとは、第２の区画の外側境界と２つの区画間の境界面との間の平均距離、例えば、外側区画において目視で観察される最も薄い点及び最も厚い点の各々で測定した距離の平均を意味する。一部の実施形態において（例えば、デバイスが直径約１．５ｍｍである）、外側区画の最も薄い距離及び最も厚い距離は、それぞれ、２５～１１０マイクロメートル（μｍ）及び２７０～４８０μｍである。一部の実施形態において、外側区画の厚さは約１０ナノメートル（ｎｍ）より大きく、好ましくは１００ｎｍ以上であり、１ミリメートル（ｍｍ）もの厚さであり得る。例えば、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルデバイスの外側区画の厚さ（例えば、平均距離）は、１０ｎｍ～１ｍｍ、１００ｎｍ～１ｍｍ、５００ｎｍ～１ミリメートル、１マイクロメートル（μｍ）～１ｍｍ、１μｍ～１ｍｍ、１μｍ～５００μｍ、１μｍ～２５０μｍ、１μｍ～１ｍｍ、５μｍ～５００μｍ、５μｍ～２５０μｍ、１０μｍ～１ｍｍ、１０μｍ～５００μｍ、又は１０μｍ～２５０μｍであり得る。一部の実施形態において、外側区画の厚さ（例えば、平均距離）は、１００ｎｍ～１ｍｍ、１μｍ～１ｍｍ、１μｍ～５００μｍ又は５μｍ～１ｍｍである。一部の実施形態において、外側区画の厚さ（例えば、平均距離）は、約５０μｍ～約１００μｍである。一部の実施形態において（例えば、デバイスが直径約１．５ｍｍである）、外側区画の厚さ（例えば、平均距離）は、約１８０μｍ～２６０μｍ又は約３１０μｍ～４４０μｍである。
２区画ヒドロゲルカプセルデバイスの一部の実施形態において、細胞含有内側区画及び外側区画の平均細孔径は実質的に同じである。一部の実施形態において、内側区画及び第２の区画の平均細孔径は、約１．５％、２％、５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又はそれ以上異なる。一部の実施形態において、デバイスの平均細孔径（例えば、第１の区画の平均細孔径及び／又は第２の区画の平均細孔径）は、各区画内の１つ又は複数の材料並びに式（Ｉ）の化合物の有無及び密度など、幾つもの要因に依存する。
本デバイスは、調製物（例えば、組成物）中にある複数の実質的に同じデバイスの一部を形成し得る。一部の実施形態において、調製物中のデバイス（例えば、粒子、ヒドロゲルカプセル）は、約０．５ｍｍ～約８ｍｍの平均直径又はサイズを有する。一部の実施形態において、調製物中のデバイスの平均直径又はサイズは、約０．５ｍｍ～約４ｍｍ又は約０．５ｍｍ～約２ｍｍである。一部の実施形態において、調製物中のデバイスは２区画ヒドロゲルカプセルであり、約０．７ｍｍ～約１．３ｍｍ又は約１．２ｍｍ～約１．８ｍｍの平均直径又はサイズを有する。
一部の実施形態において、本デバイスの表面は、ＦＢＲを緩和する能力を有する化合物、本明細書において以下に記載するとおりの抗線維性化合物を含む。細胞含有区画を取り囲むバリア区画を含むデバイスについては、抗線維性化合物は、バリア区画全体にわたって置かれた、及び任意選択で細胞含有区画全体にわたって置かれたポリマーを共有結合的に修飾し得る。
いくつかの実施形態において、デバイス中の１つ又は複数の区画は、抗線維性ポリマーを含み、例えば、ポリマーに共有結合的に付着した式（Ｉ）の抗線維性化合物を含む。ある実施形態において、この抗線維性ポリマー中の一部又は全てのモノマーは、式（Ｉ）の同一の化合物で修飾されている。いくつかの実施形態において、この抗線維性ポリマー中の一部又は全てのモノマーは、式（Ｉ）の様々な化合物で修飾されている。デバイスが２区画ヒドロゲルカプセルであるいくつかの実施形態において、この抗線維性ポリマーは、外側のバリア区画中にのみ存在する。
デバイス中の１つ又は複数の区画は、このデバイス中に存在する任意の抗線維性ポリマー中のポリマーと同一か又は異なる非修飾ポリマーを含み得る。ある実施形態において、デバイス中の第１の区画、第２の区画、又は全ての区画は、非修飾ポリマーを含む。
デバイス中の修飾及び非修飾ポリマーのそれぞれは、直鎖、分岐、若しくは架橋ポリマー、又は選択された分子量範囲、重合度、粘度若しくはメルトフローレートのポリマーであり得る。分岐ポリマーは、以下のタイプ：星型ポリマー、櫛型ポリマー、ブラシ型ポリマー、デンドロン化ポリマー、ラダー、及びデンドリマーの１つ又は複数を含み得る。ポリマーは、熱応答性ポリマー、例えば、ゲル（例えば、熱若しくは特定の温度への曝露により固体若しくは液体になる）又は光架橋性ポリマーであり得る。例示的なポリマーとしては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセチレン、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリオレフィンコポリマー、ポリ（ウレタン）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエーテル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリフルオロカーボン、ＰＥＥＫ（登録商標）、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ）、ＰＥＥＫ、シリコーン、エポキシ樹脂、Ｋｅｖｌａｒ（登録商標）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（エチレングリコール及びテレフタル酸から得られる縮合ポリマー）、ポリエチレングリコール、ナイロン、ポリアルケン、フェノール樹脂、天然及び合成エラストマー、接着剤及びシーラント、ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、多糖類及び天然ラテックスなどのバイオポリマー、コラーゲン、セルロースポリマー（例えば、アルキルセルロースなど）、ポリエチレングリコール及び２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、多糖類、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＡ）、又はラセミポリ（乳酸）、ポリカーボネート、（例えば、ポリアミド（例えば、ナイロン））、フッ素樹脂、炭素繊維、アガロース、アルギン酸塩、キトサン、並びにこれらのブレンド又はコポリマーが挙げられる。ポリマー含有デバイスにおいて、ポリマーの量（例えば、デバイスにおける重量％、ポリマーの実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。
いくつかの実施形態において、デバイス中の修飾及び非修飾ポリマーの１つ又は複数は、ポリエチレンを含む。例示的なポリエチレンとしては、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．８９０～０．９０５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；超低密度ポリエチレン（ＶＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．９０５～０．９１５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）（例えば、０．９１５～０．９３５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含む）；低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）（例えば、約０．９１５～０．９３５ｇ／ｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）（例えば、０．９２６～０．９４０ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含んでいても又は含まなくてもよい）；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（例えば、０．９４０～０．９７０ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含んでいても又は含まなくてもよい）及びポリエチレングリコールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、デバイス中の修飾及び非修飾ポリマーの１つ又は複数は、ポリプロピレンを含む。例示的なポリプロピレンとしては、例えば、ＭｃＫｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，３－Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，（２０１４）：２１－５３に記載されるように、ホモポリマー、ランダムコポリマー（ホモ相コポリマー）、及びインパクトコポリマー（ヘテロ相コポリマー）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、デバイス中の修飾及び非修飾ポリマーの１つ又は複数は、ポリプロピレンを含む。例示的なポリスチレンとしては、汎用性又は結晶（ＰＳ又はＧＰＰＳ）、ハイインパクト（ＨＩＰＳ）、及びシンジオタクチック（ＳＰＳ）ポリスチレンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、デバイス中の修飾及び非修飾ポリマーの１つ又は複数は、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）を含む。例示的なＴＰＥとしては、（ｉ）ＴＰＡ－ポリアミドＴＰＥであって、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーを含み、ハードブロック中にアミド化学結合並びにソフトブロック中にエーテル及び／又はエステル結合を有するもの；（ｉｉ）ＴＰＣ－コ－ポリエステルＴＰＥであって、交互するハードセグメント及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、主鎖中の化学結合はエステル及び／又はエーテルであるもの；（ｉｉｉ）ＴＰＯ－オレフィン系ＴＰＥであって、ポリオレフィン及び従来のゴムのブレンドからなり、ブレンド中のゴム相は架橋をほとんど又は全く有さないもの；（ｉｖ）ＴＰＳ－スチレン系ＴＰＥであって、少なくとも、スチレン及び特定のジエンのトリブロックコポリマーからなり、ここで、２つの末端ブロック（ハードブロック）はポリスチレンであり、内部ブロック（１つ又は複数のソフトブロック）はポリジエン又は水素化ポリジエンであるもの；（ｖ）ＴＰＵ－ウレタンＴＰＥであって、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、ハードブロック中にウレタン化学結合、及びソフトブロック中にエーテル、エステル又は炭酸結合又はこれらの混合物を有するもの；（ｖｉ）ＴＰＶ－熱可塑性ゴム加硫物であって、熱可塑性材料及び従来のゴムのブレンドからなり、ここで、ゴムは、ブレンド及び混合ステップ中の動的加硫プロセスにより架橋されているもの；並びに（ｖｉｉ）ＴＰＡ、ＴＰＣ、ＴＰＯ、ＴＰＳ、ＴＰＵ、及びＴＰＶに分類されるもの以外のいずれかの組成物又は構造を含むＴＰＺ－未分類ＴＰＥが挙げられる。
いくつかの実施形態において、非修飾ポリマーは非修飾アルギン酸塩である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は約１である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１未満である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１超である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比は、１超である。ある実施形態において、非修飾アルギン酸塩は、分子量が１５０ｋＤａ～２５０ｋＤａであり、且つＧ：Ｍ比が≧１．５である。
いくつかの実施形態において、抗線維性ポリマーは、式（Ｉ）の化合物で化学的に修飾されたアルギン酸塩を含む。この抗線維性ポリマー中のアルギン酸塩は、デバイス中に存在する任意の非修飾アルギン酸塩と同一であってもよいし異なっていてもよい。ある実施形態において、抗線維性アルギン酸塩中の式（Ｉ）の化合物の密度（例えば、コンジュゲーションの量）は、約４．０％～約８．０％、約５．０％～約７．０％、又は約６．０％～約７．０％の窒素（例えば、窒素パーセントに関する燃焼分析より決定される場合）である。実施形態において、化合物１０１の量は、約０．５％～２％、２％～４％のＮ、約４％～６％のＮ、約６％～８％、又は約８％～１０％のＮ）の、（非修飾アルギン酸塩と比した）％ Ｎの増加をもたらし、ここで、％ Ｎは、燃焼分析によって決定され、修飾アルギン酸塩中の化合物１０１の量に相当する。
他の実施形態において、抗線維性アルギン酸塩中の式（Ｉ）の化合物（例えば化合物１０１）の密度（例えば濃度）は、ｗ／ｗ％として定義され、例えば、適切な定量的アミンコンジュゲーションアッセイ（例えば、国際公開第２０２００６９４２９号パンフレットで説明されているアッセイ）により決定した場合のアミンの重量／溶液（例えば生理食塩水）中の抗線維性アルギン酸塩の量の％として定義され、一定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば化合物１０１）の密度は、約１．０ｗ／ｗ％～約３．０ｗ／ｗ％、約１．３ｗ／ｗ％～約２．５ｗ／ｗ％、又は約１．５ｗ／ｗ％～２．２ｗ／ｗ％である。
アルギン酸塩含有デバイスにおいて、修飾アルギン酸塩及び非修飾アルギン酸塩の量（例えば、デバイスの重量％、アルギン酸塩の実際の重量）は、少なくとも５％であり得、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はより多くあり得（例えばｗ／ｗ）；２０％未満であり得、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％、又はより少なくあり得る。
抗線維性ポリマー中のアルギン酸塩は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物で化学修飾され得る。例えば、アルギン酸塩カルボン酸部分は、式（Ｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を得るために、１つ又は複数のアミン官能化化合物への結合のために活性化され得る。アルギン酸塩ポリマーは、水（ポリマーのグラム当たり３０ｍＬ）に溶解され、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（０．５当量）及びＮ－メチルモルホリン（１当量）で処理され得る。この混合物に、アセトニトリル（０．３Ｍ）中の式（Ｉ）の化合物の溶液が加えられ得る。反応物が、例えば、１６時間にわたって５５℃に温められ、次に、室温に冷却され、回転蒸発によって徐々に濃縮され得る。次に、残渣が、例えば水に溶解され得る。次に、混合物は、例えば、シアノ修飾シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）の床に通してろ過され得、ろ過ケーキが水で洗浄され得る。次に、得られた溶液が、２４時間にわたって水に対して透析され得（１０，０００ ＭＷＣＯ膜）、例えば、水を２回交換する。得られた溶液が、例えば、凍結乾燥によって濃縮されて、所望の化学修飾アルギン酸塩が得られる。
ある実施形態において、本デバイスは少なくとも１つの細胞含有区画を含み、一部の実施形態では、２、３、４つ又はそれ以上の細胞含有区画を含む。ある実施形態において、各細胞含有区画が複数の細胞（例えば、生細胞）を含み、区画のうちの少なくとも１つにある細胞は、デバイスが対象に移植されているとき少なくとも１つの抗原を発現して分泌する能力を有する。一部の実施形態において、単一細胞含有区画にある細胞は、２つ以上の抗原及び任意選択で１つ以上の免疫調節タンパク質を発現する。
ある実施形態において、細胞含有区画にある全ての細胞が単一の親細胞タイプに由来するか、又は少なくとも２つの異なる親細胞タイプの混合物に由来する。ある実施形態において、細胞含有区画にある全ての細胞が同じ親細胞タイプに由来するが、それらの由来細胞のうち第１の複数は、第１の抗原を発現するように遺伝子修飾されており、それらの由来細胞のうち第２の複数は、第２の抗原又は免疫調節タンパク質を発現するように遺伝子修飾されている。２つ以上の細胞含有区画を備えるデバイスでは、細胞並びにそれが産生する１つ又は複数の抗原及び任意の１つ又は複数の免疫調節タンパク質は、同じであっても、又は細胞含有区画毎に異なってもよい。一部の実施形態において、全ての細胞含有区画が単一のバリア区画で取り囲まれている。一部の実施形態において、バリア区画は実質的に無細胞である。
ある実施形態において、本明細書に記載されるデバイス、例えば、ヒドロゲルカプセルに取り込まれることになる細胞は、デバイス内へのカプセル化前に細胞懸濁液の形態で調製される。懸濁液中の細胞は、単一細胞の形態をとってもよく（例えば、単層細胞培養物からのもの）、又は別の形態で、例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ又はマトリックス）上に置かれるか、又は細胞の三次元凝集体（例えば、細胞集合体又はスフェロイド）として提供されてもよい。細胞懸濁液は、複数の細胞集合体（例えば、スフェロイドとして）又はマイクロキャリアを含み得る。
カプセル化された細胞が発現する抗原及び任意選択的な免疫調節タンパク質に加えて、デバイス（例えば、カプセル、粒子）は、細胞が発現しない１つ以上の外因性薬剤を含んでもよく、例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ分子）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ、キナーゼ、ホスファターゼ、オキシゲナーゼ、ヒドロゲナーゼ、レダクターゼ） 抗体、抗体断片、抗原、又はエピトープ））、タンパク質又はポリペプチドの活性又は不活性断片、小分子、又は薬物を挙げることができる。ある実施形態において、本デバイスは、かかる外因性薬剤を放出するように構成される。
抗線維性（例えば、ＦＢＲ緩和）化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のデバイスは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む。：
Figure 2024504414000007
又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024504414000008
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、１個以上のＲ４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；
Ｚは、各々が１個以上のＲ５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ－、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）－であり、ＲＣは、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、ここで、アルキレンはＲ１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、Ｒ１はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、Ｒ１はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｌ１は、結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合又はアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。一部の実施形態において、Ｌ１は、アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｌ３は、結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、結合である。一部の実施形態において、Ｌ３は、アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、Ｃ１～Ｃ１２アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、－ＣＨ２－である。一部の実施形態において、Ｌ３は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されている、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されている、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、又は－ＣＨ２Ｏ－である。一部の実施形態において、Ｌ３は、－ＣＨ２Ｏ－である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｍは、不在であるか、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｍは、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｍは、不在である。一部の実施形態において、Ｍは、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。一部の実施形態において、Ｍは、－ＣＨ２－である。一部の実施形態において、Ｍは、ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル）である。一部の実施形態において、Ｍは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｚであり、式中、ｚは、１～１０から選択される整数である。一部の実施形態において、ｚは、１～５から選択される整数である。一部の実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）５である。一部の実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４である。一部の実施形態において、Ｍは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３である。一部の実施形態において、Ｍは、アリールである。一部の実施形態において、Ｍは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｍは、非置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｍは、
Figure 2024504414000009
である。一部の実施形態において、Ｍは、
Figure 2024504414000010
である。一部の実施形態において、Ｍは、１～４個のＲ３（例えば、１個のＲ３）で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｐは、不在であるか、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、不在である。一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｐは、三環式、二環式、又は単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、窒素含有ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、５員窒素含有ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。一部の実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、又はピロリルである。一部の実施形態において、Ｐは、イミダゾリルである。一部の実施形態において、Ｐは、
Figure 2024504414000011
である。一部の実施形態において、Ｐは、トリアゾリルである。一部の実施形態において、Ｐは、１，２，３－トリアゾリルである。一部の実施形態において、Ｐは、
Figure 2024504414000012
である。一部の実施形態において、Ｐは、
Figure 2024504414000013
である。
一部の実施形態において、Ｐは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｐは、５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｐは、イミダゾリジノニルである。一部の実施形態において、Ｐは、
Figure 2024504414000014
である。一部の実施形態において、Ｐは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。一部の実施形態において、Ｐは、
Figure 2024504414000015
である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）について、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｚは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、６員酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、テトラヒドロピラニルである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000016
である。一部の実施形態において、Ｚは、４員酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000017
である。
一部の実施形態において、Ｚは、二環式酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、フタル酸アンヒドリジル（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｙｌ）である。一部の実施形態において、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、窒素原子及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000018
である。一部の実施形態において、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000019
である。
一部の実施形態において、Ｚは、二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニルである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000020
である。一部の実施形態において、Ｚは、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンである。一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2024504414000021
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｚはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚは単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニル（例えば、１個のＲ５により）である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５は窒素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５はＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５は酸素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５は酸素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５はオルト位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５はメタ位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ５はパラ位にある。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１～５個のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、又は－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ５は、－ＯＲＡ１又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ５は、－ＯＲＡ１又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｚはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ５で任意選択により置換された窒素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１～５個のＲ５で置換された窒素及び硫黄含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎ－メチル－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミニルである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＯＲＡ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ又は－ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。
いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｐ及びＬ３は独立して、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024504414000022
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ１は、各々が１～５個のＲ３で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、又はＳであり；ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ１０及びＲ１１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７で任意選択により置換されており；各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ｍ及びｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000023
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。いくつかの実施形態において、各Ｒ３及びＲ５について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉ）：
Figure 2024504414000024
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ２は、１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；各Ｒ３及びＲ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；又は２個のＲ５は一緒になって、環Ｚ２に縮合した５～６員環を形成し；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000025
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）
Figure 2024504414000026
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであるか、又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、式中、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンで任意選択により置換されており；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｐ及びｑの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Figure 2024504414000027
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024504414000028
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ３及びＲ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐ及びｑは各々独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000029
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024504414000030
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000031
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024504414000032
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000033
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024504414000034
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、１個以上のＲ３で任意選択により置換されているアルキルであり；環Ｐは、１個以上のＲ４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；Ｌ３は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、各々が１個以上のＲ５で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000035
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024504414000036
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、結合、アルキル又はアリールであり、ここで、アルキル及びアリールは、１個以上のＲ３で任意選択により置換されており；Ｌ３は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又は－ＯＲＡであり、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；ＲＡは水素であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Figure 2024504414000037
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2024504414000038
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｌ３は、アルキル又はヘテロアルキルであり、これらの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は－ＯＲＡであり、アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；ＲＡは、水素であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；及び
Figure 2024504414000039
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024504414000040
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；及び
Figure 2024504414000041
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2024504414000042
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０～２５の整数であり；及び
Figure 2024504414000043
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024504414000044
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０～２５の整数であり；及び
Figure 2024504414000045
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2024504414000046
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３及びＲ５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；
Figure 2024504414000047
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2024504414000048
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ‘）（Ｒ“）、Ｎ（Ｒ‘）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ‘及びＲ“の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３及びＲ５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；
Figure 2024504414000049
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ）：
Figure 2024504414000050
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｗは、０又は１であり；及び
Figure 2024504414000051
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ）：
Figure 2024504414000052
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｗは、０又は１であり；及び
Figure 2024504414000053
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｇ）：
Figure 2024504414000054
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されており；ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、式中、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素又はアルキルであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；及び
Figure 2024504414000055
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｈ）：
Figure 2024504414000056
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、式中、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素又はアルキルであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、及び
Figure 2024504414000057
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｉ）：
Figure 2024504414000058
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、式中、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素又はアルキルであるか；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、及び
Figure 2024504414000059
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
一部の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｘである。一部の実施形態において、ｘは、２である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素である。
一部の実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。一部の実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。一部の実施形態において、ＲＣは、水素である。
一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。一部の実施形態において、ｑは、３である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｐは、０である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、ハロ（例えば、Ｃｌ）である。
一部の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態において、Ｌ２は、結合であり、及びＰ及びＬ３は、独立して、不在である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物である。式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｐ及びＬ３は独立して、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｐは不在であり、Ｌ１は－ＮＨＣＨ２であり、Ｌ２は結合であり、Ｍはアリール（例えば、フェニル）であり、Ｌ３は－ＣＨ２Ｏであり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、化合物１１６である。
式（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｐは不在であり、Ｌ１は－ＮＨＣＨ２であり、Ｌ２は結合であり、Ｍは不在であり、Ｌ３は結合であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、化合物１０５である。
一部の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物である。式（Ｉ－ｂ－ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素又はＣＨ３であり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１又は２であり、ｎは１であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｍ２は、１個以上のＲ３で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｒ３は－ＣＦ３であり、Ｚ２はヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物は、化合物１００、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９、又は化合物１１１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の化合物である。式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｑは０であり、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｚ２はヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の化合物は、化合物１００である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物である。式（Ｉ－ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、Ｒ５は－ＣＨ３であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニル）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、化合物１１３である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物である。式（Ｉ－ｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは３であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｄ）の化合物は、化合物１１０又は化合物１１４である。
一部の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物である。式（Ｉ－ｆ）の一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素であり、ｎは、１であり、Ｍは、－ＣＨ２－であり、Ｐは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）であり、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－であり、及びＺは、ＣＨ３である。一部の実施形態において、式（Ｉ－ｆ）の化合物は、化合物１１５である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物である。式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｌ３は－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２であり、Ｚは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、化合物１１２である。
式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、Ｌ３は結合又は－ＣＨ２であり、Ｚは水素又は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、化合物１０３又は化合物１０４である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、ＲＣは水素であり、Ｚ１は、Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）で任意選択により置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物１２０である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、Ｚ２は、１個のＲ５（例えば、－ＮＨ２）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、化合物１０２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、ＲＣは水素であり、Ｚ２はヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、窒素含有スピロヘテロシクリル、例えば、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、化合物１２１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、３、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）２である。式（ＩＩＩ－ｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、３、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物は、化合物１０１、化合物１１７、化合物１１８、又は化合物１１９である。
一部の実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｄ）、又は式（Ｉ－ｅ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、又は（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、又は（ＩＩＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２－０２１３７０８号明細書、米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書又は米国特許出願公開第２０１６－００３０３６０号明細書に開示されている化合物でない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表４で示されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で説明されているデバイス内の外面及び／又は１個若しくは複数個の区画は、表４で示されている小分子化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2024504414000060
Figure 2024504414000061
Figure 2024504414000062
Figure 2024504414000063
Figure 2024504414000064
Figure 2024504414000065
Figure 2024504414000066
Figure 2024504414000067
表４の化合物のいずれかとポリマー（例えば、アルギン酸塩）のコンジュゲーションは、国際公開第２０１９／１９５０５５号パンフレットの実施例２に記載されるとおり、又は任意の他の好適な化学反応のとおり実施し得る。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、若しくは（ＩＩＩ－ｄ））の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、且つ
Figure 2024504414000068
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明されているデバイスは、
Figure 2024504414000069
の化合物又はいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、表４中の化合物１０１）は、国際公開第２０２０／９４２９号パンフレットに記載される窒素パーセントの燃焼分析によって決定した際に、少なくとも２．０％且つ９．０％未満、又は３．０％～８．０％、４．０～７．０、５．０～７．０、又は６．０～７．０又は約６．８の結合密度で、アルギン酸塩（例えば、およそのＭＷ＜７５ｋＤａ、Ｇ：Ｍ比≧１．５を有するアルギン酸塩）に共有結合される。
［免疫抑制薬化合物］
一部の実施形態において、本デバイスは、デバイスが対象に移植された後、所望の放出期間の間にわたって免疫抑制薬化合物（例えば、本明細書に定義するとおり）を局所的に放出するように構成される。ある実施形態において、所望の放出期間は少なくとも５日、１０日、１５日又は３０日である。ある実施形態において、免疫抑制薬は、デバイスに存在する徐放性製剤から全放出期間にわたって連続的に放出される。
徐放性製剤は、固形、半固形、ゲル、又は液体形態の免疫抑制薬を含み得る。加えて、徐放性製剤は、免疫抑制薬を、ポリマー、溶媒、又は他の賦形剤など、別の成分と併せて含み得る。本明細書に記載される徐放性製剤は、デバイスからの免疫抑制薬放出の制御を提供し得る；例えば、徐放性製剤は、時間とともにデバイスの中又はその外に少量の免疫抑制薬を遊離させてもよく、例えば、それによってデバイス及び／又は対象に又はその周辺に実質的に一定濃度の免疫抑制薬を長期間にわたり提供し得る。ある実施形態において、徐放性製剤は、例えば対象への投与時に、免疫抑制薬の投薬量を１日より長期にわたって（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、５週間、６週間、２ヵ月、３ヵ月又はそれ以上より長く）提供する。
ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤は、固形（例えば、結晶又は顆粒）である。ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤は、半固形又はゲルである。ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤は、液体（例えば、溶液、例えば、水溶液）である。
免疫抑制薬の徐放性製剤は、ポリマーなどの別の成分を含み得る。例示的ポリマーは生分解性又は非生分解性であり得る。ある実施形態において、ポリマーは、合成生分解性ポリマー、例えば、天然に存在しないポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、天然に存在する生分解性ポリマー、例えば、天然に見られるポリマー、例えば、ポリペプチド又は多糖である。例示的ポリマーとしては、ポリエステル類、ポリエーテル類、ポリカーボネート類、ポリビニルアルコール類、ポリウレタン類、ポリプロピレン類、ポリホスファゼン類、ポリ無水物類、アルギン酸塩、デキストラン、ヒアルロン酸、セルロース、キサンタンガム、スクレログルカンなどが挙げられる。
ポリマーは線状又は分枝状であり得る。分枝状ポリマーは、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ形ポリマー、デンドロナイズドポリマー、ラダー、又はデンドリマーであり得る。ある実施形態において、ポリマーは架橋型であってもよい。更に、ポリマーは、選択の分子量範囲、重合度、粘度又は溶融流れ速度を含み得る。ポリマーは熱応答性（例えば、ゲルであって、例えば、熱又はある一定の温度への曝露時に固形又は液体になるもの）であってもよく、又は光架橋性（例えば、ゲルであって、例えば、光架橋時に固形になるもの）であることもできる。
ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤中のポリマーは、約１，０００Ｄａより高い（例えば、約２，５００Ｄａ、５，０００Ｄａ、７，５００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、１２，５００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａより高い、又はそれ以上の）分子量（Ｍｗ）を有する。ある実施形態において、ポリマーは、約１００，０００Ｄａ未満の（例えば、約９０，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ未満の、又はそれより低い）Ｍｗを有する。ある実施形態において、ポリマーは、１，０００Ｄａ～１００，０００ＤａのＭｗを有する。例えば、ポリマーは、１，０００Ｄａ～５０，０００Ｄａ、２，５００Ｄａ及び４０，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ及び３０，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ及び２０，０００Ｄａ、又は１０，０００Ｄａ及び２０，０００のＭｗを有し得る。ある実施形態において、ポリマーは、１，０００Ｄａ～５０，０００ＤａのＭｗを有する。ある実施形態において、ポリマーは、５，０００Ｄａ～２０，０００ＤａのＭｗを有する。
ポリマーは、その末端に任意の種類の末端基を含み得る。例えば、ポリマーは、その末端の１つ以上にアミン、エステル、酸、ヒドロキシル、アシル、アミド、又はエーテル末端基を含み得る。ある実施形態において、ポリマーは、各末端に同じ末端基を含む。ある実施形態において、ポリマーは、その末端に複数の末端基（例えば、その末端に少なくとも２、３、４、５個の異なる末端基）を含む。ある実施形態において、ポリマーは、その末端の少なくとも１つに酸性基を含む。ある実施形態において、ポリマーは、その末端の少なくとも１つにエステル基を含む。
ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤中のポリマーは、ポリエステルである。ポリエステルは、そのエステル結合の非特異的加水分解によって分解する。例示的ポリエステルとしては、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、及びポリ（乳酸カプロラクトン）（ＰＬＣＬ）が挙げられる。ある実施形態において、ポリエステルポリマーは乳酸（例えば、ラクチド）を含む。ある実施形態において、ポリエステルポリマーはグリコール酸（例えば、グリコリド）を含む。ある実施形態において、ポリエステルポリマーはポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸グリコール酸）、又はポリ（Ｌ－乳酸グリコール酸））を含む。ＰＬＧＡは、任意の供給業者から入手してもよく、又はデノボで調製してもよい。ある実施形態において、ＰＬＧＡは、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡである。
ポリマーは、均一ポリマー又はブレンドポリマー（例えば、ブロックコポリマーのコポリマー）であってもよい。ブレンドポリマーの場合、ポリマーは、複数のモノマー単位（例えば、少なくとも２、３、４、５、又は６種類のモノマー単位）を含み得る。ある実施形態では、２つのモノマー単位（単位Ａ及び単位Ｂ）を含むブレンドポリマーについて、単位Ａと単位Ｂとの比は、０．１：９９．１～９９．１：０．１である。例えば、単位Ａと単位Ｂとの比は、０．１：９９．１、０．５：９９．５、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、９９：１、９９．５：０．５、又は９９．１：０．１であり得る。同様に、ブレンドポリマーは、３つのモノマー単位（単位Ａ、単位Ｂ、及び単位Ｃ）を含んでもよく、単位Ａと単位Ｂと単位Ｃとの例示的比は、１：１：９９～９９：１：１（様々な量の単位Ｂを含む）である。
ある実施形態において、免疫抑制薬の徐放性製剤中のポリマーは、０．０１ｄＬ／ｇ～２．５ｄＬ／ｇの粘度（例えば、固有粘度）を有する。例えば、ポリマーは、０．０５ｄＬ／ｇ～２．０ｄＬ／ｇ、０．１ｄＬ／ｇ～０．５ｄＬ／ｇ、０．１ｄＬ／ｇ～０．３ｄＬ／ｇ、又は１．０ｄＬ／ｇ及び１．５ｄＬ／ｇの粘度を有し得る。ある実施形態において、ポリマーは、金属、触媒、フリーラジカル、酸素、微生物、又はエンドトキシンなどの汚染物質を含有しない。ある実施形態において、ポリマーは無菌である。ある実施形態において、ポリマーは、粉末、顆粒、ペレット、結晶、ゲル、又は液体として提供される。
免疫抑制薬の徐放性製剤は、溶媒など、別の成分を含み得る。溶媒は、水との混和性がある有機溶媒、又は水との混和性がない有機溶媒であり得る。ある実施形態において、溶媒は、時間の経過に伴う免疫抑制薬の溶解度及び安定性に役立つ有機溶媒である。ある実施形態において、有機溶媒は、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）によってヒトへの使用が承認されている任意の有機溶媒である。例示的有機溶媒としては、ジメチルアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、ピリジン、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）が挙げられる。ある実施形態において、有機溶媒は、アミン（例えば、第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン）を含む。ある実施形態において、有機溶媒はケトンを含む。ある実施形態において、有機溶媒は、約１００℃より高い、例えば、約１５０℃、２００℃、２５０℃、３００℃より高い又はそれ以上の沸点を有する。
本明細書に記載される例示的徐放性製剤は、ポリマー及び有機溶媒の両方を、例えば、一定比率のポリマー対有機溶媒で含み得る。ポリマーと有機溶媒の比率を決定するときは、最終組成物の溶解度、安定性、毒性、又は容積などの要因が考慮されることが多い。一実施形態において、ポリマー対有機溶媒の比は、５０：５０～９０：１０（ｗ／ｗ）（例えば、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、又は９０：１０）である。別の実施形態において、ポリマー対有機溶媒の比は、１０：９０～５０：５０（ｗ／ｗ）（例えば、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、又は５０：５０）である。
徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、０．０１％～５０％ｗ／ｗ（例えば、約０．１％～４０％ｗ／ｗ又は１％～２５％ｗ／ｗ）の範囲内にあり得る。一部の実施形態において、徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、約０．１％～２５％ｗ／ｗ、例えば、約０．１％～２０％、約０．１％～１５％、約０．１％～１０％、約０．５％～２５％、約０．５％～２０％、約０．５％～１５％、約０．５％～１０％、約１％～２５％、約１％～２０％、約１％～１５％、又は約１％～１０％ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、約１５％、約１７．５％、約２０％、又は約２５％ｗ／ｗである。
徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、０．０１％～５０％ｗ／ｖ（例えば、約０．１％～４０％ｗ／ｖ又は１％～２５％ｗ／ｖ）の範囲内にあり得る。一部の実施形態において、徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、約０．１％～２５％ｗ／ｖ、例えば、約０．１％～２０％、約０．１％～１５％、約０．１％～１０％、約０．５％～２５％、約０．５％～２０％、約０．５％～１５％、約０．５％～１０％、約１％～２５％、約１％～２０％、約１％～１５％、又は約１％～１０％ｗ／ｖ）である。一部の実施形態において、徐放性製剤中の免疫抑制薬の濃度は、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、約１５％、約１７．５％、約２０％、又は約２５％ｗ／ｖである。
提供される徐放性製剤組成物は、本明細書に記載される免疫抑制薬（例えば、式（Ｉ）の化合物）の持続放出又は遅延放出用に製剤化される。本明細書に記載されるところ、持続放出とは、等張生理食塩水からの放出と比較すると、その徐放性製剤からの免疫抑制薬の放出が長期間にわたり起こるような組成物の特性を指す。かかる放出プロファイルは、免疫抑制薬又は持続放出製剤に関連する任意の他の材料の有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時間～約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ／時間、０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間、０．１ｍｇ／ｋｇ／時間、１．０ｍｇ／ｋｇ／時間）の長時間続く送達（例を挙げるなら１～約２，０００時間、又は別の例では約２～約８００時間にわたる）を生じさせるものであり得る。更に例示すれば、ポリマーのアイデンティティ又はポリマーの任意の関連する特徴（分子量、粘度、末端基等を含む）、有機溶媒のアイデンティティ、ポリマー、有機溶媒、又は免疫抑制薬のうちのいずれか１つの濃度、又はそれらの比率など、徐放性製剤の特徴を調整することにより、幅広い分解速度又は放出速度を達成し得る。
本明細書に記載される徐放性製剤からの免疫抑制薬の放出速度を決定するために用い得る当分野で一般に受け入れられている一つのプロトコルは、徐放性製剤を生理環境に置き、混合物のサンプルを、例えばＨＰＬＣによる分析のため様々な時点で取り出すことを伴う。
徐放性製剤からの免疫抑制薬の放出速度はまた、持続放出製剤中に存在するポリマーの分量当たり１日に放出される免疫抑制薬の量によって特徴付けられてもよい。例えば、一部の実施形態において、放出速度は、ポリマーの分量当たり１日約１ｎｇ以下の免疫抑制薬から、約５００ｎｇ／日／ポリマー分量以上まで異なり得る。或いは、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００ｎｇ／日／ポリマー分量であり得る。なおも他の実施形態において、免疫抑制薬の放出速度は１０，０００ｎｇ／日／ｎｇ／日／ポリマー分量であるか、又は更に速いこともあり得る。
ある実施形態において、本明細書に記載される徐放性製剤からの免疫抑制薬の放出は、製剤中のかかる材料の半減期（即ち、Ｔ１／２）として記載されてもよい。
ある実施形態において、本明細書に記載される徐放性製剤は、例えば、対象へのデバイスの投与時に、投薬量の免疫抑制薬を１日より長くにわたって（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、５週間、６週間、２ヵ月、３ヵ月より長く又はそれ以上にわたって）提供する。ある実施形態において、徐放性製剤は、例えば、対象への投与時に、投薬量の免疫抑制薬を１週間より長くにわたって（例えば、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、５週間、６週間、２ヵ月、３ヵ月より長く又はそれ以上にわたって）提供する。ある実施形態において、徐放性製剤は、例えば、対象への投与時に、投薬量の免疫抑制薬を１週間～１０週間（例えば、１週間～８週間、１週間～６週間、１週間～４週間、２週間～８週間、３週間～６週間）提供する。ある実施形態において、徐放性製剤は、投薬量の免疫抑制薬を１日０．５ｕｇ～５００ｕｇ（例えば、１ｕｇ～５００ｕｇ、１ｕｇ～２５０ｕｇ、１ｕｇ～１００ｕｇ、１ｕｇ～５０ｕｇ、５ｕｇ～５００ｕｇ、５ｕｇ～２５０ｕｇ、５ｕｇ～１００ｕｇ、５ｕｇ～５０ｕｇ、１０ｕｇ～２５０ｕｇ、１０ｕｇ～１００ｕｇ、１０ｕｇ～５０ｕｇ、５０ｕｇ～５００ｕｇ、５０ｕｇ～２５０ｕｇ、５０ｕｇ～１００ｕｇ）提供する。
ある実施形態において、徐放性製剤は、それが本明細書に記載されるデバイス内で薬物デポーを形成するという特性を有する。薬物デポーとは、局在した一かたまりの特定の免疫抑制薬（例えば、本明細書に記載されるラパマイシン化合物の固形粒子）を指し、ここでは免疫抑制薬がデバイスから例えば拡散によって徐々に放出される。薬物デポーは、免疫抑制薬のボーラスを提供する少なくとも１つの領域と、免疫抑制薬の持続放出を提供する残りの領域とを含み得る。
ある実施形態において、徐放性製剤は、デバイスにあるヒドロゲル、例えば、本明細書に記載される２区画デバイスの外側区画又は内側細胞含有区画を形成するヒドロゲルの中に懸濁された免疫抑制薬の複数の粒子を含む。ある実施形態において、粒子は、結晶形態の免疫抑制薬を含む。
ある実施形態において、免疫抑制薬粒子は、免疫抑制薬の所望の分量の非晶質粉末を、ヒドロゲル形成ポリマー（例えば、本明細書に記載されるアルギン酸塩又はアルギン酸塩混合物）を含む所望の容積の溶液に加え、結果として得られた粉末－ポリマー混合物を実質的に均一な懸濁液が形成されるまで超音波処理し、及び結果として得られた懸濁液の液滴を架橋溶液と接触させることによって調製される。ある実施形態において、免疫抑制薬粉末の分量及びポリマー溶液の容積は、１ｍＬのポリマー溶液当たり２．５ｍｇ～５．０ｍｇ粉末の混合物が実現するように選択される。ある実施形態において、遺伝子修飾された細胞をこの均一懸濁液に加え、結果として得られた細胞含有懸濁液を使用して、本明細書に記載されるとおりの２区画ヒドロゲルカプセルの内側区画を形成する。ある実施形態において、免疫抑制薬粒子は、ラパマイシン化合物、例えば、ラパマイシンを含む。
［ラパマイシン化合物及び粒子］
一部の実施形態において、徐放性製剤中の免疫抑制薬は、ラパマイシン、ラパマイシンの類似体又は誘導体、又はラパマイシン、類似体若しくは誘導体の薬学的に許容可能な塩である。ラパマイシンの構造は、
Figure 2024504414000070
である。
本明細書において用いられるところ、用語のラパマイシン化合物とは、ラパマイシン及びラパマイシンと構造的類似性を有する化合物、例えば、類似した大環状構造を有する化合物であって、治療利益を増強するように修飾されているものを指す。ある実施形態において、ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシン又はラパマイシン誘導体エベロリムスである。ある実施形態において、ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシンエステル細胞周期阻害薬－７７９（ＣＣＩ－７７９）である。本明細書に記載されるデバイスに使用し得る更なるラパマイシン化合物としては、限定はされないが、以下の米国特許、米国特許第６，０１５，８０９号明細書；同第６，００４，９７３号明細書；同第５，９８５，８９０号明細書；同第５，９５５，４５７号明細書；同第５，９２２，７３０号明細書；同第５，９１２，２５３号明細書；同第５，７８０，４６２号明細書；同第５，６６５，７７２号明細書；同第５，６３７，５９０号明細書；同第５，５６７，７０９号明細書；同第５，５６３，１４５号明細書；同第５，５５９，１２２号明細書；同第５，５５９，１２０号明細書；同第５，５５９，１１９号明細書；同第５，５５９，１１２号明細書；同第５，５５０，１３３号明細書；同第５，５４１，１９２号明細書；同第５，５４１，１９１号明細書；同第５，５３２，３５５号明細書；同第５，５３０，１２１号明細書；同第５，５３０，００７号明細書；同第５，５２５，６１０号明細書；同第５，５２１，１９４号明細書；同第５，５１９，０３１号明細書；同第５，５１６，７８０号明細書；同第５，５０８，３９９号明細書；同第５，５０８，２９０号明細書；同第５，５０８，２８６号明細書；同第５，５０８，２８５号明細書；同第５，５０４，２９１号明細書；同第５，５０４，２０４号明細書；同第５，４９１，２３１号明細書；同第５，４８９，６８０号明細書；同第５，４８９，５９５号明細書；同第５，４８８；０５４号明細書；同第５，４８６，５２４号明細書；同第５，４８６，５２３号明細書；同第５，４８６，５２２号明細書；同第５，４８４，７９１号明細書；同第５，４８４，７９０号明細書；同第５，４８０，９８９号明細書；同第５，４８０，９８８号明細書；同第５，４６３，０４８号明細書；同第５，４４６，０４８号明細書；同第５，４３４，２６０号明細書；同第５，４１１，９６７号明細書；同第５，３９１，７３０号明細書；同第５，３８９，６３９号明細書；同第５，３８５，９１０号明細書；同第５，３８５，９０９号明細書；同第５，３８５，９０８号明細書；同第５，３７８，８３６号明細書；同第５，３７８，６９６号明細書；同第５，３７３，０１４号明細書；同第５，３６２，７１８号明細書；同第５，３５８，９４４号明細書；同第５，３４６，８９３号明細書；同第５，３４４，８３３号明細書；同第５，３０２，５８４号明細書；同第５，２６２，４２４号明細書；同第５，２６２，４２３号明細書；同第５，２６０，３００号明細書；同第５，２６０，２９９号明細書；同第５，２３３，０３６号明細書；同第５，２２１，７４０号明細書；同第５，２２１，６７０号明細書；同第５，２０２，３３２号明細書；同第５，１９４，４４７号明細書；同第５，１７７，２０３号明細書；同第５，１６９，８５１号明細書；同第５，１６４，３９９号明細書；同第５，１６２，３３３号明細書；同第５，１５１，４１３号明細書；同第５，１３８，０５１号明細書；同第５，１３０，３０７号明細書；同第５，１２０，８４２号明細書；同第５，１２０，７２７号明細書；同第５，１２０，７２６号明細書；同第５，１２０，７２５号明細書；同第５，１１８；６７８号明細書；同第５，１１８，６７７号明細書；同第５，１００、８８３号明細書；同第５，０２３，２６４号明細書；同第５，０２３，２６３号明細書；及び同第５，０２３，２６２号明細書（これらの各々は、本明細書において全体として参照により援用される）のいずれかに記載されるラパマイシン類似体及び誘導体が挙げられる。
本明細書に記載されるラパマイシン化合物のいずれも、ヒドロゲルカプセルへのカプセル化用のラパマイシン粒子の調製に使用し得る。ある実施形態において、ラパマイシン粒子は、ラパマイシンを使用して調製される。
ある実施形態において、ラパマイシン粒子は、国際公開第２０２１１８３７８１号パンフレット、国際公開第２０１６０７３７９９号パンフレットに記載される生分解性ナノ粒子である。
［２区画ヒドロゲルカプセルの調製］
本明細書に記載されるデバイスの各区画は、非修飾ポリマー、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー、又はこれらのブレンドを含み得る。簡潔に言えば、２区画ヒドロゲルカプセルとして構成されたデバイスを調製するためには、ある容積の第１のポリマー溶液（例えば、非修飾ポリマー、細胞結合ペプチドで修飾されたポリマー、又はこれらのブレンド、及び遺伝子修飾細胞を含む）を、同心針の内腔に接続された第１のシリンジに充填する。次に、架橋剤、緩衝液、及び浸透圧調整剤を含む架橋水溶液が入った容器の上方にある垂直な向きに置かれたシリンジポンプに第１のシリンジを接続し得る。ある容積の第２のポリマー溶液（例えば、非修飾ポリマー、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー、又はこれらのブレンドを含む）を、同心針の外腔に接続された第２のシリンジに充填する。次に、架橋溶液が入った容器に対して水平の向きに置かれたシリンジポンプに第２のシリンジを接続し得る。次に、針の上部及び下部に高電圧発電機を接続し得る。次に、シリンジポンプ及び発電機を使用して、ポリマー溶液が架橋溶液に入る所望の滴下速度が実現するように決定された設定で、第１及び第２のポリマー溶液をシリンジを通じて押し出すことができる。当業者は、大多数（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％又はそれ以上）のカプセルが目標サイズから１０％以内にあって、且つ所望の形状であるような２区画ヒドロゲルカプセル組成物を作り出すための、針の管腔サイズ、電圧範囲、流量、滴下速度及び滴下距離の様々な組み合わせを容易に決定し得る。第１及び第２の容積のポリマー溶液が全て排出された後、液滴を一定の時間、例えば約５分間にわたって架橋溶液中で架橋させてもよい。
ミリカプセル（例えば、１．５ｍｍ直径）の組成物の例示的な調製方法については、国際公開第２０１９／１９５０５５号パンフレットに記載されている。
［デバイス組成物］
本明細書に記載されるデバイスは、対象、例えば、自己免疫疾患又はアレルギー病態を有する対象への移植又は投与用の調製物又は組成物として提供されてもよい。一部の実施形態において、デバイス調製物又は組成物は、少なくとも２、４、８、１６、３２、６４個又はそれ以上のデバイスを含み、調製物又は組成物中のデバイスのうち少なくとも２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、本明細書に記載されるとおりの特性、例えば、平均直径又は平均細孔径又は細胞密度を有する。
デバイス組成物は、身体の任意の部位内又はその上への移植用に構成され、又はそこに移植され又は留置されてもよい。一部の実施形態において、デバイス、調製物又は組成物は、対象の皮下脂肪内、又は対象の筋組織内への移植用に構成され、そこに移植され、又は留置される。一部の実施形態において、本デバイス、デバイス調製物又はデバイス組成物は、腹膜腔内（例えば、網内）への移植用に構成され、又はそこに移植され、又は留置される。一部の実施形態において、本デバイスは、網嚢（ｏｍｅｎｔａｌ ｂｕｒｓａ）又は網嚢（ｂｕｒｓａｌｉｓ ｏｍｅｎｔｕｍ）としても知られる小腹膜嚢内又はその上への移植用に構成され、又はそこに移植され、又は留置される。小腹膜嚢とは、網によって形成される腹部に位置する腔を指し、例えば、大網、小網、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、胃脾間膜、副腎、及び膵臓に近接している。典型的には、小腹膜嚢は、網嚢孔（即ち、ウィンスロー孔）を介して大嚢につながっている。一部の実施形態において、小腹膜嚢は高濃度の脂肪組織を含む。デバイス、デバイス調製物又はデバイス組成物は、注射又はカテーテルによって腹膜腔（例えば、網、例えば、小腹膜嚢）に移植されるか、又は腹膜腔（例えば、網、例えば、小腹膜嚢）の範囲内の表面上に留置されてもよい。網（例えば、小腹膜嚢）へのデバイス、調製物又は組成物の移植又は留置の際の更なる考慮事項が、Ｍ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＣｅｌｌＲ４ ５（３）：ｅ２４１０に提供されている。
一部の実施形態において、デバイス又は調製物は、例えば、対象に傷害を生じさせることなく、又は周囲組織の重大な破損を生じさせることなく、対象から容易に回収可能である。ある実施形態において、本デバイス又は調製物は、周囲組織からの１つ又は複数のデバイスの外科的分離を最小限に抑えつつ、又は全くなしに、例えば、最小侵襲性の外科的手法、摘出、又は切除によって回収することができる。
デバイス、組成物又は調製物は、短期の連続送達（例えば、２日未満、例えば、２日、１日、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間又はそれ以下の時間未満）又は長期間にわたる送達（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２４ヵ月又はそれ以上）を含め、哺乳類レシピエント（例えば、ヒト患者）への移植後種々の期間にわたって抗原及び任意選択的な免疫調節タンパク質の連続送達を提供するように構成することができる。
一部の実施形態において、本デバイス組成物又は調製物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１８／２３２０２７号パンフレット、国際公開第２０１９／０６８０５９号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９０８９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２－０２１３７０８号明細書、米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書、及び米国特許出願公開第２０１６－００３０３６０号明細書のいずれかに開示されているいかなるカプセル、デバイス、インプラント又は他の物体も含まない。
［抗原、疾患及び病態］
本明細書に記載されるデバイス、及びその組成物又は調製物は、自己免疫疾患、治療用タンパク質に対する免疫応答、移植片拒絶及びアレルギーに関与するものなど、望ましくない抗原特異的免疫応答の予防又は治療に有用であり得る。本明細書に記載されるデバイスによって連続送達し得る抗原としては、自己抗原（ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ）（自己抗原（ｓｅｌｆ－ａｎｔｉｇｅｎ））、同種抗原、治療用タンパク質及びアレルゲンが挙げられる。
自己抗原は、病因性免疫応答を引き出す内因性タンパク質又はその断片である。特に興味深いのは、Ｔ細胞の媒介による炎症性病因性応答を誘導する自己抗原である。関連性のある標的自己抗原を免疫調節剤との組み合わせで連続送達する本明細書に記載されるデバイスの投与は、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、関節リウマチ及びインスリン依存型糖尿病など、炎症誘発性Ｔ細胞の関与によって特徴付けられる自己免疫疾患の治療において使用できる可能性がある。
遺伝子修飾細胞は、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、１型糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎（ＡＵ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、重症筋無力症（ＭＧ）、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びグレーブス病などの自己免疫疾患に関連する１つ以上の自己抗原を発現して分泌し得る。表５は、本明細書に記載されるデバイスによって送達し得る自己免疫疾患及び関連する自己抗原の一覧を提供する。
本明細書に記載されるデバイスは、治療用タンパク質による療法を受けているところである、且つ過去にその治療用タンパク質に対するＡＤＡを呈したことがあっても、又はなくてもよい個体に投与することができる。これはまた、特定の治療用タンパク質又はペプチドによる治療レジメンの開始が予定されている個体にも投与することができる。
ある実施形態において、デバイスの遺伝子修飾細胞によって発現し、分泌される抗原は、国際公開第２０１８／１２７８２８ Ａ１号パンフレットに記載されるペプチド抗原のいずれかのアミノ酸配列を含む。
特定の自己免疫疾患又はアレルギー病態を治療するためのデバイスによって産生されることになる１つ又は複数の抗原及び任意の１つ又は複数の免疫調節タンパク質の選択には、典型的には、自己免疫応答又はアレルギー反応を惹起することが公知の抗原についての考慮が含まれることになり得る。以下の表５は、本明細書に記載される遺伝子修飾細胞が発現し、分泌する抗原分子として有用であり得る、又はかかる分子の由来となる可能性のある例示的抗原と対を成す例示的疾患及び病態の一覧である。
Figure 2024504414000071
Figure 2024504414000072
［治療用タンパク質及びペプチドの送達］
本明細書に記載されるデバイスは、対象、例えば、ヒトへのデバイスの投与後のデバイスに含まれる細胞によって産生される治療用タンパク質又はペプチドに対するＡＤＡの予防又は低減に有用である。一部の実施形態において、治療用物質は、疾患、障害、又は病態の予防又は治療用であり、例えば、国際公開第２０１７／０７５６３１ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１９／１９５０５５ Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０２０／０６９４２９ Ａ１号パンフレットに記載されるものである。
一部の実施形態において、治療用薬剤は、ホルモン、酵素、サイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン）、成長因子、凝固因子、又はリポタンパク質など、ペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質）である。本明細書に記載されるデバイスの遺伝子修飾細胞によって産生される治療用ペプチド又は治療用タンパク質（例えば、ホルモン、成長因子、凝固因子又は凝血因子、抗体分子、酵素、サイトカイン、サイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはサイトカイン受容体を含むキメラタンパク質）は、天然に存在するアミノ酸配列を有することができ、又は天然に存在する配列の変異体を含んでもよい。変異体は、参照配列、例えば、天然に存在する配列と比べた天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸置換、突然変異、欠失又は付加であり得る。天然に存在するアミノ酸配列は、多型変異体であってもよい。天然に存在するアミノ酸配列は、ヒト又は非ヒトアミノ酸配列であることができる。一部の実施形態において、天然に存在するアミノ酸配列又はその天然に存在する変異体は、ヒト配列である。
治療用ペプチド又はポリペプチドは、治療用ドメインを形成する（例えば、治療用ペプチド又はポリペプチドと実質的に同じ活性を有する）第１のアミノ酸配列と、所望の特性を備える第２のアミノ酸配列とを含む融合タンパク質の一部として発現し得る。ある実施形態において、第２のアミノ酸配列は、カプセル化された細胞からの融合タンパク質、例えば、異種タンパク質のシグナルペプチド配列の分泌を促進する。ある実施形態において、第２のアミノ酸配列は組織ターゲティング部分を形成し、例えば、目的の組織特異的タンパク質、例えば、血液脳関門輸送体、肝臓、腫瘍に結合する。ある実施形態において、第２のアミノ酸配列は、半減期延長ドメイン、例えば、免疫グロブリンＦｃ、アルブミン、血清アルブミン結合ドメインを形成する。ある実施形態において、融合タンパク質は、治療用ドメインのアミノ酸配列に加えて、組織ターゲティングドメイン及び半減期延長ドメインの両方のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、治療用タンパク質は、凝固因子又は凝血因子、例えば、血液凝固因子又は血液凝血因子である。ある実施形態において、血液凝固タンパク質は、ヒトＦＶＩＩタンパク質、ヒトＦＶＩＩＩタンパク質、又はヒトＦＩＸタンパク質である。これらの血液凝固因子のアミノ酸配列、及び外因性コード配列の非限定的な例は、国際公開第２０１９／０６７７６６号パンフレット、国際公開第２０２０／１９８６９５号パンフレット及び国際公開第２０２１／１０２２７号パンフレットに記載されている。
一部の実施形態において、治療用タンパク質は、サイトカイン又はサイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはその受容体を含むキメラタンパク質である。
一部の実施形態において、治療用タンパク質は、酵素、例えば、リソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）において欠乏又は欠損している酵素である。ある実施形態において、酵素は、α－ガラクトシダーゼＡ（ＧＬＡ）タンパク質である。ヒトＧＬＡタンパク質の例示的アミノ酸及び外因性コード配列は、国際公開第２０２０／１９８６８５号パンフレットに記載されている。ある実施形態において、酵素は、酸性αグルコシダーゼ（ＧＡＡ）タンパク質、アルファ－Ｌ－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）タンパク質、アルファ－Ｎ－アセチル－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧＬＵ）タンパク質、ベータグルクロニダーゼ（ｂｅｔａ－ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）（ＧＵＳＢ）タンパク質、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）タンパク質、ヘパラン－アルファ－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ（ＨＧＳＮＡＴ）タンパク質、イズロン酸－２－スルファターゼ（ＩＤＳ）タンパク質、Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－スルファターゼ（ＧＮＳ）タンパク質又はＮ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）タンパク質である。
［列挙される例示的な実施形態］
１．１つ以上の抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第１の複数の哺乳類細胞を含む移植可能なデバイスであって、１つ又は複数の分泌抗原に対する免疫寛容誘導を促進する少なくとも１つの免疫調節剤を送達するように構成された、且つ対象に移植されたとき以下の特性を呈する、すなわち、
（ａ）対象の免疫細胞が遺伝子修飾細胞に接触しない；
（ｂ）遺伝子修飾細胞がデバイスを出ない；及び
（ｃ）各分泌抗原及び免疫調節剤を、対象の各分泌抗原に対する免疫寛容を誘導するのに有効な量で、及びそのような期間にわたって対象に連続送達する、
デバイスにおいて；
以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、すなわち、
（ｉ）デバイスが、第１の複数の細胞から分泌される各抗原と異なる少なくとも１つの抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第２の複数の哺乳類細胞を含む；
（ｉｉ）デバイスが、少なくとも１つの免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾された複数の哺乳類細胞を含む；
（ｉｉｉ）免疫抑制薬の徐放性製剤；
（ｉｖ）第１の複数の遺伝子修飾細胞から分泌される抗原又は免疫調節タンパク質のうちの少なくとも１つが異種分泌シグナルペプチド配列を含む；
（ｖ）デバイスに対する異物反応（ＦＢＲ）を緩和するデバイスの外表面に置かれた化合物又はポリマー；
（ｖｉ）デバイスの表面がアルギン酸塩を含まない；及び
（ｖｉｉ）第１の複数又は遺伝子修飾細胞又は任意の第２の複数の遺伝子修飾細胞がＡＲＰＥ－１９細胞に由来する、
デバイス。
２．１つ以上の抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第１の複数の哺乳類細胞を含む移植可能なデバイスであって、
（ａ）デバイスを移植された対象に各抗原及び少なくとも１つの免疫調節剤を連続送達し、各抗原及び各免疫調節剤が、対象の各抗原に対する免疫寛容を誘導するのに有効な量で、及びそのような期間にわたって送達され、任意選択で期間が、５日、１０日、１５日又は３０日の少なくともいずれかであり；
（ｂ）対象の免疫細胞が遺伝子修飾細胞と接触するのを防ぎ；
（ｃ）遺伝子修飾細胞がデバイスから出るのを防ぎ；及び
（ｄ）移植されたデバイスに対する対象の異物反応（ＦＢＲ）を緩和する
ように構成される、デバイス。
３．以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、すなわち、
（ｉ）デバイスが、第１の複数の細胞から分泌される各抗原と異なる少なくとも１つの抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第２の複数の哺乳類細胞を含む；
（ｉｉ）デバイスが、少なくとも１つの免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾された複数の哺乳類細胞を含む；
（ｉｉｉ）免疫抑制化合物の徐放性製剤；
（ｉｖ）第１の複数の遺伝子修飾細胞から分泌される抗原又は免疫調節タンパク質のうちの少なくとも１つが異種分泌シグナルペプチド配列を含む；
（ｖ）デバイスに対するＦＢＲを緩和するデバイスの外表面に置かれた化合物又はポリマー；
（ｖｉ）デバイスの外表面がアルギン酸塩を含まない；及び第１の複数又は遺伝子修飾細胞又は任意の第２の複数の遺伝子修飾細胞がＡＲＰＥ－１９細胞に由来するか、又は人工多能性幹細胞株に由来する、
実施形態２に記載の移植可能なデバイス。
４．免疫調節剤が、抗原特異的調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）応答を促進し、又は抗原特異的エフェクターＴ細胞応答（Ｔｅｆｆ）応答を阻害する、実施形態１～３のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
５．特徴（ｉｖ）を含む、いずれか一つ又は実施形態１～４に記載の移植可能なデバイスであって、シグナルペプチド配列が、ＭＧＷＲＡＡＧＡＬＬＬＡＬＬＬＨＧＲＬＬＡ（配列番号２０）から本質的になる、移植可能なデバイス。
６．特徴（ｉｉ）及び特徴（ｉｉｉ）のうちの一方又は両方を含む、実施形態４～６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
７．特徴（ｉｉ）を含まない、実施形態６に記載の移植可能なデバイス。
８．特徴（ｉｉｉ）を含まない、実施形態６に記載の移植可能なデバイス。
９．特徴（ｉ）を含む、実施形態１～８のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１０．特徴（ｖ）を含む、実施形態１～９のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１１．特徴（ｖｉ）を含む、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１２．特徴（ｖｉｉ）を含む、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１３．各複数の遺伝子修飾細胞が、バリア区画で取り囲まれている細胞含有区画に含まれる、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１４．細胞含有区画が第１のヒドロゲル形成ポリマーを含み、バリア区画が第２のヒドロゲル形成ポリマーを含む、実施形態１３に記載の移植可能なデバイス。
１５．第１のヒドロゲル形成ポリマー及び第２のヒドロゲル形成ポリマーの一方又は両方が、アルギン酸塩である、実施形態１４に記載の移植可能なデバイス。
１６．２つ以上の細胞含有区画を含む、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１７．第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される抗原が、治療用タンパク質又は治療用ペプチドであり、任意選択で治療用タンパク質が、血液凝固因子、凝血因子、ホルモン、酵素、抗体、サイトカイン又は可溶性サイトカイン受容体である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１８．第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される抗原が、表５に自己免疫疾患について掲載される抗原である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
１９．第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される抗原が、酵素である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
２０．第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される抗原が、ＬＳＤ欠乏酵素である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
２１．第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される抗原が、ＧＬＡタンパク質である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
２２．対象に免疫抑制化合物を少なくとも２０日間又は少なくとも３０日間にわたって送達するように構成される、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
２３．（ａ）第１のポリマー組成物にカプセル化された生細胞を含む細胞含有区画であって、生細胞の少なくとも一部分が、第１の抗原を連続的に発現して分泌するように遺伝子修飾されている、細胞含有区画；
（ｂ）免疫抑制化合物の徐放性製剤；及び
（ｃ）細胞含有区画を取り囲むバリア区画であって、ＦＢＲを緩和する少なくとも１つの化合物で共有結合的に修飾されたアルギン酸塩を含む第２のポリマー組成物を含むバリア区画
を含むヒドロゲルカプセルであって；
ヒドロゲルカプセルが球状の形状を有し、及び０．５ミリメートル～５ミリメートルの直径を有し、任意選択でバリア区画が約１０～約３００ミクロン、約２０～約１５０ミクロン、又は約４０～約７５ミクロンの平均厚さを有する、ヒドロゲルカプセル。
２４．細胞含有区画が、免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾された生細胞を更に含む、実施形態２３に記載のヒドロゲルカプセル。
２５．抗原分泌細胞がまた、免疫調節タンパク質も発現して分泌するように遺伝子修飾されている、実施形態２４に記載のヒドロゲルカプセル。
２６．徐放性製剤が、細胞含有区画及びバリア区画のうちの一方又は両方に存在する、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載のヒドロゲルカプセル。
２７．第１のポリマー組成物がヒドロゲル形成ポリマーを含み、免疫抑制化合物の徐放性製剤が、免疫抑制化合物の所望の分量の非晶質粉末を、ヒドロゲル形成ポリマーを含む所望の容積の溶液に加えること、結果として得られた混合物を実質的に均一な懸濁液が形成されるまで超音波処理すること、生細胞を懸濁液に加えること及びポリマー、免疫抑制化合物及び細胞懸濁液の液滴を架橋溶液と接触させることを含む方法によって調製され、任意選択でヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩である、実施形態２６に記載のヒドロゲルカプセル。
２８．生細胞の少なくとも一部分が、第２の抗原を連続的に発現して分泌するように遺伝子修飾されており、第１及び第２の抗原が、同じ細胞から、又は異なる細胞から発現し、分泌される、実施形態２３～２７のいずれか一つに記載のヒドロゲルカプセル。
２９．ヒドロゲルカプセルの調製物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むデバイス組成物であって、調製物中の各ヒドロゲルカプセルが、実施形態２３～２８のいずれか一つに定義されるとおりのヒドロゲルカプセルであり、任意選択で組成物が、１０ミリリットル未満、８ｍｌ未満、又は５ｍｌ未満の容積を有する、デバイス組成物。
３０．治療用物質を発現して分泌するように遺伝子修飾された哺乳類細胞を含む移植可能なデバイスであって、
（ａ）デバイスを移植された対象に免疫抑制化合物を送達し、治療用物質及び免疫抑制化合物が、対象の治療用物質に対する免疫寛容を誘導するのに有効な量で、及びそのような期間にわたって送達され、任意選択で期間が、５日、１０日、１５日又は３０日の少なくともいずれかであり；
（ｂ）対象の免疫細胞が遺伝子修飾細胞と接触するのを防ぎ；及び
（ｃ）遺伝子修飾細胞がデバイスから出るのを防ぐ
ように構成されるデバイスにおいて；
移植されたデバイスに対する異物反応（ＦＢＲ）を緩和する外表面上に置かれた化合物又はポリマーを含む、デバイス。
３１．免疫抑制化合物が徐放性製剤から送達される、実施形態３０に記載の移植可能なデバイス。
３２．（ａ）遺伝子修飾された哺乳類細胞をカプセル化する第１のヒドロゲル形成ポリマーを含む細胞含有区画であって、任意選択で第１のヒドロゲル形成ポリマーが、細胞結合ペプチドで共有結合的に修飾されている、細胞含有区画と；
（ｂ）第２のヒドロゲル形成ポリマーを含み、且つ細胞含有区画を取り囲むバリア区画であって、第２のヒドロゲル形成ポリマーが、ＦＢＲ緩和化合物で共有結合的に修飾されている、バリア区画と
を含むヒドロゲルカプセルである、実施形態３０又は３１に記載の移植可能なデバイス。
３３．第１のヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩であり、及び第２のヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩であり、任意選択でバリア区画が非修飾アルギン酸塩を更に含む、実施形態３２に記載の移植可能なデバイス。
３４．細胞結合ペプチドがＧＲＧＤＳＰからなる、実施形態３２又は３３に記載の移植可能なデバイス。
３５．対象への移植後に、参照デバイスによって誘導されるＡＤＡ反応と比べて低いＡＤＡ反応を誘導する、実施形態３０～３４のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
３６．治療用物質が、血液凝固因子、凝血因子、ホルモン、酵素、抗体、サイトカイン又は可溶性サイトカイン受容体である、実施形態３０～３５のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
３７．治療用物質が、酵素である、実施形態３０～３６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
３８．治療用物質が、リソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）に欠乏又は欠損している酵素である、実施形態３０～３７のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
３９．治療用物質が、アリールスルファターゼＢ（ＡＲＳＢ）タンパク質、ＧＬＡタンパク質、ＧＡＡタンパク質、ＩＤＵＡタンパク質、ＮＡＧＬＵタンパク質、ＧＵＳＢタンパク質、ＧＢＡタンパク質、ＨＧＳＮＡＴタンパク質、ＩＤＳタンパク質、ＧＮＳタンパク質又はＳＧＳＨタンパク質である、実施形態３２～３８のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
４０．治療用物質が、ヒトＩＤＵＡタンパク質である、実施形態３２～３９のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
４１．治療用物質が、ヒトＧＬＡタンパク質である、実施形態３２～３９のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
４２．治療用物質が、ヒトＡＲＳＢタンパク質である、実施形態３２～３９のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
４３．治療用物質が、ＦＶＩＩＩタンパク質、ＦＩＸタンパク質又はＦＶＩＩタンパク質である、実施形態３２～３６のいずれか一つに記載の移植可能なデバイス。
４４．デバイスの調製物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むデバイス組成物であって、調製物中の各デバイスが、実施形態３０～４３のいずれか一つに定義されるとおりのデバイスであり、任意選択で組成物が、１０ミリリットル未満、８ｍｌ未満、又は５ｍｌ未満の容積を有する、デバイス組成物。
４５．調製物中の各デバイスが、実施形態３０～４３のいずれか一つに定義されるとおりのデバイスである、実施形態４４に記載のデバイス組成物。
４６．対象に治療用物質を提供する方法であって、対象に、実施形態３０～４３のいずれか一つに記載のデバイス又は実施形態４４又は４５に記載のデバイス組成物を投与することを含む方法。
４７．投与後２回以上の時点で収集される対象からの血清サンプル中の治療用物質に対する抗体レベルを測定することを更に含む、実施形態４６に記載の方法であって、任意選択で、時点が、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目及び４８日目からなる群から選択される、方法。
４８．免疫抑制化合物が、ｍＴｏｒｒ阻害薬である、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
４９．免疫抑制化合物が、シクロスポリン又はラパマイシン化合物である、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５０．免疫抑制化合物が、ラパマイシン化合物である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル、又は方法。
５１．免疫抑制化合物が、ラパマイシンである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５２．免疫抑制薬の徐放性製剤が、持続放出製剤である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５３．免疫抑制薬の徐放性製剤が、制御放出製剤である、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５４．免疫調節タンパク質が、ＩＬ－１０タンパク質、ＩＬ－２２タンパク質、又は可溶性ＣＴＬＡ－４タンパク質（ｓＣＴＬＡ－４）である、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル、又は方法。
５５．免疫調節タンパク質がＩＬ－１０タンパク質であり、任意選択でＩＬ－１０タンパク質が、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ又は図１Ｆに示される外因性コード配列によってコードされる、実施形態５４に記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５６．免疫調節タンパク質がＩＬ－２２タンパク質であり、任意選択でＩＬ－２２タンパク質が、図２Ｃ又は図２Ｅに示される外因性コード配列によってコードされる、実施形態５４に記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５７．免疫調節タンパク質がｓＣＴＬＡ－４タンパク質であり、任意選択でｓＣＴＬＡ－４タンパク質が、図３Ｃ又は図３Ｅに示される外因性コード配列によってコードされる、実施形態５４に記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５８．ラパマイシン及び可溶性ＦＬＴ３－リガンドタンパク質（ｓＦＬＴ３－Ｌ）の徐放性製剤を含み、任意選択でｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質が、図４Ｃに示される外因性コード配列によってコードされる、実施形態５４に記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
５９．哺乳類細胞がまた、免疫調節タンパク質も発現して分泌するように遺伝子修飾されている、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル、又は方法。
６０．デバイス又はヒドロゲルカプセルに含まれる全ての遺伝子修飾細胞が、ＲＰＥ細胞又は人工多能性幹細胞に由来する、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル、又は方法。
６１．デバイス又はヒドロゲルカプセルに含まれる全ての遺伝子修飾細胞が、ＡＲＰＥ－１９細胞に由来する、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６２．ＦＢＲ緩和化合物が、式（Ｉ）：
Figure 2024504414000073
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択により連結されており、且つ１個以上のＲ１によって任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ２によって任意選択により置換されており；
Ｌ２は、結合であり；
Ｍは、不在であるか、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１個以上のＲ３によって任意選択により置換されており；
Ｐは、不在であるか、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１個以上のＲ４によって任意選択により置換されており；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５によって任意選択により置換されており；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ６で任意選択により置換されているか；
又はＲＣ及びＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば、５～７員環）を形成し；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１，－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ７によって任意選択により置換されており；
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１個以上のＲ７によって任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは、１又は２であり；及び
ｙは、２、３、又は４である、
実施形態１～６１のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル、又は方法。
６３．ＦＢＲ緩和化合物が、上記の表４に示される化合物から選択されるか、又は選択された化合物の薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６４．ＦＢＲ緩和化合物が、上記の表４に示される化合物１００、１０１、１０２、１１４、１２２及び１２３からなる群から選択されるか、又は選択された化合物の薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６５．ＦＢＲ緩和化合物が、化合物１００又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６６．ＦＢＲ緩和化合物が、化合物１０１又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６５のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６７．ＦＢＲ緩和化合物が、化合物１１４又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６８．ＦＢＲ緩和化合物が、化合物１２２又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス、ヒドロゲルカプセル又は方法。
６９．ＦＢＲ緩和化合物が、化合物１２３又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の移植可能なデバイス又はヒドロゲルカプセル又は方法。
７０．図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ、図１Ｆ、図２Ｃ、図２Ｅ、図３Ｃ、図３Ｅ又は図４Ｃに示される外因性ヌクレオチドコード配列を含む遺伝子修飾細胞。
７１．ＡＲＰＥ－１９細胞に由来する、実施形態７０に記載の遺伝子修飾細胞。
本明細書に記載される開示を更に完全に理解し得るように、以下の例を示す。本願に記載される例は、本明細書に提供される移植可能なデバイス、並びに組成物及び方法を例示するために提供され、いかなる形であれ、それらの範囲を限定するものと解釈されてはならない。
［実施例１：例示的な遺伝子修飾されたＡＲＰＥ－１９細胞をカプセル化するための培養］
本明細書に記載される１つ以上の免疫調節タンパク質を発現する遺伝子修飾されたＡＲＰＥ－１９細胞を培養して、２区画ヒドロゲルカプセルへのカプセル化に好適な細胞の組成物を作製し得る。遺伝子修飾した細胞を１５０ｃｍ２細胞培養フラスコ又はＣｅｌｌＳＴＡＣＫ（登録商標）培養チャンバ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）内の完全成長培地（１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２）で成長させる。細胞を継代するため、培養フラスコ内の培地を吸引し、細胞層をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、及び２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、Ｇｉｂｃｏ）で手早くリンスする。フラスコに５～１０ｍＬの０．０５％（ｗ／ｖ）トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ溶液（「トリプシンＥＤＴＡ」）を加え、細胞を倒立顕微鏡下で細胞層が分散するまで、通常は３～５分間観察する。凝集を回避するため、細胞は慎重に取り扱い、分散させる期間中はフラスコを叩いたり又は振盪したりするのを最小限に抑える。細胞が剥がれない場合、フラスコを３７℃に置いて分散を促進する。細胞が分散したら、１０ｍＬの完全成長培地を加え、穏やかにピペッティングすることによって細胞を吸引する。細胞懸濁液を遠心管に移し替え、約１２５×ｇで５～１０分間スピンダウンしてトリプシンＥＤＴＡを除去する。上清を廃棄し、細胞を新鮮な成長培地に再懸濁する。新しい培養ベッセルに細胞懸濁液の適切なアリコートを加え、それを３７℃でインキュベートする。培地は毎週新しくする。
［実施例２：例示的修飾ポリマーの調製］
化学修飾ポリマー。ポリマー材料は、本明細書に記載されるデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）の形成前に式（Ｉ）の化合物（又はその薬学的に許容可能な塩）で化学修飾し得る。例えば、アルギン酸塩の場合、１つ以上のアミン官能化化合物へのカップリングにより抗線維性化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を実現するため、アルギン酸塩のカルボン酸を活性化する。このアルギン酸塩ポリマーを水（３０ｍＬ／グラムポリマー）に溶解させて、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（０．５当量）及びＮ－メチルモルホリン（１当量）で処理する。この混合物に、アセトニトリル（０．３Ｍ）中の目的の化合物（例えば、表４に示される化合物１０１）の溶液を加える。
化合物及びカップリング試薬を加える量は、アルギン酸塩に結合させる化合物の所望の濃度、例えば、コンジュゲーション密度に依存する。化合物１０１の中間的なコンジュゲーション密度は、典型的には２％～５％Ｎの範囲である一方、化合物１０１の高いコンジュゲーション密度は、典型的には５．１％～８％Ｎの範囲である。中間的なコンジュゲーション密度の化合物１０１で化学修飾した、低分子量アルギン酸塩（ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ－１０１－Ｍｅｄｉｕｍポリマー）の溶液を調製するためには、溶解した非修飾低分子量アルギン酸塩（約ＭＷ＜７５ｋＤａ、Ｇ：Ｍ比≧１．５）を２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（５．１ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）及びＮ－メチルモルホリン（１０．２ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）及び化合物１０１（５．４ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）で処理する。高いコンジュゲーション密度の化合物１０１で化学修飾した、低分子量アルギン酸塩（ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ－１０１－Ｈｉｇｈポリマー）の溶液を調製するためには、溶解した非修飾低分子量アルギン酸塩（約ＭＷ＜７５ｋＤａ、Ｇ：Ｍ比≧１．５）を２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（５．１ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）及びＮ－メチルモルホリン（１０．２ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）及び化合物１０１（１０．５ｍｍｏｌ／ｇアルギン酸塩）で処理する。
反応を５５℃に１６時間温め、次いで室温に冷却し、ロータリー蒸発で穏やかに濃縮し、次いで、残渣を水に溶解させる。混合物をシアノ修飾シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）ベッドを通してろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。次いで、得られる溶液を、十分に透析し（１０，０００ＭＷＣＯメンブラン）、アルギン酸塩溶液を、凍結乾燥によって濃縮して、所望の化学修飾アルギン酸塩を固体として得るか、又は２５ｃＰ～３５ｃＰの粘度を有する化学修飾アルギン酸塩溶液を生成するのに好適な任意の技術を用いて濃縮する。
化学修飾アルギン酸塩の結合密度を、窒素パーセントの燃焼分析によって測定する。化学修飾アルギン酸塩の溶液を、水に対して２４時間透析し（１０，０００ＭＷＣＯメンブラン）、水を２回交換した後、一定重量になるまで凍結乾燥することによって、サンプルを調製する。
ＣＢＰ－アルギン酸塩。当該技術分野で既知の方法を使用して、ポリマー材料を、本明細書で説明されているデバイス（例えば、本明細書で説明されているヒドロゲルカプセル）の形成前に、細胞結合ペプチドで共有結合的に修飾し得る（例えば、Ｊｅｏｎ Ｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ Ｐａｒｔ Ａ．１６：２９１５－２９２５（２０１０）及びＲｏｗｌｅｙ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０：４５－５３（１９９９）を参照されたい）。
例えば、アルギン酸塩の場合には、ｐＨ６．５にて、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む５０ｍＭの２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸水和物緩衝溶液で、アルギン酸塩溶液（１％、ｗ／ｖ）を調製し、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及び１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）と順次混合する。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド対ＥＤＣのモル比は、０．５：１．０である。このアルギン酸塩溶液に、目的のペプチドを添加する。添加するペプチド及びカップリング試薬の量は、アルギン酸塩に結合するペプチドの所望の濃度（例えば、ペプチドコンジュゲーション密度）に依存する。ペプチド及びカップリング試薬の量を増加させることにより、より高いコンジュゲーション密度を得ることができる。２４時間にわたる反応後、この反応を、３日にわたる超高純度脱イオン水（ｄｉＨ２Ｏ）（ＭＷＣＯ ３５００）に対する透析により精製し、３０分にわたり活性炭で処理し、ろ過し（０．２２ｍｍフィルタ）、所望の粘度まで濃縮する。
ペプチド修飾アルギン酸塩のコンジュゲーション密度を、窒素パーセントに関する燃焼分析で測定する。２４時間にわたり水に対して化学的修飾アルギン酸塩の溶液を透析し（１０，０００ ＭＷＣＯ膜）、水を２回交換し、続いて一定重量まで凍結乾燥させることにより、サンプルを調製する。
［実施例３：ヒドロゲルカプセルを作成するための例示的アルギン酸塩溶液の調製］
化学修飾及び非修飾アルギン酸塩の７０：３０混合物。低分子量アルギン酸塩（ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＶＬＶＧアルギン酸塩、ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ、Ｓａｎｄｖｉｋａ、Ｎｏｒｗａｙ、カタログ番号４２００５０６、近似分子量＜７５ｋＤａ；Ｇ：Ｍ比≧１．５）を化合物１０１で化学修飾して、２５ｃｐ～３５ｃＰの粘度及びパーセント窒素に関する燃焼分析により決定したとき５．１％～８％Ｎのコンジュゲーション密度の化学修飾された低分子量アルギン酸塩（ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ－１０１）溶液を作製する。非修飾アルギン酸塩（ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＳＬＧ１００、ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ、Ｓａｎｄｖｉｋａ、Ｎｏｒｗａｙ、カタログ番号４２０２１０６、近似分子量１５０ｋＤａ～２５０ｋＤａ）を０．９％生理食塩水中に３重量対体積％で溶解させることにより、高分子量非修飾アルギン酸塩（Ｕ－ＨＭＷ－Ａｌｇ）の溶液を調製する。ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ溶液をＵ－ＨＭＷ－Ａｌｇ溶液と７０％ＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇに対して３０％Ｕ－ＨＭＷ－Ａｌｇの体積比でブレンドする（本明細書では７０：３０ ＣＭ－Ａｌｇ：ＵＭ－Ａｌｇ溶液と称される）。
非修飾アルギン酸塩溶液。非修飾中間分子量アルギン酸塩（ＳＬＧ２０、ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ、Ｓａｎｄｖｉｋａ、Ｎｏｒｗａｙ、カタログ番号４２０２００６、近似分子量７５～１５０ｋＤａ）を、０．９％生理食塩水中に１．４重量対体積％で溶解させることにより、Ｕ－ＭＭＷ－Ａｌｇ溶液を調製する。
非修飾アルギン酸塩溶液。非修飾中間分子量アルギン酸塩（ＳＬＧ２０、ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ、Ｓａｎｄｖｉｋａ、Ｎｏｒｗａｙ、カタログ番号４２０２００６、近似分子量７５～１５０ｋＤａ）を、０．９％生理食塩水中に１．４重量対体積％で溶解させることにより、Ｕ－ＭＭＷ－Ａｌｇ溶液を調製する。
細胞結合部位を含むアルギン酸塩溶液。ＳＬＧ２０アルギン酸塩の溶液を上記に記載されるとおりのＧＲＧＤＳＰ（配列番号３４）からなるペプチドで修飾し、約１００ｃＰの粘度にまで濃縮する。ペプチド及びカップリング試薬を使用する量は、燃焼分析により測定したとき、約０．２～０．３の目標ペプチドコンジュゲーション密度が実現するように選択する。
［実施例４：間接的超音波処理を用いたアルギン酸塩溶液に懸濁した例示的な免疫抑制薬粒子の調製］
ある量の固形の非晶質形態の所望の免疫抑制薬（例えば、グルココルチコイド）をコニカルチューブ（例えば、１５ｍＬ～５０ｍＬ）内のアルギン酸塩溶液（例えば、生理食塩水中のＧＲＧＤＳＰ中間分子量アルギン酸塩、約１００ｃＰの粘度）に、アルギン酸塩溶液中に所望の濃度の固形免疫抑制薬（例えば、アルギン酸塩溶液１ｍＬ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ化合物）の懸濁液を形成するのに十分な量で加える。このチューブを５．７リットル超音波処理槽（超音波洗浄機、ＶＷＲカタログ番号９７０４３－９４０、入力：１１７Ｖ約６０Ｈｚ、動作周波数：３５ｋＨｚ）に室温で３分～１０分間入れ、取り出し、及び３，０００ＲＰＭで１分間ボルテックスする（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）ＬＰボルテックスミキサー）。超音波処理及びボルテックス工程は、目に見える粉末が観察されなくなることにより、微細な実質的に均一な懸濁液が生成されたことが示されるまで繰り返す。この懸濁液は使用時まで４℃で保管し、６時間以内に使用する。
［実施例５：例示的な２区画ヒドロゲルカプセルの形成（アルギン酸球）］
遺伝子修飾細胞、及び任意選択で免疫抑制薬粒子を、以下に記載するプロトコルに従い２区画ヒドロゲルカプセルにカプセル化する。
ヒドロゲルカプセルの作製前に、緩衝液及びアルギン酸塩溶液を無菌法を用いて０．２μｍフィルタに通してろ過することにより滅菌する。
カプセル化の直前に、細胞を含む所望の容積の組成物（例えば、実施例１に記載されるとおりの細胞の培養物からのもの）を１，４００ｒ．ｐ．ｍ．で１分間遠心し、カルシウム不含クレブス・ヘンゼライト（ＫＨ）緩衝液（４．７ｍＭ ＫＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ約７．４、約２９０ｍＯｓｍ）で洗浄する。洗浄後、細胞を再び遠心し、上清を全て吸引する。細胞ペレットを実施例３又は実施例４に記載されるＧＲＧＤＳＰ修飾したアルギン酸塩溶液に所望の細胞密度（例えば、アルギン酸塩溶液１ｍｌ当たり約５千万～１億５千万個の懸濁した単一細胞）で再懸濁する。
約１．５ｍｍ直径の２区画ヒドロゲルミリカプセルを調製するため、静電液滴発生機を以下のとおり設定する：ＥＳシリーズ０～１００ｋＶ、２０ワット高電圧発電機（ＥＱシリーズ、Ｍａｔｓｕｓａｄａ、ＮＣ、ＵＳＡ）を同心針の上部及び下部に接続する。免疫抑制薬のないカプセルには、好適な針は、２２Ｇの内腔、１８Ｇの外腔を有する、Ｒａｍｅ－Ｈａｒｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｓｕｃｃａｓｕｎｎａ、ＮＪ、ＵＳＡ。内側区画に免疫抑制薬粒子を共カプセル化するカプセルの調製には、同心針の内腔は、免疫抑制薬粒子による針の詰まりを回避するため、より大きい直径を有する必要があることもあり、例えば、有用な同心針は、２１Ｇの内腔及び１７Ｇの外腔を有する、Ｒａｍｅ－Ｈａｒｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｓｕｃｃａｓｕｎｎａ、ＮＪ、ＵＳＡ）。
内腔を第１の５ｍｌルアーロックシリンジ（ＢＤ、ＮＪ、ＵＳＡ）に取り付け、それを、垂直の向きに置いたシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続する。外腔をルアーカップリングを介して第２の５ｍｌルアーロックシリンジに接続し、それを、水平の向きに置いた第２のシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ）に接続する。ＧＲＧＤＳＰ修飾したアルギン酸塩溶液に懸濁した遺伝子修飾細胞（単一細胞として）が入った第１のアルギン酸塩溶液を第１のシリンジに入れ、化学修飾アルギン酸塩と非修飾アルギン酸塩との混合物を含む無細胞のアルギン酸塩溶液を第２のシリンジに入れる。これらの２つのシリンジポンプによって第１及び第２のアルギン酸塩溶液をシリンジから同心針の両方の管腔を通じて移動させ、両方のアルギン酸塩溶液を含有する単一の液滴を針から架橋溶液が入ったガラス皿へと押し出す。各Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓシリンジポンプの設定は１２．０６ｍｍ直径であり、各ポンプの流量は、２つのアルギン酸塩溶液について１：１の流量比が実現するように調整する。従って、全流量が１０ｍｌ／ｈに設定されているとき、各アルギン酸塩溶液の流量は約５ｍＬ／ｈであった。対照の（空の）カプセルも同じように調製し、但し、内側区画に使用するアルギン酸塩溶液は無細胞溶液であるものとする。
所望の容積のアルギン酸塩溶液が押し出された後、アルギン酸塩液滴を架橋溶液中で５分間架橋し、この溶液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、２０ｍＭ ＢａＣｌ２、０．２Ｍマンニトール及び０．０１％のポロキサマー１８８を含有するものであった。架橋容器の底に落下したカプセルをピペッティングによりコニカルチューブへと収集する。カプセルがチューブ内で沈降した後、架橋緩衝液を除去し、カプセルをＨＥＰＥＳ緩衝液で４回、０．９％生理食塩水で２回、及び培養培地で２回洗浄し、インキュベーターにおいて３７℃で保存する。
［実施例６：カプセル化したラパマイシン粒子を含有するカプセルからのラパマイシンの拡散を評価する。］
２．５ｍｇのラパマイシン固体／ｍＬアルギン酸塩溶液の濃度を実現する量の試験ラパマイシン化合物（固形、非晶質形態）及びアルギン酸塩溶液を使用してラパマイシン粒子懸濁液を実施例４に記載されるとおり調製する。内側区画に懸濁液が入った２区画ヒドロゲルカプセルを実施例５にあるとおり調製し、但し、細胞は典型的には含まないものとする。複数のカプセル（例えば、５個）をマルチウェル組織培養プレート（例えば、Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）１２ウェル透明平底未処理マルチウェル細胞培養プレート）における所望の数のレプリケートウェル（例えば、４つ）の各々に入れる。レプリケートウェルの各々には、１ｍＬの細胞培養培地（例えば、ＤＭＥＭＦ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１３ ３０－０３２、ｒＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２６１４０－０９５含有）が入っている。１日目、４日目及び７日目、各ウェルの培地を新鮮な１ｍＬの培地に交換する。１日目、４日目、７日目にＢＺＸ蛍光顕微鏡を使用して各ウェルの写真を撮り、カプセル化したラパマイシン粒子の存在に関してカプセルを視覚的に評価する。
時間とともにカプセルから培地中へと拡散するラパマイシン化合物の分量について、複数の日（例えば、１日目、４日目及び７日目）に各レプリケートウェルから培地上清のアリコート（例えば、２０μＬ）を取り出し、取り出したアリコートをメタノール（例えば、１８０μＬ）で１０倍希釈することにより推定する。サンプルを手早くボルテックスし、１２，５００×ｇで１０分間遠心する。上清を取り出し、分析のためＬＣＭＳバイアルに移し替える。Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計に連結したＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＰＬＣを使用してサンプルを分析する。１．７μｍ粒径の５０ｍｍ×２．１ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムでクロマトグラフ分離を実施する。移動相Ａ及びＢは、それぞれ０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリル中０．１％ギ酸である。カラム温度は６５℃に保ち、移動相は５００μＬ／分で流す。注入量は５μＬである。１０％移動相Ｂから始まって２．５分間で９９％にまで増加するグラジエントで分離を達成する。カラムは９９％Ｂで１分間保持した後、初期条件に戻る。初期条件（１０％Ｂ）を１．５分間保持した後、次にＬＣ注入を行う。Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計は、ポジティブイオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン化源で構成する。４００～１２５０ｍ／ｚを７０，０００の分解能で走査するフルスキャン方法を用いてデータを取得する。４００～１２５０ｍ／ｚを７０，０００の分解能で走査するフルスキャン方法を用いてデータを取得する。ラパマイシンについて、ラパマイシンナトリウム付加物＋１イオンを中心とする１０ｐｐｍウィンドウを抽出することによりデータを分析し、及び保持時間は１．３５分であり、ｍ／ｚは９３６．５４４３である。
実施例４にあるとおり調製したラパマイシン粒子の懸濁液は、カプセル化された量のうち７日目までに放出されたのが１０％未満であるならば、及び好ましくは７日目までに放出されたのが＜５％、＜２％、又は＜１％未満であるならば、カプセルからのラパマイシンの所望の徐放性を提供するものと思われる。
［実施例７．ラパマイシン及び例示的ヒトＥＲＴタンパク質（ｈＧＬＡ）の連続送達により、マウスのｈＧＬＡ特異的抗体反応が有意に阻害されることになる。］
本発明者らは、実施例４に記載されるプロセスを用いて、空のアルギン酸塩球体又はラパマイシン粒子を含有するアルギン酸塩球体を作成した。明視野顕微鏡写真は、空のアルギン酸塩球体（図５Ａ、左）又はアルギン酸塩球体の内側区画に均一に分布したラパマイシン粒子（図５Ａ、右）を示している。
本発明者らは、実施例４及び５に記載される方法を用いて、ｈＧＬＡタンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾されたＡＲＰＥ１９細胞を含有するアルギン酸塩球体（図５Ｂ、上のパネル）及びこれらの遺伝子修飾細胞及びラパマイシン粒子を含有するアルギン酸塩球体（図５Ｂ、下のパネル）を作成した。明視野及び蛍光顕微鏡写真は、それぞれ、アルギン酸塩球体の形態及び生体色素カルセイン－ＡＭ（グリーン）での染色を特徴とするカプセル化された細胞の生存能力を示している。細胞の生存能力は、内側区画にラパマイシン粒子が存在する影響を受けなかった。
ｈＧＬＡ分泌細胞とラパマイシン粒子とを含む球体からのラパマイシン放出速度について、実施例６に記載される方法を用いて測定した。図５Ｃに示されるとおり、ラパマイシンは、アルギン酸塩球体から培地中へと１ヵ月を超える期間にわたって連続的に放出された。培地中のラパマイシン濃度は、１００ｎＭを超えることが長く続いて見られた（図５Ｃ）。これらのデータは、カプセル化されたアルギン酸塩球体からのラパマイシンの効率的なカプセル化及び徐放性を実証している。
免疫適格性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ｈＧＬＡ分泌細胞が入ったアルギン酸塩球体又はｈＧＬＡ分泌細胞とラパマイシン粒子とが入ったアルギン酸塩球体を移植した。４５日間にわたって毎週採血を実施し、血漿中のｈＧＬＡ特異的ＩｇＧ力価を測定した。ｈＧＬＡ分泌細胞を含む球体を移植されたレシピエントマウスでは、ｈＧＬＡに特異的な抗体の高い力価が一様に生じた。対照的に、ラパマイシン粒子及びｈＧＬＡ分泌細胞を共にカプセル化したアルギン酸塩球体を移植したマウスでは、ｈＧＬＡ特異抗体の有意に低い力価が生じた（図５Ｄ）。全抗体レベルは影響を受けなかったことから（データは示さず）、抗原特異的抗体反応の低下が実証される。
均等物及び範囲
本出願は、それらの全体が参照により本明細書において援用されている、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術記事、書籍、マニュアル及び他の刊行物を参照する。援用された文献のいずれかと、本明細書との間に齟齬が存在する場合、本明細書が優先されるべきである。加えて、従来技術に属する本開示の特定の実施形態のいずれかは、いずれかの１つ又は複数の請求項からは明示的に除外され得る。このような実施形態は技術分野における当業者に公知であるとみなされるため、これらは、本明細書において明示的に除外されていない場合においても除外され得る。本開示の特定の実施形態のいずれかは、従来技術の存在に関連しているかに関係なく、いかなる理由によってもいずれかの請求項から除外可能である。
当業者は、多くのルーチン的な実験を行うことなく、本明細書に記載の特定の実施形態の均等物を認識又は確認可能である。本明細書に記載の本実施形態の範囲が上記の明細書、図面又は実施例に限定されることは意図されておらず、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりであることが意図されている。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義されているとおり、本開示の趣旨又は範囲を逸脱することなく、本記載に対する種々の変更及び修正が可能であり得ることを認めるであろう。

Claims (49)

  1. １つ以上の抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第１の複数の哺乳類細胞を含む移植可能なデバイスであって、
    （ａ）前記デバイスを移植された対象に各分泌抗原及び少なくとも１つの免疫調節剤を連続送達し、各抗原及び各免疫調節剤が、前記対象の各抗原に対する免疫寛容を誘導するのに有効な量で、及びそのような期間にわたって送達され、任意選択で前記期間が、５日、１０日、１５日又は３０日の少なくともいずれかであり；
    （ｂ）前記対象の免疫細胞が前記遺伝子修飾細胞と接触するのを防ぎ；
    （ｃ）前記遺伝子修飾細胞が前記デバイスから出るのを防ぎ；及び
    （ｄ）前記移植されたデバイスに対する前記対象の異物反応（ＦＢＲ）を緩和する
    ように構成されるデバイス。
  2. 以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、すなわち、
    （ｉ）前記デバイスが、前記第１の複数の細胞から分泌される各抗原と異なる少なくとも１つの抗原を発現して分泌するように遺伝子修飾された第２の複数の哺乳類細胞を含む；
    （ｉｉ）前記デバイスが、少なくとも１つの免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾された複数の哺乳類細胞を含む；
    （ｉｉｉ）免疫抑制化合物の徐放性製剤；
    （ｉｖ）前記第１の複数の遺伝子修飾細胞から分泌される前記抗原又は免疫調節タンパク質のうちの少なくとも１つが異種分泌シグナルペプチド配列を含む；
    （ｖ）前記デバイスに対するＦＢＲを緩和する前記デバイスの外表面に置かれた化合物又はポリマー；
    （ｖｉ）前記デバイスの前記外表面がアルギン酸塩を含まない；及び
    （ｖｉｉ）前記第１の複数又は遺伝子修飾細胞又は任意の第２の複数の遺伝子修飾細胞がＡＲＰＥ－１９細胞に由来するか、又は人工多能性幹細胞株に由来する、
    請求項１に記載の移植可能なデバイス。
  3. 特徴（ｉｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記シグナルペプチド配列が、ＭＧＷＲＡＡＧＡＬＬＬＡＬＬＬＨＧＲＬＬＡ（配列番号２０）から本質的になる、移植可能なデバイス。
  4. 特徴（ｉｉ）及び特徴（ｉｉｉ）のうちの一方又は両方を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、任意選択で特徴（ｉｉ）を含まない、デバイス。
  5. 特徴（ｉ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイス。
  6. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイス。
  7. 特徴（ｖｉ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイス。
  8. 特徴（ｖｉｉ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイス。
  9. 特徴（ｉｉ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記免疫調節タンパク質が、ＩＬ－１０タンパク質、ＩＬ－２２タンパク質、又は可溶性ＣＴＬＡ－４タンパク質（ｓＣＴＬＡ－４）であり、及び任意選択で：
    前記ＩＬ－１０タンパク質が、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ又は図１Ｆに示される外因性コード配列によってコードされ；
    前記ＩＬ－２２タンパク質が、図２Ｃ又は図２Ｅに示される外因性コード配列によってコードされ；
    前記ｓＣＴＬＡ－４タンパク質が、図３Ｃ又は図３Ｅに示される外因性コード配列によってコードされる、
    移植可能なデバイス。
  10. 特徴（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記免疫調節タンパク質が、可溶性ＦＬＴ３－リガンドタンパク質（ｓＦＬＴ３－Ｌ）であり、任意選択で前記ｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質が、図４Ｃに示される外因性コード配列によってコードされる、移植可能なデバイス。
  11. 前記免疫調節剤が免疫抑制化合物の徐放性製剤を含む、請求項１に記載の移植可能なデバイス。
  12. 前記免疫抑制化合物が、ｍＴＯＲ阻害薬であり、任意選択で前記免疫抑制化合物が、ラパマイシン化合物である、請求項１１に記載の移植可能なデバイス。
  13. 前記免疫抑制化合物が、ラパマイシンである、請求項１２に記載の移植可能なデバイス。
  14. 各複数の遺伝子修飾細胞が、バリア区画で取り囲まれている細胞含有区画に含まれ、任意選択で前記細胞含有区画が第１のヒドロゲル形成ポリマーを含み、前記バリア区画が第２のヒドロゲル形成ポリマーを含む、請求項１に記載の移植可能なデバイス。
  15. 前記第１のヒドロゲル形成ポリマー及び前記第２のヒドロゲル形成ポリマーのうちの一方又は両方が、アルギン酸塩である、請求項１４に記載の移植可能なデバイス。
  16. ２つ以上の細胞含有区画を含む、請求項１４に記載の移植可能なデバイス。
  17. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記ＦＢＲ緩和化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2024504414000074
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
    Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択により連結されており、且つ１個以上のＲ１によって任意選択により置換されており；
    Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ２によって任意選択により置換されており；
    Ｌ２は、結合であり；
    Ｍは、不在であるか、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１個以上のＲ３によって任意選択により置換されており；
    Ｐは、不在であるか、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、１個以上のＲ４によって任意選択により置換されており；
    Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５によって任意選択により置換されており；
    各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ６で任意選択により置換されているか；
    又はＲＣ及びＲＤは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている、環（例えば、５～７員環）を形成し；
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１，－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ７によって任意選択により置換されており；
    各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１個以上のＲ７によって任意選択により置換されており；
    各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
    ｘは、１又は２であり；及び
    ｙは、２、３、又は４である、
    移植可能なデバイス。
  18. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記ＦＢＲ緩和化合物が、表４に示される化合物から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、移植可能なデバイス。
  19. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記ＦＢＲ緩和化合物が、
    Figure 2024504414000075
    又はその薬学的に許容可能な塩である、移植可能なデバイス。
  20. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記ＦＢＲ緩和化合物が、
    Figure 2024504414000076
    又はその薬学的に許容可能な塩である、移植可能なデバイス。
  21. 特徴（ｖ）を含む、請求項２に記載の移植可能なデバイスであって、前記ＦＢＲ緩和化合物が、
    Figure 2024504414000077
    又はその薬学的に許容可能な塩である、移植可能なデバイス。
  22. 前記第１の複数の遺伝子修飾された哺乳類細胞から分泌される前記抗原が、治療用タンパク質又は治療用ペプチドであり、任意選択で前記治療用タンパク質が、血液凝固因子、凝血因子、ホルモン、酵素、抗体、サイトカイン又は可溶性サイトカイン受容体である、請求項１に記載の移植可能なデバイス。
  23. 前記少なくとも１つの免疫調節剤が、前記デバイスの中に含まれるラパマイシン化合物の徐放性製剤であり、任意選択で前記ラパマイシン化合物が前記対象に少なくとも２０日間にわたって連続送達される、請求項１に記載の移植可能なデバイス。
  24. （ａ）第１のポリマー組成物にカプセル化された生細胞を含む細胞含有区画であって、前記生細胞の少なくとも一部分が、第１の抗原を連続的に発現して分泌するように遺伝子修飾されている、細胞含有区画；
    （ｂ）免疫抑制化合物の徐放性製剤であって、任意選択で前記免疫抑制化合物がｍＴＯＲ阻害薬である、徐放性製剤；
    （ｃ）前記細胞含有区画を取り囲むバリア区画であって、上記の表４に示される化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２及び化合物１２３からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容可能な塩で共有結合的に修飾されたアルギン酸塩を含む第２のポリマー組成物を含むバリア区画、
    を含むヒドロゲルカプセルであって、
    球状の形状を有し、及び０．５ミリメートル～５ミリメートルの直径を有し、任意選択で前記バリア区画が約１０～約３００ミクロン、約２０～約１５０ミクロン、又は約４０～約７５ミクロンの平均厚さを有する、ヒドロゲルカプセル。
  25. 前記細胞含有区画が、免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾された生細胞を更に含む、請求項２４に記載のヒドロゲルカプセル。
  26. 前記免疫調節タンパク質が、ＩＬ－１０タンパク質、ＩＬ－２２タンパク質、可溶性ＣＴＬＡ－４タンパク質（ｓＣＴＬＡ－４）又は可溶性ＦＬＴ３－リガンド（ｓＦＬＴ３－Ｌ）であり、及び任意選択で：
    前記ＩＬ－１０タンパク質が、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ又は図１Ｆに示される外因性コード配列によってコードされ；
    前記ＩＬ－２２タンパク質が、図２Ｃ又は図２Ｅに示される外因性コード配列によってコードされ；
    前記ｓＣＴＬＡ－４タンパク質が、図３Ｃ又は図３Ｅに示される外因性コード配列によってコードされ；及び
    前記ｓＦＬＴ３－Ｌタンパク質が、図４Ｃに示される外因性コード配列によってコードされる、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  27. 前記徐放性製剤が、前記細胞含有区画及び前記バリア区画のうちの一方又は両方に存在する、請求項２４に記載のヒドロゲルカプセル。
  28. 前記免疫抑制化合物がラパマイシン化合物であり、任意選択で前記ラパマイシン化合物がラパマイシンである、請求項２４に記載のヒドロゲルカプセル。
  29. 前記第１のポリマー組成物がヒドロゲル形成ポリマーを含み、前記ラパマイシン化合物の前記徐放性製剤が、前記ラパマイシン化合物の所望の分量の非晶質粉末を、前記ヒドロゲル形成ポリマーを含む溶液の所望の容積に加えること、結果として得られた混合物を実質的に均一な懸濁液が形成されるまで超音波処理すること、前記生細胞を前記懸濁液に加えること、及び前記ポリマー、ラパマイシン化合物及び細胞懸濁液の液滴を架橋溶液と接触させることを含む方法によって調製され、任意選択で前記ヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩である、請求項２８に記載のヒドロゲルカプセル。
  30. ラパマイシン化合物粉末の前記分量及び前記ヒドロゲル形成ポリマー溶液の前記容積が、１ｍＬのポリマー溶液当たり約２．５ｍｇ粉末の混合物を実現するように選択される、請求項２９に記載のヒドロゲルカプセル。
  31. 前記バリア区画が、
    Figure 2024504414000078
    又はその薬学的に許容可能な塩で共有結合的に修飾されたアルギン酸塩を含み、任意選択で前記バリア区画が、非修飾アルギン酸塩を更に含む、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  32. 前記バリア区画が、
    Figure 2024504414000079
    又はその薬学的に許容可能な塩で共有結合的に修飾されたアルギン酸塩を含み、任意選択で前記バリア区画が、非修飾アルギン酸塩を更に含む、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  33. 前記生細胞の少なくとも一部分が、第２の抗原を連続的に発現して分泌するように遺伝子修飾されており、前記第１及び第２の抗原が、同じ細胞から、又は異なる細胞から発現し、分泌される、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  34. 前記カプセル中の全ての前記遺伝子修飾細胞が、ＡＲＰＥ－１９細胞又は人工多能性幹細胞に由来する、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  35. 前記免疫調節タンパク質がＩＬ－１０タンパク質であり、任意選択で前記ＩＬ－１０タンパク質が、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ又は図１Ｆに示される外因性コード配列によってコードされる、請求項２５に記載のヒドロゲルカプセル。
  36. ヒドロゲルカプセルの調製物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むデバイス組成物であって、前記調製物中の各ヒドロゲルカプセルが、請求項２４～３５のいずれか一項に定義されるとおりのヒドロゲルカプセルであり、任意選択で前記デバイス組成物が、１０ミリリットル（ｍｌ）未満、８ｍｌ未満、又は５ｍｌ未満の容積を有する、デバイス組成物。
  37. 治療用物質を発現して分泌するように遺伝子修飾された哺乳類細胞を含む移植可能なデバイスであって、
    （ａ）前記デバイスを移植された対象に、前記分泌された治療用物質及び免疫抑制化合物を送達し、前記治療用物質及び免疫抑制化合物が、前記対象の前記治療用物質に対する免疫寛容を誘導するのに有効な量で、及びそのような期間にわたって送達され、任意選択で前記期間が、５日、１０日、１５日又は３０日の少なくともいずれかであり；
    （ｂ）前記対象の免疫細胞が前記遺伝子修飾細胞と接触するのを防ぎ；
    （ｃ）前記遺伝子修飾細胞が前記デバイスから出るのを防ぎ；及び
    （ｄ）前記移植されたデバイスに対する異物反応（ＦＢＲ）を緩和する
    ように構成されるデバイス。
  38. 前記デバイスが前記免疫抑制化合物の徐放性製剤を含み、任意選択で前記免疫抑制化合物が、ｍＴＯＲ阻害薬である、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  39. 前記免疫抑制化合物がラパマイシン化合物であり、任意選択で前記ラパマイシン化合物がラパマイシンである、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  40. 前記哺乳類細胞が、前記治療用物質に加えて免疫調節タンパク質を発現して分泌するように遺伝子修飾されており、任意選択で前記免疫調節タンパク質が、ＩＬ－１０タンパク質、ＩＬ－２２タンパク質、可溶性ＣＴＬＡ－４タンパク質（ｓＣＴＬＡ－４）又は可溶性ＦＬＴ３－リガンド（ｓＦＬＴ３－Ｌ）である、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  41. 前記デバイスの前記外表面が、上記の表４に示される化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２及び化合物１２３からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容可能な塩で共有結合的に修飾されたポリマーを含む、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  42. （ａ）前記遺伝子修飾された哺乳類細胞をカプセル化する第１のヒドロゲル形成ポリマーを含む細胞含有区画であって、任意選択で前記第１のヒドロゲル形成ポリマーが、細胞結合ペプチドで共有結合的に修飾されている、細胞含有区画；及び
    （ｂ）第２のヒドロゲル形成ポリマーを含み、且つ前記細胞含有区画を取り囲むバリア区画であって、前記第２のヒドロゲル形成ポリマーが、上記の表４に示される化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３及び化合物１１４、化合物１２２及び化合物１２３からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容可能な塩で共有結合的に修飾されている、バリア区画
    を含むヒドロゲルカプセルである、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  43. 前記第１のヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩であり、任意選択で前記アルギン酸塩が、ＧＲＧＤＳＰからなるペプチドで共有結合的に修飾されており、前記第２のヒドロゲル形成ポリマーがアルギン酸塩であり、任意選択で前記バリア区画が、非修飾アルギン酸塩を更に含む、請求項４２に記載の移植可能なデバイス。
  44. 前記治療用物質が、血液凝固因子、凝血因子、ホルモン、酵素、抗体、サイトカイン又は可溶性サイトカイン受容体である、請求項３７に記載の移植可能なデバイス。
  45. デバイスの調製物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むデバイス組成物であって、前記調製物中の各デバイスが、請求項３７に記載のデバイスであり、任意選択で前記組成物が、１０ミリリットル未満、８ｍｌ未満、又は５ｍｌ未満の容積を有する、デバイス組成物。
  46. 対象に治療用物質を提供する方法であって、前記対象に、請求項３７に記載のデバイス又は請求項４５に記載のデバイス組成物を投与することを含む方法。
  47. （ａ）投与後２回以上の時点で収集される前記対象からの血清サンプルを入手することであって、任意選択で前記時点が、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目及び４８日目からなる群から選択されること；及び
    （ｂ）前記血清サンプルを、前記治療用物質に結合する抗体の存在に関してアッセイすること
    を更に含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｅ、図１Ｆ、図２Ｃ、図２Ｅ、図３Ｃ、図３Ｅ又は図４Ｃのいずれか１つに示される外因性ヌクレオチドコード配列を含む遺伝子修飾細胞。
  49. ＡＲＰＥ－１９細胞に由来する、請求項４８に記載の遺伝子修飾細胞。
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