JP2023506786A - 化合物、ポリマー、デバイス、及びその使用 - Google Patents

化合物、ポリマー、デバイス、及びその使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物を含むポリマー及び移植可能な要素、並びにその組成物及び使用方法が本明細書に記載されている。特に、この化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素及び関連する組成物は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。

Description

発明の詳細な説明
［背景］
移植されたデバイスの機能は、レシピエントの生物学的免疫応答経路に大きく依存している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：８６－１００（２００８）；Ｌａｎｇｅｒ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２１：３２３５－３２３６（２００９））。免疫応答の調節によって、これらのデバイスの適合度及び機能に対して有益な効果をもたらし得る。従って、この目的を達成する新規な化合物、組成物、及びデバイスが、当該技術分野において必要とされている。
［概要］
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー及び式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素、並びにその組成物及び使用方法が本明細書に記載されている。特に、この化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素及び関連する組成物は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ１－Ｍ－Ｌ２－Ｐ－Ｌ３－Ｚ （Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（式中、変数Ａ、Ｌ１、Ｍ、Ｌ２、Ｐ、Ｌ３、Ｚ、及びその部分変数が、本明細書に定義される）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、又は（Ｉ－ｌ）の化合物）は、本明細書の表１に示される化合物の１つである。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2023506786000001
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（式中、変数Ａ、Ｌ１、Ｍ、Ｌ２、Ｐ、Ｌ３、Ｚ、及びその部分変数が、本明細書に定義される）で修飾されたポリマーを特徴とする。いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖、例えば、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、アルギン酸塩である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、又は（ＩＩ－ｌ）の化合物）は、本明細書の表２に示される化合物の１つである。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物は、移植可能な要素の表面に付随している（例えば、それに共有結合される）。他の実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、又は（ＩＩ－ｌ）の化合物）は、本明細書の表２に示される化合物の１つである。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、細胞を含む。例示的な細胞型としては、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、及び間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、上皮細胞、例えば、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、組み換え細胞（例えば、組み換え上皮細胞、例えば、組み換えＲＰＥ細胞）を含む。
いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）は、物質、例えば、治療薬を産生する。例示的な治療薬としては、核酸（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、抗体画分、抗原、又はエピトープ）、小分子、脂質、薬物、ワクチン、又はそのいずれかの誘導体が挙げられる。例えば、移植可能な要素は、タンパク質（例えば、血液凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子タンパク質）又はホルモン（例えば、インスリン））を産生することが可能な組み換え細胞を含み得る。
別の態様において、本開示は、物質（例えば、治療薬）を患者に提供する方法であって、（ｉ）本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物、及び（ｉｉ）物質（例えば、治療薬）を産生することが可能な細胞を含む移植可能な要素を患者に投与するステップを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、物質は、治療薬、例えば、タンパク質（例えば、血液凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子タンパク質）又はホルモン（例えば、インスリン））である。
別の態様において、本開示は、疾患、障害、又は状態を処置することが可能な治療薬を用いて、患者の疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、（ｉ）本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物、及び（ｉｉ）治療薬を産生することが可能な細胞を含む移植可能な要素を患者に投与するステップを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、障害は、血液凝固障害（例えば、血友病Ａ）、リソソーム貯蔵障害（例えば、ファブリー病、ＭＰＳ Ｉ）、内分泌系障害、糖尿病、又は神経変性疾患である。
いくつかの実施形態において、物質を提供する方法又は処置する方法は、投与された移植可能な要素に対する異物反応を軽減する（例えば、移植可能な要素における被膜周囲線維異常増殖（ＰＦＯ）の形成を最小限に抑える）ステップを含む。
本開示のあらゆる態様において、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー、又は式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７６１５号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９３３３号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される化合物、ポリマー、又は移植可能な要素でない。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７６１５号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９３３３号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される結合基以外の結合基を介して、ポリマー又は移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）に結合される。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書において記載されている。本発明の他の特徴、対象及び利点は、発明を実施するための形態、図面、実施例及び特許請求の範囲から明らかであろう。
［詳細な説明］
本開示は、化合物、例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー、及び式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素（例えば、デバイス及び材料）、並びにその関連する組成物及び使用方法を提供する。特に、本明細書に記載の化合物、ポリマー及び移植可能な要素は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、並びに式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体を含むポリマー及び移植可能な要素は、患者の免疫応答を軽減することが可能である。
［定義］
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの専門用語及び科学用語が、以下に具体的に定義される。本明細書の他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての他の専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において用いられるところ、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の用語は、文脈上特に明記されない限り、それらの対応する複数形の指示対象を含む。
「約」は、本明細書において、数値的に定義されるパラメータ（例えば、直径、球形度、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）中の細胞数、調製物中の粒子の数などの、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素の物理的な説明）を修飾するのに用いられるとき、パラメータが、そのパラメータについて規定される数値を１５％程度上回るか又は下回って変化し得ることを意味する。例えば、約１．５ミリメートル（ｍｍ）の平均直径を有し、約５百万（Ｍ）個の細胞を封入すると定義される移植可能な要素は、１．２７５～１．７２５ｍｍの平均直径を有してもよく、約４．２５Ｍ～５．７５Ｍ個の細胞を封入し得る。いくつかの実施形態において、用語「約」は、パラメータが、そのパラメータについて規定される数値を１０％又は５％程度上回るか又は下回って変化し得ることを意味する。
「取得する（Ａｃｑｕｉｒｅ）」又は「取得している（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」は、本明細書において用いられるところ、値又は物理的エンティティを「直接的に取得する」又は「間接的に取得する」ことによる、値（例えば数値若しくはイメージ）、又は、物理的エンティティ（例えばサンプル）の入手を達成することを指す。「直接的に取得する」とは、プロセスを実施（例えば分析方法又はプロトコルの実施）して、値又は物理的エンティティを得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、他の団体又は提供者（例えば、物理的エンティティ又は値を直接的に取得した第三者の実験室）から値又は物理的エンティティを受け取ることを指す。値又は物理的エンティティを直接的に取得するステップは、物理的な物質における物理的な変更、又は、機器若しくはデバイスの使用を含むプロセスの実施を含む。値を直接的に取得するステップの例としては、ヒト患者からのサンプルの入手が挙げられる。値を直接的に取得するステップは、例えば、蛍光顕微鏡データを取得する蛍光顕微鏡といった、機器又はデバイスを使用するプロセスの実施を含む。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、本明細書において用いられるところ、本明細書に記載のエンティティ（例えば、移植可能な要素、例えば、第１の区画、第２の区画、及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む粒子（細胞、例えば、組み換えＲＰＥ細胞を封入する粒子を含む）、又は前記粒子を含む組成物）を、移植、吸収、経口摂取、注入、配置若しくは他の形で患者に導入すること、又は投与のために患者にこのエンティティを提供することを指す。
「抗線維性（ａｆｉｂｒｏｔｉｃ）」は、本明細書において用いられるところ、化合物又は材料を含むインプラントに対する異物反応（ＦＢＲ）の少なくとも１つの局面を軽減する、例えば、インプラントにおける被膜周囲線維異常増殖（ＰＦＯ）の形成を最小限に抑える化合物又は材料を意味する。例えば、抗線維性化合物（例えば、表１又は表２中に列挙される化合物で共有結合的に修飾されたポリマーを含むヒドロゲルカプセル）を含むポリマー又はデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）の生体組織又は組織液中への移植によって誘導される当該組織又は組織液におけるＦＢＲは、抗線維性のない（ａｆｉｂｒｏｔｉｃ－ｎｕｌｌ）、すなわち、抗線維性化合物を欠くが、それ以外は実質的に同じ組成を有する対照ポリマー又はデバイス（例えば、同じ非修飾ポリマーから形成され、実質的に同じ形状及びサイズを有するヒドロゲルカプセル）の移植によって誘導されるＦＢＲより少ない量で、又はより後の時点で起こる。一実施形態において、ＦＢＲの程度は、例えば、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレットに記載される、当該技術分野において公知のアッセイを用いて、又はＶｅｇａｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（上記）に記載されるアッセイ／方法（例えば、移植されるカプセルの皮下カテプシン測定、マッソントリクローム（ＭＴ）、組織切片のヘマトキシリン若しくはエオシン染色、コラーゲン密度の定量、マクロファージ（ＣＤ６８若しくはＦ４／８０）、顆粒球（Ｓｉｇｌｅｃ－Ｆ、Ｌｙ－６Ｇ）、筋線維芽細胞（α－筋肉アクチン、ＳＭＡ）若しくは全般的な細胞沈着についての細胞染色及び共焦点顕微鏡検査、公知の炎症因子の７９ＲＮＡ配列及び免疫細胞マーカーの定量、又は好適な被験体、例えば、免疫正常マウスの腹腔内空間での１４日後に回収されたデバイス（例えば、カプセル）におけるマクロファージ及び好中球についてのＦＡＣＳ分析の１つ以上を用いて、例えば、タンパク質吸着、マクロファージ、多核異物巨細胞、好酸球、好中球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、線維芽細胞、及び血管新生を含み得る、移植されるデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）を含む組織又は組織液における免疫応答によって評価される。一実施形態において、ＦＢＲは、免疫応答の１つ以上のバイオマーカー、例えば、カテプシン、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＴＩＭＰ－１のインプラントを含む組織又は組織液におけるレベルを測定することによって評価される。いくつかの実施形態において、ＦＢＲは、好適な被験体（例えば、免疫正常マウス）への投与後の１つ以上の時点でインプラント（例えば、ヒドロゲルカプセル）におけるＰＦＯの量を調べることによって評価され；この評価は、当該技術分野において公知のアッセイ、例えば、この定義において記載されるアッセイのいずれかを用いて行われ得る。いくつかの実施形態において、本発明の修飾ポリマー又はデバイス（例えば、その外面に配置される本明細書に記載の抗線維性化合物を含むヒドロゲルカプセル）によって誘導されるＦＢＲ（例えば、ＰＦＯ）の局面は、抗線維性のない対照ポリマー又はデバイスによって誘導される同じＦＢＲ局面より、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、若しくは約１００％少ないか、又は少なくとも約１０％、約２０％、約４０％又は約５０％遅く起こる。いくつかの実施形態において、ＦＢＲ（例えば、バイオマーカーのレベル）は、約３０分、約１時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約１週間、約２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約６か月後、又はそれ以上の期間後に計測される。
「細胞」は、本明細書において用いられるところ、組み換え細胞又は組み換えが行われていない細胞を指す。
「有効量」は、本明細書において用いられるところ、生物学的応答を軽減若しくは誘発する、例えば、免疫応答を最小限に抑えるため、又は疾病、障害、若しくは状態を処置するために十分な、細胞、例えば、組み換え細胞、又は細胞、例えば、組み換え細胞によって産生される薬剤、例えば、治療薬を、例えばさらに含む、本明細書に記載の化合物、修飾ポリマー、又は移植可能な要素の量を指す。当業者に認識されるであろうとおり、有効量は、所望される生物学的エンドポイント、治療薬、組成物又は移植可能な要素の薬物動態、処置される状態、投与形態、並びに、患者の年齢及び健康状態などの要因に応じて様々であり得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。例えば、移植可能な要素によって誘導される異物反応（例えば、ＰＦＯ）を軽減するために、本明細書に記載の化合物は、ＰＦＯを軽減し、又は移植可能な要素上若しくはその近くの線維組織の増殖若しくは転移を停止させるのに有効な量で、移植可能な要素の表面に配置され得る。
「内因性の核酸」は、本明細書において用いられるところ、患者の細胞内で自然に生じる核酸である。
「内因性のポリペプチド」は、本明細書において用いられるところ、患者の細胞内で自然に生じるポリペプチドである。
「組み換え細胞」は、本明細書において用いられるところ、天然のものではない改変を有する細胞であり、典型的には、同様の条件下で組み換えがなされていない他の同様の細胞中に存在していない（又は、異なるレベルで存在する）核酸配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）又はポリペプチドを含む（外因性の核酸配列）。実施形態において、組み換え細胞は外因性の核酸を含む（例えば、ベクター又は改変染色体配列）。実施形態において、組み換え細胞は、外因性のポリペプチドを含む。実施形態において、組み換え細胞は、組み換えがなされていない同様の細胞に存在しない外因性の核酸配列、例えば配列、例えばＤＮＡ又はＲＮＡを含む。実施形態において、外因性の核酸配列は染色体性であり、例えば、外因性の核酸配列は、内因性の染色体配列中に配置された外因性の配列である。実施形態において、外因性の核酸配列は、染色体性又は染色体外性である、例えば非組み込み型ベクターである。実施形態において、外因性の核酸配列は、ＲＮＡ配列、例えば、ｍＲＮＡを含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、ＲＮＡとして発現される配列、例えばｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡを含む染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、ポリペプチドをコードする配列、又は、ポリペプチドとして発現される配列を含む染色体性又は染色体外性の核酸配列を含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、第２の核酸配列の立体構造又は発現を調節する第１の染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含み、ここで、第２のアミノ酸配列は外因性又は内因性であることが可能である。例えば、組み換え細胞は、内因性の配列の発現を制御する外因性の核酸を含んでいることが可能である。実施形態において、組み換え細胞は、組み換えがなされていない同様の細胞において見出されるレベルとは異なるレベル又は分布で存在するポリペプチドを含み得る。実施形態において、組み換え細胞は、ＲＮＡ又はポリペプチドを提供するように組み換えられた細胞を含む。例えば、組み換え細胞は、ＲＮＡとして発現される配列、例えば、ｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡを含む染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含む、外因性の核酸配列を含み得る。実施形態において、組み換え細胞は、ポリペプチドをコードする配列、又は、ポリペプチドとして発現される配列を含む染色体性又は染色体外性の核酸配列を含む、外因性の核酸配列を含む。実施形態において、組み換え細胞は、内因性の配列の配置又は発現を調節する外因性の核酸配列を含む。一実施形態において、組み換え細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、安定的にトランスフェクトされた細胞の集団から、又はモノクローナル細胞株から培養される。
「外因性の核酸」は、本明細書において用いられるところ、患者細胞、例えば、組み換え細胞内で天然に存在しない核酸である。
「外因性のポリペプチド」は、本明細書において用いられるところ、患者細胞、例えば、組み換え細胞内で天然に存在しないポリペプチドである。
「移植可能な要素」は、本明細書において用いられるところ、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスターを含み、ここで、１つ又は複数の細胞は、封入構成要素（この封入構成要素は細胞以外である）中に完全に又は部分的に配置されており、例えば、封入構成要素は非細胞構成要素を含む。「移植可能な要素」という用語は、本明細書に記載のデバイス又は材料を含む。一実施形態において、移植可能な要素は、封入された１つ又は複数の細胞に対する免疫攻撃、又は免疫攻撃の影響を阻害する。一実施形態において、移植可能な要素は、半透膜又は半透性ポリマーマトリックス若しくはコーティングを含む。典型的には、移植可能な要素は、例えば、栄養分及び老廃物といった小分子の流過を許容する。典型的には、移植可能な要素は、封入構成要素中に配置された細胞によって放出される産物（例えば、治療的ポリペプチド）の流過を許容する。一実施形態において、移植可能な要素中に配置することで、移植可能な要素に向けられる、例えば、移植可能な要素中の細胞に対する、宿主応答（例えば、免疫応答、例えば、線維化応答）の影響が、例えば、移植可能な要素中に配置されていない同様の細胞と比して最低限とされる。本明細書に記載の移植可能な要素は、移植可能な要素に向けられる、例えば、封入構成要素又は移植可能な要素中の細胞に対する、患者の免疫応答、例えば、線維化応答の影響を、例えば、化合物を含まない同様の又は化合物を含まない以外は同一の移植可能な要素と比して最低限とする式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物に付随している（例えば、直接付随している）。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）に直接結合される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーを含む。
「被膜周囲線維異常増殖」又は「ＰＦＯ」は、本明細書において用いられるところ、移植可能な要素に対する異物反応の結果として、移植可能な要素（例えば、ヒドロゲルカプセル）の部分又はすべてにおいて形成される線維性細胞層を指す。
「ポリペプチド」は、本明細書において用いられるところ、ペプチド結合を介して結合されたアミノ酸残基を含み、少なくとも２、実施形態において、少なくとも１０、１００、又は２００のアミノ酸残基を有するポリマーを指す。
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、及び「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、本明細書において用いられるところ、投与又は治療の適用を含む処置であって、例えば、細胞をカプセル化する移植可能な要素の組成物（例えば、本明細書に記載の）を、疾病、障害、又は状態の発症の前に、前記疾病、障害、又は状態に係る物理的徴候を妨げるために投与するステップを含む処置を指す。いくつかの実施形態において、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が未だ発生していないか、又は、実測されていないことが必要とされる。
「置換治療」又は「置換タンパク質」は、タンパク質の減少、変性又は欠乏に関連する疾病又は状態にある患者において減少している、不十分な量で存在している、変性した（例えば、変異した）、又は、欠乏しているタンパク質を置換又は増大させる治療用タンパク質又はその機能性画分である。例は、一定の血液凝固障害における一定の血液凝固因子、又は、一定のライソゾーム蓄積症における一定のライソゾーム酵素である。実施形態において、置換治療又は置換タンパク質は、内因性のタンパク質の機能が提供される。実施形態において、置換治療又は置換タンパク質は、置換されるタンパク質の、例えば野生型対立遺伝子又は障害に関連していない対立遺伝子といった天然の変異体と同一のアミノ酸配列を有する。実施形態において、又は置換治療若しくは置換タンパク質は、例えば野生型対立遺伝子又は障害に関連していない対立遺伝子であって、例えば患者が有する対立遺伝子といった天然変異体とは、アミノ酸残基の約１、２、３、４、５、１０、１５又は２０％以下でアミノ酸配列が異なる。
「患者」は、本明細書において用いられるところ、ヒト又は非ヒト動物を指す。実施形態において、患者はヒト（すなわち、例えば任意の年齢群の男性又は女性、小児科の患者（例えば乳児、小児、青年）又は成人患者（例えば、若年成人、中年成人、又は老人））である。実施形態において、患者は、非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えばカニクイザル又はアカゲザル））である。実施形態において、患者は、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、又はイヌ）又は鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）である。一定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、オス又はメスであり得、任意の成長段階であり得る。非ヒト動物は遺伝子組み換え動物であり得る。
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書において用いられるところ、疾病、障害、若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延の１つ以上、又は疾病、障害、若しくは状態の症状、兆候、若しくは基礎原因の１つ以上の進行の阻害を指す。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の症状の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の兆候の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害又は状態の基礎原因の発症の低減、逆転、緩和、低減又は遅延を含む。いくつかの実施形態において、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が発生しているか、又は、実測されていることを必要とする。他の実施形態において、処置は、疾病又は状態の兆候又は症状が不在でも、例えば予防的処置で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症（例えば、症状の履歴を考慮して、及び／又は、遺伝的又は他の感受性要因を鑑みて）の前に感受性の個体に投与され得る。処置はまた、例えば再発を遅延又は予防するために、症状が回復した後も継続してもよい。いくつかの実施形態において、処置は予防を含み、他の実施形態においては含まない。
［選択される化学的定義］
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙のＰｅｒｉｏｄｏｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎに従って識別し、特定の官能基は、ここに記載されているとおり通常どおり定義している。また、有機化学の一般原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で用いている略語は、化学及び生物学の技術分野におけるその従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野において既知である化学原子価に係る標準的な規則に従って構成されている。
値の範囲が列挙されている場合、範囲中の各値及び部分範囲が包含されることが意図されている。例えば「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することが意図されている。
本明細書において用いられるところ、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２４アルキル」）を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）、１～３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）、１～２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）、又は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキル」）。
本明細書において用いられるところ、「アルケニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、及び三重結合を有さない直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、中間（２－ブテニルにおけるものなど）又は末端（１－ブテニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルケニル」）。
本明細書において用いられるところ、「アルキニル」という用語は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ５アルキニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、中間（２－ブチニルにおけるものなど）又は末端（１－ブチニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ２～Ｃ４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。アルキニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１～５個の置換基、１～３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキニル」）。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」という用語は、非環式の安定な直鎖若しくは分岐鎖、又はこれらの組み合わせであって、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含むものを指し、ここで、窒素、リン、ケイ素、又は硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、これらに限定されないが：－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられる。２個又は３個以下のヘテロ原子が連続していてもよい（例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など）。「ヘテロアルキル」が引用され、続いて、特定のヘテロアルキル基が引用されている場合（－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなど）、用語ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ又は－ＮＲＣＲＤは、重複していないか、又は相互に排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が追加的な明確さのために引用されている。それ故、「ヘテロアルキル」という用語は、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどの特定のヘテロアルキル基を排除していると本明細書において解釈されるべきではない。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、又は「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はヘテロアルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンと記載され得る。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、一方又は両方の鎖終端を占有することも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が書かれている方向によって連結基の向きは示唆されていない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
本明細書において用いられるところ、「アリール」は、６～１４個の環炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を芳香族環系中に有する（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロアリール二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されているヘテロアリール環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール又はヘテロアリール環のいずれかにある環系を含み、このような実例において、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれかの環にあることが可能であり、すなわち、結合点は、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあることが可能である。ヘテロアリール基は、例えば６～１０員ヘテロアリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～１０員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～８員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５～６員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、ヘム及びヘム誘導体が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）及びゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）、又は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例に例示されているとおり、一定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系を含有し（「二環式シクロアルキル」）、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。「シクロアルキル」はまた、上記に定義されているシクロアルキル環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がシクロアルキル環にある環系を含み、このような実例において、炭素の数は引き続きシクロアルキル環系中の炭素の数を示す。シクロアルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。
「ヘテロシクリル」は、本明細書において用いられるところ、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）であることが可能であり、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。ヘテロシクリル二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のシクロアルキル基と縮合しており、結合点がシクロアルキル又はヘテロシクリル環のいずれかにある環系、又は上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環にある環系を含み、このような実例において、環員の数は引き続きヘテロシクリル環系中の環員の数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中における、非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換３～１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル又はチオモルホリニル－１，１－ジオキシドが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「アミノ」は、本明細書において用いられるところ、ラジカル－ＮＲＣＲＤを指し、ここで、ＲＣ及びＲＤは各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
本明細書において用いられるところ、「シアノ」はラジカル－ＣＮを指す。
本明細書において用いられるところ、「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立して、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシ」はラジカル－ＯＨを指す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書において定義されるところ、任意選択により置換されている（例えば、「置換」若しくは「非置換」アルキル、「置換」若しくは「非置換」アルケニル、「置換」若しくは「非置換」アルキニル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」若しくは「非置換」シクロアルキル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」若しくは「非置換」アリール又は「置換」若しくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、用語「任意選択により」が先行しているか否かに関わらず、ある基（例えば炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が許容される置換基で置き換えられることを意味し、この置換基は、例えば、置換により安定な化合物（例えば、再配列、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的な変換を起こさない化合物）をもたらすものである。別段の定めがある場合を除き、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、また、いずれかの所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、この置換基は各位置において同一であるか又は異なる。「置換されている」という用語は、安定な化合物が形成される本明細書に記載の置換基のいずれかなどの、有機化合物のすべての許容可能な置換基による置換を含むことが想定される。本発明は、安定な化合物を得るためのあらゆるこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすと共に、安定な部分の形成をもたらす、水素置換基及び／又は本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。
２個以上の置換基は、任意選択により結合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないが、環基礎構造に結合して見出される。一実施形態において、環形成置換基は基礎構造の隣接する構成員に結合している。例えば、環基礎構造の隣接する構成員に結合する２個の環形成置換基が、縮合環構造を形成する。他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一の構成員に結合している。例えば、環基礎構造の単一の構成員に結合する２個の環形成置換基が、スピロ環式構造を形成する。さらに他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない構成員に結合している。
本明細書に記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでいることが可能であり、それ故、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーといった種々の異性形態で存在することが可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であることが可能であり、又はラセミ混合物及び１種以上の立体異性体が富化された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることが可能である。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離可能であり；又は好ましい異性体は、不斉合成により調製可能である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代わりに、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を含む。
本明細書において用いられるところ、純粋な鏡像異性化合物は、化合物の他の鏡像異性体又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像体過剰量である）。換言すると、「Ｓ」形態の化合物は「Ｒ」形態の化合物を実質的に含まず、それ故、「Ｒ」形態が鏡像体過剰量である。「鏡像異性体的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、又は９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを示す。一定の実施形態において、重量は、化合物のすべての鏡像異性体又は立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び３Ｈ（Ｔ又は三重水素）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含むいずれかの同位体形態であり得る。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を伴って調製される有効な化合物の塩を含むことを意味する。本開示において使用される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示において使用される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるものが挙げられ、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩が含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照のこと）。一定の本開示において使用される特定の化合物は、塩基又は酸付加塩への化合物の転換を可能とする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知である他の薬学的に許容可能なキャリアが本開示の使用において好適である。
塩形態に追加して、本開示は、プロドラッグ形態の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を用いてもよい。化合物のプロドラッグは、生理学的状態で化学変化を容易に生起して本発明において有用な化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境における化学的又は生化学的方法によって式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の有用な化合物に転換されることが可能である。
本明細書に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の一定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の一定の化合物は、多数の結晶性又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が本開示によって想定される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図されている。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶剤分解反応による、溶剤に付随する化合物の形態を指す。この物理的な付随は水素結合を含み得る。従来の溶剤としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物としては、薬学的に許容可能な溶媒和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。
「水和物」という用語は、水に付随している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する確定された割合である。従って、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ Ｈ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数字である）によって表され得る。
「互変異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、化合物構造の相互変換可能な形態であって、水素原子及び電子の変位が様々である化合物を指す。それ故、２つの構造が、π電子及び原子（通常はＨ）の移動を介して平衡状態にあり得る。例えば、酸又は塩基のいずれかを伴う処理によって急速に相互変換されるため、エノール及びケトンは互変異性体である。互変異性体は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生物学的効果の獲得と関連性があり得る。
本明細書において用いられるところ、記号
Figure 2023506786000002
は、エンティティ、例えば、ポリマー（例えば、アルギン酸塩などのヒドロゲル形成ポリマー）又は移植可能な要素（例えば、デバイス若しくは材料）への結合を指す。
Figure 2023506786000003
によって表される結合は、エンティティ、例えば、ポリマー又は移植可能な要素への直接結合を指してもよく、結合基を介したエンティティへの連結を指し得る。本明細書において用いられるところ、「結合基」は、エンティティ（例えば、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素）への式（ＩＩ）の化合物の連結のための部分を指し、又は当該技術分野において公知であるいずれかの結合化学を含み得る。例示的な結合基の列挙は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（３ｒｄ ｅｄ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｉｎｃ，２０１３）に概説されている。いくつかの実施形態において、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属を含み、ここで、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、ＲＧ、ｘ及びｙの各々は、独立して本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はチオールを含む。いくつかの実施形態において、結合基は架橋剤である。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、ここで、アルキレンはＲ１で置換され、Ｒ１は本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、ここで、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、ここで、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、結合基は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
［式（Ｉ）の化合物］
本発明は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ１－Ｍ－Ｌ２－Ｐ－Ｌ３－Ｚ （Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基（例えば、本明細書に定義される結合基）に結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ａ）：
Ａ－Ｌ１－Ｍ－Ｌ２－Ｐ－Ｌ３－Ｚ （Ｉ－ａ）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基（例えば、本明細書に定義される結合基）に結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2023506786000004
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基（例えば、本明細書に定義される結合基）に結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、１個以上のＲ４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；
Ｚは、各々が１個以上のＲ５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１，－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）であり、各ＲＣ及びＲＤは独立して、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）であり、ここで、アルキルは、１個以上のＲ１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルケニルは、１個以上のＲ１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。いくつかの実施形態において、Ａは、－ＮＨ２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｌ１は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｌ３は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３はＣ１～Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、又は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＣＨ２Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｍは、不在、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍは不在である。いくつかの実施形態において、Ｍはアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｚであり、ここで、ｚは、１～１０から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｚは、１～５から選択される整数である。いくつかの実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）５である。いくつかの実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４である。いくつかの実施形態において、Ｍは（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｐは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｐは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、単環式、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、１，２，３－トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、
Figure 2023506786000005
である。いくつかの実施形態において、Ｐは、１個以上のＲ４で置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ７（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000006
である。いくつかの実施形態において、Ｐは、Ｒ４（例えば、ハロゲン）で置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000007
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000008
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000009
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000010
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000011
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000012
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000013
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000014
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000015
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）について、Ｚはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素原子及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５（例えば、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１）で任意選択により置換されている４員窒素ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、３－（メチルスルホニル）アゼチジニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは
Figure 2023506786000016
である。いくつかの実施形態において、Ｚは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｚは
Figure 2023506786000017
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2023506786000018
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、又はアミノであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、４員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、１個のＲ５で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2023506786000019
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2023506786000020
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｄ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2023506786000021
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2023506786000022
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは１であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｇ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2023506786000023
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2023506786000024
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは１であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｊ）：
Figure 2023506786000025
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｋ）：
Figure 2023506786000026
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり；ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、又はアミノであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、４員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、１個のＲ５で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ）：
Figure 2023506786000027
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの各々は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルケニルの各々は、１個のＲ６（例えば、－ＣＨ３）で置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、化合物は、化合物３００又は３０２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、化合物は、化合物３０１又は３０３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ））の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７６１５号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９３３３号パンフレット、又は米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書に開示されている化合物でない。
Figure 2023506786000028
Figure 2023506786000029

Figure 2023506786000030

Figure 2023506786000031

Figure 2023506786000032

Figure 2023506786000033

Figure 2023506786000034

Figure 2023506786000035

Figure 2023506786000036
［式（ＩＩ）の化合物］
本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2023506786000037
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマー、及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素を特徴とし、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１，－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2023506786000038
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１，－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）又は式（ＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）：
Figure 2023506786000039
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ１で任意選択により置換されており；
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ２で任意選択により置換されており；
Ｌ２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、１個以上のＲ４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；
Ｚは、各々が１個以上のＲ５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６で任意選択により置換されており；
又はＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ６で任意選択により置換されている環（例えば５～７員環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニレン）－、又は－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態において、Ａは－Ｎ（ＲＣ）－であり、ＲＣ及びＲＤは独立して、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、ここで、アルキレンは、Ｒ１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－であり、Ｒ１はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、Ｒ４はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ｌ１は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ｌ３は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３はＣ１～Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、１個以上のＲ２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、又は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は－ＣＨ２Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ｍは、不在、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍは不在である。いくつかの実施形態において、Ｍはアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｚであり、ここで、ｚは、１～１０から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｚは、１～５から選択される整数である。いくつかの実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）５である。いくつかの実施形態において、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、又は（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４である。いくつかの実施形態において、Ｍは（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ｐは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ－ａ）について、Ｐは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、単環式、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、１，２，３－トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000040
である。いくつかの実施形態において、Ｐは、１個以上のＲ４で置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ７（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000041
である。いくつかの実施形態において、Ｐは、Ｒ４（例えば、ハロゲン）で置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素、アルキル又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000042
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000043
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000044
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000045
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000046
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000047
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000048
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000049
である。いくつかの実施形態において、Ｐは
Figure 2023506786000050
である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、及び（ＩＩ－ｂ）について、Ｚはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素原子及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ５（例えば、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１）で任意選択により置換されている４員窒素ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、３－（メチルスルホニル）アゼチジニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは
Figure 2023506786000051
である。いくつかの実施形態において、Ｚは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｚは
Figure 2023506786000052
である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）：
Figure 2023506786000053
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり；ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、又はアミノであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、４員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、１個のＲ５で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｃ）の化合物は、式（ＩＩ－ｄ）：
Figure 2023506786000054
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｅ）：
Figure 2023506786000055
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｆ）：
Figure 2023506786000056
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｇ）：
Figure 2023506786000057
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは１であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは独立して、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｇ）の化合物は、式（ＩＩ－ｈ）：
Figure 2023506786000058
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１０は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｉ）：
Figure 2023506786000059
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；各Ｒ１０は独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは１であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｊ）：
Figure 2023506786000060
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；ＲＣは独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）ｘである。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｋ）：
Figure 2023506786000061
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり；ＲＣは独立して、水素、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、又はアミノであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＳＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｑ及びｐの各々は独立して、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態において、環Ｚ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、４員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚ１は、１個のＲ５で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｌ）：
Figure 2023506786000062
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；ＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０～２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である。いくつかの実施形態において、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり、ここで、各アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１（例えば、ハロゲン）で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素、アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表２に示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023506786000063
Figure 2023506786000064

Figure 2023506786000065

Figure 2023506786000066

Figure 2023506786000067
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、化合物は、化合物４００である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、化合物は、化合物４０１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物４０２、化合物４０３、化合物４０４、又は化合物４０５でない。
［修飾ポリマー］
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーは、直鎖、分岐、若しくは架橋ポリマー、又は選択された分子量範囲、重合度、粘度若しくはメルトフローレートのポリマーであり得る。分岐ポリマーは、以下のタイプ：星型ポリマー、櫛型ポリマー、ブラシ型ポリマー、デンドロン化ポリマー、グラフト－コ（ポリマー）、ラダー、及びデンドリマーの１つ以上を含み得る。ポリマーは、熱応答性ポリマー、例えば、ゲル（例えば、熱若しくは特定の温度への曝露により固体若しくは液体になる）又は光架橋性ポリマーであり得る。
例示的なポリマーとしては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセチレン、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリオレフィンコポリマー、ポリ（ウレタン）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエーテル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリフルオロカーボン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、シリコーン、エポキシ樹脂、ポリパラフェニレンテレフタルアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ナイロン、ポリアルケン、フェノール樹脂、天然及び合成エラストマー、接着剤及びシーラント、ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、多糖類及び天然ラテックスなどのバイオポリマー、コラーゲン、セルロースポリマー（例えば、アルキルセルロースなど）、ポリエチレングリコール及び２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、多糖類、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＡ）、又はラセミポリ（乳酸）、ポリカーボネート、（例えば、ポリアミド（例えば、ナイロン））、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド－コ－アクリル酸）－ポリ（Ｌ－乳酸）（ＮＡＬ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの他のポリマーにグラフトされたポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、ブロックコポリマー及び末端官能基化ポリマーを含むコポリマー若しくはポリマー、感熱性ポリ（２－エトキシエチルビニルエーテル）及び／若しくはポリ（ヒドロキシエチルビニルエーテル）を含有する複合体若しくはコポリマー、フッ素樹脂、炭素繊維、アガロース、アルギン酸塩、キトサン、並びにこれらのブレンド又はコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、単一のタイプの繰り返しモノマー単位から構成される。他の実施形態において、ポリマーは、異なるタイプの繰り返しモノマー単位（例えば、２つのタイプの繰り返しモノマー単位、３つのタイプの繰り返しモノマー単位、例えば、ポリマーブレンド）から構成される。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、及び合成熱可塑性エラストマー、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ（ポロキサマー）又はこれらの組み合わせを含み得る。
一実施形態において、ポリマーは、セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースである。一実施形態において、ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコシド又はポリカプロラクトンである。一実施形態において、ポリマーは、ヒアルロン酸塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムである。一実施形態において、ポリマーは、ポリウレタン、ＰＶＰ、又はＰＥＧである。一実施形態において、ポリマーは、コラーゲン、エラスチン又はゼラチンである。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリエチレンである。例示的なポリエチレンとしては、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．８９０～０．９０５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；超低密度ポリエチレン（ＶＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．９０５～０．９１５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．９１５～０．９３５ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）（例えば、約０．９１５～０．９３５ｇ／ｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）（例えば、０．９２６～０．９４０ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含有していてもいなくてもよい）；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（例えば、０．９４０～０．９７０ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含有していてもいなくてもよい）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレンである。例示的なポリプロピレンとしては、例えば、ＭｃＫｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，３－Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，（２０１４）：２１－５３に記載されている、ホモポリマー、ランダムコポリマー（ホモ相コポリマー）、及びインパクトコポリマー（ヘテロ相コポリマー）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリスチレンである。例示的なポリスチレンとしては、汎用性又は結晶（ＰＳ又はＧＰＰＳ）、ハイインパクト（ＨＩＰＳ）、及びシンジオタクチック（ＳＰＳ）ポリスチレンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である。例示的なＴＰＥとしては、（ｉ）ＴＰＡ－ポリアミドＴＰＥ、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーを含み、ハードブロック中にアミド化学結合、並びに、ソフトブロック中にエーテル及び／又はエステル結合を有するもの；（ｉｉ）ＴＰＣ－コポリエステルＴＰＥ、交互するハードセグメント及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、主鎖中の化学結合はエステル及び／又はエーテルであるもの；（ｉｉｉ）ＴＰＯ－オレフィン系ＴＰＥ、ポリオレフィン及び従来のゴムのブレンドからなり、ブレンド中のゴム相は架橋をほとんど又はまったく有さないもの；（ｉｖ）ＴＰＳ－スチレン系ＴＰＥ、スチレン及び特定のジエンの少なくともトリブロックコポリマーからなり、ここで、２つの末端ブロック（ハードブロック）はポリスチレンであり、内部ブロック（１つ又は複数のソフトブロック）はポリジエン又は水素化ポリジエンであるもの；（ｖ）ＴＰＵ－ウレタンＴＰＥ、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、ハードブロック中にウレタン化学結合、及び、ソフトブロック中にエーテル、エステル又は炭酸結合又はこれらの混合物を有するもの；（ｖｉ）ＴＰＶ－熱可塑性ゴム加硫物、熱可塑性材料及び従来のゴムのブレンドからなり、ここで、ゴムは、ブレンド及び混合ステップ中の動的加硫プロセスにより架橋されているもの；並びに、（ｖｉｉ）ＴＰＡ、ＴＰＣ、ＴＰＯ、ＴＰＳ、ＴＰＵ、及びＴＰＶに分類されるもの以外のいずれかの組成物又は構造を含むＴＰＺ－未分類ＴＰＥが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーである。ヒドロゲル形成ポリマーは、３次元網目構造中に大量の水を保持することを可能にする親水性構造を含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ホモポリマーヒドロゲル、コポリマーヒドロゲル、又はマルチポリマー相互侵入高分子ヒドロゲルを形成するポリマーを含んでもよく、例えば、Ａｈｍｅｄ（２０１５）Ｊ Ａｄｖ Ｒｅｓ ６：１０５－１２１に記載されているように、非晶質、半結晶性、又は結晶性の性質であり得る。例示的なヒドロゲル形成ポリマーとしては、タンパク質（例えば、コラーゲン）、ゼラチン、多糖類（例えば、デンプン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、アガロース）、及び合成ポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、多糖である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖である。例示的な多糖類としては、例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５－６５に記載されているように、アルギン酸塩、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロン酸塩、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、又はこれらの誘導体若しくは変異体が挙げられる。ポリマーは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デキストラン、又はカルボキシメチルセルロースを含み得る。いくつかの実施形態において、多糖は、架橋ポリマーである。いくつかの実施形態において、多糖は、細胞表面多糖である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、アルギン酸塩である。アルギン酸塩は、β－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）及びα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）から構成される多糖である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は約１である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１未満である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１超である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、＜７５ｋＤａの概算分子量、及び任意選択により≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、７５ｋＤａ～１５０ｋＤａの概算分子量及び任意選択により≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、１５０～２５０ｋＤａの概算分子量及び任意選択により≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマー（例えば、本明細書に記載のポリマーのいずれか、例えば、本明細書に記載のアルギン酸塩のいずれか）は、１つ以上のモノマー単位において修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの少なくとも０．５パーセントのモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される（例えば、ポリマーの少なくとも１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９パーセント、又はそれ以上のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの０．５～５０％、１０～９０％、１０～５０％、又は２５～７５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１～２０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１～１０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。
いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、少なくとも０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、０．１～１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、０．１～２重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、２～４重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、４～８重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリマー（例えば、アルギン酸塩）のいずれかは、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ））又はその薬学的に許容可能な塩で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ａ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｂ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｃ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｄ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｅ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｆ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｇ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｈ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｊ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｋ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩ－ｌ）の化合物で修飾される。
いくつかの実施形態において、ポリマー（例えば、アルギン酸塩）は、表２に示される化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、化合物４００で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、化合物４０１で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーは、化合物４０２、化合物４０３、化合物４０４、又は化合物４０５で修飾されない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー（例えば、アルギン酸塩）は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７６１５号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９３３３号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される修飾ポリマーでない。
［移植可能な要素］
本開示はまた、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）を特徴とする。式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素（例えば、移植可能な要素の表面）に共有結合的に又は非共有結合的に結合され得る。移植可能な要素の表面は、式（ＩＩ）の化合物、例えば、上記の修飾ポリマーのいずれかで修飾された材料を含み得る。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素の表面（例えば、外面）に共有結合される。式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素は、対照の移植可能な要素、例えば、式（ＩＩ）の化合物を欠く以外は同一の移植可能な要素と比較して、改善された特性を有し得る。一実施形態において、改善された特性は、患者に投与されたときの移植可能な要素に対する軽減された異物反応（例えば、ＰＦＯのより少ない量及び／又はより後の発生）である。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、細胞を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、組み換え細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、移植可能な要素と共に完全に又は部分的に配置される。移植可能な要素は、細胞の一部又は全体をカプセル化又はコーティングする封入要素を含み得る。一実施形態において、移植可能な要素は、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックス又はその周囲にインサイツで形成される、又は、形成可能である封入構成要素を含む。
移植可能な要素は、本明細書に記載のポリマー又は他の材料などの任意の材料を含み得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１つの材料又は多くのタイプの材料から構成される。移植可能な要素は、非有機又は金属構成要素又は材料、例えば、鋼（例えば、ステンレス鋼）、チタン、他の金属又は合金を含み得る。移植可能な要素は、非金属構成要素又は材料、例えば、セラミック、又はヒドロキシアパタイト要素を含み得る。
移植可能な要素は、導電性材料（例えば、金、白金、パラジウム、チタン、銅、アルミニウム、銀、金属、これらのいずれかの組み合わせなど）から構成される構成要素又は材料を含み得る。
移植可能な要素は、２種以上の構成要素、例えば、２種以上の本明細書に開示の構成要素、例えば、２種以上の金属、プラスチック、セラミック、複合体、又はハイブリッド材料を含み得る。
例示的な移植可能な要素は、金属、金属合金、セラミック、ポリマー、繊維、不活性材料、及びこれらの組み合わせなどの材料を含む。移植可能な要素は、１つのタイプの材料から完全に構成されてもよく、又は単に表面又は移植可能な要素の表面（例えば、外表面若しくは内表面）を指し得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、金属又は金属合金を含む。例示的な金属又は金属合金としては、チタン及びチタン族合金（例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料）、白金、白金族合金、ステンレス鋼、タンタル、パラジウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、ニッケル－クロム、クロムモリブデン合金、又は特定のコバルト合金（例えば、コバルト－クロム及びコバルト－クロム－ニッケル合金）が挙げられる。例えば、金属材料は、ステンレス鋼グレード３１６（ＳＳ ３１６Ｌ）（Ｆｅ、＜０．３％のＣ、１６～１８．５％のＣｒ、１０～１４％のＮｉ、２～３％のＭｏ、＜２％のＭｎ、＜１％のＳｉ、＜０．４５％のＰ、及び＜０．０３％のＳから構成される）であり得る。金属を含有する移植可能な要素において、金属の量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５パーセント、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９パーセント、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０パーセント未満、例えば、２０、１５、１０、５、１、０．５、０．１パーセント未満、又はそれ以下であり得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、セラミックである。例示的なセラミック材料としては、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、及び酸化ジルコニウムなどの、遷移元素の酸化物、炭化物、又は窒化物が挙げられる。シリカなどのケイ素系材料も使用され得る。セラミックを含有する移植可能な要素において、セラミックの量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５パーセント、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９パーセント、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０パーセント未満、例えば、２０、１５、１０、５、１、０．５、０．１パーセント未満、又はそれ以下であり得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ポリマー（例えば、ヒドロゲル、プラスチック）構成要素を含む。例示的なポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエステル（例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧ、又はＰＧＡ、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、又は他の生体吸収性プラスチック）、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリレート（例えば、アクリル又はＰＭＭＡ）、ヒドロゲル（例えば、アクリルポリマー又はアクリル及びシリコーンポリマーのブレンド）、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ又はＴＰＵ）、熱硬化性エラストマー（例えば、シリコーン（例えば、シリコーンエラストマー））、ポリ－ｐ－キシリレン（Ｐａｒｙｌｅｎｅ）、フルオロポリマー（例えば、ＰＴＦＥ）、並びにポリ（アクリル酸）及び／又はポリ（アクリルアミド）などのポリアクリレート、又はこれらの混合物が挙げられる。ポリマーを含有する移植可能な要素において、ポリマーの量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５パーセント、例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９パーセント、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０パーセント未満、例えば、２０、１５、１０、５、１、０．５、０．１パーセント未満、又はそれ以下であり得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物で修飾され、且つ（ｉｉ）移植可能な要素の構成要素（例えば、移植可能な要素の表面）に共有結合的に又は非共有結合的に付随しているポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、移植可能な要素の構成要素（例えば、移植可能な要素の内面又は外面）に共有結合的に付随している。いくつかの実施形態において、ポリマーは、移植可能な要素の構成要素（例えば、移植可能な要素の内面又は外面）に非共有結合的に付随している。ポリマーは、限定されないが、移植可能な要素の表面への疎水性ポリマーの噴霧、湿潤、含浸、浸漬、例えば浸漬コーティング（例えば、術中浸漬コーティング）、塗布、又は他の形での適用を含む、当該技術分野における様々な技術によって、移植可能な要素に適用され得る。
一実施形態において、移植可能な要素は、可撓性ポリマー、例えば、アルギン酸塩（例えば、本明細書に記載される化学修飾アルギン酸塩のいずれか）、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＥＧ、ＣＭＣ、又はこれらの混合物を含む（本明細書において、「ポリマーカプセル化移植可能デバイス」と称される）。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、３次元網目構造中に大量の水を保持することを可能にする親水性構造を含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ホモポリマーヒドロゲル、コポリマーヒドロゲル、又はマルチポリマー相互侵入高分子ヒドロゲルを形成するポリマーを含んでもよく、例えば、Ａｈｍｅｄ（２０１５）Ｊ Ａｄｖ Ｒｅｓ ６：１０５－１２１に記載されているように、非晶質、半結晶性、又は結晶性の性質であり得る。例示的なヒドロゲル形成ポリマーとしては、タンパク質（例えば、コラーゲン）、ゼラチン、多糖類（例えば、デンプン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、アガロース）、及び合成ポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、多糖（例えば、アルギン酸塩）である。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、多糖を含む。例示的な多糖類としては、例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５－６５に記載されているように、アルギン酸塩、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロン酸塩、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、又はこれらの誘導体若しくは変異体が挙げられる。移植可能な要素は、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デキストラン、又はカルボキシメチルセルロースを含む多糖を含み得る。いくつかの実施形態において、多糖は、架橋ポリマーである。いくつかの実施形態において、多糖は、細胞表面多糖である。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、アルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩中のＭ：Ｇの比率は、約１である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩中のＭ：Ｇの比率は、１未満である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩中のＭ：Ｇの比率は、１を超える。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、本明細書に記載の修飾アルギン酸塩のいずれかである。
一実施形態において、移植可能な要素は、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックス又はその周囲にインサイツで形成される、又は、形成可能である封入構成要素を含む。
一実施形態において、移植可能な要素は、封入される細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックスとの組み合わせ前に予め形成される封入構成要素を含む。移植可能な要素は、タンパク質又はポリペプチド、例えば、抗体、タンパク質、酵素、又は増殖因子を含み得る。移植可能な要素は、グルコースオキシダーゼ（例えば、グルコースセンサ用）、キナーゼ、ホスファターゼ、オキシゲナーゼ、ヒドロゲナーゼ、又はレダクターゼなどの、タンパク質又はポリペプチドの活性又は不活性画分を含み得る。
本明細書に包含される移植可能な要素としては、内腔、例えば、１つ、２つ以上の開口を有する内腔を伴って構成された、例えば、カテーテルなどの、例えば、管状デバイスといった移植可能な要素が挙げられる。典型的なステントが、内腔を伴い、２つの開口を有して構成されたデバイスの一例である。他の例としては、シャントが挙げられる。
本明細書に包含される移植可能な要素としては、例えば、身体の形状に合致するよう構成される可撓性の移植可能な要素が挙げられる。
本明細書に包含される移植可能な要素としては、例えば、接着剤又は締結具、例えば、トルク系又は摩擦系締結具、例えば、スクリュー又はピンといった、移植可能な要素の位置を安定化させる構成要素が挙げられる。
本明細書に包含される移植可能な要素は、物質、例えば、外因性の物質、例えば、治療薬若しくは毒素、又は内因性の身体産物（ｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔ）、例えば、ポリペプチド、例えば、インスリン又はグルコースを監視するよう構成され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は診断用である。
本明細書に包含される移植可能な要素としては、物質、例えば、外因性の物質、例えば、本明細書に記載の治療薬を放出するように構成され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、治療薬は生体材料である。いくつかの実施形態において、治療薬は、核酸（例えば、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、抗体画分、抗原、又はエピトープ）、小分子、脂質、薬物、ワクチン、又はそのいずれかの誘導体である。
本明細書における移植可能な要素は、例えば、人工関節（例えば、膝、股関節、又は他の人工関節）といった、身体のシグナル又は動きに応答して立体構造が変化するよう構成され得る。
例示的な移植可能な要素としては、ステント、シャント、ドレッシング、眼用デバイス、ポート、センサ、整形外科固定具、インプラント（例えば、歯科インプラント、眼内インプラント、シリコンインプラント、角膜インプラント、皮膚インプラント、胃内インプラント、顔面インプラント、股関節インプラント、骨インプラント、人工内耳、陰茎インプラント、失禁の制御用インプラント）、皮膚被覆デバイス、透析媒体、薬物送達デバイス、人工又は操作された臓器（例えば、脾臓、腎臓、肝臓、又は心臓）、ドレナージデバイス（例えば、膀胱ドレナージデバイス）、細胞選択系、接着剤（例えば、セメント、クランプ、クリップ）、避妊具、子宮内デバイス、除細動器、線量計、電極、ポンプ（例えば、点滴ポンプ）フィルタ、塞栓形成デバイス、締結具、充填材、固定剤、グラフト、補聴器、心臓（ｃａｒｄｉｏ）若しくは心臓（ｈｅａｒｔ）－関連デバイス（例えば、ペースメーカー、心臓弁）、バッテリー若しくは電源、止血薬、失禁デバイス、椎体間固定デバイス、口腔内デバイス、レンズ、メッシュ、針、神経系刺激装置、パッチ、腹膜アクセス用デバイス、プレート、プラグ、圧力監視デバイス、リング、トランスポンダ、及びバルブが挙げられる。また、麻酔学、心臓病学、臨床化学、耳鼻咽喉学、歯学、胃腸病学、泌尿器科学、血液学、免疫学、微生物学、神経内科学、産科学／婦人科学、眼科学、整形外科学、病理学、物理療法学、放射線学、一般的若しくは形成手術、獣医学、精神医学、手術、及び／又は臨床中毒学の１つ以上において用いられるデバイスが含まれる。
本明細書に包含される移植可能な要素としては、ＦＤＡクラス１、２、又は３デバイス、例えば、無分類であるか、又は人道機器（ＨＵＤ）として分類されていない、若しくは分類されているデバイスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素としては、カプセル化された又は取り込まれた細胞又は組織が挙げられる。細胞又は組織は、ポリマー中にカプセル化され、又は取り込まれ得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、細胞、例えば、ポリマー封入構成要素（例えば、アルギン酸塩）中に配置された細胞を含む。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば神経系（例えば、末梢神経系（ＰＮＳ）又は中枢神経系（ＣＮＳ））、脈管系、骨格系、呼吸器系、内分泌系、リンパ系、生殖器系、又は胃腸管といった身体の特定の系を標的にするか又はそのような身体の特定の系に向けて設計される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ＣＮＳに標的化される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、血液、眼、脳、皮膚、肺、胃、口、耳、脚、足、手、肝臓、心臓、腎臓、骨、膵臓、脾臓、大腸、小腸、脊髄、筋肉、卵巣、子宮、膣、又は陰茎といった身体の特定の部分を標的にするか又はそのような身体の特定の部分に向けて設計される。
移植可能な要素（又は移植可能な要素全体）において用いられる構成要素又は材料は、以下の１つ以上に対して最適化され得る：生体適合性（例えば、免疫拒絶又は線維症を最小限とするもの；耐熱性；弾性；引張強度；耐薬品性（例えば、油、グリース、消毒剤、漂白剤、加工助剤、又は、デバイスの生産、使用、クリーニング、殺菌及び消毒において用いられる他の薬品に対する耐性）；電気特性；表面及び体積導電性又は抵抗性、絶縁耐力；比較トラッキング指数；機械的特性；保管寿命、長期耐久性滅菌能（例えばデバイスの意図される使用に係る特性を維持しつつも、例えば、水蒸気、乾熱、エチレンオキシド（ＥｔＯ）、電子ビーム、及び／又はガンマ線などの滅菌プロセスに耐える能力）、例えば、オートクレーブ／水蒸気条件に対する耐熱性、水蒸気滅菌に対する加水分解安定性、ＥｔＯに対する耐化学薬品性、高エネルギー放射線（例えば、電子ビーム、ＵＶ、及びγ）に対する耐性；又は結晶構造。
移植可能な要素は、インビボ（例えば、インビボで構造化形状を形成する注射物質（例えば体温で））又はエキソビボでアセンブルされ得る。
移植可能な要素は、ナノ次元の寸法を有していることが可能であり、例えば、ナノ粒子、例えば、本明細書に記載のポリマー、例えば、ＰＬＡから構成されるナノ粒子を含み得る。ナノ粒子は、例えば、マクロファージ及びクッパー細胞による取り込み（例えば、オプソニン作用と呼ばれるプロセス）を防止するよう；又はナノ粒子の循環半減期を変更するよう変性されている化学変性ナナノ粒子であり得る。ナノ粒子は、鉄ナノ粒子（注射液）（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ製の鉄ナノ粒子）を含み得る。例示的なナノ粒子は、Ｖｅｉｓｅｈ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ６２：２８４－３０４に記載されている。
移植可能な要素は、限定されないが、皮膚、粘膜表面、体腔、腹腔内（ＩＰ）空間、中枢神経系（ＣＮＳ）（例えば、脳又は脊髄）、末梢神経系、臓器（例えば、心臓、肝臓、腎臓、膀胱、膵臓、前立腺、脾臓、肺）、リンパ系、血管系、口腔、鼻腔、歯、歯茎、胃腸管、骨、股関節、脂肪組織（例えば、皮下脂肪）、筋肉組織、乳房組織、循環血液、眼、乳房、膣；子宮、神経に隣接する関節（例えば、膝関節、股関節又は脊椎）、及び上記のいずれかの上、その中若しくはその近くに位置する悪性又は非悪性腫瘍を含む、患者の身体の任意の部位内若しくは部位上へのインプラント、投与のために構成され得るか、又は投与、移植若しくは他の形で配置される。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、腹腔内（ＩＰ）空間、例えば、腹膜腔、網、網嚢内へのインプラント、投与のために構成されるか、又は移植若しくは配置される。網嚢（ｏｍｅｎｔａｌ ｂｕｒｓａ）としても知られている網嚢（ｌｅｓｓｅｒ ｓａｃ）は、網によって形成される、腹部に位置する空間を指し、例えば、大網、小網、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、胃脾間膜、副腎、及び膵臓にごく近接している。典型的には、網嚢は、網嚢孔（すなわち、ウィンズロー孔）を介して大網に結合されている。移植可能な要素は、腹腔内（ＩＰ）空間、腹膜腔（例えば、網、例えば、網嚢）内に移植若しくは投与されるか、又は注入若しくはカテーテルによって腹膜腔（例えば、網、例えば、網嚢）内の表面に配置され得る。網（例えば、網嚢）内への移植可能な要素のインプラント、投与又は配置についてのさらなる検討が、Ｍ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＣｅｌｌＲ４ ５（３）：ｅ２４１０に示されている。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ＣＮＳ、例えば、脳又は脊髄及びそれらの対応する組織及び体腔、例えば、頭蓋腔及び脊椎管を含む背側体腔内へのインプラント、投与のために構成されるか、又は移植、投与若しくは他の形で配置される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、脳内腔、例えば、実質内腔、脳室内腔、若しくは硬膜下腔内へのインプラント、投与のために構成されるか、又は移植、投与若しくは他の形で配置される。移植可能な要素は、ＣＮＳ内に移植されるか、又は頭蓋骨内に形成された孔を通してＣＮＳ内の表面に配置され、注入若しくはカテーテルによって送達され得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、眼内への、例えば、網膜、角膜、上皮、房水、又は硝子体腔（ｖｉｔｒｅａｌ ｓｐａｃｅ）などの、眼内の任意の表面又は空間のうちの１つ以上へのインプラント、投与のために構成されるか、又は移植、投与若しくは他の形で配置される。移植可能な要素は、眼内に移植されるか、又は切開及び／若しくは注入によって、眼内の表面に配置され得る。
移植可能な要素は、例えば、作用電極及び基準電極を含む電気化学センサといった電気化学センサを含み得る。例えば、電気化学センサは、分析物と反応して、眼装用デバイスが露出される体液中の分析物の濃度に関連するセンサ計測値を生成する、作用電極及び基準電極を含む。移植可能な要素は、例えば透明高分子材料中に少なくとも部分的に埋め込まれている凹面及び凸面の基材を有する、例えば透明高分子材料製の窓を含み得る。移植可能な要素はまた、アンテナ；並びに、電気化学センサ及びアンテナと電気的に接続されたコントローラの１つ以上を含む電子モジュールを備えていることが可能であり、ここで、コントローラは、電気化学センサを制御して、例えば装着できる移植可能な要素といった移植可能な要素が露出される体液中の分析物の濃度に関連するセンサ計測値を入手し、アンテナを用いてセンサ計測値を表示するよう構成されている。
移植可能な要素は、球状、回転楕円体、楕円体、ディスク、円柱体、円環体、立方体、スタジウム形状（ｓｔａｄｉｕｍｏｉｄ）、円錐体、角錐体、三角、矩形、正方形、若しくはロッド状などの任意の好適な形状であり得、又は湾曲した若しくは平坦な部分を含み得る。任意の形状の、湾曲した、又は平坦な移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー、又はその薬学的に許容可能な塩でコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されていてもよい。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１ミリメートル（ｍｍ）以下、又は０．２ｍｍ～１ｍｍの範囲内、例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１ｍｍのいずれかである、最大直線寸法（ＬＬＤ）、平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、０．５ｍｍ、１ｍｍ、又は１．５ｍｍ超であるＬＬＤ、平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の移植可能な要素は、１ｍｍ～８ｍｍ、１ｍｍ～６ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、１ｍｍ～３ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．５ｍｍ～８ｍｍ、１．５ｍｍ～６ｍｍ、１．５ｍｍ～５ｍｍ、１．５ｍｍ～４ｍｍ、１．５ｍｍ～３ｍｍ、１．５ｍｍ～２ｍｍ、２ｍｍ～８ｍｍ、２ｍｍ～７ｍｍ、２ｍｍ～６ｍｍ、２ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ～４ｍｍ、２ｍｍ～３ｍｍ、２．５ｍｍ～８ｍｍ、２．５ｍｍ～７ｍｍ、２．５ｍｍ～６ｍｍ、２．５ｍｍ～５ｍｍ、２．５ｍｍ～４ｍｍ、２．５ｍｍ～３ｍｍ、３ｍｍ～８ｍｍ、３ｍｍ～７ｍｍ、３ｍｍ～６ｍｍ、３ｍｍ～５ｍｍ、３ｍｍ～４ｍｍ、３．５ｍｍ～８ｍｍ、３．５ｍｍ～７ｍｍ、３．５ｍｍ～６ｍｍ、３．５ｍｍ～５ｍｍ、３．５ｍｍ～４ｍｍ、４ｍｍ～８ｍｍ、４ｍｍ～７ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、４ｍｍ～５ｍｍ、４．５ｍｍ～８ｍｍ、４．５ｍｍ～７ｍｍ、４．５ｍｍ～６ｍｍ、４．５ｍｍ～５ｍｍ、５ｍｍ～８ｍｍ、５ｍｍ～７ｍｍ、５ｍｍ～６ｍｍ、５．５ｍｍ～８ｍｍ、５．５ｍｍ～７ｍｍ、５．５ｍｍ～６ｍｍ、６ｍｍ～８ｍｍ、６ｍｍ～７ｍｍ、６．５ｍｍ～８ｍｍ、６．５ｍｍ～７ｍｍ、７ｍｍ～８ｍｍ、又は７．５ｍｍ～８ｍｍのサイズ範囲内である。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、０．５ｍｍ～１ｍｍ又は１ｍｍ～４ｍｍのＬＬＤ、平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ＬＬＤ、平均直径又はサイズ１ｍｍ～２ｍｍを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、球形及び上記の数値範囲のいずれかの範囲内の平均直径を有する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、材料の自由な流動を可能にするために、少なくとも１つの孔又は開口を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ～約１０μｍである。例えば、平均孔径は、０．１μｍ～１０μｍ、０．１μｍ～５μｍ、０．１μｍ～２μｍ、０．１５μｍ～１０μｍ、０．１５μｍ～５μｍ、０．１５μｍ～２μｍ、０．２μｍ～１０μｍ、０．２μｍ～５μｍ、０．２５μｍ～１０μｍ、０．２５μｍ～５μｍ、０．５μｍ～１０μｍ、０．７５μｍ～１０μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～２μｍ、２μｍ～１０μｍ、２μｍ～５μｍ、又は５μｍ～１０μｍであり得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ～１０μｍである。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ～５μｍである。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ～１μｍである。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、特定のサイズを超える材料が孔又は開口を通過するのを防ぐことが可能である。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、５０ｋＤ、７５ｋＤ、１００ｋＤ、１２５ｋＤ、１５０ｋＤ、１７５ｋＤ、２００ｋＤ、２５０ｋＤ、３００ｋＤ、４００ｋＤ、５００ｋＤ、７５０ｋＤ、１，０００ｋＤ超の材料が通過するのを防ぐことが可能である。
移植可能な要素（例えば、本明細書に記載の移植可能な要素）は、患者への移植又は投与のための調製物又は組成物として提供され得る。いくつかの実施形態において、調製物又は組成物中の移植可能な要素の少なくとも２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、例えば平均孔径といった本明細書に記載の特徴を有する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、数分間から数年間の範囲の様々な期間にわたって構成又は使用され得る。例えば、移植可能な要素は、約１時間～約１０年間にわたって構成又は使用され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、およそ以下の期間のいずれか：１～２４時間；１～７日間；１～４週間；１～２４か月；２～１０年間より長く、又はそれ以上にわたって構成又は使用される。移植可能な要素は、移植の予期される期間にわたって機能するように構成され、例えば、予期される期間のすべて又は一部についてＰＦＯによる不活性化に耐性であるよう構成され得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、患者の損傷を生じずに、又は周囲組織の崩壊をあまり生じずに、患者から容易に取り出し可能である。一実施形態において、移植可能な要素は、例えば、低侵襲手術による挿入、摘出、又は切除によって、周囲組織からの移植可能な要素の最小限の分離を伴って又は手術による分離を伴わずに取り出し可能である。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７６１５号パンフレット、国際公開第２０１９／１６９３３３号パンフレット、又は米国特許出願公開第２０１６－００３０３５９号明細書のいずれかに開示されている移植可能な要素でない。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物に付随している。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で共有結合的に修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーを含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー及び移植可能な要素内に完全に又は部分的に配置される細胞を含む。
いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）を含む移植可能な要素の表面が、式（ＩＩ）の化合物で化学修飾される。いくつかの実施形態において、表面は、移植可能な要素の外表面又は内表面を含む。いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）を含む移植可能な要素の表面（例えば、外表面）は、式（ＩＩ）の化合物で化学修飾される。いくつかの実施形態において、表面（例えば、外表面）は、式（ＩＩ）の化合物に共有結合される。
移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含むポリマーでコーティングされ得る。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素の例えば内表面又は外表面といった表面に配置される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素に付随している封入構成要素の例えば内表面又は外表面といった表面に配置される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表面全体に均等に分布させられる。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表面全体に不均等に分布させられる。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、又はその封入構成要素）は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされている（例えば、部分的又は全体が被覆されている）。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、又はその封入構成要素）は、式（ＩＩ）の化合物の単一層でコーティングされている。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物の多層（例えば、少なくとも２層、３層、４層、５層、１０層、２０層、５０層又はそれ以上）でコーティングされている。
一実施形態において、移植可能な要素の表面の第１の部分は、式（ＩＩ）の化合物を含み、移植可能な要素の第２の部分は化合物を含まないか、又は、化合物の密度が実質的に低い。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む材料で対称的にコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーで非対称的にコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている。例えば、例示的な移植可能な要素は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーで、部分的にコーティングされていてもよい（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は９９．９％コーティング）。
式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている例示的な移植可能な要素は、自己組織化（例えば、ブロックコポリマー、吸着（例えば、競合的吸着）、相分離、微細化、又はマスキングを介して）によるなどの当該技術分野において公知の任意の方法を用いて調製され得る。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、２つ以上の異なる物理化学的特性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の異なる物理化学的特性）を示す表面を含む。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーによる例示的な移植可能な要素の表面のコーティング又は化学的誘導体化は、所与の面積当たりの結合している化合物の平均数、例えば密度として記載されている。例えば、例示的な移植可能な要素のコーティング又は化学的誘導体化の密度は、例えば、前記移植可能な要素の表面又は内部において、０．０１、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、５０、７５、１００、２００、４００、５００、７５０、１，０００、２，５００、又は５，０００化合物／平方μｍ又は平方ｍｍであり得る。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含まない以外は同一の移植可能な要素と比して低減された免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）を有し得る。免疫応答のマーカーは、以下の１つ以上である：ＰＦＯ、カテプシンレベル、又は例えばＥＬＩＳＡにより計測される、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－４、ＣＣＬ２、若しくはＣＣＬ４といった免疫応答のマーカーのレベル。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素に対する免疫応答は、少なくとも約１パーセント且つ約１００パーセント以下、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は９９パーセント低下される。いくつかの実施形態において、低下された免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）は、約３０分間、１時間、６時間、１２時間後のいずれか、約１日、２日間、３日間又は４日間、約１週間又は２週間後のいずれか、約１か月、２か月、３か月、６か月後のいずれか又はそれ以上の期間後に計測される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物でコーティングされているか、又は式（ＩＩ）の化合物を含む層（例えば、ポリマー層）中にカプセル化される。
移植可能な要素は、滑らかな表面を有し得、又は隆起、くぼみ、穴、スリット、若しくは孔、又はこれらのいずれかの組み合わせを含み得る。前記隆起、くぼみ、穴、スリット又は孔は、任意のサイズ、例えば、１０μｍ～約１ｎｍ、約５μｍ～約１ｎｍ、約２．５μｍ～約１ｎｍ、１μｍ～約１ｎｍ、５００ｎｍ～約１ｎｍ、又は約１００ｎｍ～約１ｎｍであり得る。滑らかな表面又は隆起、くぼみ、穴、スリット、若しくは孔、又はこれらのいずれかの組み合わせは、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されていてもよい。
一実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾された、本明細書に記載のポリマーのいずれかを含む。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、少なくとも０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、０．１～１０重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、０．１～２重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、２～４重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、４～８重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、定量的アミンアッセイを用いて測定される際、５～５０％の式（ＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、定量的アミンアッセイを用いて測定される際、１０～５０％の式（ＩＩ）の化合物、例えば、１５～４５％の式（ＩＩ）の化合物、１５～４０％の式（ＩＩ）の化合物、１５～３５％の式（ＩＩ）の化合物、１５～３０％の式（ＩＩ）の化合物、２０～４５％の式（ＩＩ）の化合物、２０～４０％の式（ＩＩ）の化合物、２０～３５％の式（ＩＩ）の化合物、又は２０～３０％の式（ＩＩ）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）で修飾されたアルギン酸塩（例えば、本明細書に記載のアルギン酸塩のいずれか）を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ａ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ｃ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ｄ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ｅ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ－ｆ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。
いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、表２に示される化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物４００で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物４０１で修飾されたアルギン酸塩を含む。
［細胞及び治療薬］
本開示の移植可能な要素は、限定されないが：脂肪細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵島細胞、間葉系幹細胞、周皮細胞、上記のいずれかのサブタイプ、上記のいずれかに由来する細胞、人工多能性幹細胞に由来する細胞及び上記のいずれかの１つ以上の混合物を含む、多種多様な様々な細胞型（例えば、ヒト細胞）を含み得る。例示的な細胞型としては、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９５０５５号パンフレットに記載されている細胞型が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の移植可能な要素は、複数の細胞を含む。一実施形態において、複数の細胞は、本明細書に記載の移植可能な要素内にカプセル化される前に、細胞懸濁液の形態である。懸濁液中の細胞は、（例えば、単層細胞培養物からの）単一の細胞の形態であり得、又は例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ若しくはマトリックス）上に配置された、又は細胞の３次元凝集体（例えば、細胞クラスター若しくはスフェロイド）としての別の形態で提供され得る。細胞懸濁液は、複数の細胞クラスター（例えば、スフェロイドとして）又はマイクロキャリアを含み得る。いくつかの実施形態において、デバイスは、膵島細胞を含まず、グルコース応答性の方式でインスリンを産生することが可能な細胞を含まない。
本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態の予防又は処置のための治療薬を産生する又は産生することが可能な細胞を特徴とする。一実施形態において、細胞は、組み換え細胞である。一実施形態において、細胞は、刺激、例えば、化学信号を感知し、刺激に応答して治療薬を発現するように操作される。治療薬は、核酸（例えば、ヌクレオチド、ＤＮＡ、若しくはＲＮＡ）、ポリペプチド、脂質、糖（例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、若しくは多糖）、又は小分子（これらはそれぞれ、以下にさらに説明される）などの任意の生物学的物質であり得る。例示的な治療薬としては、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９５０５５号パンフレットに列挙されている薬剤が挙げられる。
いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）は、核酸を産生する。本明細書に記載の細胞によって産生される核酸は、サイズが様々であり得、１つ以上のヌクレオシド又はヌクレオチド、例えば、２、３、４、５、１０、２５、５０超、又はそれ以上のヌクレオシド又はヌクレオチドを含有する。いくつかの実施形態において、核酸は、ＲＮＡ又はＤＮＡの短い断片であり、例えば、レポーターとして又は診断目的のために使用され得る。例示的な核酸としては、単一のヌクレオシド又はヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミジン、シチジン、グアノシン、ウリジン一リン酸、イノシン一リン酸）、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ）、及びＤＮＡ（例えば、ベクター、染色体ＤＮＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、核酸は、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、又はそれ以上の平均分子量（単位ｋＤ）を有する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、ペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質）、例えば、ホルモン、酵素、サイトカイン（例えば、－炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン）、増殖因子、凝固因子、又はリポタンパク質である。移植可能な要素中の細胞によって産生されるペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質、例えば、ホルモン、増殖因子、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、抗体分子、酵素、サイトカイン、サイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはサイトカイン受容体を含むキメラタンパク質）は、天然のアミノ酸配列を有することができ、又は天然の配列の変異体を含み得る。変異体は、基準の天然の配列に対する、天然又は非天然のアミノ酸置換、突然変異、欠失又は付加であり得る。天然のアミノ酸配列は、多型変異体であり得る。天然アミノ酸配列は、ヒト又は非ヒトアミノ酸配列であり得る。いくつかの実施形態において、天然のアミノ酸配列又はその天然の変異体は、ヒト配列である。さらに、本発明と共に使用するためのペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質）は、何らかの方法で、例えば、化学又は酵素修飾（例えば、グリコシル化、リン酸化）によって修飾され得る。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、タンパク質は、５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、５００、又はそれ以上の平均分子量（単位ｋＤ）を有する。
いくつかの実施形態において、タンパク質はホルモンである。例示的なホルモンとしては、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、オキシトシン、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、チロキシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、アルドステロン、コルチゾール、エピネフリン、グルカゴン、インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、及びテストステロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、又はプロインスリン）である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、メチオン（ｍｅｔｈｉｏｎｅ）－ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ－フェニルアラニンヒト成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンである。いくつかの実施形態において、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、又はプロインスリン）でない。
いくつかの実施形態において、タンパク質は、増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、及びインスリン様増殖因子－Ｉ及び－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ）である。
いくつかの実施形態において、タンパク質は、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、例えば、血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、凝固、すなわち、血液が液体から固体又はゲルへと変換される過程に関与するタンパク質である。例示的な凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）及び凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）としては、第Ｉ因子（例えば、フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（例えば、プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（例えば、組織因子）、第Ｖ因子（例えば、プロアクセレリン、不安定因子）、第ＶＩ因子、第ＶＩＩ因子（例えば、安定因子、プロコンバーチン）、第ＶＩＩＩ因子（例えば、抗血友病因子Ａ）、第ＶＩＩＩＣ因子、第ＩＸ因子（例えば、抗血友病因子Ｂ）、第Ｘ因子（例えば、スチュアート・プロワー因子）、第ＸＩ因子（例えば、血漿トロンボプラスチン前駆物質）、第ＸＩＩ因子（例えば、ハーゲマン因子）、第ＸＩＩＩ因子（例えば、フィブリン安定化因子）、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン、ヘパリン補因子ＩＩ、高分子量キニノーゲン（例えば、フィッツジェラルド因子）、抗トロンビンＩＩＩ、及びフィブロネクチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、プロテインＣなどの抗凝固因子である。
いくつかの実施形態において、タンパク質は抗体分子である。本明細書において用いられるところ、「抗体分子」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖又はその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）を含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖を含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合若しくは機能的断片を含む。実施形態において、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合し、例えば、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子である。実施形態において、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。実施形態において、多特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。実施形態において、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
任意のクラスの全免疫グロブリン、その断片、及び抗体の抗原結合可変ドメインを少なくとも含む合成タンパク質を含む様々なタイプの抗体分子が、本明細書に記載の移植可能な要素中の細胞によって産生され得る。抗体分子は、抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４などのＩｇＧ抗体であり得る。抗体分子は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖可変領域などを含む抗原結合断片の形態であり得る。抗体は、ポリクローナル又はモノクローナル（ｍＡｂ）であり得る。モノクローナル抗体は、それらが標的抗原に特異的に結合し、及び／又は所望の生物活性を示す限り、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は同種である一方、鎖の残りの部分が、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は同種である「キメラ」抗体、並びにこのような抗体の断片を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体分子は、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）である。記載される抗体はまた、所望の機能を仲介する際の抗体の有効性を高めるために、組み換え手段、例えばアミノ酸の欠失、付加又は置換によって修飾され得る。例示的な抗体としては、抗β－ガラクトシダーゼ、抗コラーゲン、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ４０、抗ＨＥＲ２、抗ＩＬ－１、抗ＩＬ－４、抗ＩＬ６、抗ＩＬ－１３、抗ＩＬ１７、抗ＩＬ１８、抗ＩＬ－２３、抗ＩＬ－２８、抗ＩＬ－２９、抗ＩＬ－３３、抗ＥＧＦＲ、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＤＦ、抗フラジェリン、抗ＩＦＮ－α、抗ＩＦＮ－β、抗ＩＦＮ－γ、抗マンノース受容体、抗ＶＥＧＦ、抗ＴＬＲ１、抗ＴＬＲ２、抗ＴＬＲ３、抗ＴＬＲ４、抗ＴＬＲ５、抗ＴＬＲ６、抗ＴＬＲ９、抗ＰＤＦ、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、又は抗神経成長因子抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、抗神経成長因子抗体（例えば、フルラヌマブ、ファシヌマブ、タネズマブ）である。
いくつかの実施形態において、タンパク質は、例えば腫瘍壊死因子α及びβ、それらの受容体及びそれらの誘導体、レニンを含む、サイトカイン若しくはサイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはそれらの受容体を含むキメラタンパク質；リポタンパク質；コルヒチン；コルチコトロピン；バソプレシン；ソマトスタチン；リプレシン；パンクレオザイミン；ロイプロリド；α－１－アンチトリプシン；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ；ボンベシン；トロンビン；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（活性化正常Ｔ細胞における発現及び分泌調節性（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌｌｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ））；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ－１－α）；ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン；ミュラー管抑制因子；レラキシンＡ－鎖；レラキシンＢ－鎖；プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；絨毛性ゴナドトロピン；β－ラクタマーゼなどの微生物タンパク質；ＤＮａｓｅ；インヒビン；アクチビン；ホルモン又は増殖因子の受容体；インテグリン；プロテインＡ又はＤ；リウマチ因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；上皮増殖因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３、ＴＧＦ－β４、又はＴＧＦ－β５を含むＴＧＦ－α及びＴＧＦ－βなどの形質転換増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子－Ｉ及び－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ）；ｄｅｓ（１－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子結合タンパク質；ＣＤ－３、ＣＤ－４、ＣＤ－８、及びＣＤ－１９などのＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；インターフェロン－α（例えば、インターフェロン．α．２Ａ）、－β、－γ、－λ及びコンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＧ－ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；プロスタグランジンなどの生殖阻害剤；生殖促進剤；調節タンパク質；イムノアドヘシンなどの、抗体（その断片を含む）及びキメラタンパク質；これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグ及び類似体、並びにこれらの化合物、又はそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ及び類似体の薬学的に許容可能な塩である。好適なタンパク質又はペプチドは、天然又は組み換えであってもよく、例えば、融合タンパク質が挙げられる。
本明細書に記載の移植可能な要素中の細胞によって産生されるポリペプチド（例えば、タンパク質）の例としては、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２（ＭＣＰ－１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ－１α）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ－１β）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９（ＣＣＬ１０）、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１（ＫＣ）、ＣＸＣＬ２（ＳＤＦ１ａ）、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８（ＩＬ８）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸ３ＣＬ１、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ（ＬＴＡ）、ＴＮＦＣ（ＬＴＢ）、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０ＬＧ）、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ７、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＥＤＡ、ＩＬ２、ＩＬ１５、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ２１、ＩＬ３、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ１１、ＩＬ２７、ＩＬ３０、ＩＬ３１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＣＴＦ１、ＩＬ１２ａ、ＩＬ１２ｂ、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＬ３５、ＩＬ１４、ＩＬ１６、ＩＬ３２、ＩＬ３４、ＩＬ１０、ＩＬ２２、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２４、ＩＬ２６、ＩＬ２９、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＬ２８、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＫ、ＩＦＮＷ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１Ａ（ＩＬ１Ｆ１）、ＩＬ１Ｂ（ＩＬ１Ｆ２）、ＩＬ１Ｒａ（ＩＬ１Ｆ３）、ＩＬ１Ｆ５（ＩＬ３６ＲＮ）、ＩＬ１Ｆ６（ＩＬ３６Ａ）、ＩＬ１Ｆ７（ＩＬ３７）、ＩＬ１Ｆ８（ＩＬ３６Ｂ）、ＩＬ１Ｆ９（ＩＬ３６Ｇ）、ＩＬ１Ｆ１０（ＩＬ３８）、ＩＬ３３（ＩＬ１Ｆ１１）、ＩＬ１８（ＩＬ１Ｇ）、ＩＬ１７、ＫＩＴＬＧ、ＩＬ２５（ＩＬ１７Ｅ）、ＣＳＦ１（Ｍ－ＣＳＦ）、ＣＳＦ２（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＣＳＦ３（Ｇ－ＣＳＦ）、ＳＰＰ１、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ３Ｌ２、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ４Ｌ２、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＡＩＭＰ１（ＳＣＹＥ１）、ＭＩＦ、Ａｒｅｇ、ＢＣ０９６４４１、Ｂｍｐ１、Ｂｍｐ１０、Ｂｍｐ１５、Ｂｍｐ２、Ｂｍｐ３、Ｂｍｐ４、Ｂｍｐ５、Ｂｍｐ６、Ｂｍｐ７、Ｂｍｐ８ａ、Ｂｍｐ８ｂ、Ｃ１ｑｔｎｆ４、Ｃｃｌ２１ａ、Ｃｃｌ２７ａ、Ｃｄ７０、Ｃｅｒ１、Ｃｋｌｆ、Ｃｌｃｆ１、Ｃｍｔｍ２ａ、Ｃｍｔｍ２ｂ、Ｃｍｔｍ３、Ｃｍｔｍ４、Ｃｍｔｍ５、Ｃｍｔｍ６、Ｃｍｔｍ７、Ｃｍｔｍ８、Ｃｒｌｆ１、Ｃｔｆ２、Ｅｂｉ３、Ｅｄｎ１、Ｆａｍ３ｂ、Ｆａｓｌ、Ｆｇｆ２、Ｆｌｔ３ｌ、Ｇｄｆ１０、Ｇｄｆ１１、Ｇｄｆ１５、Ｇｄｆ２、Ｇｄｆ３、Ｇｄｆ５、Ｇｄｆ６、Ｇｄｆ７、Ｇｄｆ９、Ｇｍ１２５９７、Ｇｍ１３２７１、Ｇｍ１３２７５、Ｇｍ１３２７６、Ｇｍ１３２８０、Ｇｍ１３２８３、Ｇｍ２５６４、Ｇｐｉ１、Ｇｒｅｍ１、Ｇｒｅｍ２、Ｇｒｎ、Ｈｍｇｂ１、Ｉｆｎａ１１、Ｉｆｎａ１２、Ｉｆｎａ９、Ｉｆｎａｂ、Ｉｆｎｅ、Ｉｌ１７ａ、Ｉｌ２３ａ、Ｉｌ２５、Ｉｌ３１、Ｉｌｔｉｆｂ、Ｉｎｈｂａ、Ｌｅｆｔｙ１、Ｌｅｆｔｙ２、Ｍｓｔｎ、Ｎａｍｐｔ、Ｎｄｐ、Ｎｏｄａｌ、Ｐｆ４、Ｐｇｌｙｒｐ１、Ｐｒｌ７ｄ１、Ｓｃｇ２、Ｓｃｇｂ３ａ１、Ｓｌｕｒｐ１、Ｓｐｐ１、Ｔｈｐｏ、Ｔｎｆｓｆ１０、Ｔｎｆｓｆ１１、Ｔｎｆｓｆ１２、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｔｎｆｓｆ１４、Ｔｎｆｓｆ１５、Ｔｎｆｓｆ１８、Ｔｎｆｓｆ４、Ｔｎｆｓｆ８、Ｔｎｆｓｆ９、Ｔｓｌｐ、Ｖｅｇｆａ、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ７ａ、Ｘｃｌ１、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、膵島アミロイドポリペプチド、ミュラー管抑制因子又はホルモン、アディポネクチン、コルチコトロピン、アンジオテンシン、バソプレシン、アルギニンバソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、消化管抑制ポリペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、インヒビン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、メラノサイト刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、サイロトロピン、サイロトロピン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、アンドロゲン、α－グルコシダーゼ（酸性マルターゼとしても知られている）、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲン脱分枝酵素、ホスホフルクトキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、乳酸脱水素酵素、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ、カルニチン、及びミオアデニル酸デアミナーゼが挙げられる。
いくつかの実施形態において、タンパク質は、補充療法又は補充タンパク質である。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、例えば、第ＶＩＩＩ因子（例えば、天然のヒト第ＶＩＩＩ因子アミノ酸配列若しくはその変異体を含む）又は第ＩＸ因子（例えば、天然のヒト第ＩＸ因子アミノ酸配列若しくはその変異体を含む）である。
いくつかの実施形態において、細胞は、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組み換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒト組織に由来し、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組み換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、組み換え第ＶＩＩＩ因子は、Ｂドメイン欠失組み換え第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤ）である。
いくつかの実施形態において、細胞は、ヒト組織に由来し、第ＩＸ因子、例えば、組み換え第ＩＸ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、細胞は、第ＩＸ因子、例えば、野生型ヒト第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、又はその多型変異体を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、細胞は、野生型ＦＩＸタンパク質（ＦＩＸ－ＧＩＦ）の機能獲得（ＧＩＦ）変異体を発現するように組み換えられ、ここで、ＧＩＦ変異体は、対応する野生型ＦＩＸより高い比活性度を有する。
いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、酵素、例えば、α－ガラクトシダーゼ、α－Ｌ－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、又はＮ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）である。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、酵素、例えば、α－ガラクトシダーゼＡである（例えば、天然のヒトα－ガラクトシダーゼＡアミノ酸配列又はその変異体を含む）。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、サイトカイン又は抗体である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、糖、例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、又は多糖である。いくつかの実施形態において、糖は、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、又はヘプトース部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、直鎖単糖又は環化単糖を含む。いくつかの実施形態において、糖は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノース、マンノース、アラビノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、マンノサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、又はグルロン酸部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、タンパク質に結合される（例えば、Ｎ－結合型グリカン又はＯ－結合型グリカン）。例示的な糖としては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、ラムノース、スクロース、リボース、キシロース、シアル酸、マルトース、アミロース、イヌリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナン、レクチン、ペクチン、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、キチン、アミロペクチン、又はグリコーゲンが挙げられる。いくつかの実施形態において、治療薬は、糖アルコールである。
いくつかの実施形態において、治療薬は脂質である。脂質は、疎水性又は両親媒性であってもよく、リポソーム、小胞、若しくは膜などの三次構造を形成するか、又はリポソーム、小胞、若しくは膜に挿入され得る。脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、又はスフィンゴ脂質を含み得る。本明細書に記載の細胞によって産生される脂質の例としては、アナンダミド、ドコサヘキサエン酸、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、エイコサノイド、トリグリセリド、カンナビノイド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、エストロゲン、アンドロステロン、テストステロン、コレステロール、カロテノイド、キノン、ヒドロキノン、又はユビキノンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、治療薬は小分子である。小分子は、細胞によって産生される天然産物を含み得る。いくつかの実施形態において、小分子は、利用可能性が不十分であり、又はリピンスキーのルールオブファイブと適合しない（小分子がヒトにおける経口で有効な薬物である見込みがあるかどうかを推定するのに使用される一連の指針；例えば、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ４６：２－３６を参照のこと）。例示的な小分子天然産物としては、抗菌薬（例えば、カルモナム、ダプトマイシン、フィダキソマイシン、ホスホマイシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン硫酸塩、ミオカマイシン、ムピロシン、ネチルマイシン硫酸塩、テイコプラニン、チエナマイシン、リファマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン）、抗寄生虫薬（例えば、アルテミシニン、イベルメクチン）、抗癌剤（例えば、ドキソルビシン、アクラルビシン、アミノレブリン酸、アルグラビン、オマセタキシンメペスクシナート、パクリタキセル、ペントスタチン、ペプロマイシン、ロミデプシン、トラベクテジン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クロモマイシンＡ、ダウノルビシン、ロイコボリン、ネオカルジノスタチン、ストレプトゾシン、トラベクテジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、抗糖尿病薬（例えば、ボグリボース）、中枢神経系薬剤（例えば、Ｌ－ドパ、ガランタミン、ジコノチド）、スタチン（例えば、メバスタチン）、抗真菌薬（例えば、フマギリン、シクロスポリン）、１－デオキシノジリマイシン、及びテオフィリン、ステロール（コレステロール、エストロゲン、テストステロン）が挙げられる。さらなる小分子天然産物が、Ｎｅｗｍａｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．（２０１６）Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ７９：６２９－６６１及びＢｕｔｌｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｐ ３１：１６１２－１６６１に記載されている。
いくつかの実施形態において、細胞は、非タンパク質又は非ペプチド小分子を合成するように組み換えられる。例えば、実施形態において、細胞は、スタチン（例えば、タウロスタチン（ｔａｕｒｏｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、フルバスタチン、又はアトルバスタチン）を産生し得る。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、植物抗原、環境抗原、又は腫瘍抗原）である。抗原は、免疫賦活性である、すなわち、免疫応答を刺激するか又はそれが由来する生物又は分子に対して有効な免疫を提供することが可能であると当業者によって認識される。抗原は、核酸、ペプチド、タンパク質、糖、脂質、又はこれらの組み合わせであり得る。
本明細書に記載の細胞、例えば、組み換え細胞、例えば、組み換えＲＰＥ細胞は、単一の治療薬又は複数の治療薬を産生し得る。いくつかの実施形態において、細胞は、単一の治療薬を産生する。いくつかの実施形態において、細胞のクラスターは、単一の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態において、クラスター中の細胞の少なくとも約１パーセント、又は約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、又は９９パーセントが、単一の治療薬（例えば、本明細書に記載の治療薬）を産生する。いくつかの実施形態において、細胞は、複数の治療薬、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の治療薬を産生する。いくつかの実施形態において、細胞のクラスターは、複数の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態において、クラスター中の細胞の少なくとも約１パーセント、又は約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、又は９９パーセントが、複数の治療薬（例えば、本明細書に記載の治療薬）を産生する。
治療薬は、関連し得るか又は複合体を形成し得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、活性形態で細胞から分泌又は放出される。いくつかの実施形態において、治療薬は、不活性形態で、例えば、プロドラッグとして、細胞から分泌又は放出される。後者の場合、治療薬は、酵素などの下流の薬剤によって活性化され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、細胞から分泌又は放出されず、細胞内に維持される。例えば、治療薬は、好ましくない物質の解毒又は代謝に関与する酵素に含まれていてもよく、好ましくない物質の解毒又は代謝が、細胞内で起こる。
［処置方法］
式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素の投与又は移植によって、患者における疾病、障害、又は状態を予防又は処置するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の少なくとも１つの症状を直接又は間接的に低減又は軽減する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の発症を予防するか又は遅らせる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば神経系（例えば、末梢又は中枢神経系）、脈管系、骨格系、呼吸器系、内分泌系、リンパ系、生殖器系又は胃腸管といった身体の系に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、血液、眼、脳、皮膚、肺、胃、口、耳、脚、足、手、肝臓、心臓、腎臓、骨、膵臓、脾臓、大腸、小腸、脊髄、筋肉、卵巣、子宮、膣又はペニスといった身体の一部に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、又は状態は、神経変性疾患、糖尿病（１型又は２型）、心臓病、自己免疫疾患、癌、肝疾患、ライソゾーム蓄積症、血液凝固障害又は凝固障害、整形外科状態、アミノ酸代謝障害である。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は神経変性疾患である。例示的な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び脳性麻痺（ＣＰ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、神経核内封入体病（ＮＩＨＩＤ）、レビー小体型認知症、ダウン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、プリオン病、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、パンチドランカー、びまん性神経原線維変化病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ニーマン・ピック病３型、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脊髄小脳失調症、ピック病及び歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、強皮症、多発性硬化症、狼瘡又は過敏症といった自己免疫疾患である。
いくつかの実施形態において、疾病は、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、肝硬変、ＮＡＳＨといった肝臓病である。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は癌である。例示的な癌としては、白血病、リンパ腫、メラノーマ、肺癌、脳癌（例えば、グリア芽細胞腫）、肉腫、膵癌、腎臓癌、肝臓癌、精巣癌、前立腺癌又は子宮癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は整形外科状態である。例示的な整形外科状態としては、骨粗鬆症、骨壊死、パジェット病又は骨折が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態はライソゾーム蓄積症である。例示的なライソゾーム蓄積症としては、ゴーシェ病（例えば、タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ）、テイザックス病、ファブリー病、ファーバー病、ハーラー症候群（ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）としても知られる）、ハンター症候群、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症、ニーマン・ピック病、サラ病、サンフィリポ症候群（ムコ多糖症ＩＩＩＡ型（ＭＰＳ３Ａ）としても知られる）、多発性スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群、異染性白質萎縮症、クラッベ病、シャイエ症候群、ハーラー・シャイエ症候群、スライ症候群、ヒアルロニダーゼ欠損症、ポンペ病、ダノン病、ガングリオシド蓄積症又はモルキオ症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、血液凝固障害又は凝固障害である。例示的な血液凝固障害又は凝固障害としては、血友病（例えば、血友病Ａ又は血友病Ｂ）、ヴォン・ヴィレブランド病、血小板減少症、尿毒症、ベルナール・スーリエ症候群、第ＸＩＩ因子欠乏症、ビタミンＫ欠乏症又は先天性無フィブリノゲン血症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、フェニルケトン尿症、チロシン血症（例えば、タイプ１又はタイプ２）、アルカプトン尿症、ホモシスチン尿症、高ホモシステイン血症、カエデ糖症といったアミノ酸代謝障害である。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、高脂血症、高コレステロール血症、ガラクトース血症といった脂肪酸代謝疾患である。
いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、レッシュ・ナイハン症候群といったプリン又はピリミジン代謝障害である。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、又は状態は、１型糖尿病及び／又は２型糖尿病でない。
本発明は、本明細書に記載の疾病、障害、又は状態に罹患しているか又は罹患している疑いのある患者を同定するための方法をさらに含み、このような同定の後、例えば、封入構成要素によって任意選択によりカプセル化され、及び本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物で任意選択により修飾された細胞を含む移植可能な要素、又はその組成物を患者に投与する。一実施形態において、患者はヒトである。
［実施例］
本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るよう、以下の実施例が記載されている。本出願に記載されている合成及び生物学的実施例は、本明細書において提供されている化合物、組成物、デバイス、及び方法を例示するために提供されており、その範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。
本明細書において提供されている化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素、及びその組成物は、当業者に周知であり得る以下に記載される特定の合成プロトコルに対する変更を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に記載されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件が、使用される特定の反応剤又は溶媒に関して変化し得るが、このような条件は、日常的な最適化手順によって、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかであろうように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすのを防ぐために、従来の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための好適な保護基並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基、並びにそれらの導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその中に引用される参考文献に記載されている。
本発明の例示的な化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素、及び組成物が、以下に記載される手法のいずれかを用いて調製され得る。
［実施例１：例示的な化合物の合成］
［一般的なプロトコル］
以下の手順は、化学修飾された移植可能な要素の調製のための例示的な化合物を調製する方法を説明するものである。本明細書において提供されている化合物は、容易に入手可能である出発材料から、当業者に周知であろう以下に記載の特定の合成プロトコルに対する修正をしながら調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶剤、圧力等）が提示されている場合、別段の定めがある場合を除き、他のプロセス条件もまた用いることが可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は用いられる特定の反応体又は溶剤によって様々であり得るが、このような条件は、ルーチン的な最適化手法で当業者によって判定可能である。
さらに、当業者には明らかであろうとおり、一定の官能基が望ましくない反応に供されることを防止するために従来の保護基が必要であり得る。保護及び脱保護に関する、特定の官能基に係る好適な保護基の選択、並びに、好適な条件は、技術分野において周知である。例えば、数多くの保護基、並びに、その導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び、その中で引用されている文献において記載されている。
［１，４－置換トリアゾールを得るためのヒュスゲン環化付加］
銅触媒ヒュスゲン［３＋２］環化付加を用いて、トリアゾール系化合物、並びに、その組成物、デバイス及び材料を調製した。範囲及び典型的なプロトコルは多くのレビューの主題となっている（例えば、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．ａｎｄ Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００８）１０８：２９５２－３０１５；Ｈｅｉｎ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（２０１０）３９（４）：１３０２－１３１５）。
Figure 2023506786000068
上記の実施例において、アジドは、結合要素Ａを含有する画分における反応性部分であるが、一方で、アルキンは、側基Ｚの反応性構成要素である。以下に示されているとおり、これらの官能性のハンドルを交換して、構造的に関連しているトリアゾール生成物を生成することが可能である。これらの代替物の調製は同様であり、特別な考察を必要とはしない。
Figure 2023506786000069
ヨウ化物から開始される典型的なヒュスゲン環化付加手法の概要を以下に記載する。いくつかの事例において、ヨウ化物は、安全性のために反応の経過中にアジドに変換される。
Figure 2023506786000070
アジ化ナトリウム（１．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム、（０．１当量）ｔ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）のメタノール（１．０Ｍ）中の溶液を窒素を通気させて脱気し、アセチレン（１当量）及びヨウ化アリール（１．２当量）で処理した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、５５℃で１６時間温めた。次いで、反応を室温に冷却し、漏斗を通してろ過し、フィルタケーキをメタノールで洗浄した。組み合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇシリカ、ジクロロメタン中に０～４０％の勾配（３％水性水酸化アンモニウム、２２％メタノール、残量ジクロロメタン）を介して精製して、所望の目標材料を得た。
アジドから開始される典型的なヒュスゲン環化付加手法の概要を以下に記載する。
Figure 2023506786000071
トリス［（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］アミン（０．２当量）、トリエチルアミン（０．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）のメタノール（０．４Ｍ、制限試薬）中の溶液を、アセチレン（１．０当量）で処理し、０℃に冷却した。反応を３０分間かけて室温に温め、次いで、５５℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ジクロロメタン中に０～１００％の勾配（３％水性水酸化アンモニウム、２２％メタノール、残量ジクロロメタン）で精製して、所望の目標材料を得た。
［１，５－置換トリアゾールを得るためのヒュスゲン環化付加］
ヒュスゲン［３＋２］環化付加をまた、ルテニウム触媒を伴って行い、選択的に１，５－二置換生成物を得た（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１５９９８－１５９９９；Ｂｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，８９２３－８９３０に記載されているとおり。）。
Figure 2023506786000072
既述のとおり、以下に示されているとおり、アジド及びアルキン基を交換して、同様のトリアゾールを形成し得る。
Figure 2023506786000073
典型的な手法を以下に記載する：アルキン（１当量）及びアジド（１当量）のジオキサン（０．８Ｍ）中の溶液を、ペンタメチルシクロ－ペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（０．０２当量）のジオキサン（０．１６Ｍ）中の溶液に滴下した。バイアルを窒素でパージし、シールし、混合物を６０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、必要とされた化合物を得た。
［化合物３０１の合成］
［工程１：３－メチルスルホニル－１－プロパ－２－イニル－アゼチジンの合成］
水素化ナトリウム（６．７０ｇ、１７４．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中で撹拌した。３－メチルスルホニルアゼチジン塩酸塩（１５ｇ、８７．３９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で３０分間撹拌した。次に、３－ブロモプロパ－１－イン（１２．９９ｇ、８７．３９ｍｍｏｌ、９．７０ｍＬ、８０％の純度）を滴下して加えた。反応混合物を、一晩、０℃から室温まで撹拌し、次に、形成された固体を、ブフナー漏斗に通してろ過し、塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に再溶解させた。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（約２０ｇ）を加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。乾燥した粉末を６５ｇのＩＳＣＯサンプルカートリッジに充填し、粗生成物を、０～５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する３３０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム上で精製した。純粋な生成物を、ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ヨウ素染色）誘導によって収集して、８．０８ｇ（５３．３７％）の表題生成物をワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８３（ｄｑ，Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１１ＮＳＯ２についての計算値、１７４．０５８３；実測値１７４．０５８。
［工程２：２－［２－［２－［２－［４－［（３－メチルスルホニルアゼチジン－１－イル）メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミンの合成］
３－メチルスルホニル－１－プロパ－２－イニル－アゼチジン（８．０５ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながら室温でメタノール（２５０ｍＬ）に溶解させた。トリス［（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］－アミン（５．４２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８８５．０１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を続いて加え、懸濁液を０℃に冷却した。２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタンアミン（１１．８７ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ、１０．７９ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温まで温め、次に、５５℃で一晩加熱した。メタノールを回転蒸発によって除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に再溶解させた。セライト（約２０ｇ）を加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。乾燥した粉末を、０～３５％のｕｌｔｒａ（３ＬのＣＨ２Ｃｌ２、８８０ｍＬのＭｅＯＨ及び１２０ｍＬのＮＨ４ＯＨの混合溶媒）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムの上に充填して、１１．７ｇ（６４．３１％）の表題生成物を粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０－３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６８－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、９Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １４３．２９、１２３．３３、７２．９３、７０．５１、７０．４５、７０．２１、６９．４４、５３．５３、５２．６１、５１．９６、５０．２２、４１．５９、３８．４５．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２９Ｏ５Ｎ５Ｓについての計算値、３９２．１９６２；実測値、３９２．１９６７。
［化合物３００の合成］
［工程１：４－（３－クロロプロパ－２－イン－１－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド］
５００ｍＬの両側丸底フラスコに、４－プロパルギルチオモルホリン１，１－ジオキシド（１０ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）及び無水塩化メチレン（２００ｍＬ）を充填した。溶液を、Ｎ２下で、－７８℃で撹拌し、ｎ－ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ；８６．５９ｍｍｏｌ、５４．１２ｍＬ）を、滴下漏斗を介して滴下して加えた。１時間撹拌した後、Ｎ－クロロスクシンイミド（９８％、１１．５６ｇ、８６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩、－７８℃から室温まで撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍＬ）によってクエンチした。水性層を塩化メチレン（２００ｍＬ×２）で抽出し、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、セライト（約３０ｇ）上で蒸発させた。乾燥した粉末を、塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラム中に充填した。ピークが、ＥＬＳＤ及び２１４ｎｍで監視され、出発材料に対するＴＬＣ（９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び０．１５ｍＬの１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ヨウ素染色）を用いて、生成物の収集を誘導した。５．３５ｇ（４４．６３％）の表題生成物が、オフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．１４－３．０４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１０ＮＳＣｌＯ２についての計算値、２０８．０１９４；実測値、２０８．０１９６。
［工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－［５－クロロ－４－［（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメートの合成］
２００ｍＬの圧力バイアルに、４－（３－クロロプロパ－２－イン－１－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（５．３５ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（２０．５０ｇ、６４．４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉した。反応混合物を、一晩撹拌しながら１２０℃に加熱し、室温に冷却した。トルエンを、ロータリーエバポレータで除去した。残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に再溶解させ、セライト（約２５ｇ）上で濃縮した。乾燥した粉末を、０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する３３０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム上で精製した。２つの位置異性体を、ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ヨウ素染色）誘導を用いることによって分離した。７．５６ｇ（５５．７９％）の表題生成物が、粘性油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、８Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ，８Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １５５．９８、１３８．６７、１２５．４０、７９．２２、７０．６７、７０．５８、７０．５５、７０．２３、７０．２１、６８．７８、５１．４３、５０．６８、５０．４０、４８．０８、４０．３７、２８．４４．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３６Ｏ７Ｎ５ＳＣｌについての計算値、５２６．２０９７；実測値、５２６．２０９７。
［工程３：２－［２－［２－［２－［５－クロロ－４－［（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミンの合成］
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－［５－クロロ－４－［（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（６．４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させた。ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（５０ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を５５℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させ、残っている固体を、水（５０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）中で撹拌した。有機相を廃棄し、水性相を、６ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ約８～９になるまで塩基性化した。生成物を、塩化メチレン（５０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥させて、５．０２ｇ（９６．８７％）の表題生成物を粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６６－３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ，８Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １３８．６７、１２５．４２、７３．２７、７０．６５、７０．６０、７０．５０、７０．２２、６８．７５、５１．３９、５０．６４、５０．３８、４８．０８、４１．６６．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２８Ｏ５Ｎ５ＳＣｌについての計算値、４２６．１５７２；実測値、４２６．１５６７。
［メタクリルアミドを調製するための例示的なプロトコル］
Figure 2023506786000074
本明細書に記載の各アミンは、上に概説される一般的なプロトコルに従って、対応するメタクリルアミドに転化され得る。一般に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の遊離アミン及びトリエチルアミン（１．２当量）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（１．９９ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、滴下して加えた。反応物を一晩撹拌した後、２４時間後に室温までゆっくりと温めた。２０グラムのセライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ）によって精製して、所望のメタクリルアミド化合物を得て、それをＬＣＭＳによって確認した。
［実施例２：ポリマーへの例示的な化合物のコンジュゲーション］
例示的な化合物が、ポリマーに結合されて、修飾ポリマーが調製され得る。この実施例において、本開示の化合物を、アルギン酸塩、反応性カルボン酸基を含むポリマーにコンジュゲートした。本明細書に記載のアミンなどの、カルボン酸にカップリングすることが可能な構成要素のいずれも、このカップリング反応のための適切なパートナーであり得る。
化合物３００及び３０１を、本明細書に概説される方法を用いてアルギン酸塩にコンジュゲートした。アルギン酸塩ポリマーを、水（３０ｍＬ／グラムのアルギン酸塩）に溶解させ、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（０．５当量）及びＮ－メチルモルホリン（１当量）で処理した。次に、対象とする化合物（化合物２００～２１８のうちの１つ）を、アセトニトリル（０．３Ｍ）に溶解させ、アルギン酸塩溶液に加えた。次に、反応物を１６時間にわたって５５℃に温め、室温に冷まし、回転蒸発によって濃縮し、次に、水に溶解させた。次に、混合物を、シアノ修飾シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）の床に通してろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した。次に、得られた溶液を、水を２回交換しながら、２４時間にわたって水に対して透析した（１０，０００ＭＷＣＯ膜）。得られた溶液を、凍結乾燥によって濃縮して、官能化アルギン酸塩を得た。
［実施例３：ＮＨＳ修飾プレートへの例示的な化合物のコンジュゲーション］
本発明の例示的な化合物を、２５％ ｖ／ｖのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）中０．１Ｍの濃度で調製した。０．１ＭのＰＥＧ７５０－アミン及び０．０１％のフィブロネクチンの対照溶液を、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）中で調製した。
各小分子アミン溶液（１００μＬ）を、ＮＨＳ活性化９６ウェルプレートの８つのウェルにピペッティングし、室温で２時間インキュベートした。各プレートは、２つの対照溶液を含む２つのレーン及び試験分子溶液を含む１０のレーンからなっていた。試験ウェルを、２５％ ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有する２００μＬの０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）で１回すすいだ後、２００μＬのＨｙｃｌｏｎｅ（商標）水で３回洗浄した。対照ウェルを、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）ですすいだ後、２００μＬのＨｙｃｌｏｎｅ（商標）水で３回洗浄した。プレートを、滅菌フード中で、室温で乾燥させ、使用までに４～８℃で貯蔵した。
［実施例４：シリコーンディスクへの例示的な化合物のコンジュゲーション］
ディスク（５ｍｍ）を、生検パンチを用いて、医療グレードシリコーンシート（厚さ１ｍｍ）から切断した。ディスクを、ＨｙＣｌｏｎｅ水で数回すすいで、微粒子を除去し、次に、超音波処理によって清浄化した：２００プルーフエタノール、アセトン、及びヘキサン中でそれぞれ１０分間。清浄化されたディスクを、減圧下で一晩乾燥させた。小分子メタクリルアミド（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物）を、ＤＭＳＯ及びトルエンのブレンド中０．２Ｍでのそれらの溶解度についてスクリーニングした。適切なＤＭＳＯ／トルエンブレンド（典型的には、５～１５ｖ／ｖ％のＤＭＳＯ）の新鮮な溶液を、反応の当日に調製し、使用の前に窒素で脱気した。メタクリルアミドを加え、ボルテックスし、超音波処理して、透明な０．２Ｍの標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。透明なＰＤＭＳディスクの表面を、空気プラズマ処理（＜３００ｍｔｏｒｒ、３０Ｗ、一面につき１分間）によって活性化した。第２の処理の後、ディスクを、直ぐに反応器から取り出し、穏やかな撹拌を伴う１時間の反応のために標準溶液に移した。反応後、ディスクを、メタノール中で３×１０分間、２００プルーフエタノール中で３×１０分間洗浄し、次に、減圧下で一晩乾燥させた。ディスクを、７０％のエタノール中に浸漬し、滅菌フード中の滅菌バイアル中で乾燥させることによって滅菌した。ディスクを、使用の前に室温で貯蔵した。
［実施例５：プラズマ処理による表面への例示的な化合物のコンジュゲーション］
本開示に記載の化合物は、様々な方法によって表面に結合され得る。この実施例において、アクリレート誘導体が、プラズマ処理によってポリマー表面に結合される。例えば、化合物３０２及び３０３が、この方法を用いて、ポリマー表面にコンジュゲートされ得る。ポリマー材料又はデバイスは、一定期間（例えば、一面につき１分間（Ｈａｒｒｉｃｋ Ｐｌａｓｍａ Ｃｌｅａｎｅｒ））にわたってプラズマで処理され、トルエン中５％のＤＭＳＯ中の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の溶液（全体で０．２Ｍ）中に直ぐに入れられ得る。反応物は、１時間にわたって撹拌又は振とうされ得る（必要に応じて）。材料は、溶液からろ過して取り出され、メタノール（３回）、エタノール（３回）で洗浄され、減圧下で乾燥される。
［実施例６：ヒドロゲルカプセル中におけるカプセル化のための例示的な細胞の調製］
［単一の細胞としてのカプセル化のための組み換えＡＲＰＥ－１９細胞］
治療薬、例えば、血液凝固因子（例えば、ＦＶＩＩＩ又はＦＩＸタンパク質）を発現するように操作されたＡＲＰＥ－１９細胞が、当該技術分野において公知の任意の方法に従って、例えば、以下のプロトコルに従って培養され得る。
７５ｃｍ２の培養フラスコ中の組み換えＡＲＰＥ－１９細胞を、吸引して、培養培地を除去し、細胞層を、０．０５％（ｗ／ｖ）のトリプシン／０．５３ｍＭのＥＤＴＡ溶液（「トリプシンＥＤＴＡ」）で短時間すすいで、トリプシン阻害剤を含有する血清をすべて除去した。２～３ｍＬのトリプシン／ＥＤＴＡ溶液をフラスコに加え、細胞層が分散されるまで、通常、５～１５分間、細胞を、倒立顕微鏡で観察した。凝集を避けるために、細胞を注意して取り扱い、分散期間中にフラスコを叩くか又は揺らすのを最小限に抑えた。細胞が脱離しなかった場合、フラスコを３７℃にして、分散を促進した。細胞が分散したら、６～８ｍＬの完全増殖培地を加え、細胞を、穏やかなピペッティングによって吸引した。細胞懸濁液を遠心分離管に移し、５～１０分間にわたって約１２５×ｇで遠沈して、トリプシンＥＤＴＡを除去した。上清を廃棄し、細胞を新鮮な増殖培地中で再度懸濁させた。細胞懸濁液の適切なアリコートを、新たな培養容器に加え、それを３７℃でインキュベートした。培地を週に２～３回取り替えた。
［クラスターとしてのカプセル化のためのＡＲＰＥ－１９細胞］
例示的な細胞（例えば、組み換えＡＲＰＥ－１９細胞）のスフェロイドクラスターを、ＡｇｇｒｅＷｅｌｌ（商標）スフェロイドプレート（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び本明細書に概説されるプロトコルを用いて調製する。１日目に、すすぎ溶液（４ｍＬ）を、各プレートに加え、プレートを、大型の遠心分離機で、３，０００ＲＰＭで５分間遠沈する。すすぎ溶液を、ピペットによって除去し、４ｍＬの完全増殖培地を加える。ウェル当たり３９０万個の細胞が直径１５０μｍのクラスターを生成するという一般的な経験則を用いて、組み換えＡＲＰＥ－１９細胞を、所望の細胞密度でプレートに播種し、凝集を防止するために直ぐにピペッティングする。プレートを、８００ＲＰＭで３分間遠沈し、プレートを、３７℃で一晩培養器に入れる。
２日目に、プレートを、インキュベーションから取り出す。広口径ピペットチップを用いて、細胞を穏やかにピペッティングして、スフェロイドクラスターを除去する。クラスターを、４０μｍ又は８０μｍのセルストレーナーに通してろ過して、外来の脱離された単一の細胞を除去し、次に、２×１分間にわたって遠心分離機で沈降する。クラスターを、広口径ピペットチップを用いて、穏やかに再度懸濁させ、穏やかに撹拌して、それらを、培地又は別の材料（例えば、アルギン酸塩）全体にわたって分配する。或いは、ＡＲＰＥ－１９スフェロイドを、以下のプロトコルを用いて調製する。１日目に、ＡｇｇｒｅＷｅｌｌ（商標）プレートを、滅菌した組織培養フード中のパッケージングから取り出す。２ｍＬのＡｇｇｒｅｗｅｌｌ（商標）すすぎ溶液を、各ウェルに加える。プレートを、５分間にわたって２，０００ｇで遠心分離して、気泡を除去し、ＡｇｇｒｅＷｅｌｌ（商標）すすぎ溶液を、ウェルから除去する。各ウェルを、２ｍＬの完全増殖培地ですすぎ、３．９ｍＬの完全増殖培地中の２００万個の組み換えＡＲＰＥ－１９細胞を、各ウェルに加える。プレートを、３分間にわたって１００ｇで遠心分離し、次に、細胞を、３７℃で４８時間インキュベートする。３日目に、上述されるのと同じプロトコルを用いて、スフェロイドクラスターを除去する。或いは、ＡＲＰＥ１９スフェロイドを、以下のプロトコルを用いて、ＰＢＳ ＭＩＮＩバイオリアクター（ＰＢＳ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて調製する。細胞培養培地及び２億２０００万個のＡＲＰＥ１９細胞を、ＰＢＳ ０．１Ｌ又はＰＢＳ ０．５Ｌ容器中に加え、次に、それを、ベースユニットに挿入し、それを培養器に入れる。ＰＢＳ ＭＩＮＩ速度調整ダイアルを、４０ｒｐｍに設定し、容器を３７℃で少なくとも４８時間インキュベートしてから、上述されるようにスフェロイドを収集する。
［実施例７：細胞を含むヒドロゲルカプセルの調製］
［単一の細胞としてＲＰＥ細胞をカプセル化するカプセル］
カプセル化の直前に、治療用タンパク質を発現するように操作された単一のＡＲＰＥ－１９細胞を、１分間にわたって１，４００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離し、カルシウムフリーのクレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）（ＫＨ）緩衝液（４．７ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ、１３５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ約７．４、約２９０ｍＯｓｍ）で洗浄した。洗浄後、細胞を再度遠心分離し、上清のすべてを吸引した。いくつかの実験において、次に、細胞ペレットを、アルギン酸塩溶液ｍｌ当たりの懸濁された単一の細胞の所望の密度で、実施例２に記載される７０：３０のＣＭ－ＬＭＷ－Ａｌｇ：Ｕ－ＨＭＷ－Ａｌｇ溶液（対照カプセル）中で再度懸濁させた。
１区画及び２区画ヒドロゲルカプセルの作製の前に、緩衝液及びアルギン酸塩溶液を、無菌処理を用いて、０．２μｍのフィルタを通したろ過によって滅菌した。
直径約１．５ｍｍの２区画ヒドロゲルミリカプセルとして構成されるデバイスを作製するために、静電液滴生成装置を、以下のように設定した：ＥＳ ｓｅｒｉｅｓ ０～１００ｋＶ、２０ワットの高電圧発電機（ＥＱ ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｔｓｕｓａｄａ、米国ノースカロライナ州（ＮＣ，ＵＳＡ））を、同心針（２２Ｇの内側ルーメン、１８Ｇの外側ルーメン、Ｒａｍｅ－Ｈａｒｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、米国ニュージャージー州スッカサナ（Ｓｕｃｃａｓｕｎｎａ，ＮＪ，ＵＳＡ））の上部及び下部に連結した。内側ルーメンを、ＢＤ Ｌｕｅｒ－Ｌｏｋ（商標）チップ（ＢＤ（Ｃａｔ．Ｎｏ．３０９６４６）、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ））を備えた第１のＢＤ使い捨て５ｍｌシリンジに取り付け、それを、垂直に配向されたシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、米国マサチューセッツ州ホリストン（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ））に連結した。外側ルーメンを、水平に配向された第２のシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ）に連結された第２の５ｍｌのＬｕｅｒ－ｌｏｃｋシリンジのルアーカップリングを介して連結した。第１の（内側）区画のみで細胞をカプセル化するために、細胞を含む第１のアルギン酸塩溶液（単一細胞懸濁液として）を、第１のシリンジに入れ、式（ＩＩ）の化合物を含む、細胞を含まない第２のアルギン酸塩溶液を、第２のシリンジに入れた。以下の実施例における対照の２区画ヒドロゲルカプセルについて、第２の（外側）区画を、式（ＩＩ）の化合物を含まないアルギン酸塩溶液を用いて形成した。２つのシリンジポンプは、同心針の両方のルーメンを通してシリンジから第１及び第２のアルギン酸塩溶液を移動し、両方のアルギン酸塩溶液を含有する単一の液滴を、針から押し出して、架橋溶液を含むガラス皿に入れる。各Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓシリンジポンプの設定は、直径１２．０６ｍｍであり、各ポンプの流量は、２つのアルギン酸塩溶液について１：１の流量比を達成するように調整された。したがって、１０ｍｌ／ｈに設定された総流量では、各アルギン酸塩溶液の流量は、約５ｍＬ／ｈであった。
２区画カプセルの作製のために、アルギン酸塩溶液の所望の体積の押し出しの後、アルギン酸塩液滴を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＢａＣｌ２、０．２Ｍのマンニトール、及びポロキサマー１８８を含有する架橋溶液中で５分間架橋した。架橋容器の底に落ちたカプセルを、ピペッティングによって収集して円錐管に入れた。カプセルが管中で沈降した後、架橋緩衝液を除去し、カプセルを洗浄した。細胞を含まないカプセルを、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２リットルの脱イオン水中のＮａＣｌ １５．４２８ｇ、ＫＣｌ ０．７０ｇ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ０．４８８ｇ、５０ｍｌのＨＥＰＥＳ（１Ｍ）緩衝液（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国カリフォルニア州（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）））で４回洗浄し、使用するまで４℃で貯蔵した。細胞をカプセル化したカプセルを、ＨＥＰＥＳ緩衝液中で４回、０．９％の生理食塩水中で２回、培養培地中で２回洗浄し、３７℃で、培養器中で貯蔵した。
［実施例９．例示的な化合物のインビボアッセイ］
本開示の例示的な化合物（化合物４００及び４０１）及び既に記載された化合物（化合物４０２、４０３、４０４及び４０５）の抗線維特性を、実施例８に記載されるように調製されたヒドロゲルカプセルを、以下の手順に従って、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの腹腔内（ＩＰ）空間中に移植することによって調べた。
［準備：］
１～４％イソフルオラン＋酸素の連続流（０．５Ｌ／ｍｉｎ）により麻酔下とすることにより、手術のためのマウスの準備を行った。手術前に、すべてのマウスに、前外科的鎮痛薬として０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量のブプレノルフィンを皮下投与し、一緒に、脱水を防ぐために０．５ｍｌの０．９％生理食塩水を皮下に与えた。サイズ＃４０のバリカン刃のシェーバを用いて毛を除去して、動物の腹部における腹側正中線上において、約２ｃｍ×２ｃｍの領域を露わにした。ポビドンヨードで最低でも３回拭き（可能である場合には切開部位の中心から遠心方向外側に向けて）、続いて、７０％アルコールですすぐことにより、剃毛した領域全体の前無菌処理をした。最後に皮膚へのポビドンヨードの塗布も行った。テーブルの上面を７０％エタノールで消毒した後、手術部位を使い捨ての無菌紙でドレープをかけて、手術部位に周囲の毛が接触することを防止した。術者は、適切なＰＰＥ、更衣、サージカルマスク、及びサージカルグローブを用いた。
［外科手技：］
鋭利な手術用ブレード又はハサミを用いて、被検体であるマウスの皮膚及び腹白線から、腹部に、０．５～０．７５ｍｍの正中切開で切開した。外科医は、切開を可能な限り小さく維持するよう試みた。平坦な滅菌した鉗子を用いて、１つのシリコーンディスク又は各カプセル組成物の０．５ｍＬのアリコートを、各マウス（組成物につき４匹のマウス）の腹膜腔内に移した。腹筋を、５－０ Ｅｔｈｉｃｏｎ ｂｌａｃｋ ｓｉｌｋ又はＰＤＳ吸収性５．０－６．０モノフィラメント吸収性縫合糸で縫合して閉じ、外表皮膚層を、創傷クリップを用いて閉じた。手技間に手術用器具から血液及び組織片を取り除き、機器も、ホットビーズ滅菌器を用いて動物ごとに再滅菌した。手術後に、動物を、加熱パッド上又は加熱ランプ下のケージに戻し、麻酔から回復するまで監視した。
［手術中の看護：］
Ｄｅｌｔａｐｈａｓｅ保温パッドを用いて動物を保温した。手術時間中、動物の両眼に無菌眼軟膏で水分を補給した。低体温症を防ぐために、手術部位を過剰に濡らさないよう注意をした。呼吸数及び特性を連続的に監視した。バイタルサインが極度な疼痛及び苦痛を示す場合、動物を、二酸化炭素室に入れた後、頸椎脱臼により安楽死させた。
［術後の分析：］
移植の４週間後の時点で、カプセルの大部分をマウスから取り出し、カプセル細胞数（各マウスについてデュプリケートで１つのカプセル）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガコーポレーション（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国ウィスコンシン州マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ＵＳＡ））を用いて測定した。簡潔に述べると、ウェル当たり１つのカプセルを、デュプリケートで分析し、平板培養された細胞の標準曲線と比較した。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ試薬を、１００μｌの培地を含む各ウェルに加え、プレートを、１５分間にわたって４００ｒｐｍで撹拌器に入れ、次に、発光を、プレートリーダーで読み取った。また、テクスチャアナライザーを用いて、移植前及び１か月の移植期間後の取り出し時の各組成物のアリコート中のカプセルの機械的強度（初期破壊）を測定した。
各化合物の全抗線維効果を評価するために、各カプセルにおける付着した組織を計数し、平均し、１．０～４．０の採点値を割り当て、ここで、４．０は、陰性対照の抗線維効果（すなわち、抗線維効果なし）を表す。このアッセイの結果が、以下の表３にまとめられ、この表中、「Ａ」は、１．０～２．０の採点値に相当し；「Ｂ」は、２．０～３．０の採点値に相当し；「Ｃ」は、３．０～４．０の採点値に相当する。このアッセイにおいて、６つすべての化合物が、陰性対照と比較して抗線維効果を示し、ここで、化合物４００、４０１及び４０３は、化合物４０２、４０４及び４０５より高い抗線維効果を示し、化合物４００は、化合物４０１及び４０３よりわずかに低い抗線維効果を示す。
Figure 2023506786000075
［均等物及び範囲］
本出願は、すべてが参照により本明細書において援用されている、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術記事、書籍、マニュアル及び他の刊行物を参照する。援用された文献のいずれかと、本明細書との間に齟齬が存在する場合、本明細書が優先されるべきである。加えて、従来技術に属する本発明の特定の実施形態のいずれかは、いずれかの１つ以上の請求項からは明示的に除外され得る。このような実施形態は技術分野における当業者に公知であるとみなされるため、これらは、本明細書において明示的に除外されていない場合においても除外され得る。本発明の特定の実施形態のいずれかは、従来技術の存在に関連しているかに関係なく、いかなる理由によってもいずれかの請求項から除外可能である。
当業者は、多くのルーチン的な実験を行うことなく、本明細書に記載の特定の実施形態の均等物を認識又は確認可能である。本明細書に記載の本実施形態の範囲が上記の明細書、図面又は実施例に限定されることは意図されておらず、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりであることが意図されている。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義されているとおり、本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、本記載に対する種々の変更及び修正が可能であり得ることを認めるであろう。

Claims (87)

  1. 式（Ｉ－ｊ）：
    Figure 2023506786000076
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；
    Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；
    ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；
    Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；
    Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
    各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
    ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｑは、０～２５の整数であり；
    ｘは、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. ＸはＳ（Ｏ）ｘである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｘは２である、請求項２に記載の化合物。
  4. ＸはＳ（Ｏ）２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である、請求項１に記載の化合物。
  7. ＲＣ及びＲＤの各々は水素である、請求項６に記載の化合物。
  8. ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１０は重水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１０は、１個以上のＲ１１（－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）で任意選択により置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）である、請求項１に記載の化合物。
  13. ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
  14. ｑは、２、３、４、又は５（例えば、３）である、請求項１に記載の化合物。
  15. ＸはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり；
    ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり；
    Ｒ１０は、重水素、アルキル（－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）、又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ）であり；
    ｎは１であり；
    ｑは３である、請求項１に記載の化合物。
  16. 式（Ｉ－ｊ）の前記化合物は、表１に列挙されている化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（Ｉ－ｊ）の前記化合物は、化合物３００又は化合物３０２である、請求項１に記載の化合物。
  18. 式（Ｉ－ｋ）：
    Figure 2023506786000077
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    環Ｚ１は、１～５個のＲ５で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり；
    ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、又は－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１であり；
    Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
    各ＲＡ１、ＲＢ１、及びＲＥ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｑは、０～２５の整数であり；
    ｘは、０、１、又は２であり；
    ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. 環Ｚ１はヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 環Ｚ１は、１個のＲ５（例えば、－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３））で置換されたヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である、請求項１８に記載の化合物。
  22. ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）である、請求項１８に記載の化合物。
  23. ＲＣ及びＲＤの各々は水素である、請求項１８に記載の化合物。
  24. ＲＣ及びＲＤの一方が水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（＝ＣＨ２）である、請求項１８に記載の化合物。
  25. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である、請求項１８に記載の化合物。
  26. ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）である、請求項１８に記載の化合物。
  28. Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノである、請求項１８に記載の化合物。
  29. Ｒ１０は、水素又は重水素である、請求項１８に記載の化合物。
  30. Ｒ１０は、１個以上のＲ１１（－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）で任意選択により置換されているアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  31. Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）である、請求項１８に記載の化合物。
  32. ｚは１である、請求項１８に記載の化合物。
  33. ｎは１である、請求項１８に記載の化合物。
  34. ｑは、２、３、４、又は５（例えば、３）である、請求項１８に記載の化合物。
  35. 環Ｚ１は、１個のＲ５で置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）であり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり；
    Ｒ１０は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
    ＲＣ及びＲＤの各々は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり；
    ｚは１であり；
    ｎは１であり；
    ｑは３である、請求項１８に記載の化合物。
  36. 式（Ｉ－ｋ）の前記化合物は、表１中の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
  37. 式（Ｉ－ｋ）の前記化合物は、化合物３０１又は化合物３０３、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
  38. 式（ＩＩ－ｊ）：
    Figure 2023506786000078
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーであって、式中、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）ｘであり；
    Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂ又はＲ２ｃ及びＲ２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；
    ＲＣは独立して、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６－アルケニル）であり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６で任意選択により置換されており；
    Ｒ６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり；
    Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノであり、ここで、各アルキル又はヘテロアルキルは、１個以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
    各ＲＡ１及びＲＢ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
    ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｑは、０～２５の整数であり；
    ｘは、０、１、又は２である、ポリマー。
  39. ＸはＳ（Ｏ）ｘである、請求項３８に記載のポリマー。
  40. ｘは２である、請求項３９に記載のポリマー。
  41. ＸはＳ（Ｏ）２である、請求項３８に記載のポリマー。
  42. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素又はアルキル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項３８に記載のポリマー。
  43. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素である、請求項３８に記載のポリマー。
  44. ｎは１又は２である、請求項３８に記載のポリマー。
  45. ｎは１である、請求項３８に記載のポリマー。
  46. ＲＣは水素である、請求項３８に記載のポリマー。
  47. ｑは、１、２、３、又は４である、請求項３８に記載のポリマー。
  48. ｑは３である、請求項３８に記載のポリマー。
  49. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１である、請求項３８に記載のポリマー。
  50. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１であり、ＲＥ１はアルキル（例えば、－ＣＨ３）である、請求項３８に記載のポリマー。
  51. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、ｚは１である、請求項３８に記載のポリマー。
  52. Ｒ１０は、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、又はアミノである、請求項３８に記載のポリマー。
  53. Ｒ１０は重水素である、請求項３８に記載のポリマー。
  54. Ｒ１０は、１個以上のＲ１１（－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）で任意選択により置換されているアルキルである、請求項３８に記載のポリマー。
  55. Ｒ１０はハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）である、請求項３８に記載のポリマー。
  56. Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ３）であり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は独立して、水素であり；
    Ｒ１０は、重水素、アルキル（－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）、又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ）であり；
    ＲＣは水素であり；
    ｚは１であり；
    ｎは１であり；
    ｑは３である、請求項３８に記載のポリマー。
  57. 前記化合物は、表２中の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３８に記載のポリマー。
  58. 前記化合物は、化合物４０１又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３８に記載のポリマー。
  59. 前記ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーである、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  60. 前記ポリマーが多糖である、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  61. 前記ポリマーが、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンから選択される、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  62. 前記ポリマーがアルギン酸塩である、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  63. 前記ポリマーが、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩又は高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩である、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  64. 前記ポリマーが、０．１～１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  65. 前記ポリマーが、１～１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  66. 前記ポリマーが、２～８重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  67. 前記ポリマーにコンジュゲートされた約５％～５０％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ－ｊ）の化合物を含む、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  68. 前記ポリマーにコンジュゲートされた約１０％～４０％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ－ｊ）の化合物を含む、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  69. 前記ポリマーにコンジュゲートされた約２０％～３０％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ－ｊ）の化合物を含む、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー。
  70. 化合物４０１又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩。
  71. 化合物４０２又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩。
  72. 高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩である、請求項７０又は７１に記載のアルギン酸塩。
  73. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマーを含む移植可能な要素。
  74. 前記化合物が、デバイスの表面、例えば、内表面又は外表面に配置される、請求項７３に記載の移植可能な要素。
  75. 前記化合物が、表２に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項７３に記載の移植可能な要素。
  76. 前記移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）が、物質、例えば、治療薬を提供する細胞、例えば、組み換え細胞を含む、請求項７３に記載の移植可能な要素。
  77. 前記細胞は、ポリペプチドをコードする外因性核酸（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）又はＤＮＡ）を含む、請求項７６に記載の移植可能な要素。
  78. 前記ポリペプチドは、凝固因子、ホルモン又は酵素を含む、請求項７７に記載の移植可能な要素。
  79. 前記ポリペプチドは、第ＶＩＩＩ因子タンパク質又は第ＩＸ因子タンパク質を含む、請求項７７に記載の移植可能な要素。
  80. 前記移植可能な要素は、患者（例えば、腹腔内（ＩＰ）空間、腹膜腔、網、網嚢、皮下脂肪）内への移植のために配合される、請求項７３に記載の移植可能な要素。
  81. 前記移植可能な要素は、患者の腹腔内（ＩＰ）空間内への移植のために配合される、請求項８０に記載の移植可能な要素。
  82. 前記化合物は、化合物４０１、化合物４０２又は化合物４０１若しくは化合物４０２の薬学的に許容可能な塩である、請求項６７に記載の移植可能な要素。
  83. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、請求項３８～５８のいずれか一項に記載のポリマー、又は請求項７３～８２のいずれか一項に記載の移植可能な要素と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  84. 請求項７０～７２のいずれか一項に記載のアルギン酸塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  85. 物質を患者に提供する方法であって、請求項７３～８２のいずれか一項に記載の移植可能な要素を前記患者に投与するステップを含む方法。
  86. 治療薬を用いて、患者の疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、請求項７３～８２のいずれか一項に記載の移植可能な要素を前記患者に投与するステップを含む方法。
  87. 前記投与は、有効量の前記移植可能な要素を、前記患者の腹腔内（ＩＰ）空間内に移植するステップを含む、請求項８６に記載の方法。
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