KR20220115592A - 화합물, 중합체, 디바이스 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20220115592A
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리차드 하이데브레흐트
엘리스 부르크
크리스토퍼 피. 헹켄
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시질론 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물을 포함하는 중합체 및 이식 가능한 요소, 및 그의 조성물 및 이용 방법이 본원에 기재된다. 특히, 화합물, 변형된 중합체, 이식 가능한 요소 및 관련 조성물은 대상체에서의 질병, 장애 또는 질환의 예방 및 치료 방법에서 사용될 수 있다.

Description

화합물, 중합체, 디바이스 및 그의 용도
이식된 디바이스의 기능은 대부분 수여자의 생물학적 면역 반응 경로에 좌우된다(문헌[Anderson et al., Semin. Immunol. 20:86-100 (2008)]; 문헌[Langer, Adv. Mater. 21:3235-3236 (2009)]). 면역 반응의 조절은 이들 디바이스의 충실도 및 기능에 유리한 효과를 부여할 수 있다. 이와 같이, 이러한 목적을 달성하는 새로운 화합물, 조성물 및 디바이스가 당업계에 필요하다.
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물(들)로 변형된 중합체 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 이식 가능한 요소, 및 그의 조성물 및 이용 방법이 본원에 기재된다. 특히, 화합물, 변형된 중합체, 이식 가능한 요소 및 관련 조성물은 대상체에서 질병, 장애 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, 변수 A, L1, M, L2, P, L3, Z 및 그의 하위변수는 본원에서 정의된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l의 화합물)은 본원에서 표 1에 나타낸 화합물 중 하나이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체를 특징으로 한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서, 변수 A, L1, M, L2, P, L3, Z 및 그의 하위변수는 본원에서 정의된다. 일부 구현예에서, 중합체는 다당류, 예를 들어, 알긴산염, 히알루론산염 또는 키토산이다. 일부 구현예에서, 중합체는 알긴산염이다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, II-j, II-k 또는 II-l의 화합물)은 본원에서 표 2에 나타낸 화합물 중 하나이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물은 이식 가능한 요소의 표면과 회합된다(예를 들어, 이에 공유적으로 결합된다). 다른 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, II-j, II-k 또는 II-l의 화합물)은 본원에서 표 2에 나타낸 화합물 중 하나이다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 세포를 포함한다. 예시적인 세포 유형에는 상피 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 각질형성세포 및 중간엽 줄기 세포(MSC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 상피 세포, 예를 들어, 망막 색소 상피 세포(RPE 세포)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 조작된(engineered) 세포(예를 들어, 조작된 상피 세포, 예를 들어, 조작된 RPE 세포)를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포(예를 들어, 조작된 세포)는 물질, 예를 들어, 치료제를 생성한다. 예시적인 치료제에는 핵산(예를 들어, RNA 또는 DNA), 단백질(예를 들어, 호르몬, 효소, 항체, 항체 단편, 항원 또는 에피토프), 소분자, 지질, 약물, 백신 또는 그의 임의의 유도체가 포함된다. 예를 들어, 이식 가능한 요소는 단백질(예를 들어, 혈액 응고 인자(예를 들어, 인자 VIII 단백질) 또는 호르몬(예를 들어, 인슐린))을 생성할 수 있는 조작된 세포를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (i) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 (ii) 물질(예를 들어, 치료제)을 생성할 수 있는 세포를 포함하는 이식 가능한 요소를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체로의 물질(예를 들어, 치료제)의 제공 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 물질은 치료제, 예를 들어, 단백질(예를 들어, 혈액 응고 인자(예를 들어, 인자 VIII 단백질) 또는 호르몬(예를 들어, 인슐린))이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 질병, 장애 또는 질환을 치료할 수 있는 치료제를 사용한 대상체에서의 질병, 장애 또는 질환의 치료 방법을 특징으로 하며, 당해 방법은 (i) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 (ii) 치료제를 생성할 수 있는 세포를 포함하는 이식 가능한 요소를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 장애는 혈액 응고 장애(예를 들어, A형 혈우병), 리소좀축적병(예를 들어, 파브리병, MPS I), 내분비 장애, 당뇨병 또는 신경변성 질병이다.
일부 구현예에서, 물질의 제공 방법 또는 치료 방법은 투여되는 이식 가능한 요소에 대한 이물 반응을 감소시키는(예를 들어, 이식 가능한 요소 상의 피막주위 섬유성 과성장(PFO)의 형성을 최소화시키는) 단계를 포함한다.
본 개시의 임의의 및 모든 양태에서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 WO2012/112982호, WO2012/167223호, WO2014/153126호, WO2016/187225호, WO2016/019391호, WO2017/075630호, WO 2017/075631호, WO 2018/067615호, WO 2019/169333호 및 US 2016-0030359호 중 어느 하나에 기재된 화합물, 중합체 또는 이식 가능한 요소가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 WO2012/112982호, WO2012/167223호, WO2014/153126호, WO2016/187225호, WO2016/019391호, WO2017/075630호, WO 2017/075631호, WO 2018/067615호, WO 2019/169333호 및 US 2016-0030359호 중 어느 하나에 기재된 부착기 이외의 부착기를 통해 중합체 또는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)에 부착된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세사항이 본원에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 개시는 화합물, 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 및 물질) 및 그의 관련 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 특히, 본원에 기재된 화합물, 중합체 및 이식 가능한 요소는 대상체에서의 질병, 장애 또는 질환의 예방 및 치료 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 중합체 및 이식 가능한 요소, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체는 대상체에서 면역 반응을 완화시킬 수 있다.
정의
본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있도록, 소정의 기술적 및 과학적 용어가 구체적으로 하기에 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하는 본원에 사용되는 바와 같이, 단수형 용어, 예컨대 "하나의"("a", "an") 및 상기("the")는 문맥에서 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, 그들의 상응하는 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 수치적으로 정의된 파라미터(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 중합체 또는 이식 가능한 요소의 물리적인 설명, 예컨대 직경, 구형도, 입자(예를 들어, 하이드로겔 캡슐) 내의 세포의 수, 제제 내의 입자의 수)를 수식하기 위하여 사용되는 경우, "약"은 파라미터가 상기 파라미터에 대하여 언급된 수치를 초과하여 또는 그 미만으로 15%만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 1.5 밀리미터(㎜)의 평균 직경을 갖고, 약 5백만(M)개의 세포를 캡슐화하는 것으로 정의된 이식 가능한 요소는 1.275 내지 1.725 ㎜의 평균 직경을 가질 수 있으며, 약 425만개 내지 575만개의 세포를 캡슐화할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 파라미터가 상기 파라미터에 대하여 언급된 수치를 초과하여 또는 그 미만으로 10% 또는 5%만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
"획득하다" 또는 "획득하는"은 본원에 사용되는 바와 같이, 값 또는 물리적 엔티티를 "직접적으로 획득"하거나 또는 "간접적으로 획득"함으로써 값, 예를 들어, 수치 또는 이미지 또는 물리적 엔티티(예를 들어, 시료)를 소유하는 것을 지칭한다. "직접적으로 획득하는"은 값 또는 물리적 엔티티를 수득하기 위해서 공정을 수행하는 것(예를 들어, 분석 방법 또는 프로토콜을 수행하는 것)을 의미한다. "간접적으로 획득하는"은 또 다른 단체 또는 공급원(예를 들어, 물리적 엔티티 또는 값을 직접적으로 획득한 제3자 실험실)으로부터 값 또는 물리적 엔티티를 제공받는 것을 지칭한다. 값 또는 물리적 엔티티를 직접적으로 획득하는 것은 물리적 물질의 물리적 변화 또는 기계 또는 디바이스의 사용을 포함하는 공정을 수행하는 것을 포함한다. 값을 직접적으로 획득하는 것의 예는 인간 대상체로부터 시료를 수득하는 것을 포함한다. 값을 직접적으로 획득하는 것은 기계 또는 디바이스, 예를 들어, 형광 현미경을 사용하여 형광 현미경 데이터를 획득하는 공정을 수행하는 것을 포함한다.
"투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 사용되는 바와 같이, 본원에 기재된 엔티티(예를 들어, 이식 가능한 요소, 예를 들어, 제1 구획, 제2 구획 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 입자(세포, 예를 들어, 조작된 RPE 세포를 캡슐화하는 입자 포함) 또는 상기 입자를 포함하는 조성물)를 대상체 내로 이식하거나, 흡수시키거나, 섭취시키거나, 주사하거나, 배치하거나 또는 달리 도입하거나, 또는 투여를 위하여 엔티티를 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
"비섬유성(afibrotic)"은 본원에 사용되는 바와 같이, 화합물 또는 물질을 포함하는 이식물에 대한 이물 반응(FBR)의 적어도 하나의 양태를 완화시키는, 예를 들어, 이식물 상의 피막주위 섬유성 과성장(PFO)의 형성을 최소화시키는 화합물 또는 물질을 의미한다. 예를 들어, 비섬유성 화합물(예를 들어, 표 1 또는 표 2에 열거된 화합물로 공유적으로 변형된 중합체를 포함하는 하이드로겔 캡슐)을 포함하는 중합체 또는 디바이스(예를 들어, 하이드로겔 캡슐)의 조직 또는 조직액 내로의 이식에 의해 유도되는 생물학적 조직 또는 조직액에서의 FBR은 비섬유성-널(null), 즉, 임의의 비섬유성 화합물이 결여되지만, 다르게는 실질적으로 동일한 조성을 갖는 참조 중합체 또는 디바이스(예를 들어, 동일한 비-변형된 중합체로부터 형성되고, 실질적으로 동일한 형상 및 크기를 갖는 하이드로겔 캡슐)의 이식에 의해 유도되는 FBR보다 더 낮은 양으로 또는 이후의 시간에 발생한다. 일 구현예에서, FBR의 정도는 관련 기술 분야에 알려져 있는, 예를 들어, WO 2017/075630호에 기재된 바와 같은 검정을 사용하여 또는 문헌[Vegas, A., et al., Nature Biotechnol](상기)에 기재된 검정/방법(예를 들어, 이식된 캡슐의 피하 카텝신 측정, 메이슨 트리크롬(Masson's trichrome; MT), 조직 섹션의 헤마톡실린 또는 에오신 염색, 콜라겐 밀도의 정량화, 대식구(CD68 또는 F4/80), 과립구(Siglec-F, Ly-6G), 근섬유아세포(알파-근육 액틴, SMA) 또는 일반 세포 침착에 대한 세포 염색 및 공초점 현미경, 알려져 있는 염증 인자 및 면역 세포 마커의 79 RNA 서열의 정량화 또는 적합한 시험 대상체, 예를 들어, 면역적격 마우스의 복강내 공간에서 14일 후의 회수된 디바이스(예를 들어, 캡슐) 상의 대식구 및 호중구 세포에 대한 FACS 분석) 중 하나 이상을 사용하여, 예를 들어, 단백질 흡착, 대식구, 다핵 이물 거대 세포, 호산구, 호중구, T 세포,　B 세포, 섬유아세포 및 혈관신생을 포함할 수 있는, 이식된 디바이스(예를 들어, 하이드로겔 캡슐)를 함유하는 조직 또는 조직액에서의 면역학적 반응에 의해 평가된다. 일 구현예에서, FBR은 이식물을 함유하는 조직 또는 조직액에서, 면역 반응의 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어, 카텝신, TNF-α, IL-13, IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-4, IL-5, CCL2, CCL4, TIMP-1의 수준을 측정함으로써 평가된다. 일부 구현예에서, FBR은 적합한 시험 대상체(예를 들어, 면역적격 마우스)로의 투여 후 하나 이상의 시간에 이식물(예를 들어, 하이드로겔 캡슐) 상의 PFO의 양을 시험함으로써 평가되며; 이 평가는 당업계에 알려져 있는 검정, 예를 들어, 이 정의에 기재된 검정 중 임의의 것을 사용하여 행해질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 변형된 중합체 또는 디바이스(예를 들어, 그의 외측 표면 상에 배치된 본원에 기재된 비섬유성 화합물을 포함하는 하이드로겔 캡슐)에 의해 유도된 FBR(예를 들어, PFO)의 양태는 비섬유성-널 참조 중합체 또는 디바이스에 의해 유도되는 동일한 FBR 양태보다 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100% 더 낮거나, 그보다 적어도 약 10%, 약 20%, 약 40% 또는 약 50% 더 뒤에 발생한다. 일부 구현예에서, FBR(예를 들어, 바이오마커(들)의 수준)은 약 30분, 약 1시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 1주, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 6개월 또는 그 이상 후에 측정된다.
"세포"는 본원에 사용되는 바와 같이, 조작된 세포 또는 조작되지 않은 세포를 지칭한다.
"유효량"은 본원에 사용되는 바와 같이, 생물학적 반응을 완화시키거나 유도하기 위해, 예를 들어, 면역 반응을 최소화시키거나, 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 충분한, 예를 들어, 세포, 예를 들어, 조작된 세포 또는 세포, 예를 들어, 조작된 세포에 의해 생성되는 작용제, 예를 들어, 치료제를 추가로 포함하는 본원에 기재된 화합물, 변형된 중합체 또는 이식 가능한 요소의 양을 지칭한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 유효량은 요망되는 생물학적 종점, 치료제, 조성물 또는 이식 가능한 요소의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 처치를 포함한다. 예를 들어, 이식 가능한 요소에 의해 유도되는 이물 반응(예를 들어, PFO)을 감소시키기 위하여, 본원에 기재된 화합물은 PFO를 감소시키기에 또는 이식 가능한 요소 상의 또는 그 근처의 섬유성 조직의 성장 또는 확산을 중단시키기에 유효한 양으로 이식 가능한 요소의 표면 상에 배치될 수 있다.
"내인성 핵산"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체 세포에서 자연적으로 발생하는 핵산이다.
"내인성 폴리펩티드"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체 세포에서 자연적으로 발생하는 폴리펩티드이다.
"조작된 세포"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 비-자연 발생 변경을 갖는 세포이고, 전형적으로 조작되지 않은 유사한 조건 하에서 달리 유사한 세포에 존재하지 않는(또는 그와 상이한 수준으로 존재하는) 핵산 서열(예를 들어, DNA 또는 RNA) 또는 폴리펩티드를 포함한다(외인성 핵산 서열). 일 구현예에서, 조작된 세포는 외인성 핵산(예를 들어, 벡터 또는 변경된 염색체 서열)을 포함한다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 외인성 폴리펩티드를 포함한다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 조작되지 않은 유사한 세포에 존재하지 않는, 외인성 핵산 서열, 예를 들어, 서열, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함한다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 염색체이고, 예를 들어, 외인성 핵산 서열은 내인성 염색체 서열에 배치된 외인성 서열이다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 염색체 또는 염색체외, 예를 들어, 비-통합 벡터이다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 RNA 서열, 예를 들어, mRNA를 포함한다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 RNA, 예를 들어, mRNA 또는 조절 RNA로서 발현되는 서열을 포함하는 염색체 또는 염색체-외 외인성 핵산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 폴리펩티드를 인코딩하거나 폴리펩티드로서 발현되는 서열을 포함하는 염색체 또는 염색체-외 핵산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 외인성 핵산 서열은 제2 핵산 서열의 입체형태 또는 발현을 조절하는 제1 염색체 또는 염색체-외 외인성 핵산 서열을 포함하고, 여기서 제2 아미노산 서열은 외인성이거나 내인성일 수 있다. 예를 들어, 조작된 세포는 내인성 서열의 발현을 제어하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 조작되지 않은 유사한 세포에서 발견되는 수준과 상이한 수준 또는 분포로 존재하는 폴리펩티드를 포함한다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 RNA 또는 폴리펩티드를 제공하도록 조작된 세포를 포함한다. 예를 들어, 조작된 세포는 RNA, 예를 들어, mRNA 또는 조절 RNA로서 발현되는 서열을 포함하는 염색체 또는 염색체-외 외인성 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 폴리펩티드를 인코딩하거나 폴리펩티드로서 발현되는 서열을 포함하는 염색체 또는 염색체-외 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 조작된 세포는 내인성 서열의 입체형태 또는 발현을 조절하는 외인성 핵산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 조작된 세포(예를 들어, RPE 세포)는 안정하게 트랜스펙션된 세포의 집단으로부터 또는 모노클로널 세포주로부터 배양된다.
"외인성 핵산"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체 세포, 예를 들어, 조작된 세포에서 자연 발생하지 않는 핵산이다.
"외인성 폴리펩티드"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체 세포, 예를 들어, 조작된 세포에서 자연 발생하지 않는 폴리펩티드이다.
"이식 가능한 요소"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 세포, 예를 들어, 복수의 세포, 예를 들어, 세포의 클러스터를 포함하며, 세포 또는 세포들은 완전히 또는 부분적으로 봉입(enclosing) 성분(봉입 성분은 세포 이외의 것임) 내에 배치되며, 예를 들어, 봉입 성분은 비-세포 성분을 포함한다. 용어 "이식 가능한 요소"는 본원에 기재된 디바이스 또는 물질을 포함한다. 일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 봉입된 세포 또는 세포들 상의 면역 공격 또는 면역 공격의 영향을 억제한다. 일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 반투과성 막 또는 반투과성 중합체 매트릭스 또는 코팅을 포함한다. 전형적으로, 이식 가능한 요소는 소분자, 예를 들어, 영양소 및 노폐물의 통과를 가능하게 한다. 전형적으로, 이식 가능한 요소는 봉입 성분 내에 배치된 세포에 의해 방출되는 생성물(예를 들어, 치료적 폴리펩티드)의 통과를 가능하게 한다. 일 구현예에서, 이식 가능한 요소 내의 배치는 예를 들어, 이식 가능한 요소 내에 배치되지 않는 유사한 세포와 비교시, 이식 가능한 요소에서 유도된, 예를 들어, 이식 가능한 요소 내의 세포에 대해 유도된 숙주 반응(예를 들어, 면역 반응, 예를 들어, 섬유성 반응)의 영향을 최소화시킨다. 본원에 기재된 이식 가능한 요소는 예를 들어, 화합물이 결여된 유사한 또는 다른 동일한 이식 가능한 요소와 비교시, 이식 가능한 요소에서, 예를 들어, 봉입 성분 또는 이식 가능한 요소 내의 세포에 대하여 유도된 대상체의 면역 반응, 예를 들어, 섬유성 반응의 영향을 최소화시키는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 II의 화합물과 회합된다(예를 들어, 직접 회합된다). 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)에 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체를 포함한다.
"피막주위 섬유성 과성장" 또는 "PFO"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 이식 가능한 요소에 대한 이물 반응의 결과로서 이식 가능한 요소(예를 들어, 하이드로겔 캡슐)의 부분 또는 전부 상에 형성되는 섬유성 세포층을 나타낸다.
"폴리펩티드"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 펩티드 결합을 통해서 연결된 아미노산 잔기를 포함하고, 적어도 2개, 구현예들에서 적어도 10개, 100개 또는 200개의 아미노산 잔기를 갖는 중합체를 지칭한다.
"예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 본원에서 사용되는 바와 같이 질병, 장애 또는 질환의 신체 징후를 방해하기 위해서 상기 질병, 장애 또는 질환의 발병 이전에, 요법제를 투여 또는 적용하는 것, 예를 들어, (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은) 세포를 캡슐화하는 이식 가능한 요소의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료를 지칭한다. 일부 구현예에서, "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 질병, 장애 또는 질환의 증후 또는 증상이 아직 발생하지 않았거나 아직 관찰되지 않은 것이 요구된다.
"대체 요법" 또는 "대체 단백질"은 감소된, 변경된 또는 결여된 단백질과 관련된 질병 또는 질환을 갖는 대상체에서 감소된, 불충분한 양으로 존재하는, 변경된(예를 들어, 돌연변이된) 또는 결여된 단백질을 대체하거나 보강하는 치료적 단백질 또는 그의 기능적 단편이다. 예에는 특정 혈액 응고 장애에서의 특정 혈액 응고 인자 또는 특정 리소좀축적병에서의 특정 리소좀 효소가 있다. 일 구현예에서, 대체 요법 또는 대체 단백질은 내인성 단백질의 기능을 제공한다. 일 구현예에서, 대체 요법 또는 대체 단백질은 대체된 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 야생형 대립유전자 또는 장애와 연관되지 않은 대립유전자의 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일 구현예에서, 또는 대체 요법 또는 대체 단백질은 아미노산 잔기의 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20% 이하에서, 자연 발생 변이체, 예를 들어, 야생형 대립유전자 또는 장애와 연관되지 않은 대립유전자, 예를 들어, 대상체가 보유하는 대립유전자와 아미노산 서열이 상이하다.
"대상체"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간(즉, 예를 들어, 임의의 연령군, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 성인, 중년 또는 노인)의 남성 또는 여성)이다. 일 구현예에서, 대상체는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 시노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) 또는 레서스 원숭이(rhesus monkey)))이다. 일 구현예에서, 대상체는 상업적으로 관련된 포유동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 조류(예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대, 닭, 오리, 거위 또는 칠면조)이다. 특정 구현예에서, 동물은 포유동물이다. 동물은 임의의 발달 단계의 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.
"치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에서 사용되는 바와 같이 질병, 장애 또는 질환의 증상, 징후 또는 기저 원인 중 하나 이상을 감소시키거나, 역전시키거나, 개선하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 일 구현예에서, 치료는 질병, 장애 또는 질환의 증상을 감소시키거나, 역전시키거나, 개선하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 질병, 장애 또는 질환의 징후를 감소시키거나, 역전시키거나, 개선하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 질병, 장애 또는 질환의 기저 원인을 감소시키거나, 역전시키거나, 개선하거나, 이의 발병을 감소시키거나 지연시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 질병, 장애 또는 질환의 증후 또는 증상이 발생하거나 발견되는 것이 요구된다. 다른 구현예에서, 치료는 예를 들어, 예방적 치료에서 질병 또는 질환의 증후 또는 증상의 부재 하에서 시행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 이전에 (예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 그리고/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자의 견지에서) 감수성 개체에게 시행될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어, 재발을 지연시키거나 예방하기 위해서 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 예방을 포함하고, 다른 구현예에서, 그것은 예방을 포함하지 않는다.
선택된 화학적 정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 화학 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover]에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리뿐 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학적 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.
값의 범위가 열거되어 있는 경우, 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C1-C24 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 1 내지 5개의 탄소 원자("C1-C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4알킬"), 1 내지 3개의 탄소 원자("C1-C3 알킬"), 1 내지 2개의 탄소 원자("C1-C2 알킬") 또는 1개의 탄소 원자("C1 알킬")를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C6알킬"). C1-C6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬기의 추가의 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 알킬"), 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알킬").
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 24개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 삼중 결합을 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C2-C24 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자("C2-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알케닐"), 2 내지 5개의 탄소 원자("C2-C5 알케닐"), 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알케닐"), 2 내지 3개의 탄소 원자("C2-C3 알케닐") 또는 2개의 탄소 원자("C2 알케닐")를 갖는다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단(예컨대 1-부테닐에서)에 존재할 수 있다. C2-C4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-C6 알케닐기의 예는, 상기 언급된 C2-C4 알케닐기 및 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 알케닐"), 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알케닐").
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 24개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C2-C24 알케닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자("C2-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알키닐"), 2 내지 5개의 탄소 원자("C2-C5 알키닐"), 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알키닐"), 2 내지 3개의 탄소 원자("C2-C3 알키닐") 또는 2개의 탄소 원자("C2 알키닐")를 갖는다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단(예컨대 1-부티닐에서)에 존재할 수 있다. C2-C4 알키닐기의 예는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. 알키닐기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 알키닐"), 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알키닐").
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자, 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-사이클릭 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 그의 조합을 지칭하며, 여기서 질소, 인, 규소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 예시적인 헤테로알킬기에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3 및 -O-CH2-CH3이 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 2 또는 3개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연속적일 수 있다. "헤테로알킬"이 인용되고, 이어서 -CH2O, -NRCRD 등과 같은 특정 헤테로알킬기가 인용된 경우, 용어 헤테로알킬 및 -CH2O 또는 -NRCRD는 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 부가하기 위하여 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은, -CH2O, -NRCRD 등과 같은, 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 본원에서 해석되어서는 안된다.
용어 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌" 또는 "헤테로알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 다르게 언급되지 않는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬로부터 각각 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 헤테로알킬렌기는 예를 들어 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌으로서 기재될 수 있다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한, 어느 하나의 또는 둘 모두의 쇄 말단을 차지할 수 있다(예를 들어 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향은, 연결기의 화학식이 작성된 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리계의 라디칼(예를 들어, 사이클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14개의 ð 전자를 가짐)을 지칭한다("C6-C14 아릴"). 일부 구현예에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 구현예에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴기는 예를 들어 C6-C10원 아릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "-원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 아릴"), 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 아릴").
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은, 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리계의 라디칼(예를 들어, 사이클릭 어레이에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리계는 하나 또는 둘 모두의 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되고 부착점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 고리계를 포함하며, 그러한 경우에 고리 구성원의 개수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리 구성원의 개수를 지칭한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)에서, 부착점은 고리, 즉, 헤테로원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 존재할 수 있다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 6 내지 10원 헤테로아릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "-원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8-원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 8-원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 6원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 헤테로아릴").
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 다른 예시적인 헤테로아릴기는 헴 및 헴 유도체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C3-C10 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C3-C8사이클로알킬"), 3 내지 6개의 고리 탄소 원자("C3-C6 사이클로알킬") 또는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C5-C10 사이클로알킬")를 갖는다. 사이클로알킬기는 예를 들어 C4-C7원 사이클로알킬로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "-원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬기는 비제한적으로, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C8 사이클로알킬기는, 제한 없이, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 큐바닐(C8), 바이사이클로[1.1.1]펜타닐(C5), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐(C8), 바이사이클로[2.1.1]헥사닐(C6), 바이사이클로[3.1.1]헵타닐(C7) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 사이클로알킬기는, 제한 없이, 상기 C3-C8 사이클로알킬기 뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 상기 예는 예시적이므로, 특정 구현예에서, 사이클로알킬기는 모노사이클릭이거나("모노사이클릭 사이클로알킬") 또는 융합된, 브리지된 또는 스피로고리계, 예컨대, 바이사이클릭계("바이사이클릭 사이클로알킬")를 함유하고, 포화될 수 있거나, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. "사이클로알킬"은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되고 부착점이 사이클로알킬 고리 상에 존재하는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에 탄소의 개수는 계속해서 사이클로알킬 고리계 내의 탄소의 개수를 지칭한다. 사이클로알킬기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 사이클로알킬").
"헤테로사이클릴"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("3 내지 10원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리계, 예컨대, 바이사이클릭계("바이사이클릭 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리계는 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬기와 융합되고, 부착점이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는 고리계, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고 부착점이 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 개수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리계 내의 고리 구성원의 개수를 지정한다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 3 내지 7원 헤테로사이클릴로서 기재될 수 있고, 여기서 용어 "-원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자, 즉, 탄소, 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소를 지칭한다. 헤테로사이클릴의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 비-방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8-원 비-방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 8-원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 비-방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 6원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아진아닐 또는 티오모르폴리닐-1,1-디옥시드를 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴기(본원에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴기(본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아미노"는, 본원에서 사용되는 바와 같이 라디칼 -NRCRD를 지칭하며, RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 및 C5-C10 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 아미노는 NH2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 달리 언급되지 않는 한, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기는, 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 사이클로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하던지 그렇지 않던지 간에, 기(예컨대, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 환화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 초래하는 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "치환된" 기는 그 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 갖고, 주어진 임의의 구조에서 하나 초과의 위치가 치환된 경우, 그 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기, 예컨대, 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것으로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위하여 임의의 그리고 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
2개 이상의 치환기는 선택적으로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환기는, 전형적으로, 필수는 아니지만, 사이클릭 베이스 구조에 부착되는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 베이스 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환기는 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 구현예에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 단일의 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 베이스 구조의 단일의 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환기는 스피로사이클릭 구조를 생성한다. 또 다른 구현예에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 비-인접 구성원에 부착된다.
본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 형태로 존재할 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하여 입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성과 결정화를 포함하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 부가적으로, 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 순수한 거울상 이성질체 화합물에는 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상 이성질체적 과량). 다시 말해, 화합물의 "S" 형태에는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서, 거울상 이성질체적 과량의 "R" 형태가 존재한다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는, 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 거울상 이성질체를 포함함을 의미한다. 특정 구현예에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 관찰되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것이다. 본 개시에 사용되는 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중에서 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예에는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 포함된다. 본 개시에 사용되는 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중에서 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산일수소, 요오드화수소 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 염이 포함된다. 또한 아미노산의 염, 예컨대, 알긴산염 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 유기산의 염 등이 포함된다(예를 들어 문헌[Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 참조). 본 개시에 사용되는 구체적인 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체가 본 개시에 사용하기에 적합하다.
염 형태에 더하여, 본 개시는 전구약물 형태인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 사용할 수 있다. 전구약물은 본 발명에서 유용한 화합물을 제공하도록 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 유용한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려되는 용도에 대해서 등가이며, 본 개시의 범위 내인 것으로 의도된다.
용어 "용매화물"은 보통 가용매 분해(solvolysis) 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 종래의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있으며, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 모두를 추가로 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내의 화합물 분자의 수에 대해 명확한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반식 R·x H2O로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고, x는 0 초과의 수이다.
용어 "호변이성질체"는 본원에서 사용되는 바와 같이 화합물 구조의 상호교환 가능한 형태이고, 수소 원자 및 전자의 치환이 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(보통 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은, 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 효과의 달성과 관련될 수 있다.
부호 "
Figure pct00003
"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 엔티티, 예를 들어, 중합체(예를 들어, 하이드로겔-형성 중합체, 예컨대 알긴산염) 또는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)로의 연결을 지칭한다. "
Figure pct00004
"로 표시된 연결은 엔티티, 예를 들어, 중합체 또는 이식 가능한 요소로의 직접적인 부착을 지칭할 수 있거나, 부착기를 통한 엔티티로의 연결을 지칭할 수 있다. "부착기"는 본원에 기재된 바와 같이, 엔티티(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 중합체 또는 이식 가능한 요소)로의 화학식 II의 화합물의 연결을 위한 모이어티를 지칭하며, 당업계에 알려져 있는 임의의 부착 화학을 포함할 수 있다. 예시적인 부착기의 목록은 문헌[Bioconjugate Techniques (3rd ed, Greg T. Hermanson, Waltham, MA: Elsevier, Inc, 2013)]에 요약되어 있다. 일부 구현예에서, 부착기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2-, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속을 포함하며, RA, RC, RD, RF, RG, x 및 y의 각각은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 부착기는 아민, 케톤, 에스테르, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 티올을 포함한다. 일부 구현예에서, 부착기는 가교제이다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)(C1-C6-알킬렌)-이며, 알킬렌은 R1로 치환되며, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)(C1-C6-알킬렌)-이며, 알킬렌은 1 내지 2개의 알킬기(예를 들어, 1 내지 2개의 메틸기)로 치환된다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)(메틸렌)-이며, 알킬렌은 1 내지 2개의 알킬기(예를 들어, 1 내지 2개의 메틸기)로 치환된다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, 부착기는 -C(O)C(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2-, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 부착기(예를 들어, 본원에 정의된 부착기)에 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 부재이거나, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
[화학식 I-a]
Figure pct00006
상기 식에서,
A는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2-, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 부착기(예를 들어, 본원에 정의된 부착기)에 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 부재이거나, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I-a의 화합물은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00007
상기 식에서,
A는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2-, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 부착기(예를 들어, 본원에 정의된 부착기)에 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), -SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, -S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, A는 수소, 알킬, 알케닐, -ORA, -C(O)ORA, -C(O)RB, -N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, A는 수소, 알킬, 알케닐, N(RC)(RD), -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, A는 수소이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)-이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)(RD)이며, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, A는 -NH2이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬)이며, 알킬은 하나 이상의 R1로 치환된다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 알케닐은 하나 이상의 R1로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 구현예에서, A는 -NHC(O)C(CH3)(=CH2)이다. 일부 구현예에서, A는 -NH2 또는 NHC(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, L1은 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 결합 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2 또는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, L3은 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 결합이다. 일부 구현예에서, L3은 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 C1-C12 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, L3은 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 하나 이상의 R2(예를 들어, 옥소)로 선택적으로 치환되는 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 하나 이상의 R2(예를 들어, 옥소)로 선택적으로 치환되는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(O)OCH2-, -CH2(OCH2CH2)2-, -CH2(OCH2CH2)3-, CH2CH2O- 또는 -CH2O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -CH2O-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, M은 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, M은 부재이다. 일부 구현예에서, M은 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, M은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, M은 헤테로알킬(예를 들어, C1-C6 헤테로알킬)이다. 일부 구현예에서, M은 (-OCH2CH2-)z이며, z는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수이다. 일부 구현예에서, z는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이다. 일부 구현예에서, M은 -OCH2CH2-, (-OCH2CH2-)2, (-OCH2CH2-)3, (-OCH2CH2-)4 또는 (-OCH2CH2-)5이다. 일부 구현예에서, M은 -OCH2CH2-, (-OCH2CH2-)2, (-OCH2CH2-)3 또는 (-OCH2CH2-)4이다. 일부 구현예에서, M은 (-OCH2CH2-)3이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, P는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, P는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 모노사이클릭, 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 5원 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, P는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00008
이다. 일부 구현예에서, P는 하나 이상의 R4로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), -S(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R7(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00009
이다. 일부 구현예에서, P는 R4(예를 들어, 할로겐)로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R4는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R4는 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다. 일부 구현예에서, R4는 클로로이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00010
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00011
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00012
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00013
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00014
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00015
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00016
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00017
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00018
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a 및 I-b에 있어서, Z는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 황-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 황-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 질소 원자 및 황 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 하나의 R5(예를 들어, -S(O)xRE1)로 선택적으로 치환되는 4-원 질소 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2CH3이다.
일부 구현예에서, Z는 3-(메틸술포닐)아제티디닐이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure pct00019
이다. 일부 구현예에서, Z는 티오모르폴리닐-1,1-디옥시딜이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure pct00020
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I-a의 화합물은 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00021
상기 식에서, 고리 Z1은 1 내지 5개의 R5로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로 또는 아미노이거나; 또는 R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R3 , R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 고리 Z1은 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 4-원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 1개의 R5로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, w는 0이다. 일부 구현예에서, w는 1이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00022
상기 식에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, w는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00023
상기 식에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, w는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-d의 화합물은 화학식 I-f의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00024
상기 식에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-g의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-g]
Figure pct00025
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R3, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 1이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-g의 화합물은 화학식 I-h의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-h]
Figure pct00026
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이며; R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-i]
Figure pct00027
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R3 , R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 1이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-i의 화합물은 화학식 I-j의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-j]
Figure pct00028
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이며; R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-k의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-k]
Figure pct00029
상기 식에서, 고리 Z1은 1 내지 5개의 R5로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로 또는 아미노이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R3 , R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1, 또는 -OS(O)xRE1이며; R10은 수소, 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 고리 Z1은 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 4-원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 1개의 R5로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, w는 0이다. 일부 구현예에서, w는 1이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-l의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I-l]
Figure pct00030
상기 식에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC 및 RD는 수소이다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 및 알케닐은 1개의 R6(예를 들어, -CH3)으로 치환된다. 일부 구현예에서, RC 및 RD 중 하나는 수소이며, RC 및 RD 중 다른 하나는 -C(O)C(CH3)(=CH2)이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 화합물은 화합물 300 또는 302이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-a, I-b, I-e, I-f의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 화합물은 화합물 301 또는 303이다.
일부 구현예에서, 화학식 I(예를 들어, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 WO2012/112982호, WO2012/167223호, WO2014/153126호, WO2016/187225호, WO2016/019391호, WO2017/075630호, WO 2017/075631호, WO 2018/067615호, WO 2019/169333호 또는 US 2016-0030359호에 개시된 화합물이 아니다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
화학식 II의 화합물
본 개시는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체 및 이를 포함하는 이식 가능한 요소를 특징으로 한다:
[화학식 II]
Figure pct00041
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2 -, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 이의 각각은 부착기(예를 들어, 본원에 기재된 부착기)에 선택적으로 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 부재이거나, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
[화학식 II-a]
Figure pct00042
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2 -, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 이의 각각은 부착기(예를 들어, 본원에 기재된 부착기)에 선택적으로 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 부재이거나, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 화학식 II 또는 II-a의 화합물은 화학식 II-b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-b]
Figure pct00043
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -N(RC)N(RD)-, -NCN-, -C(=N(RC)(RD))O-, -S-, -S(O)x-, -OS(O)x-, -N(RC)S(O)x-, -S(O)xN(RC)-, -P(RF)y-, -Si(ORA)2 -, -Si(RG)(ORA)-, -B(ORA)- 또는 금속이며, 이의 각각은 부착기(예를 들어, 본원에 기재된 부착기)에 선택적으로 연결되며, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되며;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R2로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합이며;
M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되며;
P는 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 각각은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA, RB, RC, RD, RE, RF 및 RG는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 아지도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되는 고리(예를 들어, 5 내지 7원 고리)를 형성하며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -OC(O)RB1, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), SRE1, S(O)xRE1, -OS(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA1, RB1, RC1, RD1, RE1 및 RF1은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-, -C(O)O-, -C(O)-, -OC(O) -, -N(RC)C(O)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)- 또는 -N(RC)-이다. 일부 구현예에서, A는 알킬, N(RC)C(O)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-, -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐렌)- 또는 -N(RC)-이다. 일부 구현예에서, A는 알킬이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)-이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC) -이며, RC 및 RD는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, A는 -NH-이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-이며, 알킬렌은 R1로 치환된다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬렌)-이며, R1은 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 구현예에서, A는 -NHC(O)C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, A는 -N(RC)C(O)(메틸렌)-이며, R4는 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 구현예에서, A는 -NHC(O)CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, A는 -NHC(O)C(CH3)-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, L1은 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 결합 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2 또는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, L3은 결합, 알킬 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 결합이다. 일부 구현예에서, L3은 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 C1-C12 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, L3은 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 하나 이상의 R2(예를 들어, 옥소)로 선택적으로 치환되는 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 하나 이상의 R2(예를 들어, 옥소)로 선택적으로 치환되는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(O)OCH2-, -CH2(OCH2CH2)2-, -CH2(OCH2CH2)3-, CH2CH2O- 또는 -CH2O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -CH2O-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, M은 부재이거나, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, M은 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, M은 부재이다. 일부 구현예에서, M은 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, M은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, M은 헤테로알킬(예를 들어, C1-C6 헤테로알킬)이다. 일부 구현예에서, M은 (-OCH2CH2-)z이며, z는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수이다. 일부 구현예에서, z는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이다. 일부 구현예에서, M은 -OCH2CH2-, (-OCH2CH2-)2, (-OCH2CH2-)3, (-OCH2CH2-)4 또는 (-OCH2CH2-)5이다. 일부 구현예에서, M은 -OCH2CH2-, (-OCH2CH2-)2, (-OCH2CH2-)3 또는 (-OCH2CH2-)4이다. 일부 구현예에서, M은 (-OCH2CH2-)3이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, P는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 II 및 II-a에 있어서, P는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 모노사이클릭, 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 5원 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, P는 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, P는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00044
이다. 일부 구현예에서, P는 하나 이상의 R4로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아지도, -N(RC1)(RD1), -N(RC1)C(O)RB1, -C(O)N(RC1), -S(O)xRE1, -N(RC1)S(O)xRE1, - S(O)xN(RC1)(RD1), -P(RF1)y, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R7(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00045
이다. 일부 구현예에서, P는 R4(예를 들어, 할로겐)로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, R4는 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R4는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R4는 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다. 일부 구현예에서, R4는 클로로이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00046
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00047
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00048
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00049
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00050
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00051
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00053
이다. 일부 구현예에서, P는
Figure pct00054
이다.
일부 구현예에서, 화학식 II, II-a 및 II-b에 있어서, Z는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 황-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 황-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 질소 원자 및 황 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 1개의 R5(예를 들어, -S(O)xRE1)로 선택적으로 치환되는 4-원 질소 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2CH3이다.
일부 구현예에서, Z는 3-(메틸술포닐)아제티디닐이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure pct00055
이다. 일부 구현예에서, Z는 티오모르폴리닐-1,1-디옥시딜이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure pct00056
이다.
일부 구현예에서, 화학식 II 또는 II-a의 화합물은 화학식 II-c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-c]
Figure pct00057
상기 식에서, 고리 Z1은 1 내지 5개의 R5로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이며; RC는 수소, 알킬, 알케닐, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로 또는 아미노이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R3, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 고리 Z1은 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 4-원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 1개의 R5로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, w는 0이다. 일부 구현예에서, w는 1이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 II-c의 화합물은 화학식 II-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-d]
Figure pct00058
상기 식에서, RC는 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, w는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-e의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-e]
Figure pct00059
상기 식에서, RC는 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, w는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-f의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-f]
Figure pct00060
상기 식에서, RC는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-g의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-g]
Figure pct00061
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; RC는 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R3, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 1이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, RC는 독립적으로 -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 II-g의 화합물은 화학식 II-h의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-h]
Figure pct00062
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; RC는 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이며; R10은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 니트로 또는 아미노이며; 각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-i의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-i]
Figure pct00063
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; RC는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R3, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; 각각의 R10은 독립적으로 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 1이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 II-i의 화합물은 화학식 II-j의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-j]
Figure pct00064
상기 식에서, X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이며; 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; RC는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이며; R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 S(O)x이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, X는 S(O)2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-k의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-k]
Figure pct00065
상기 식에서, 고리 Z1은 1 내지 5개의 R5로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이며; RC는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로 또는 아미노이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R3, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1, -SRE1, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; R10은 수소, 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; w는 0, 1 또는 2이며; 각각의 q 및 p는 독립적으로 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 고리 Z1은 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 4-원 헤테로사이클릴 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Z1은 1개의 R5로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, w는 0이다. 일부 구현예에서, w는 1이다. 일부 구현예에서, R10은 할로(예를 들어, Cl)이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-l의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II-l]
Figure pct00066
상기 식에서, RC는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하며; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이며; R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이며, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며; RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; q는 0 내지 25의 정수이며; x는 0, 1 또는 2이며; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예에서, R5는 -S(O)xRE1이다. 일부 구현예에서, RE1은 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, R5는 -S(O)2(CH3)이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노 또는 아지도이며, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R11(예를 들어, 할로겐)로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10은 중수소, 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모)이다. 일부 구현예에서, R10은 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이다.
일부 구현예에서, RC는 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이다. 일부 구현예에서, RC는 수소이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 표 2에 나타낸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II, II-a, II-b, II-c, II-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 화합물은 화합물 400이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II, II-a, II-b, II-e, II-f의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 화합물은 화합물 401이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화합물 402, 화합물 403, 화합물 404 또는 화합물 405가 아니다.
변형된 중합체
화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체는 선형, 분지형 또는 교차-결합된 중합체, 또는 선택된 분자량 범위, 중합도, 점도 또는 용융 유속의 중합체일 수 있다. 분지형 중합체는 하기의 유형 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 성형 중합체, 빗살형 중합체, 브러쉬형 중합체, 덴드리머형 중합체, 그라프트-공(중합체), 래더(ladder) 및 덴드리머. 중합체는 열감응성 중합체, 예를 들어, 겔(예를 들어, 열 또는 특정 온도로의 노출시에 고체 또는 액체가 됨) 또는 광가교성 중합체일 수 있다.
예시적인 중합체에는 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아세틸렌, 폴리(비닐 클로라이드)(PVC), 폴리올레핀 공중합체, 폴리(우레탄), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리에스테르, 폴리실록산, 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카보네이트), 폴리(하이드록시알카노에이트), 폴리플루오로카본, 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 실리콘, 에폭시 수지, 폴리-파라페닐렌 테레프탈아미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 나일론, 폴리알켄, 페놀 수지, 천연 및 합성 엘라스토머, 접착제 및 실란트, 폴리올레핀, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 생체고분자, 예컨대 다당류 및 천연 라텍스, 콜라겐, 셀룰로스 중합체(예를 들어, 알킬 셀룰로스 등), 폴리에틸렌 글리콜 및 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 다당류, 폴리(글리콜산), 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(락트 글리콜산)(PLGA), 폴리디옥사논(PDA) 또는 라세미 폴리(락트산), 폴리카보네이트, (예를 들어, 폴리아미드(예를 들어, 나일론)), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드-코-아크릴산)-폴리(L-락트산)(NAL); 카복시메틸셀룰로스(CMC)와 같은 다른 중합체에 그라프트된 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)(PNIPAM), 블럭 공중합체 및 말단-작용화 중합체를 포함한 공중합체 또는 중합체, 열감응성 폴리(2-에톡시에틸 비닐 에테르) 및/또는 폴리(하이드록시에틸 비닐 에테르)를 함유하는 복합체 또는 공중합체, 플루오로플라스틱, 탄소 섬유, 아가로스, 알긴산염, 키토산 및 그의 배합물 또는 공중합체가 포함된다. 일부 구현예에서, 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체는 폴리비닐 알코올(PVA)을 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체는 단일 유형의 반복 단량체 단위로 구성된다. 다른 구현예에서, 중합체는 상이한 유형의 반복 단량체 단위(예를 들어, 2가지 유형의 반복 단량체 단위, 3가지 유형의 반복 단량체 단위, 예를 들어, 중합체성 배합물)로 구성된다.
일부 구현예에서, 중합체는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 엘라스토머 올레핀, 코폴리에스테르 및 스티렌계 열가소성 엘라스토머, PEO-PPO-PEO(폴록사머) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 중합체는 셀룰로스, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스이다. 일 구현예에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리글리코시드 또는 폴리카프로락톤이다. 일 구현예에서, 중합체는 히알루론산염, 예를 들어, 히알루론산나트륨이다. 일 구현예에서, 중합체는 폴리우레탄, PVP 또는 PEG이다. 일 구현예에서, 중합체는 콜라겐, 엘라스틴 또는 젤라틴이다.
일부 구현예에서, 중합체는 폴리에틸렌이다. 예시적인 폴리에틸렌은 초저밀도 폴리에틸렌(ULDPE)(예를 들어, 0.890 내지 0.905 g/㎝3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐, 공단량체 함유); 극저밀도(very-low-density) 폴리에틸렌(VLDPE)(예를 들어, 0.905 내지 0.915 g/㎝3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐, 공단량체 함유); 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)(예를 들어, 0.915 내지 0.935 g/㎝3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐, 공단량체 함유); 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)(예를 들어, 약 0.915 내지 0.935 g/m3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐); 중간 밀도 폴리에틸렌(MDPE)(예를 들어, 0.926 내지 0.940 g/㎝3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐, 공단량체를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있음); 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)(예를 들어, 0.940 내지 0.970 g/㎝3 범위의 밀도를 갖는 중합체를 가짐, 공단량체를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있음)을 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 폴리프로필렌이다. 예시적인 폴리프로필렌은 예를 들어, 문헌[McKeen, Handbook of Polymer Applications in Medicine and Medical Devices, 3- Plastics Used in Medical Devices, (2014):21-53]에 기재된 바와 같은, 동종중합체, 랜덤 공중합체(호모상(homophasic) 공중합체), 및 임팩트(impact) 공중합체(헤테로상(heterophasic) 공중합체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 폴리스티렌이다. 예시적인 폴리스티렌은 범용 또는 결정(PS 또는 GPPS), 고충격(HIPS), 및 신디오택틱(SPS) 폴리스티렌을 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 열가소성 엘라스토머(TPE)이다. 예시적인 TPE는 (i) TPA - 경질 블록 내의 아미드 화학 결합과 연질 블록 내의 에테르 및/또는 에스테르 결합을 갖는 교호하는 경질 및 연질 세그먼트의 블록 공중합체를 포함하는 폴리아미드 TPE; (ii) TPC - 교호하는 경질 세그먼트 및 연질 세그먼트의 블록 공중합체로 이루어지고, 주 쇄 내의 화학 결합이 에스테르 및/또는 에테르인, 코폴리에스테르 TPE; (iii) TPO - 폴리올레핀과 종래의 고무의 배합물로 이루어지고, 블렌드 내의 고무 상이 교차-결합을 거의 또는 전혀 갖지 않는 올레핀 TPE; (iv) TPS - 적어도 스티렌 및 특정 디엔의 트리블록 공중합체로 이루어지고, 2개의 말단 블록(경질 블록)은 폴리스티렌이고, 내부 블록(연질 블록 또는 블록들)은 폴리디엔 또는 수소화된 폴리디엔인 스티렌 TPE; (v) TPU - 교호하는 경질 및 연질 세그먼트의 블록 공중합체로 이루어지고, 경질 블록 내에 우레탄 화학 결합을 갖고, 연질 블록 내에 에테르, 에스테르 또는 카보네이트 결합 또는 이들의 혼합을 갖는 우레탄 TPE; (vi) TPV - 열가소성 물질 및 종래의 고무의 배합물로 이루어지고, 고무가 배합 및 혼합 단계 동안 동적 가황 공정에 의해 교차-결합된 열가소성 고무 가황물; 및 (vii) TPZ - TPA, TPC, TPO, TPS, TPU 및 TPV로 그룹화된 것이 아닌 임의의 조성물 또는 구조를 포함하는 미분류 TPE를 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 하이드로겔-형성 중합체이다. 하이드로겔-형성 중합체는 그들이 3차원 네트워크에서 다량의 물을 보유할 수 있게 하는 친수성 구조를 포함한다. 하이드로겔-형성 중합체는 동종중합체성 하이드로겔, 공중합체성 하이드로겔 또는 다중중합체 상호침투 중합체성 하이드로겔을 형성하는 중합체를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Ahmed (2015) J Adv Res 6:105-121]에 기재된 바와 같이, 성질이 무정형, 반결정질 또는 결정질일 수 있다. 예시적인 하이드로겔-형성 중합체에는 단백질(예를 들어, 콜라겐), 젤라틴, 다당류(예를 들어, 전분, 알긴산염, 히알루론산염, 아가로스) 및 합성 중합체가 포함된다. 일부 구현예에서, 하이드로겔-형성 중합체는 다당류이다.
일부 구현예에서, 중합체는 다당류이다. 예시적인 다당류는 예를 들어, 문헌[Laurienzo (2010), Mar Drugs 9:2435-65]에 기재된 바와 같이, 알긴산염, 아가, 아가로스, 카라기난, 히알루론산염, 아밀로펙틴, 글리코겐, 젤라틴, 셀룰로스, 아밀로스, 키틴, 키토산 또는 그의 유도체 또는 변이체를 포함한다. 중합체는 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄(dermatan), 덱스트란 또는 카복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다당류는 교차-결합된 중합체이다. 일부 구현예에서, 다당류는 세포-표면 다당류이다.
일부 구현예에서, 중합체는 알긴산염이다. 알긴산염은 β-D-만누론산(M) 및 α-L-글루론산(G)으로 구성된 다당류이다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 고 글루론산(G) 알긴산염이며, 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 그 이상의 글루론산(G)을 포함한다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 고 만누론산(M) 알긴산염이며, 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 그 이상의 만누론산(M)을 포함한다. 일부 구현예에서, M:G의 비는 약 1이다. 일부 구현예에서, M:G의 비는 1 미만이다. 일부 구현예에서, M:G의 비는 1 초과이다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 75 kDa 미만의 대략적인 분자량 및 선택적으로 1.5 이상의 G:M 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 75 kDa 내지 150 kDa의 대략적인 분자량 및 선택적으로 1.5 이상의 G:M 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 150 내지 250 kDa의 대략적인 분자량 및 선택적으로 1.5 이상의 G:M 비를 갖는다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체(예를 들어, 본원에 기재된 중합체 중 어느 하나, 예를 들어, 본원에 기재된 알긴산염 중 어느 하나)는 하나 이상의 단량체 단위 상에서 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체의 단량체의 적어도 0.5%는 화학식 II의 화합물로 변형된다(예를 들어, 중합체의 단량체의 적어도 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% 또는 그 이상은 화학식 II의 화합물로 변형된다). 일부 구현예에서, 중합체의 단량체의 0.5 내지 50%, 10 내지 90%, 10 내지 50% 또는 25 내지 75%는 화학식 II의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체의 단량체의 1 내지 20%는 화학식 II의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체의 단량체의 1 내지 10%는 화학식 II의 화합물로 변형된다.
일부 구현예에서, 중합체는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (비변형된 중합체와 비교하여) 중량 기준으로 적어도 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 중합체는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (비변형된 중합체와 비교하여) 중량 기준으로 0.1 내지 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 중합체는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (비변형된 중합체와 비교하여) 중량 기준으로 0.1 내지 2 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 중합체는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (비변형된 중합체와 비교하여) 중량 기준으로 2 내지 4 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 중합체는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (비변형된 중합체와 비교하여) 중량 기준으로 4 내지 8 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 중합체(예를 들어, 알긴산염) 중 어느 하나는 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, II-j, II-k, II-l 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-a의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-b의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-c의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-d의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-e의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-f의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-g의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-h의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-i의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-j의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-k의 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화학식 II-l의 화합물로 변형된다.
일부 구현예에서, 중합체(예를 들어, 알긴산염)는 표 2에 나타낸 화합물로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화합물 400으로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화합물 401로 변형된다. 일부 구현예에서, 중합체는 화합물 402, 화합물 403, 화합물 404 또는 화합물 405로 변형되지 않는다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체(예를 들어, 알긴산염)는 WO2012/112982호, WO2012/167223호, WO2014/153126호, WO2016/187225호, WO2016/019391호, WO2017/075630호, WO 2017/075631호, WO 2018/067615호, WO 2019/169333호 및 US 2016-0030359호 중 어느 하나에 기재된 변형된 중합체가 아니다.
이식 가능한 요소
본 개시는 또한, 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)를 특징으로 한다. 화학식 II의 화합물은 이식 가능한 요소에(예를 들어, 이식 가능한 요소의 표면에) 공유적으로 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. 이식 가능한 요소의 표면은 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 상기 기재된 변형된 중합체 중 어느 하나로 변형된 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 이식 가능한 요소의 표면(예를 들어, 외부 표면)에 공유적으로 부착된다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 이식 가능한 요소는 참조 이식 가능한 요소, 예를 들어, 화학식 II의 화합물이 결여된, 다르게는 동일한 이식 가능한 요소에 비하여 개선된 특성을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 개선된 특성은 대상체에게 투여되는 경우 이식 가능한 요소에 대한 감소된 이물 반응이다(예를 들어, PFO의 더 낮은 양 및/또는 나중의 발생).
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 조작된 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 완전히 또는 부분적으로 이식 가능한 요소와 함께 배치된다. 이식 가능한 요소는 세포를 부분적으로 또는 완전히 캡슐화하거나 코팅하는 봉입 요소를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 세포, 예를 들어, 복수의 세포, 예를 들어, 세포의 클러스터 상에 또는 그 주변에, 또는 세포 또는 세포들을 포함하는 마이크로캐리어, 예를 들어, 비드 또는 매트릭스 상에 동일계에서 형성되거나 형성될 수 있는 봉입 성분을 포함한다.
이식 가능한 요소는 임의의 물질, 예컨대 본원에 기재된 중합체 또는 다른 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 하나의 물질 또는 다수의 유형의 물질로 구성된다. 이식 가능한 요소는 비-유기 또는 금속 성분 또는 물질, 예를 들어, 강(예를 들어, 스테인리스 강), 티타늄, 기타 금속 또는 합금을 포함할 수 있다. 이식 가능한 요소는 비금속 성분 또는 물질, 예를 들어, 세라믹 또는 수산화인회석 요소를 포함할 수 있다.
이식 가능한 요소는 전도성 물질(예를 들어, 금, 백금, 팔라듐, 티타늄, 구리, 알루미늄, 은, 금속, 이들의 임의의 조합 등)로 제조된 성분 또는 물질을 포함할 수 있다.
이식 가능한 요소는 1종 초과의 성분, 예를 들어, 본원에 개시된 1종 초과의 성분, 예를 들어, 1종 초과의 금속, 플라스틱, 세라믹, 복합 또는 혼성 물질을 포함할 수 있다.
예시적인 이식 가능한 요소는 물질, 예컨대 금속, 금속 합금, 세라믹, 중합체, 섬유, 비활성 물질 및 그의 조합을 포함한다. 이식 가능한 요소는 전적으로 하나의 유형의 물질로 구성될 수 있거나, 단지 표면 또는 이식 가능한 요소의 표면(예를 들어, 외부 표면 또는 내부 표면)을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 금속 또는 금속 합금을 포함한다. 예시적인 금속 또는 금속 합금에는 티타늄 및 티타늄 족 합금(예를 들어, 니티놀, 니켈 티타늄 합금, 열-기억 합금 물질), 백금, 백금 족 합금, 스테인리스 강, 탄탈륨, 팔라듐, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 니켈-크롬, 크롬 몰리브덴 합금 또는 특정 코발트 합금(예를 들어, 코발트-크롬 및 코발트-크롬-니켈 합금)을 포함하는 것이 포함된다. 예를 들어, 금속 물질은 스테인리스 강 등급 316(SS 316L)(Fe, 0.3% 미만의 C, 16 내지 18.5% Cr, 10 내지 14% Ni, 2 내지 3% Mo, 2% 미만의 Mn, 1% 미만의 Si, 0.45% 미만의 P 및 0.03% 미만의 S로 구성됨)일 수 있다. 금속-함유 이식 가능한 요소에서, 금속의 양(예를 들어, 중량%, 실제 중량)은 적어도 5%, 예를 들어, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% 또는 그 이상, 예를 들어, w/w; 20% 미만, 예를 들어, 20, 15, 10, 5, 1, 0.5, 0.1% 미만, 또는 그 이하일 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 세라믹이다. 예시적인 세라믹 물질에는 전이 원소의 산화물, 탄화물 또는 질화물, 예컨대 산화티타늄, 산화하프늄, 산화이리듐, 산화크롬, 산화알루미늄 및 산화지르코늄이 포함된다. 규소계 물질, 예컨대 실리카도 또한 사용될 수 있다. 세라믹-함유 이식 가능한 요소에서, 세라믹의 양(예를 들어, 중량%, 실제 중량)은 적어도 5%, 예를 들어, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% 또는 그 이상, 예를 들어, w/w; 20% 미만, 예를 들어, 20, 15, 10, 5, 1, 0.5, 0.1% 미만, 또는 그 이하일 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 중합체(예를 들어, 하이드로겔, 플라스틱) 성분을 포함한다. 예시적인 중합체에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리에스테르(예를 들어, PLA, PLG 또는 PGA, 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 또는 기타 생체흡착 플라스틱), 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리에테르술폰(PES), 폴리아크릴레이트(예를 들어, 아크릴 또는 PMMA), 하이드로겔(예를 들어, 아크릴 중합체 또는 아크릴 및 실리콘 중합체의 배합물), 폴리술폰, 폴리에테르에테르케톤, 열가소성 엘라스토머(TPE 또는 TPU), 열경화성 엘라스토머(예를 들어, 실리콘(예를 들어, 실리콘 엘라스토머)), 폴리-p-자일릴렌(파릴렌), 불소중합체(예를 들어, PTFE) 및 폴리아크릴류, 예컨대 폴리(아크릴산) 및/또는 폴리(아크릴아미드) 또는 그의 혼합물이 포함된다. 중합체-함유 이식 가능한 요소에서, 중합체의 양(예를 들어, 중량%, 실제 중량)은 적어도 5%, 예를 들어, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% 또는 그 이상, 예를 들어, w/w; 20% 미만, 예를 들어, 20, 15, 10, 5, 1, 0.5, 0.1% 미만, 또는 그 이하일 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)는 (i) 화학식 II의 화합물로 변형된, 및 (ii) 이식 가능한 요소의 구성요소(예를 들어, 이식 가능한 요소의 표면)와 공유적으로 또는 비-공유적으로 회합된, 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체는 (예를 들어, 이식 가능한 요소의 내부 표면 또는 외부 표면 상에서) 이식 가능한 요소의 구성요소와 공유적으로 회합된다. 일부 구현예에서, 중합체는 (예를 들어, 이식 가능한 요소의 내부 표면 또는 외부 표면 상에서) 이식 가능한 요소의 구성요소와 비-공유적으로 회합된다. 중합체는 분무, 습윤(wetting), 침지(immersing), 디핑(dipping), 예컨대 딥 코팅(예를 들어, 수술중 딥 코팅), 페인팅 또는 다르게는 소수성 중합체를 이식 가능한 요소의 표면에 적용하는 것을 포함하나 이들에 제한되지 않는 관련 기술 분야의 다양한 기법에 의해 이식 가능한 요소에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 가요성 중합체, 예를 들어, 알긴산염(예를 들어, 본원에 기재된 화학적으로 변형된 알긴산염 중 어느 하나), PLA, PLG, PEG, CMC 또는 그의 혼합물을 포함한다(본원에서 "중합체 캡슐화된 이식 가능한 디바이스"로 지칭됨).
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 하이드로겔-형성 중합체를 포함한다. 하이드로겔-형성 중합체는 그들이 3차원 네트워크에서 다량의 물을 보유할 수 있게 하는 친수성 구조를 포함한다. 하이드로겔-형성 중합체는 동종중합체성 하이드로겔, 공중합체성 하이드로겔 또는 다중중합체 상호침투 중합체성 하이드로겔을 형성하는 중합체를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Ahmed (2015) J Adv Res 6:105-121]에 기재된 바와 같이, 성질이 무정형, 반결정질 또는 결정질일 수 있다. 예시적인 하이드로겔-형성 중합체에는 단백질(예를 들어, 콜라겐), 젤라틴, 다당류(예를 들어, 전분, 알긴산염, 히알루론산염, 아가로스) 및 합성 중합체가 포함된다. 일부 구현예에서, 하이드로겔-형성 중합체는 다당류(예를 들어, 알긴산염)이다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 다당류를 포함한다. 예시적인 다당류는 예를 들어, 문헌[Laurienzo (2010), Mar Drugs 9:2435-65]에 기재된 바와 같이, 알긴산염, 아가, 아가로스, 카라기난, 히알루론산염, 아밀로펙틴, 글리코겐, 젤라틴, 셀룰로스, 아밀로스, 키틴, 키토산 또는 그의 유도체 또는 변이체를 포함한다. 이식 가능한 요소는 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄, 덱스트란 또는 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 다당류를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다당류는 교차-결합된 중합체이다. 일부 구현예에서, 다당류는 세포-표면 다당류이다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 알긴산염 내의 M:G의 비는 약 1이다. 일부 구현예에서, 알긴산염 내의 M:G의 비는 1 미만이다. 일부 구현예에서, 알긴산염 내의 M:G의 비는 1 초과이다. 일부 구현예에서, 알긴산염은 본원에 기재된 변형된 알긴산염 중 어느 하나이다.
일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 세포, 예를 들어, 복수의 세포, 예를 들어, 세포의 클러스터 상에 또는 그 주변에, 또는 세포 또는 세포들을 포함하는 마이크로캐리어, 예를 들어, 비드 또는 매트릭스 상에 동일계에서 형성되거나 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 봉입되는 세포, 예를 들어, 복수의 세포, 예를 들어, 세포의 클러스터와의 또는 세포 또는 세포들을 포함하는 마이크로캐리어, 예를 들어, 비드 또는 매트릭스 상의 조합 이전에 예비형성된다. 이식 가능한 요소는 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어, 항체, 단백질, 효소 또는 성장 인자를 포함할 수 있다. 이식 가능한 요소는 단백질 또는 폴리펩티드, 예컨대 글루코스 산화효소(예를 들어, 글루코스 센서를 위함), 키나제, 포스파타제, 옥시게나제, 하이드로게나제 또는 환원효소의 활성 또는 비활성 단편을 포함할 수 있다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 내강, 예를 들어, 1, 2개 또는 그 이상의 개구부를 갖는 내강을 갖도록 구성된 이식 가능한 요소, 예를 들어, 관형 디바이스, 예를 들어, 카테터를 포함한다. 전형적인 스텐트는 내강 및 2개의 개구부를 갖도록 구성된 디바이스의 일 예이다. 다른 예는 션트(shunt)를 포함한다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 예를 들어, 신체의 형상에 따르도록 구성된 가요성 이식 가능한 요소를 포함한다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 이식 가능한 요소의 위치를 안정화시키는 성분, 예를 들어, 접착제 또는 패스너(fastener), 예를 들어, 토크-기반 또는 마찰-기반 패스너, 예를 들어, 스크류 또는 핀을 포함한다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 물질, 예를 들어, 외인성 물질, 예를 들어, 치료제 또는 독소 또는 내인성 신체 생성물, 예를 들어, 폴리펩티드, 예를 들어, 인슐린 또는 글루코스를 모니터링하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 진단적이다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 물질, 예를 들어, 외인성 물질, 예를 들어, 본원에 기재된 치료제를 방출하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 치료제는 생물학적 물질이다. 일부 구현예에서, 치료제는 핵산(예를 들어, RNA 또는 DNA), 단백질(예를 들어, 호르몬, 효소, 항체, 항체 단편, 항원 또는 에피토프), 소분자, 지질, 약물, 백신 또는 그의 임의의 유도체이다.
본원에서 이식 가능한 요소는 신체, 예를 들어, 인공 관절, 예를 들어, 슬관절, 고관절 또는 다른 인공 관절의 신호 또는 움직임에 반응하여 입체형태를 변화시키도록 구성될 수 있다.
예시적인 이식 가능한 요소는 스텐트, 션트, 드레싱, 안구 디바이스, 포트, 센서, 정형외과 고정 디바이스, 이식물(예를 들어, 치과 이식물, 안구 이식물, 실리콘 이식물, 각막 이식물, 피부 이식물, 위내 이식물, 얼굴 이식물, 고관절 이식물, 골 이식물, 와우 이식물, 음경 이식물, 실금의 제어를 위한 이식물), 피부 커버링 디바이스, 투석 매질, 약물-전달 디바이스, 인공 또는 조작된 기관(예를 들어, 비장, 신장, 간 또는 심장), 배액 디바이스(예를 들어, 방광 배액 디바이스), 세포 선택 시스템, 접착제(예를 들어, 시멘트, 클램프, 클립), 피임 디바이스, 자궁내 디바이스, 제세동기, 약량계, 전극, 펌프(예를 들어, 주입 펌프) 필터, 색전술 디바이스, 패스너, 필러, 고정제, 이식편, 보청기, 심 또는 심장-관련 디바이스(예를 들어, 심박 조율기, 심장 밸브), 배터리 또는 전력원, 지혈제, 실금 디바이스, 추간판 융합 디바이스, 구강내 디바이스, 렌즈, 메시, 바늘, 신경계 자극기, 패치, 복막 접근 디바이스, 플레이트, 플러그, 압력 모니터링 디바이스, 고리, 트랜스폰더 및 밸브를 포함한다. 또한, 마취학, 심장학, 임상 화학, 이비인후과학, 치의학, 소화기병학, 비뇨기과학, 혈액학, 면역학, 미생물학, 신경학, 산과학/부인과학, 안과, 정형외과, 병리학, 물리요법학, 방사선학, 일반 또는 성형 수술, 수의과 의약, 정신의학, 수술 및/또는 임상 독성학 중 하나 이상에 사용되는 디바이스도 또한 포함된다.
본원에 포함되는 이식 가능한 요소는 FDA 부류 1, 2 또는 3 디바이스, 예를 들어, 미분류된 또는 분류되지 않은, 또는 인도적 사용 디바이스(HUD)로서 분류된 디바이스를 포함한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 캡슐화된 또는 포획된 세포 또는 조직을 포함한다. 세포 또는 조직은 중합체에 캡슐화되거나 포획될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 세포, 예를 들어, 중합체 봉입 성분(예를 들어, 알긴산염) 내에 배치된 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 신체의 특정계, 예를 들어, 신경계(예를 들어, 말초 신경계(PNS) 또는 중추 신경계(CNS)), 혈관계, 골격계, 호흡계, 내분비계, 림프계, 생식계 또는 위장관을 표적화하거나, 그를 위해서 설계된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 CNS에 표적화된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 신체의 특정 부분, 예를 들어, 혈액, 눈, 뇌, 피부, 폐, 위, 구강, 귀, 다리, 발, 손, 간, 심장, 신장, 골, 췌장, 비장, 대장, 소장, 척수, 근육, 난소, 자궁, 질 또는 음경을 표적화하거나, 그를 위해서 설계된다.
이식 가능한 요소에서 사용되는 성분 또는 물질(또는 전체 이식 가능한 요소)은 생체적합성(예를 들어, 그것은 면역 거부 또는 섬유증을 최소화시킴); 내열성; 탄성; 인장 강도; 내화학성(예를 들어, 오일, 기름, 살균제, 표백제, 가공 보조제 또는 디바이스의 생산, 사용, 세정, 멸균 및 소독에 사용되는 다른 화학물질에 대한 내성); 전기적 특성; 표면 및 체적 전도도 또는 저항, 절연 내력; 비교 추적 지수(comparative tracking index); 기계적 특성; 저장 수명, 장기간 내구성 멸균 능력(예를 들어, 디바이스의 의도된 용도를 위한 특성을 유지시키면서, 예를 들어, 멸균 공정, 예컨대, 스팀, 건조 열, 에틸렌 옥시드(EtO), 전자빔 및/또는 감마 방사선을 견딜 수 있음), 예를 들어, 오토클레이브/스팀 조건에 대한 내열성, 스팀 멸균에 대한 가수분해 안정성, EtO에 대한 내화학성, 고에너지 방사선(예를 들어, 전자 빔, UV, 및 감마)에 대한 내성; 또는 결정 구조 중 하나 이상에 대해서 최적화될 수 있다.
이식 가능한 요소는 생체내에서(예를 들어, 생체내에서, 예를 들어, 체온에서 구조화된 형상을 형성하는 주사 가능한 물질) 또는 생체외에서 조립될 수 있다.
이식 가능한 요소는 나노치수를 가질 수 있고, 예를 들어, 나노입자, 예를 들어, 본원에 기재된 중합체, 예를 들어, PLA로 제조된 나노입자를 포함할 수 있다. 나노입자는 화학적으로 변형된 나노입자일 수 있으며, 예를 들어, 대식세포 및 쿠퍼(Kupfer) 세포에 의한 흡수(예를 들어, 옵소닌작용이라고 불리는 과정)를 예방하기 위하여; 또는 나노입자의 순환 반감기를 변경하도록 변형될 수 있다. 나노입자는 철 나노입자(주사 가능함)(예를 들어, 어드밴스트 마그네틱스(Advanced Magnetics) 철 나노입자)를 포함할 수 있다. 예시적인 나노입자는 문헌[Veiseh et al (2010) Adv Drug Deliv Rev 62:284-304]에 기재되어 있다.
이식 가능한 요소는 피부, 점막 표면, 체강, 복강내(IP) 공간, 중추신경계(CNS)(예를 들어, 뇌 또는 척수), 말초신경계, 기관(예를 들어, 심장, 간, 신장, 방광, 췌장, 전립선, 비장, 폐), 림프계, 맥관구조, 구강, 비강, 치아, 잇몸, 위장관, 골, 둔부, 지방 조직(예를 들어, 피하 지방), 근육 조직, 유방 조직, 순환 혈액, 눈, 유방, 질; 자궁, 관절(예를 들어, 슬관절, 고관절 또는 척추 내)(상기의 것들 중 임의의 것 상에, 그 내에 또는 그 근처에 위치한 신경 및 악성 또는 비악성 종양에 인접하여)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 대상체의 신체의 임의의 부위 내의 이식, 그로의 투여를 위해 구성될 수 있거나, 그로 투여되거나, 그 내에 이식되거나, 다르게는 그 내에 또는 그 상에 배치된다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어, 복막강, 그물막 작은복막주머니 내의 IP 공간 내의 이식, 그로의 투여를 위해 구성되거나, 그로 이식되거나, 그 내에 배치된다. 그물막 주머니(omental bursa)로도 알려져 있는 작은복막주머니는 그물막에 의해 형성되는 복부 내에 위치한 체강을 지칭하며, 예를 들어, 큰그물막, 작은그물막, 위, 소장, 대장, 간, 비장, 위비장 인대, 부신 및 췌장에 인접하여 존재한다. 전형적으로, 작은복막주머니는 그물막 구멍(즉, 윈슬로우 구멍(Foramen of Winslow))을 통해 큰복막주머니에 연결된다. 이식 가능한 요소는 주사 또는 카테터를 통해 IP 공간, 복막강(예를 들어, 그물막, 예를 들어, 작은복막주머니) 내에 이식되거나 그로 투여되거나, 복막강(예를 들어, 그물막, 예를 들어, 작은복막주머니) 내의 표면 상에 배치될 수 있다. 그물막(예를 들어, 작은복막주머니) 내로의 이식 가능한 요소의 이식, 투여 또는 배치에 대한 추가의 고려사항은 문헌[M. Pellicciaro et al. (2017) CellR4 5(3):e2410]에 제공된다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 CNS, 예를 들어, 뇌 또는 척수 및 그들의 상응하는 조직 및 체강, 예를 들어, 두개강 및 척주관을 포함하는 등쪽 체강 내의 이식, 그로의 투여를 위해 구성되거나, 그 내로 이식되거나, 투여되거나, 다르게는 배치된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 뇌내 공간, 예를 들어, 실질내 공간, 뇌실내 공간 또는 경막하 공간 내의 이식, 그로의 투여를 위해 구성되거나, 그 내로 이식되거나, 투여되거나, 다르게는 배치된다. 이식 가능한 요소는 두개골 내에 형성된 홀을 통해 CNS 내에 이식되거나, CNS 내의 표면 상에 배치되고, 주사 또는 카테터를 통해 운반될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어 하기 중 하나 이상에서 눈 내의 이식, 그로의 투여를 위해 구성되거나, 그 내에 이식되거나, 투여되거나, 다르게는 배치된다: 눈 내의 임의의 표면 또는 체강, 예컨대 망막, 각막, 상피, 방수 또는 유리체 공간. 이식 가능한 요소는 절개 및/또는 주사를 통해 눈 내에 이식되거나, 눈 내의 표면 상에 배치될 수 있다.
이식 가능한 요소는 전기화학 센서, 예를 들어, 작업 전극 및 기준 전극을 포함하는 전기화학 센서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전기화학 센서는 분석물과 반응하여 눈 장착 가능한 디바이스가 노출되는 유체에서 분석물의 농도와 관련된 센서 측정치를 생성시키는 작업 전극 및 기준 전극을 포함한다. 이식 가능한 요소는 예를 들어, 오목한 표면 및 볼록한 표면을 갖는 투명한 중합체 물질의 윈도우, 및 예를 들어, 투명한 중합체 물질 내에 적어도 부분적으로 매립된 기판을 포함할 수 있다. 이식 가능한 요소는 안테나; 및 전기화학센서 및 안테나에 전기적으로 연결된 제어기 중 하나 이상을 포함하는 전자장치 모듈을 또한 포함할 수 있고, 여기서 제어기는 전기화학 센서를 제어하여 이식 가능한 요소, 예를 들어, 장착 가능한 이식 가능한 요소가 노출되는 유체에서 분석물의 농도와 관련된 센서 측정치를 수득하고 안테나를 사용하여 센서 측정치를 나타내도록 구성된다.
이식 가능한 요소는 임의의 적합한 형상, 예컨대, 구형, 스페로이드, 타원형, 디스크형, 원통형, 원환체(torus), 정육면체, 스타디움형(stadiumoid), 원뿔형, 피라미드형, 삼각형, 사각형, 정사각형 또는 막대형을 가질 수 있거나 굴곡된 섹션 또는 편평한 섹션을 포함할 수 있다. 임의의 형상의, 굴곡된 또는 편평한 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 코팅되거나 화학적으로 유도체화될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 1 밀리미터(㎜) 이하, 또는 0.2 ㎜ 내지 1 ㎜의 범위 이내, 예를 들어, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 ㎜ 중 어느 하나인 가장 큰 선형 치수(LLD), 평균 직경 또는 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 0.5 ㎜, 1 ㎜ 또는 1.5 ㎜ 초과인 LLD, 평균 직경 또는 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 이식 가능한 요소는 1 ㎜ 내지 8 ㎜, 1 ㎜ 내지 6 ㎜, 1 ㎜ 내지 5 ㎜, 1 ㎜ 내지 4 ㎜, 1 ㎜ 내지 3 ㎜, 1 ㎜ 내지 2 ㎜, 1 ㎜ 내지 1.5 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 6 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 5 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 4 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 3 ㎜, 1.5 ㎜ 내지 2 ㎜, 2 ㎜ 내지 8 ㎜, 2 ㎜ 내지 7 ㎜, 2 ㎜ 내지 6 ㎜, 2 ㎜ 내지 5 ㎜, 2 ㎜ 내지 4 ㎜, 2 ㎜ 내지 3 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 7 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 6 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 5 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 4 ㎜, 2.5 ㎜ 내지 3 ㎜, 3 ㎜ 내지 8 ㎜, 3 ㎜ 내지 7 ㎜, 3 ㎜ 내지 6 ㎜, 3 ㎜ 내지 5 ㎜, 3 ㎜ 내지 4 ㎜, 3.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 3.5 ㎜ 내지 7 ㎜, 3.5 ㎜ 내지 6 ㎜, 3.5 ㎜ 내지 5 ㎜, 3.5 ㎜ 내지 4 ㎜, 4 ㎜ 내지 8 ㎜, 4 ㎜ 내지 7 ㎜, 4 ㎜ 내지 6 ㎜, 4 ㎜ 내지 5 ㎜, 4.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 4.5 ㎜ 내지 7 ㎜, 4.5 ㎜ 내지 6 ㎜, 4.5 ㎜ 내지 5 ㎜, 5 ㎜ 내지 8 ㎜, 5 ㎜ 내지 7 ㎜, 5 ㎜ 내지 6 ㎜, 5.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 5.5 ㎜ 내지 7 ㎜, 5.5 ㎜ 내지 6 ㎜, 6 ㎜ 내지 8 ㎜, 6 ㎜ 내지 7 ㎜, 6.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 6.5 ㎜ 내지 7 ㎜, 7 ㎜ 내지 8 ㎜ 또는 7.5 ㎜ 내지 8 ㎜의 크기 범위이다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 0.5 ㎜ 내지 1 ㎜ 또는 1 ㎜ 내지 4 ㎜의 LLD, 평균 직경 또는 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 1 ㎜ 내지 2 ㎜의 LLD, 평균 직경 또는 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 구형 형상 및 상기 수치 범위 중 어느 하나 내의 평균 직경을 갖는다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어, 물질의 자유 유동을 가능하게 하도록 적어도 하나의 포어 또는 개구부를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소의 평균 포어 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛이다. 예를 들어, 평균 포어 크기는 0.1 ㎛ 내지 10 ㎛, 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛, 0.1 ㎛ 내지 2 ㎛, 0.15 ㎛ 내지 10 ㎛, 0.15 ㎛ 내지 5 ㎛, 0.15 ㎛ 내지 2 ㎛, 0.2 ㎛ 내지 10 ㎛, 0.2 ㎛ 내지 5 ㎛, 0.25 ㎛ 내지 10 ㎛, 0.25 ㎛ 내지 5 ㎛, 0.5 ㎛ 내지 10 ㎛, 0.75 ㎛ 내지 10 ㎛, 1 ㎛ 내지 10 ㎛, 1 ㎛ 내지 5 ㎛, 1 ㎛ 내지 2 ㎛, 2 ㎛ 내지 10 ㎛, 2 ㎛ 내지 5 ㎛ 또는 5 ㎛ 내지 10 ㎛일 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소의 평균 포어 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 10 ㎛이다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소의 평균 포어 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛이다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소의 평균 포어 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 1 ㎛이다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 특정 크기를 넘는 물질이 포어 또는 개구부를 통과하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 50 kD, 75 kD, 100 kD, 125 kD, 150 kD, 175 kD, 200 kD, 250 kD, 300 kD, 400 kD, 500 kD, 750 kD, 1,000 kD 초과의 물질이 통과하는 것을 방지할 수 있다.
이식 가능한 요소(예를 들어, 본원에 기재된 이식 가능한 요소)는 대상체로의 이식 또는 투여를 위한 제제 또는 조성물로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제 또는 조성물 내의 이식 가능한 요소의 적어도 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%는 본원에 기재된 바와 같은 특징, 예를 들어, 평균 포어 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 몇분 내지 몇년 범위의 다양한 기간 동안 사용되거나, 이를 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 이식 가능한 요소는 약 1시간 내지 약 10년 사용되거나, 이를 위해 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 대략 하기의 기간 중 어느 하나보다 더 길게 사용되거나, 이를 위해 구성된다: 1 내지 24시간; 1 내지 7일; 1 내지 4주; 1일 내지 24개월; 2 내지 10년 또는 그 이상. 이식 가능한 요소는 예상되는 이식 기간 동안 기능하도록 구성될 수 있고, 예를 들어, 예상되는 기간의 전부 또는 일부 동안 PFO에 의한 불활성화에 저항하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어, 대상체에게 손상을 야기하지 않거나, 또는 주변 조직의 유의미한 파괴를 야기하지 않고, 대상체로부터 용이하게 회수 가능하다. 일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어, 최소 침습성 수술적 절단, 추출 또는 절제를 통해, 주변 조직으로부터 이식 가능한 요소의 최소의 수술적 분리를 사용하여 또는 수술적 분리 없이 회수될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 WO2012/112982호, WO2012/167223호, WO2014/153126호, WO2016/187225호, WO2016/019391호, WO2017/075630호, WO 2017/075631호, WO 2018/067615호, WO 2019/169333호 또는 US 2016-0030359호 중 어느 하나에 개시된 이식 가능한 요소가 아니다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물과 회합된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물로 공유적으로 변형된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물로 변형된 중합체 및 이식 가능한 요소 내에 완전히 또는 부분적으로 배치된 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포(예를 들어, 조작된 세포)를 포함하는 이식 가능한 요소의 표면은 화학식 II의 화합물로 화학적으로 변형된다. 일부 구현예에서, 표면은 이식 가능한 요소의 외부 표면 또는 내부 표면을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포(예를 들어, 조작된 세포)를 포함하는 이식 가능한 요소의 표면(예를 들어, 외부 표면)은 화학식 II의 화합물로 화학적으로 변형된다. 일부 구현예에서, 표면(예를 들어, 외부 표면)은 화학식 II의 화합물에 공유적으로 연결된다.
이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 중합체로 코팅될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 이식 가능한 요소의 표면, 예를 들어, 내부 표면 또는 외부 표면 상에 배치된다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 이식 가능한 요소와 회합된 봉입 성분의 표면, 예를 들어, 내부 표면 또는 외부 표면 상에 배치된다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 표면의 도처에 균일하게 분포된다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 표면의 도처에 불균일하게 분포된다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 그의 봉입 성분)는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 코팅된다(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 덮인다). 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소(예를 들어, 또는 그의 봉입 성분)는 단층의 화학식 II의 화합물로 코팅된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 다층, 예를 들어, 적어도 2층, 3층, 4층, 5층, 10층, 20층, 50층 또는 그 이상의 화학식 II의 화합물로 코팅된다.
일 구현예에서, 이식 가능한 요소의 표면의 제1 부분은 화학식 II의 화합물을 포함하고, 이식 가능한 요소의 제2 부분은 화합물이 결여되거나 실질적으로 더 낮은 밀도의 화합물을 갖는다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 물질로 대칭적 방식으로 코팅되거나 또는 화학적으로 유도체화된다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 비대칭 방식으로 코팅되거나 또는 화학적으로 유도체화된다. 예를 들어, 예시적인 이식 가능한 요소는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 부분적으로 코팅(예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.9% 코팅)될 수 있다.
화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 코팅되거나 또는 화학적으로 유도체화된 예시적인 이식 가능한 요소는 예컨대, 자가-조립을 통해서(예를 들어, 블록 공중합체, 흡착(예를 들어, 경쟁 흡착), 상 분리, 마이크로제작 또는 차폐를 통해서) 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 2개 또는 그 이상의 별개의 물리화학적 특성(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지 또는 그 이상의 별개의 물리화학적 특성)을 나타내는 표면을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시적인 이식 가능한 요소의 표면을 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 코팅하거나 또는 화학적으로 유도체화하는 것은 주어진 면적당 부착된 화합물의 평균 수, 예를 들어, 밀도로서 기재된다. 예를 들어, 예시적인 이식 가능한 요소의 코팅 또는 화학적 유도체화의 밀도는 예를 들어, 상기 이식 가능한 요소의 표면 또는 내부 상에서 제곱 ㎛ 또는 제곱 mm당 0.01, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 50, 75, 100, 200, 400, 500, 750, 1,000, 2,500 또는 5,000개 화합물일 수 있다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이식 가능한 요소는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지 않는 달리 동일한 이식 가능한 요소에 비해서 감소된 면역 반응(예를 들어, 면역 반응의 마커)을 가질 수 있다. 면역 반응의 마커는 하기 중 하나 이상이다: PFO, 카텝신 수준 또는 예를 들어, ELISA에 의해 평가되는 바와 같은, 면역 반응의 마커, 예를 들어, TNF-α, IL-13, IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-4, CCL2 또는 CCL4의 수준. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이식 가능한 요소에 대한 면역 반응은 적어도 약 1% 및 최대 약 100%, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99% 감소된다. 일부 구현예에서, 감소된 면역 반응(예를 들어, 면역 반응의 마커)은 대략 30분, 1시간, 6시간, 12시간 중 어느 하나, 대략 1일, 2일, 3일 또는 4일 중 어느 하나, 대략 1주 또는 2주, 대략 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 이상 중 어느 하나 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물을 포함하는 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물에 의해 코팅되거나, 화학식 II의 화합물을 포함하는 층(예를 들어, 중합체 층)에 캡슐화된다.
이식 가능한 요소는 평활 표면을 가질 수 있거나, 돌출부, 함몰부, 웰(well), 슬릿(slit) 또는 홀 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 상기 돌출부, 함몰부, 웰, 슬릿 또는 홀은 임의의 크기, 예를 들어, 10 ㎛ 내지 약 1 nm, 약 5 ㎛ 내지 약 1 nm, 약 2.5 ㎛ 내지 약 1 nm, 1 ㎛ 내지 약 1 nm, 500 nm 내지 약 1 nm 또는 약 100 nm 내지 약 1 nm일 수 있다. 평활 표면 또는 돌출부, 함몰부, 웰, 슬릿 또는 홀 또는 그의 임의의 조합은 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체로 코팅되거나 화학적으로 유도체화될 수 있다.
일 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 본원에 기재된 중합체 중 어느 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 (화학식 II의 화합물을 포함하는 경우) (화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 이식 가능한 요소와 비교하여) 중량 기준으로 적어도 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 이식 가능한 요소 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 (화학식 II의 화합물을 포함하는 경우) (화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 이식 가능한 요소와 비교하여) 중량 기준으로 0.1 내지 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 이식 가능한 요소 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 (화학식 II의 화합물을 포함하는 경우) (화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 이식 가능한 요소와 비교하여) 중량 기준으로 0.1 내지 2 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 이식 가능한 요소 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 (화학식 II의 화합물로 변형되는 경우) (화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 이식 가능한 요소와 비교하여) 중량 기준으로 2 내지 4 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 이식 가능한 요소 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 (화학식 II의 화합물을 포함하는 경우) (화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 이식 가능한 요소와 비교하여) 중량 기준으로 4 내지 8 %N의 %N의 증가를 포함하며, 여기서, %N는 원소 분석에 의해 결정되며, 이식 가능한 요소 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 예를 들어, 정량적 아민 검정을 사용하여 측정되는 바와 같이, 5 내지 50%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 정량적 아민 검정을 사용하여 측정되는 바와 같이, 10 내지 50%의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 15 내지 45%의 화학식 II의 화합물, 15 내지 40%의 화학식 II의 화합물, 15 내지 35%의 화학식 II의 화합물, 15 내지 30%의 화학식 II의 화합물, 20 내지 45%의 화학식 II의 화합물, 20 내지 40%의 화학식 II의 화합물, 20 내지 35%의 화학식 II의 화합물 또는 20 내지 30%의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II의 화합물(예를 들어, 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)로 변형된 알긴산염(예를 들어, 본원에 기재된 알긴산염 중 어느 하나)을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-a의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-b의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-c의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-d의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-e의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화학식 II-f의 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다.
일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 표 2에 나타낸 화합물로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화합물 400으로 변형된 알긴산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식 가능한 요소는 화합물 401로 변형된 알긴산염을 포함한다.
세포 및 치료제
본 개시의 이식 가능한 요소는 지방 세포, 표피 세포, 상피 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 섬세포, 중간엽 줄기 세포, 주피세포, 상기 중 어느 하나의 하위유형, 상기 중 어느 하나로부터 유래된 세포, 유도된 전능 줄기 세포로부터 유래된 세포 및 상기의 임의의 것의 하나 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 매우 다양한 상이한 세포 유형(예를 들어, 인간 세포)을 포함할 수 있다. 예시적인 세포 유형에는 WO 2017/075631호 및 WO 2019/195055호에 열거된 세포 유형이 포함된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 이식 가능한 요소는 복수의 세포를 포함한다. 일 구현예에서, 복수의 세포는 본원에 기재된 이식 가능한 요소 내에 캡슐화되기 이전에 세포 현탁액의 형태로 존재한다. 현탁액 중 세포는 (예를 들어, 단층 세포 배양물로부터) 단일의 세포의 형태를 취하거나, 예를 들어, 마이크로캐리어(예를 들어, 비드 또는 매트릭스) 상에 또는 3차원 세포 응집물(예를 들어, 세포 클러스터 또는 스페로이드)로서 배치된 또 다른 형태로 제공될 수 있다. 세포 현탁액은 (예를 들어, 스페로이드로서) 다중 세포 클러스터 또는 마이크로캐리어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 디바이스는 임의의 섬 세포를 포함하지 않으며, 글루코스-반응성 방식으로 인슐린을 생성할 수 있는 임의의 세포를 포함하지 않는다.
본 발명은 본원에 기재된 질병, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 치료제를 생성하거나, 이를 생성할 수 있는 세포를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 세포는 조작된 세포이다. 일 구현예에서, 세포는 자극, 예를 들어, 화학 신호를 감지하도록 조작되며, 자극에 반응하여 치료제를 발현한다. 치료제는 임의의 생물학적 물질, 예컨대 핵산(예를 들어, 뉴클레오티드, DNA 또는 RNA), 폴리펩티드, 지질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류) 또는 소분자일 수 있으며, 이의 각각은 하기에 추가로 상술된다. 예시적인 치료제에는 WO 2017/075631호 및 WO 2019/195055호에 열거된 작용제가 포함된다.
일부 구현예에서, 세포(예를 들어, 조작된 세포)는 핵산을 생성한다. 본원에 기재된 세포에 의해 생성되는 핵산은 크기가 달라질 수 있으며, 하나 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50개 초과 또는 그 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산은 예를 들어, RNA 또는 DNA의 짧은 단편이며, 리포터로서 또는 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 예시적인 핵산에는 단일의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드(예를 들어, 아데노신, 티미딘, 시티딘, 구아노신, 우리딘 모노포스페이트, 이노신 모노포스페이트), RNA(예를 들어, mRNA, siRNA, miRNA, RNAi) 및 DNA(예를 들어, 벡터, 염색체 DNA)가 포함된다. 일부 구현예에서, 핵산은 약 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200 또는 그 이상의 평균 분자량(kD 단위)을 갖는다.
일부 구현예에서, 치료제는 펩티드 또는 폴리펩티드(예를 들어, 단백질), 예컨대 호르몬, 효소, 사이토카인(예를 들어, 염증-촉진 사이토카인 또는 항-염증 사이토카인), 성장 인자, 응고 인자 또는 지질단백질이다. 이식 가능한 요소 내의 세포에 의해 생성되는 펩티드 또는 폴리펩티드(예를 들어, 단백질, 예를 들어, 호르몬, 성장 인자, 응고 인자 또는 응집 인자, 항체 분자, 효소, 사이토카인, 사이토카인 수용체 또는 사이토카인 또는 사이토카인 수용체를 포함하는 키메라 단백질)는 자연 발생 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 자연 발생 서열의 변이체를 함유할 수 있다. 변이체는 참조 자연 발생 서열에 비한 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산 치환, 돌연변이, 결실 또는 부가일 수 있다. 자연 발생 아미노산 서열은 다형성 변이체일 수 있다. 자연 발생 아미노산 서열은 인간 또는 비-인간 아미노산 서열일 수 있다. 일부 구현예에서, 자연 발생 아미노산 서열 또는 그의 자연 발생 변이체는 인간 서열이다. 또한, 본 발명에 사용하기 위한 펩티드 또는 폴리펩티드(예를 들어, 단백질)는 몇몇 방식으로, 예를 들어, 화학적 또는 효소적 변형(예를 들어, 글리코실화, 인산화)을 통해 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개의 아미노산을 갖는다. 일부 구현예에서, 단백질은 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 500 또는 그 이상의 평균 분자량(kD 단위)을 갖는다.
일부 구현예에서, 단백질은 호르몬이다. 예시적인 호르몬에는 항-이뇨 호르몬(ADH), 옥시토신, 성장 호르몬(GH), 프로락틴, 성장 호르몬-방출 호르몬(GHRH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 갑상선 자극 호르몬-방출 호르몬(TRH), 부신피질자극 호르몬(ACTH), 여포-자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH), 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH), 티록신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 알도스테론, 코르티솔, 에피네프린, 글루카곤, 인슐린, 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론이 포함된다. 일부 구현예에서, 단백질은 인슐린(예를 들어, 인슐린 A-쇄, 인슐린 B-쇄 또는 프로인슐린)이다. 일부 구현예에서, 단백질은 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 메티오닌-인간 성장 호르몬, des-페닐알라닌 인간 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬이다. 일부 구현예에서, 단백질은 인슐린(예를 들어, 인슐린 A-쇄, 인슐린 B-쇄 또는 프로인슐린)이 아니다.
일부 구현예에서, 단백질은 성장 인자, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 상피 성장 인자(EGF), 전환 성장 인자(TGF) 및 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II(IGF-I 및 IGF-II)이다.
일부 구현예에서, 단백질은 응고 인자 또는 응집 인자, 예를 들어, 혈액 응고 인자 또는 혈액 응집 인자이다. 일부 구현예에서, 단백질은 응집, 즉, 혈액이 액체에서 고체 또는 겔로 전환되는 과정에 연루되는 단백질이다. 예시적인 응고 인자 및 응집 인자에는 인자 I(예를 들어, 피브리노겐), 인자 II(예를 들어, 프로트롬빈), 인자 III(예를 들어, 조직 인자), 인자 V(예를 들어, 프로악셀레린, 불안정 인자), 인자 VI, 인자 VII(예를 들어, 안정 인자, 프로콘버틴), 인자 VIII(예를 들어, 항혈우병 인자 A), 인자 VIIIC, 인자 IX(예를 들어, 항혈우병 인자 B), 인자 X(예를 들어, 스튜어트-프라워(Stuart-Prower) 인자), 인자 XI(예를 들어, 혈장 트롬보플라스틴 전구물질), 인자 XII(예를 들어, 해거먼(Hagerman) 인자), 인자 XIII(예를 들어, 피브린-안정화 인자), 폰 빌레브란트 인자, 프레칼리크레인, 헤파린 보조인자 II, 고분자량 키니노겐(예를 들어, 피츠제럴드(Fitzgerald) 인자), 항트롬빈 III 및 피브로넥틴이 포함된다. 일부 구현예에서, 단백질은 항-응고 인자, 예컨대 단백질 C이다.
일부 구현예에서, 단백질은 항체 분자이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어, 면역글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는 예를 들어, 모노클로널 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함)를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 면역글로불린 쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 면역글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일의 에피토프에 결합하며, 예를 들어, 각각이 동일한 에피토프에 결합하는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 갖는 단일특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이며, 예를 들어, 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 복수의 것 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대하여 결합 특이성을 가지며, 복수의 것 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질(또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
임의의 부류의 전체 면역글로불린, 그의 단편, 및 적어도 항체의 항원 결합 가변 도메인을 함유하는 합성 단백질을 포함하는 다양한 유형의 항체 분자가 본원에 기재된 이식 가능한 요소 내의 세포에 의해 생성될 수 있다. 항체 분자는 항체, 예를 들어, IgG 항체, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4일 수 있다. 항체 분자는 Fab 단편, F(ab')2 단편, 단일 쇄 가변 영역 등을 포함하는 항원 결합 단편의 형태로 존재할 수 있다. 항체는 폴리클로널 또는 모노클로널(mAb)일 수 있다. 모노클로널 항체는, 그들이 표적 항원에 특이적으로 결합하고/거나 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 한편, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 "키메라" 항체, 및 이러한 항체의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 단일-도메인 항체(예를 들어, 나노바디)이다. 기재된 항체를 또한 재조합 수단에 의해, 예를 들어, 아미노산의 결실, 부가 또는 치환에 의해 변형시켜, 요망되는 기능을 매개함에서 항체의 효능을 증가시킬 수 있다. 예시적인 항체에는 항-베타-갈락토시다제, 항-콜라겐, 항-CD14, 항-CD20, 항-CD40, 항-HER2, 항-IL-1, 항-IL-4, 항-IL6, 항-IL-13, 항-IL17, 항-IL18, 항-IL-23, 항-IL-28, 항-IL-29, 항-IL-33, 항-EGFR, 항-VEGF, 항-CDF, 항-플라젤린, 항-IFN-α, 항-IFN-β, 항-IFN-γ, 항-만노스 수용체, 항-VEGF, 항-TLR1, 항-TLR2, 항-TLR3, 항-TLR4, 항-TLR5, 항-TLR6, 항-TLR9, 항-PDF, 항-PD1, 항-PDL-1 또는 항-신경 성장 인자 항체가 포함된다. 일부 구현예에서, 항체는 항-신경 성장 인자 항체(예를 들어, 풀라누맙(fulranumab), 파시누맙(fasinumab), 타네주맙(tanezumab))이다.
일부 구현예에서, 단백질은 사이토카인 또는 사이토카인 수용체, 또는 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파 및 베타, 그들의 수용체 및 그들의 유도체, 레닌을 포함하는 사이토카인 또는 그들의 수용체를 포함하는 키메라 단백질; 지질단백질; 콜히친; 코르티코트로핀; 바소프레신; 소마토스타틴; 리프레신; 판크레오지민; 류프롤리드; 알파-1-항트립신; 심방 나트륨이뇨 인자; 폐 계면활성제; 조직-유형 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 이외의 플라스미노겐 활성화제, 예를 들어, 우로키나제; 봄베신; 트롬빈; 엔케팔리나제; RANTES(발현 및 분비된 정상 T-세포의 활성화에 대한 조절); 인간 대식구 염증성 단백질(MIP-1-알파); 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민; 뮬러리안(mullerian)-억제 물질; 릴랙신(relaxin) A-쇄; 릴랙신 B-쇄; 프로릴랙신(prorelaxin); 마우스 생식선호르몬-관련 펩티드; 융모성 생식선 자극 호르몬; 미생물 단백질, 예컨대 베타-락타마제; DNase; 인히빈(inhibin); 액티빈(activin); 호르몬 또는 성장 인자에 대한 수용체; 인테그린; 단백질 A 또는 D; 류마티스 인자; 혈소판-유래 성장 인자(PDGF); 상피 성장 인자(EGF); 전환 성장 인자(TGF), 예컨대 TGF-α, 및 TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 또는 TGF-β5를 포함하는 TGF-β; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II(IGF-I 및 IGF-II); des(1-3)-IGF-I(뇌 IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질; CD 단백질, 예컨대 CD-3, CD-4, CD-8 및 CD-19; 에리트로포이에틴; 골유도 인자; 면역독소; 인터페론, 예컨대 인터페론-알파(예를 들어, 인터페론.알파.2A), -베타, -감마, -람다 및 컨센서스 인터페론; 콜로니 자극 인자(CSF), 예를 들어, M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨(IL), 예를 들어, IL-1 내지 IL-10; 슈퍼옥시드 디스뮤타제; T-세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 촉진 인자; 수송 단백질; 귀소 수용체; 어드레신(addressin); 수정 억제제, 예컨대 프로스타글란딘; 수정 촉진제; 조절 단백질; 항체(그의 단편 포함) 및 키메라 단백질, 예컨대 이뮤노아드헤신(immunoadhesin); 이들 화합물의 전구체, 유도체, 전구약물 및 유사체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 전구체, 유도체, 전구약물 및 유사체이다. 적합한 단백질 또는 펩티드는 고유 또는 재조합일 수 있으며, 예를 들어, 융합 단백질을 포함한다.
본원에 기재된 이식 가능한 요소 내의 세포에 의해 생성되는 폴리펩티드(예를 들어, 단백질)의 예에는 또한 CCL1, CCL2(MCP-1), CCL3(MIP-1α), CCL4(MIP-1
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), CCL5(RANTES), CCL6, CCL7, CCL8, CCL9(CCL10), CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1(KC), CXCL2(SDF1a), CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8(IL8), CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CX3CL1, XCL1, XCL2, TNFA, TNFB(LTA), TNFC(LTB), TNFSF4, TNFSF5(CD40LG), TNFSF6, TNFSF7, TNFSF8, TNFSF9, TNFSF10, TNFSF11, TNFSF13B, EDA, IL2, IL15, IL4, IL13, IL7, IL9, IL21, IL3, IL5, IL6, IL11, IL27, IL30, IL31, OSM, LIF, CNTF, CTF1, IL12a, IL12b, IL23, IL27, IL35, IL14, IL16, IL32, IL34, IL10, IL22, IL19, IL20, IL24, IL26, IL29, IFNL1, IFNL2, IFNL3, IL28, IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21, IFNB1, IFNK, IFNW1, IFNG, IL1A(IL1F1), IL1B(IL1F2), IL1Ra(IL1F3), IL1F5(IL36RN), IL1F6(IL36A), IL1F7(IL37), IL1F8(IL36B), IL1F9(IL36G), IL1F10(IL38), IL33(IL1F11), IL18(IL1G), IL17, KITLG, IL25　(IL17E), CSF1(M-CSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(G-CSF), SPP1, TGFB1, TGFB2, TGFB3, CCL3L1, CCL3L2, CCL3L3, CCL4L1, CCL4L2, IL17B, IL17C, IL17D, IL17F, AIMP1(SCYE1), MIF, Areg, BC096441, Bmp1, Bmp10, Bmp15, Bmp2, Bmp3, Bmp4, Bmp5, Bmp6, Bmp7, Bmp8a, Bmp8b, C1qtnf4, Ccl21a, Ccl27a, Cd70, Cer1, Cklf, Clcf1, ㎝tm2a, ㎝tm2b, ㎝tm3, ㎝tm4, ㎝tm5, ㎝tm6, ㎝tm7, ㎝tm8, Crlf1, Ctf2, Ebi3, Edn1, Fam3b, Fasl, Fgf2, Flt3l, Gdf10, Gdf11, Gdf15, Gdf2, Gdf3, Gdf5, Gdf6, Gdf7, Gdf9, Gm12597, Gm13271, Gm13275, Gm13276, Gm13280, Gm13283, Gm2564, Gpi1, Grem1, Grem2, Grn, Hmgb1, Ifna11, Ifna12, Ifna9, Ifnab, Ifne, Il17a, Il23a, Il25, Il31, Iltifb,Inhba, Lefty1, Lefty2, Mstn, Nampt, Ndp, Nodal, Pf4, Pglyrp1, Prl7d1, Scg2, Scgb3a1, Slurp1, Spp1, Thpo, Tnfsf10, Tnfsf11, Tnfsf12, Tnfsf13, Tnfsf13b, Tnfsf14, Tnfsf15, Tnfsf18, Tnfsf4, Tnfsf8, Tnfsf9, Tslp, Vegfa, Wnt1, Wnt2, Wnt5a, Wnt7a, Xcl1, 에피네프린, 멜라토닌, 트리아이오도티로닌, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 프로스타사이클린, 트롬복산, 섬 아밀로이드 폴리펩티드, 뮬러리안 억제 인자 또는 호르몬, 아디포넥틴, 코르티코트로핀, 안지오텐신, 바소프레신, 아르기닌 바소프레신, 아트리오펩틴(atriopeptin), 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 칼시토닌, 콜레시스토키닌, 코르티스타틴, 엔케팔린, 엔도텔린, 에리트로포이에틴, 여포-자극 호르몬, 갈라닌(galanin), 위 억제 폴리펩티드, 가스트린, 그렐린, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드-1, 성선자극호르몬-방출 호르몬, 헵시딘(hepcidin), 인간 융모성 생식선 자극 호르몬, 인간 태반 락토겐, 인히빈(inhibin), 소마토메딘(somatomedin), 렙틴(leptin), 리포트로핀(lipotropin), 멜라닌 세포 자극 호르몬, 모틸린(motilin), 오렉신(orexin), 옥시토신(oxytocin), 췌장 폴리펩티드, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제-활성화 펩티드, 릴랙신, 레닌, 세크레틴(secretin), 소마토스타틴, 트롬보포이에틴, 갑상선 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬-방출 호르몬, 혈관작용 장 펩티드, 안드로겐, 알파-글루코시다제(산 말타제로도 알려져 있음), 글리코겐 포스포릴라제, 글리코겐 탈분지 효소, 포스포프룩토키나제, 포스포글리세레이트 키나제, 포스포글리세레이트 뮤타제, 락트산 탈수소효소, 카르니틴 팔미틸 트랜스퍼라제, 카르니틴 및 미오아데닐레이트 데아미나제가 포함된다.
일부 구현예에서, 단백질은 대체 요법제 또는 대체 단백질이다. 일부 구현예에서, 대체 요법제 또는 대체 단백질은 응고 인자 또는 응집 인자, 예를 들어, 인자 VIII(예를 들어, 자연 발생 인간 인자 VIII 아미노산 서열 또는 그의 변이체 포함) 또는 인자 IX(예를 들어, 자연 발생 인간 인자 IX 아미노산 서열 또는 그의 변이체 포함)이다.
일부 구현예에서, 세포는 인자 VIII, 예를 들어, 재조합 인자 VIII를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 조직으로부터 유래되며, 인자 VIII, 예를 들어, 재조합 인자 VIII를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 재조합 인자 VIII은 B-도메인-결실된 재조합 인자 VIII(FVIII-BDD)이다.
일부 구현예에서, 세포는 인간 조직으로부터 유래되며, 인자 IX, 예를 들어, 재조합 인자 IX를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 세포는 인자 IX, 예를 들어, 야생형 인간 인자 IX(FIX) 또는 그의 다형성 변이체를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 세포는 야생형 FIX 단백질의 기능 획득(GIF) 변이체(FIX-GIF)를 발현하도록 조작되며, GIF 변이체는 상응하는 야생형 FIX보다 더 높은 고유 활성을 갖는다.
일부 구현예에서, 대체 요법제 또는 대체 단백질은 효소, 예를 들어, 알파-갈락토시다제, 알파-L-이두로니다제(IDUA) 또는 N-술포글루코사민 술포하이드롤라제(SGSH)이다. 일부 구현예에서, 대체 요법제 또는 대체 단백질은 효소, 예를 들어, 알파-갈락토시다제 A(예를 들어, 자연-발생 인간 알파-갈락토시다제 A 아미노산 서열 또는 그의 변이체 포함)이다. 일부 구현예에서, 대체 요법제 또는 대체 단백질은 사이토카인 또는 항체이다.
일부 구현예에서, 치료제는 당, 예를 들어, 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류이다. 일부 구현예에서, 당은 트리오스, 테트로스, 펜토스, 헥소스 또는 헵토스 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 당은 선형 단당류 또는 환화된 단당류를 포함한다. 일부 구현예에서, 당은 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 람노스, 만노스, 아라비노스, 글루코사민, 갈락토사민, 시알산, 만노사민, 글루쿠론산, 갈락토스우론산, 만누론산, 또는 글루론산 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 당은 단백질에 부착된다(예를 들어, N-연결된 글리칸 또는 O-연결된 글리칸). 예시적인 당에는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 만노스, 람노스, 수크로스, 리보스, 자일로스, 시알산, 말토스, 아밀로스, 이눌린, 프룩토올리고당, 갈락토올리고당, 만난, 렉틴, 펙틴, 전분, 셀룰로스, 헤파린, 히알루론산, 키틴, 아밀로펙틴 또는 글리코겐이 포함된다. 일부 구현예에서, 치료제는 당 알코올이다.
일부 구현예에서, 치료제는 지질이다. 지질은 소수성 또는 양친매성일 수 있으며, 3차 구조, 예컨대 리포좀, 소낭 또는 막을 형성하거나, 리포좀, 소낭 또는 막 내로 삽입될 수 있다. 지질은 지방산, 글리세로지질, 글리세로인지질, 스테롤 지질, 프레놀 지질, 스핑고지질, 사카로지질(saccharolipid), 폴리케티드 또는 스핑고지질을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 세포에 의해 생성되는 지질의 예에는 아난다미드, 도코사헥사엔산, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 트롬복산, 에이코사노이드, 트리글리세리드, 카나비노이드, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 세라미드, 스핑고마이엘린, 세레브로시드, 강글리오시드, 에스트로겐, 안드로스테론, 테스토스테론, 콜레스테롤, 카로테노이드, 퀴논, 하이드로퀴논 또는 유비퀴논이 포함된다.
일부 구현예에서, 치료제는 소분자이다. 소분자는 세포에 의해 생성되는 천연 생성물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소분자는 불량한 이용 가능성을 갖거나, 리핀스키의 5 규칙(소분자가 인간에서 경구 활성 약물일지 여부를 추정하기 위해서 사용되는 일련의 지침; 예를 들어, 문헌[Lipinski, C.A. et al (2001) Adv Drug Deliv 46:2-36] 참조)을 따르지 않는다. 예시적인 소분자 천연 생성물에는 항-박테리아 약물(예를 들어, 카루모남(carumonam), 답토마이신(daptomycin), 피닥소미신(fidaxomicin), 포스포마이신(fosfomycin), 이스파미신(ispamicin), 미크로노미신 술페이트(micronomicin sulfate), 미오카마이신(miocamycin), 무피오신(mupiocin), 네틸미신 술페이트(netilmicin sulfate), 테이코플라닌(teicoplanin), 티에나마이신(thienamycin), 리파마이신(rifamycin), 에리트로마이신(erythromycin), 반코마이신(vancomycin)), 항-기생충 약물(예를 들어, 아르테미시닌(artemisinin), 이베르멕틴(ivermectin)), 항암 약물(예를 들어, 독소루비신(doxorubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아미노레불린산, 아르글라빈(arglabin), 오마세탁신 메페숙시네이트(omacetaxine mepesuccinate), 파클리탁셀(paclitaxel), 펜토스타틴(pentostatin), 페플로마이신(peplomycin), 로미뎁신(romidepsin), 트라벡트딘(trabectdin), 악티노마이신 D(actinomycin D), 블레오마이신(bleomycin), 크로모마이신 A(chromomycin A), 다우노루비신(daunorubicin), 류코보린(leucovorin), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 스트렙토조신(streptozocin), 트라벡테딘(trabectedin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine)), 항-당뇨병 약물(예를 들어, 보글리보스(voglibose)), 중추신경계 약물(예를 들어, L-도파(L-dopa), 갈란타민(galantamine), 지콘티드(zicontide)), 스타틴(예를 들어, 메바스타틴(mevastatin)), 항-진균 약물(예를 들어, 푸마길린(fumagillin), 사이클로스포린(cyclosporin)), 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin) 및 테오필린(theophylline), 스테롤(콜레스테롤, 에스트로겐, 테스토스테론)이 포함된다. 추가의 소분자 천연 생성물은 문헌[Newman, D.J. and Cragg, M. (2016) J Nat Prod 79:629-661] 및 문헌[Butler, M.S. et al (2014) Nat Prod Rep 31:1612-1661]에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 세포는 비-단백질 또는 비-펩티드 소분자를 합성하도록 조작된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 세포는 스타틴(예를 들어, 타우로스타틴(taurostatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 아토르바스타틴(atorvastatin))을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 항원(예를 들어, 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 식물 항원, 환경 항원 또는 종양 항원)이다. 항원은 당업자에 의해 면역자극성인 것으로, 즉, 그것이 유래되는 유기체 또는 분자에 대하여 면역 반응을 자극하거나, 유효한 면역성을 제공할 수 있는 것으로 인지된다. 항원은 핵산, 펩티드, 단백질, 당, 지질 또는 그의 조합일 수 있다.
세포, 예를 들어, 조작된 세포, 예를 들어, 본원에 기재된 조작된 세포는 단일의 치료제 또는 복수의 치료제를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 단일의 치료제를 생성한다. 일부 구현예에서, 세포의 클러스터는 단일의 치료제를 생성하는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 클러스터 내의 적어도 약 1% 또는 약 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99%의 세포는 단일의 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 치료제)를 생성한다. 일부 구현예에서, 세포는 복수의 치료제, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종의 치료제를 생성한다. 일부 구현예에서, 세포의 클러스터는 복수의 치료제를 생성하는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 클러스터 내의 적어도 약 1% 또는 약 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99%의 세포는 복수의 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 치료제)를 생성한다.
치료제는 관련될 수 있거나, 복합체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 세포로부터 활성 형태로 분비되거나 방출된다. 일부 구현예에서, 치료제는 세포로부터 비활성 형태로, 예를 들어, 전구약물로서 분비되거나 방출된다. 후자의 경우에, 치료제는 하류 작용제, 예컨대 효소에 의해 활성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 세포로부터 분비되거나 방출되지 않고, 세포내 유지된다. 예를 들어, 치료제는 원치 않는 물질의 해독 또는 대사에 연루되는 효소일 수 있으며, 원치 않는 물질의 해독 또는 대사는 세포내에서 발생한다.
치료 방법
화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이식 가능한 요소의 투여 또는 이식을 통한 대상체에서의 질병, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 질병, 장애 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키거나 완화시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 질병, 장애 또는 질환을 예방하거나 그의 발병을 둔화시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 신체의 계, 예를 들어, 신경계(예를 들어, 말초 또는 중추 신경계), 혈관계, 골격계, 호흡기계, 내분비계, 림프계, 생식기계 또는 위장관에 이환된다. 일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 신체 일부, 예를 들어, 혈액, 눈, 뇌, 피부, 폐, 위, 구강, 귀, 다리, 발, 손, 간, 심장, 신장, 골, 췌장, 비장, 대장, 소장, 척수, 근육, 난소, 자궁, 질 또는 음경에 이환된다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 신경변성 질병, 당뇨병(제1형 또는 제2형), 심장병, 자가면역 질병, 암, 간 질병, 리소좀축적병, 혈액 응고 장애 또는 응집 장애, 정형외과 질환, 아미노산 대사 장애이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 신경변성 질병이다. 예시적인 신경변성 질병은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병(PD) 근위축성측색경화증(ALS), 다발성 경화증(MS) 및 뇌성마비(CP), 치아적핵담창구루이체 위축증(DRPLA), 신경 핵내 유리질 봉입증(NIHID), 루이소체 치매, 다운 증후군, 할러보르덴-슈파츠병, 프라이온병, 은친화성 그레인 치매, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 확산성 신경섬유 매듭, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 크로이츠펠트-야콥병, 3형 니만-피크병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 척수소뇌실조, 피크병, 및 치상핵적핵-담창구시상하부 위축증을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 자가면역 질병, 예를 들어, 피부 경화증, 다발성 경화증, 루푸스 또는 알러지이다.
일부 구현예에서, 질병은 간 질병, 예를 들어, B형 간염, C형 간염, 간경화증, NASH이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 암이다. 예시적인 암은 백혈병, 림프종, 흑색종, 폐암, 뇌암(예를 들어, 교모세포종), 육종, 췌장암, 신장암, 간암, 고환암, 전립선암 또는 자궁암을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 정형외과 질환이다. 예시적인 정형외과 질환은 골다공증, 골괴사, 파제트병 또는 골절을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 리소좀축적병이다. 예시적인 리소좀축적병은 고셰병(예를 들어, I형, II형, III형), 테이-삭스병, 파브리병, 파버병, 헐러 증후군(I형 점액다당류증(MPS I)으로도 알려짐), 헌터 증후군, 리소소말산 리파제 결핍증, 니만-피크병, 살라병, 산필리포 증후군(IIIA형 점액다당류증(MPS3A)으로도 알려짐), 다발성 술파타제 결핍증, 마르토-라미 증후군, 이염성 백질디스트로피, 크라베병, 샤이에 증후군, 헐러-샤이에 증후군, 슬라이 증후군, 히알루로니다제 결핍증, 폼페병, 다논병, 강글리오시드증 또는 모르큐 증후군을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 혈액 응고 장애 또는 응집 장애이다. 예시적인 혈액 응고 장애 또는 응집 장애는 혈우병(예를 들어, A형 혈우병 또는 B형 혈우병), 폰 빌레브란트병, 혈소판감소증, 요독증, 베르나르-술리에 증후군, 인자 XII 결핍증, 비타민 K 결핍증 또는 선천성무섬유소원혈증을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 아미노산 대사 장애, 예를 들어, 페닐케톤뇨증, 타이로신혈증(예를 들어, 1형 또는 2형), 알캅톤뇨증, 호모시스틴요증, 고호모시스테인혈증, 단풍시럽뇨병이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 지방산 대사 장애, 예를 들어, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 갈락토스혈증이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 퓨린 또는 피리미딘 대사 장애, 예를 들어, 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)이다.
일부 구현예에서, 질병, 장애 또는 질환은 제I형 당뇨병이 아니고/거나 제II형 당뇨병이 아니다.
본 발명은 본원에 기재된 질병, 장애 또는 질환을 갖거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체를 확인하고, 이러한 확인 시에, 예를 들어, 봉입 성분에 의해 선택적으로 캡슐화되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 조성물로 선택적으로 변형된 세포를 포함하는 이식 가능한 요소를 대상체에게 투여하기 위한 방법을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있기 위해서, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 조성물, 디바이스 및 방법을 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그들의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
본원에 제공되는 화합물, 변형된 중합체, 이식 가능한 요소 및 그의 조성물은 당업자에게 널리 알려져 있을 하기 기재된 구체적인 합성 프로토콜에 대한 변형을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 재조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명할 바와 같이, 특정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적합한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기 및 그들의 도입 및 제거는 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 예시적인 화합물, 변형된 중합체, 이식 가능한 요소 및 조성물은 하기 기재된 전략 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 1: 예시적인 화합물의 합성
일반적인 프로토콜
하기 절차에는 화학적으로 변형된 이식 가능한 요소의 제조를 위한 예시적인 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 하기에 언급된 구체적인 합성 프로토콜을 변형시켜 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매와 함께 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해서 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명할 바와 같이, 특정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해서 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적합한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기 및 그들의 도입 및 제거는 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
1,4-치환된 트리아졸을 제공하기 위한 휘스겐 사이클로부가
구리-촉매작용된 휘스겐 [3+2] 사이클로부가를 사용하여 트리아졸계 화합물 및 그의 조성물, 디바이스 및 물질을 제조하였다. 범주 및 전형적인 프로토콜은 다수의 검토의 대상이었다(예를 들어, 문헌[Meldal, M. and Tornoe, C. W. Chem. Rev. (2008) 108:2952-3015]; [Hein, J. E. and Fokin, V. V. Chem. Soc. Rev. (2010) 39(4):1302-1315]).
Figure pct00074
상기에 나타낸 실시예에서, 아지드는 연결 요소 A를 함유하는 단편에서의 반응성 모이어티이지만, 알킨은 펜던트기 Z의 반응성 성분이다. 하기에 도시된 바와 같이, 이들 작용성 핸들을 교환하여 구조적으로 관련된 트리아졸 생성물을 생성할 수 있다. 이들 대안물의 제조는 유사하고, 특별히 고려할 필요가 없다.
Figure pct00075
아이오다이드에서 출발한 전형적인 휘스겐 사이클로부가 절차가 하기에 요약되어 있다. 일부 예에서, 아이오다이드를 안전성을 위해서 반응 과정 동안 아지드로 변환시킨다.
Figure pct00076
메탄올 중 아지드화나트륨(1.1 당량), 아스코르브산나트륨(0.1 당량) 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.25 당량), 요오드화구리(I)의 용액(1.0 M)을 질소 버블링시켜 탈기시키고, 아세틸렌(1 당량) 및 아릴 아이오다이드(1.2 당량)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 55℃까지 가온하였다. 이어서 반응물을 실온까지 냉각시키고, 깔때기를 통해서 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄 중에서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카, 0에서 40%(3% 수성 수산화암모늄, 22% 메탄올, 나머지 디클로로메탄)로의 구배)를 통해서 정제하여 요망되는 표적 물질을 제공하였다.
아지드에서 출발한 전형적인 휘스겐 사이클로부가 절차는 하기에 요약되어 있다.
Figure pct00077
메탄올 중 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(0.2 당량), 트리에틸아민(0.5 당량), 요오드화구리(I)(0.06 당량)의 용액(0.4 M, 제한 시약)을 아세틸렌(1.0 당량)으로 처리하고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 30분에 걸쳐서 실온까지 가온되게 한 다음, 16시간 동안 55℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 디클로로메탄 중에서 HPLC(C18 컬럼, 0에서 100%(3% 수성 수산화암모늄, 22% 메탄올, 나머지 디클로로메탄)로의 구배)로 정제하여 요망되는 표적 물질을 제공하였다.
1,5-치환된 트리아졸을 제공하기 위한 휘스겐 사이클로부가
휘스겐 [3+2] 사이클로부가를 또한 루테늄 촉매를 사용하여 수행하여 1,5-이치환된 생성물을 우세하게 수득하였다(예를 들어, 문헌[Zhang et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15998-15999]; [Boren et al, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930]에 기술된 바와 같음).
Figure pct00078
상기에 기술된 바와 같이, 아지드 및 알킨기를 교환하여 하기에 도시된 바와 같은 유사한 트리아졸을 형성할 수 있다.
Figure pct00079
전형적인 절차는 하기와 같이 기재된다: 디옥산(0.8 M) 중 알킨(1 당량) 및 아지드(1 당량)의 용액을 디옥산(0.16 M) 중 펜타메틸사이클로-펜타디에닐비스(트리페닐포스핀) 염화루테늄(II) 클로라이드(0.02 당량)의 용액에 적가하였다. 바이알을 질소로 퍼징시키고, 밀봉하고, 혼합물을 12시간 동안 60
Figure pct00080
까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 필요한 화합물을 제공하였다.
화합물 301의 합성
단계 1: 3-메틸술포닐-1-프로프-2-인일-아제티딘의 합성
수소화나트륨의 현탁액(6.70 g, 174.78 mmol)을 0℃에서 THF(300 ㎖) 중에 교반하였다. 3-메틸술포닐아제티딘 하이드로클로라이드(15 g, 87.39 mmol)를 첨가하고, N2 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인(12.99 g, 87.39 mmol, 9.70 ㎖, 80% 순도)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로부터 실온까지 하룻밤 교반한 다음, 형성된 임의의 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 염화메틸렌으로 세척하였다(50 ㎖x 3). 여액을 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌(200 ㎖) 중에 재용해시켰다. 셀라이트(Celite)(약 20g)를 첨가하고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 건조된 분말을 65g의 ISCO 샘플 카트리지 상에 로딩하고, 미정제 생성물을 330 g의 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 0-5%의 MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다. 순수한 생성물을 TLC(10% MeOH/CH2Cl2, 요오드 염색) 지침에 의해 수집하여, 8.08 g(53.37%)의 표제 생성물을 왁스로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.83 (dq, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS m/z: [M + H]+ C7H11NSO2에 대한 계산치, 174.0583; 관찰치, 174.058.
단계 2: 2-[2-[2-[2-[4-[(3-메틸술포닐아제티딘-1-일)메틸]트리아졸-1-일]에톡시]에톡시]에톡시]에탄아민의 합성
3-메틸술포닐-1-프로프-2-인일-아제티딘(8.05 g, 46.47 mmol)을 N2 하에 교반하면서, 실온에서 메탄올(250 ㎖) 중에 용해시켰다. 이후에, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-아민(5.42 g, 10.22 mmol), 트리에틸아민(1.18 g, 11.62 mmol, 1.62 ㎖) 및 요오드화구리(I)(885.01 mg, 4.65 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 2-[2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시]에탄아민(11.87 g, 54.37 mmol, 10.79 ㎖)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 아이스 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 다음, 하룻밤 55℃에서 가열하였다. 메탄올을 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(200 ㎖) 중에 재용해시켰다. 셀라이트(약 20g)를 첨가하고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 건조된 분말을 실리카 겔 컬럼의 상측에 로딩하여, 0 내지 35%의 울트라(3ℓ CH2Cl2, 880 ㎖ MeOH 및 120 ㎖ NH4OH의 혼합된 용매)/CH2Cl2로 용리시켜, 11.7g(64.31%)의 표제 생성물을 점성이 있는 오일로서 제공하였다. 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (d, J = 3.0 Hz, 9H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.1 Hz, 5H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 143.29, 123.33, 72.93, 70.51, 70.45, 70.21, 69.44, 53.53, 52.61, 51.96, 50.22, 41.59, 38.45. LCMS m/z: [M + H]+ C15H29O5N5S에 대한 계산치, 392.1962; 관찰치, 392.1967.
화합물 300의 합성
단계 1: 4-(3-클로로프로프-2-인-1-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드
500 ㎖의 양측 둥근 바닥 플라스크에, 4-프로프아르길티오모르폴린 1,1-디옥시드(10 g, 57.73 mmol, 3.17 ㎖) 및 무수 염화메틸렌(200 ㎖)을 채웠다. 용액을 -78℃에서 N2 하에 교반하고, n-부틸리튬의 용액(헥산 중 1.6 M; 86.59 mmol, 54.12 ㎖)을 투입용 깔때기를 통해 적가하였다. 1시간 교반 후에,　N-클로로숙신이미드(98%, 11.56 g, 86.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로부터 실온까지 하룻밤 교반한 다음, 포화 NH4Cl(125 ㎖)에 의해 켄칭시켰다. 수성 층을 염화메틸렌(200 ㎖ x 2)으로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트(약 30g) 상에 증발시켰다. 건조된 분말을 실리카 겔 컬럼 내로 팩킹시켜, 염화메틸렌으로 용리시켰다. 피크를 출발 물질에 대한 TLC(9 ㎖의 CH2Cl2 + 0.15 ㎖의 10% MeOH/CH2Cl2, 요오드 염색) 안내된 생성물 수집을 사용하여 214 nm 및 ELSD로 모니터링하였다.　5.35g(44.63%)의 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.43 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 8H). LCMS m/z: [M + H]+ C7H10NSClO2에 대한 계산치, 208.0194; 관찰치, 208.0196.
단계 2: tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[5-클로로-4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]트리아졸-1-일]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트의 합성
200 ㎖의 압력 바이얼에, 4-(3-클로로프로프-2-인-1-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드(5.35 g, 25.76 mmol),　tert-부틸 N-[2-[2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(20.50 g, 64.40 mmol) 및 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하면서 120℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 톨루엔을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 중에 재용해시키고, 셀라이트(약 25g) 상으로 농축시켰다. 건조된 분말을 330 g의 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에 정제하여, 0 내지 5%의 MeOH/DCM로 용리시켰다. 2가지 위치이성질체를 TLC(5%의 MeOH/DCM, 요오드 염색) 지침을 사용함으로써 분리하였다. 7.56 g(55.79%)의 표제 생성물을 점성이 있는 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 8H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 155.98, 138.67, 125.40, 79.22, 70.67, 70.58, 70.55, 70.23, 70.21, 68.78, 51.43, 50.68, 50.40, 48.08, 40.37, 28.44. LCMS m/z: [M + H]+ C20H36O7N5SCl에 대한 계산치, 526.2097; 관찰치, 526.2097.
단계 3: 2-[2-[2-[2-[5-클로로-4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일) 메틸]트리아졸-1-일]에톡시]에톡시]에톡시]에탄아민의 합성
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[5-클로로-4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]트리아졸-1-일]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(6.4 g, 12.17 mmol)를 교반하면서 실온에서 1,4-디옥산(40 ㎖) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2M HCl(50 mmol, 25 ㎖)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 잔류 고체를 물(50 ㎖) 및 염화메틸렌(50 ㎖) 중에 교반하였다. 유기상을 폐기하고, 수성상을 6 N NaOH를 사용하여 pH 약 8 내지 9까지 염기성화시켰다. 생성물을 염화메틸렌(50 ㎖ x 4)에 의해 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 건조시켜, 5.02　g(96.87%)의 표제 생성물을 점성이 있는 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 8H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 8H), 2.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 138.67, 125.42, 73.27, 70.65, 70.60, 70.50, 70.22, 68.75, 51.39, 50.64, 50.38, 48.08, 41.66. LCMS m/z: [M + H]+ C15H28O5N5SCl에 대한 계산치, 426.1572; 관찰치, 426.1567.
메타크릴아미드의 제조를 위한 예시적인 프로토콜
Figure pct00081
본원에 기재된 각각의 아민을 상기 약술된 일반적인 프로토콜에 따라 상응하는 메타크릴아미드로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, CH2Cl2(100 ㎖) 중 유리 아민 및 트리에틸아민(1.2 당량)의 용액을 아이스-배쓰에서 0℃까지 냉각시키고, 메타크릴로일 클로라이드(1.99 ㎖, 20.42 mmol, 1.1 당량)를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반한 다음, 24시간 후에 실온까지 천천히 가온시켰다. 20 그램의 셀라이트를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(220 g)에 의해 정제하여, 원하는 메타크릴아미드 화합물을 제공하였으며, 이를 LCMS에 의해 확인하였다.
실시예 2: 중합체로의 예시적인 화합물의 컨쥬게이션
예시적인 화합물은 변형된 중합체를 제조하기 위해 중합체에 부착될 수 있다. 이러한 실시예에서, 본 개시의 화합물을 알긴산염, 반응성 카복실산기를 포함하는 중합체에 컨쥬게이트시켰다. 카복실산, 예컨대 본원에 기재된 아민에 커플링할 수 있는 성분 중 임의의 것은 이 커플링 반응에 적절한 파트너일 수 있다.
화합물 300 및 301을 본원에 약술된 방법을 사용하여 알긴산염에 컨쥬게이트시켰다. 알긴산염 중합체를 수 중에 용해시키고(30 ㎖/g의 알긴산염), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.5 당량) 및 N-메틸모르폴린(1 당량)으로 처리하였다. 그 다음, 관심 화합물(화합물 200 내지 218 중 하나)을 아세토니트릴(0.3 M) 중에 용해시키고, 알긴산염 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응을 16시간 동안 55℃까지 가온시키고, 실온까지 냉각시키고, 회전식 증발을 통해 농축시킨 다음, 수 중에 용해시켰다. 그 다음, 혼합물을 시아노-변형된 실리카 겔(실리사이클(Silicycle))의 층을 통해 여과하였으며, 여과 케익을 물로 세척하였다. 그 다음, 생성된 용액을 24시간 동안 물에 대하여 투석하여(10,000 MWCO 멤브레인), 물을 2회 대체하였다. 생성된 용액을 동결건조를 통해 농축시켜 작용화된 알긴산염을 제공하였다.
실시예 3: NHS-변형된 플레이트로의 예시적인 화합물의 컨쥬게이션
본 발명의 예시적인 화합물을 25 v/v% 디메틸술폭시드(DMSO)를 함유하는 0.1 M 중탄산염 완충액(pH 8.2) 중 0.1 M의 농도로 제조하였다. 0.1 M PEG750-아민 및 0.01% 피브로넥틴의 대조군 용액을 0.1 M 중탄산염 완충액(pH 8.2) 중에 제조하였다.
각각의 소분자 아민 용액(100 ㎕)을 NHS-활성화된 96 웰 플레이트의 8개의 웰 내로 피펫팅하고, 실온에서 2시간 인큐베이션시켰다. 각각의 플레이트는 2개의 대조군 용액을 함유하는 2개의 레인(lane), 및 시험 분자 용액을 함유하는 10개의 레인으로 구성된다. 시험 웰을 25 v/v% DMSO를 함유하는 200 ㎕의 0.1 M 중탄산염 완충액(pH 8.2)으로 1회 헹군 후, 200 ㎕의 Hyclone™ 물로 3회 세척하였다. 대조군 웰을 0.1 M 중탄산염 완충액(pH 8.2)으로 헹군 후, 200 ㎕의 Hyclone™ 물로 3회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 무균 후드에서 건조시키고, 사용할 때까지 4 내지 8℃에서 보관하였다.
실시예 4: 실리콘 디스크로의 예시적인 화합물의 컨쥬게이션
디스크(5 ㎜)를 생검 펀치를 사용하여 의료 등급 실리콘 시트(1 ㎜ 두께)로부터 절단하였다. 디스크를 HyClone 물로 수회 헹구어, 미립자를 제거한 다음, 초음파분해에 의해 세정하였다: 200 프루프(proof) 에탄올, 아세톤 및 헥산에서 각각 10분. 세정된 디스크를 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. 소분자 메타크릴아미드(예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물)를 DMSO 및 톨루엔의 배합물 중에 0.2 M에서의 그들의 용해도에 대하여 스크리닝하였다. 적절한 DMSO/톨루엔 배합물(전형적으로 5 내지 15 v/v% DMSO)의 신선한 용액을 반응 당일에 제조하고, 사용 전에 질소로 탈기시켰다. 메타크릴아미드를 첨가하고, 와류시키거나 초음파처리하여, 투명한 0.2 M 작업 용액을 달성하였다. 깨끗한 PDMS 디스크의 표면을 에어 플라즈마 처리(300 mtorr 미만, 30 W, 측마다 1분)에 의해 활성화시켰다. 이차 처리 후에, 디스크를 반응기로부터 즉시 제거하고, 온건한 진탕과 함께 1시간 반응을 위하여 작업 용액으로 옮겼다. 반응 후에, 디스크를 메탄올 중에 3x10분, 200 프루프 에탄올 중에 3x10분 세척한 다음, 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. 디스크를 70% 에탄올에 담그고 무균 후드에서 무균 바이얼 내에 건조시킴으로써 멸균시켰다. 디스크를 사용 전에 실온에 보관하였다.
실시예 5: 플라즈마 처리를 통한 표면 상의 예시적인 화합물의 컨쥬게이션
본 개시에 기재된 화합물은 다양한 방법을 사용하여 표면에 부착될 수 있다. 이러한 실시예에서, 아크릴레이트 유도체는 플라즈마 처리를 통해 중합체 표면에 부착된다. 예를 들어, 화합물 302 및 303은 이 방법을 사용하여 중합체 표면에 컨쥬게이트될 수 있다. 중합체 물질 또는 디바이스를 설정 기간(예를 들어, 각 측(해릭 플라즈마 클리너(Harrick Plasma Cleaner))의 1분) 동안 플라즈마로 처리하고, 톨루엔 중 5% DMSO(전체 0.2 M) 중 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 용액 내로 바로 빠뜨릴 수 있다. 반응물을 1시간 동안 (적절한 대로) 교반하거나 진탕시킬 수 있다. 물질을 용액으로부터 여과하고, 메탄올(3x), 에탄올(3x)로 세척하고, 진공 하에 건조시킬 것이다.
실시예 6: 하이드로겔 캡슐 내의 캡슐화를 위한 예시적인 세포의 제조
단일의 세포로서의 캡슐화를 위한 조작된 ARPE-19 세포.
치료제, 예를 들어, 혈액 응고 인자(예를 들어, FVIII 또는 FIX 단백질)를 발현하도록 조작된 ARPE-19 세포를 해당 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라, 예컨대 하기의 프로토콜에 따라 배양할 수 있다.
75 ㎠ 배양 플라스크 내의 조작된 ARPE-19 세포를 흡인시켜, 배양 배지를 제거하고, 세포 층을 0.05%(w/v) 트립신/0.53 mM EDTA 용액("트립신EDTA")으로 간단히 헹구어, 트립신 억제제를 함유하는 모든 극미량의 혈청을 제거하였다. 2 내지 3 ㎖의 트립신/EDTA 용액을 플라스크에 첨가하고, 세포층이 분산될 때까지, 보통 5분 내지 15분까지 세포를 도립현미경 하에서 관찰하였다. 클럼핑을 회피하기 위하여, 세포를 조심히 다루고, 분산 기간 동안 플라스크를 치거나 진탕시키는 것을 최소화시켰다. 세포가 분리되지 않았으면, 플라스크를 37℃에 배치하여, 분산을 촉진시켰다. 일단 세포가 분산되면, 6 내지 8 ㎖의 완전 성장 배지를 첨가하고, 세포를 온건한 피펫팅에 의해 흡인시켰다. 세포 현탁액을 원심분리용 튜브로 옮기고, 대략 125 x g에서 5분 내지 10분 동안 회전 침강시켜, 트립신EDTA를 제거하였다. 상청액을 폐기하고, 세포를 신선한 성장 배지 중에 재현탁화시켰다. 세포 현탁액의 적절한 분취액을 새로운 배양 용기에 첨가하였으며, 이를 37℃에서 인큐베이션시켰다. 배지를 주 2회 내지 3회 새로 교체하였다.
클러스터로서의 캡슐화를 위한 ARPE-19 세포
예시적인 세포(예를 들어, 조작된 ARPE-19 세포)의 스페로이드 클러스터를 AggreWell™ 스페로이드 플레이트(스템셀 테크놀로지즈(STEMCELL Technologies)) 및 본원에 약술된 프로토콜을 사용하여 제조한다. 제1일에, 헹굼 용액(4 ㎖)을 각각의 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 대형 원심분리기에서 3,000 RPM에서 5분 동안 회전 침강시킨다. 헹굼 용액을 피펫에 의해 제거하고, 4 ㎖의 완전 성장 배지를 첨가한다. 웰당 390만개의 세포가 150 ㎛ 직경 클러스터를 생성할 것이라는 일반적인 경험의 법칙에 따라 조작된 ARPE-19 세포를 원하는 세포 밀도로 플레이트 내로 씨딩하고, 응집을 방지하기 위하여 바로 피펫팅한다. 플레이트를 800 RPM에서 3분 동안 회전 침강시키고, 플레이트를 37℃에서 인큐베이터 내에 하룻밤 배치한다.
제2일에, 플레이트를 인큐베이션으로부터 제거한다. 와이드 보어(wide bore) 피펫 팁을 사용하여, 스페로이드 클러스터를 제거하기 위해 세포를 온건하게 피펫팅한다. 클러스터를 40 ㎛ 또는 80 ㎛ 세포 스트레이너(strainer)를 통해 여과하여, 관계없는 분리된 단일의 세포를 제거한 다음, 원심분리기에서 2 x 1분 동안 회전 침강시킨다. 클러스터를 와이드 보어 피펫 팁을 사용하여 온건하게 재현탁화시키고, 온건하게 교반하여, 이들을 배지 또는 또 다른 물질(예를 들어, 알긴산염) 전반으로 분배한다. 대안적으로, ARPE-19 스페로이드를 하기의 프로토콜을 사용하여 제조한다. 제1일에, AggreWell™ 플레이트를 무균 조직 배양 후드에서 포장으로부터 제거한다. 2 ㎖의 Aggrewell™ 헹굼 용액을 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 2,000 g에서 5분 동안 원심분리하여, 공기 버블을 제거하고, AggreWell™ 헹굼 용액을 웰로부터 제거한다. 각각의 웰을 2 ㎖의 완전 성장 배지로 헹구고, 3.9 ㎖의 완전 성장 배지 중 200만개의 조작된 ARPE-19 세포를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 100 g에서 3분 동안 원심분리한 다음, 세포를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션시킨다. 제3일에, 상기 기재된 동일한 프로토콜을 사용하여 스페로이드 클러스터를 제거한다. 대안적으로, ARPE19 스페로이드를 하기의 프로토콜과 함께 PBS MINI 생물반응기(피비에스 바이오테크, 인코포레이티드(PBS Biotec, Inc.), 미국 캘리포니아주 카마릴로 소재)를 사용하여 제조한다. 세포 배양 배지 및 2억 2000만개의 ARPE19 세포를 PBS 0.1 ℓ 또는 PBS 0.5 ℓ 용기 내로 첨가하고, 이를 이어서, 인큐베이터 내에 배치된 베이스 유닛(base unit) 내로 삽입한다. PBS MINI 속도 조절 다이얼을 40 rpm으로 설정하고, 상기 기재된 바와 같은 스페로이드의 수집 이전에 적어도 48시간 동안 용기를 37℃에서 인큐베이션시킨다.
실시예 7: 세포를 포함하는 하이드로겔 캡슐의 제조
단일의 세포로서 RPE 세포를 캡슐화하는 캡슐. 캡슐화 직전에, 치료 단백질을 발현하도록 조작된 단일의 ARPE-19 세포를 1,400 r.p.m.에서 1분 동안 원심분리하고, 칼슘-부재 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit; KH) 완충제(4.7 mM KCl, 25 mM HEPES, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4 x 7H2O, 135 mM NaCl, pH
Figure pct00082
7.4,
Figure pct00083
290 mOsm)를 사용하여 세척하였다. 세척 후에, 세포를 다시 원심분리하고, 모든 상청액을 흡인시켰다. 이어서, 일부 실험에서, 세포 펠렛을 알긴산염 용액 ㎖당 원하는 현탁화된 단일의 세포의 밀도로 실시예 2에 기재된 70:30 CM-LMW-Alg:U-HMW-Alg 용액 중에 재현탁화시켰다(대조군 캡슐).
1-구획 및 2-구획 하이드로겔 캡슐의 제작 이전에, 완충제 및 알긴산염 용액을 무균 과정을 사용하여 0.2-㎛ 필터를 통한 여과에 의해 멸균시켰다.
약 1.5 ㎜ 직경의 2-구획 하이드로겔 밀리캡슐로서 구성된 디바이스를 제조하기 위하여, 정전기 액적 발생기를 하기와 같이 설정하였다: ES 시리즈 0-100-kV, 20-와트 고전압 파워 발생기(EQ 시리즈, 마쓰사다(Matsusada), 미국 노스캐롤리나주 소재)를 동축 니들(22G의 내강, 18G의 외강, 람-하트 인스트루먼트 컴퍼니(Rame-art Instrument Co.), 미국 뉴저지주 수카수나 소재)의 상측과 하측에 연결하였다. 내강을 BD 루어-락(Luer-Lok)™ 팁이 있는 제1의 BD 일회용 5-㎖ 주사기(BD(카탈로그 번호 309646), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)에 부착시켰으며, 이를 수직으로 배향된 주사기 펌프(펌프(Pump) 11 피코 플러스(Pico Plus), 하바드 애파라투스(Harvard Apparatus), 미국 매사추세츠주 홀리스톤 소재)에 연결하였다. 외강을 루어 커플링을 통해 수평으로 배향된 제2 주사기 펌프(펌프 11 피코 플러스)에 연결된 제2의 5-㎖ 루어-락 주사기에 연결하였다. 제1(내부) 구획에만 세포를 캡슐화하기 위하여, 세포(단일의 세포 현탁액으로서)를 포함하는 제1 알긴산염 용액을 제1 주사기에 넣고, 화학식 II의 화합물을 포함하는 제2 세포-부재 알긴산염 용액을 제2 주사기에 넣었다. 하기 실시예에서의 대조군 2-구획 하이드로겔 캡슐을 위하여, 화학식 II의 화합물을 포함하지 않는 알긴산염 용액을 사용하여 제2(외부) 구획을 형성하였다. 2개의 주사기 펌프는 제1 및 제2 알긴산염 용액을 동축 니들의 두 관강 모두를 통해 주사기로부터 이동시키며, 두 알긴산염 용액 모두를 함유하는 단일의 액적을 니들로부터 교차-결합 용액을 함유하는 유리 접시 내로 압출시킨다. 각각의 피코 플러스 주사기 펌프의 설정은 12.06 ㎜ 직경이었으며, 각각의 펌프의 유량을 조정하여, 2가지 알긴산염 용액에 대하여 1:1의 유량 비를 달성하였다. 따라서, 10 ㎖/h로 설정된 총 유량을 사용하여, 각각의 알긴산염 용액에 대한 유량은 약 5 ㎖/h였다.
2-구획 캡슐의 제작을 위하여, 원하는 부피의 알긴산염 용액의 압출 후에, 알긴산염 액적을 25 mM HEPES, 20 mM BaCl2, 0.2M 만니톨 및 폴록사머 188을 함유하는 교차-결합 용액 중에 5분 동안 교차결합시켰다. 교차결합 용기의 하측으로 떨어진 캡슐을 피펫팅에 의해 코니컬(conical) 튜브 내로 수집하였다. 캡슐이 튜브에서 침강된 후에, 교차결합 완충제를 제거하고, 캡슐을 세척하였다. 세포가 없는 캡슐을 HEPES 완충제(2 리터의 탈이온수 중 NaCl 15.428 g, KCl 0.70 g, MgCl2·6H2O 0.488 g, 50 ㎖의 HEPES(1 M) 완충 용액(집코(Gibco), 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 소재))로 4회 세척하고, 사용할 때까지 4℃에 보관하였다. 세포를 캡슐화하는 캡슐을 HEPES 완충제에서 4회, 0.9% 염수에서 2회, 그리고 배양 배지에서 2회 세척하고, 37℃에서 인큐베이터에 보관하였다.
실시예 9. 예시적인 화합물의 생체내 검정
실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 하이드로겔 캡슐을 하기 절차에 따라 C57BL/6J 마우스의 복강내(IP) 공간 내로 이식함으로써 본 개시의 예시적인 화합물(화합물 400 및 401) 및 이전에 기재된 화합물(화합물 402, 403, 404 및 405)의 비섬유성 특성을 조사하였다.
준비: 마우스를 0.5 ℓ/분의 산소를 사용하여 1 내지 4% 이소플루오란의 연속 유동 하에서 마취시킴으로써 수술을 위해서 준비시켰다. 수술 전에, 모든 마우스에게 수술전 진통제로서 0.05 내지 0.1 ㎎/㎏(체중)의 용량의 부프레노르핀을 피하로 제공하는 것과 함께, 탈수를 예방하기 위해서 0.5 ㎖의 0.9% 식염수를 피하로 제공하였다. 크기 #40 클리퍼 블레이드를 갖는 면도기를 사용하여 털을 제거하여 동물 복부의 배 중간선 상에 약 2 cm x 2 cm의 영역을 드러내었다. 면도된 전체 영역을 포비딘으로 (가능한 경우 절개 부위의 중심으로부터 외향 원심 방향으로) 최소 3 사이클 문지르고, 그 다음 70% 알코올로 헹굼으로써 무균적으로 준비시켰다. 포비딘을 갖는 최종 피부 페인트를 또한 도포하였다. 70% 에탄올로 테이블 상부 표면을 소독한 후에, 수술 부위를 일회용 멸균지로 덮어서 주변 털이 수술 부위에 닿지 않게 하였다. 연구자는 적절한 PPE, 가운, 수술용 마스크 및 수술용 장갑을 사용하였다.
수술 절차: 예리한 수술 블레이드 또는 가위를 사용하여 피부 및 백선(linea alba)을 통해서 대상 마우스의 복부 내로 0.5 내지 0.75 ㎜ 중간선 절개를 절단하였다. 외과의는 절개를 가능한 작게 유지하도록 시도하였다. 평평한 멸균 포셉(forcep)을 사용하여, 하나의 실리콘 디스크 또는 각각의 캡슐 조성물의 0.5 ㎖ 분취액을 각 마우스의 복강 내로 전달하였다(조성물당 4마리 마우스). 복부 근육을 5-0 에티콘(Ethicon) 블랙 실크 또는 PDS-흡수성 5.0-6.0 모노필라멘트 흡수사로 봉합함으로써 닫았고, 외부 피부층을 상처 클립을 사용하여 닫았다. 혈액 및 조직 데브리스를 수술 사이에 수술 장비로부터 제거하였고, 고온 비드 멸균기를 사용하여 동물 간에 장비를 또한 재멸균시켰다. 수술 후에, 동물을 케이지 내의 온열 패드 상에 또는 온열 램프 하에 다시 넣고, 그들이 마취에서 깨어날 때까지 모니터링하였다.
수술 중 케어: 동물을 델타페이스(Deltaphase) 등온 패드를 사용하여 따뜻하게 유지시켰다. 동물의 눈을 수술 기간 동안 멸균 안연고로 수화시켰다. 저체온증을 방지하기 위해서 수술 부위가 과도하게 습윤되지 않도록 주의를 기울였다. 호흡 속도 및 특징을 연속적으로 모니터링하였다. 바이탈 사인이 극도의 통증 및 스트레스를 나타낸 경우, 동물을 이산화탄소 챔버에 이어서 경추 탈구로 안락사시켰다.
수술후 분석: 이식 후 제4주에, 대부분의 캡슐을 마우스로부터 회수하였으며, 캡슐 세포 수(각각의 마우스에 대하여 2벌로 하나의 캡슐)를 셀타이터 글로(CellTiter Glo)® 3D 세포 생존력 검정(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 사용하여 측정하였다. 간단하게, 웰당 하나의 캡슐을 2벌로 분석하였으며, 플레이팅된 세포의 표준 곡선과 비교하였다. 100 ㎕의 셀타이터 글로® 3D 시약을 100 ㎕의 배지를 함유하는 각각의 웰에 첨가하였으며, 플레이트를 400 rpm에서 15분 동안 진탕기 상에 배치한 다음, 발광을 플레이트 판독기에서 판독하였다. 또한, 물성 분석기를 사용하여 이식 이전 및 1개월 이식 기간 이후 회수 시의, 각각의 조성물의 분취액 중 캡슐의 기계적 강도(초기 파괴)를 측정하였다.
각각의 화합물의 전반적인 비섬유성 효과를 평가하기 위하여, 각각의 캡슐 상의 유착된 조직을 계수하고, 평균을 구하고, 1.0 내지 4.0의 점수 값을 할당하였으며, 4.0은 음성 대조군의 비섬유성 효과(즉, 비섬유성 효과 부재)를 나타낸다. 이 검정의 결과는 하기 표 3에 요약되어 있으며, 여기서, "A"는 1.0 내지 2.0의 점수 값에 상응하며; "B"는 2.0 내지 3.0의 점수 값에 상응하며; "C"는 3.0 내지 4.0의 점수 값에 상응한다. 이 검정에서, 모든 6가지 화합물은 음성 대조군에 비하여 비섬유성 효과를 나타내었으며, 화합물 400, 401 및 403은 화합물 402, 404 및 405보다 더 큰 비섬유성 효과를 보이며, 화합물 400은 화합물 401 및 403보다 미미하게 더 낮은 비섬유성 효과를 보인다.
Figure pct00084
등가물 및 범주
본 출원은 다양한 등록 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 다른 간행물을 참조하고, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 간에 충돌이 존재하면, 본 명세서가 우선시되어야 한다. 또한, 선행 기술에 포함된 본 발명의 임의의 특정 구현예는 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 명백하게 제외될 수 있다. 이러한 구현예는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이러한 제외가 본원에 명백하게 언급되지 않아도 이들은 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 구현예는, 선행 기술의 존재에 관련되든 관련되지 않든 간에, 임의의 이유로 인해서 임의의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
당업자는 일상적인 것을 넘어서지 않는 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 구현예에 대한 다수의 등가물을 인식할 것이거나 알아낼 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예의 범주는 상기 설명, 도면 또는 실시예에 제한되도록 의도되지 않고, 첨부된 청구범위에 언급된 바와 같다. 당업자는 이러한 설명에 대한 다양한 변화 및 변경이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은, 본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고 행해질 수 있음을 인식할 것이다.

Claims (87)

  1. 화학식 I-j의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-j]
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이고;
    각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하고;
    각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이며, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이고;
    R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이고, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    q는 0 내지 25의 정수이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 S(O)x인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, x가 2인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 S(O)2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 RC 및 RD가 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 RC 및 RD가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, RC 및 RD 중 하나가 수소이고, RC 및 RD 중 다른 하나가 -C(O)C(CH3)(=CH2)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R10이 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R10이 중수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R10이 하나 이상의 R11(-CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)로 선택적으로 치환되는 알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R10이 할로(예를 들어, Cl, Br, F)인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, q가 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 3)인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    X가 S(O)2이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소이고;
    각각의 RC 및 RD가 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이고;
    R10이 중수소, 알킬(-CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2) 또는 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br)이고;
    n이 1이고;
    q가 3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I-j의 화합물이 표 1에 열거된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I-j의 화합물이 화합물 300 또는 화합물 302인 화합물.
  18. 화학식 I-k의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-k]
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    고리 Z1은 1 내지 5개의 R5로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이고, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -S(O)xRE1 또는 -OS(O)xRE1이고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이고, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RA1, RB1 및 RE1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    q는 0 내지 25의 정수이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  19. 제18항에 있어서, 고리 Z1이 헤테로사이클릴인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 고리 Z1이 1개의 R5(예를 들어, -S(O)2(CH3))로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 각각의 RC 및 RD가 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, 각각의 RC 및 RD가 수소인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, RC 및 RD 중 하나가 수소이고, RC 및 RD 중 다른 하나가 -C(O)C(CH3)(=CH2)인 화합물.
  25. 제18항에 있어서, R5가 -S(O)xRE1인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, RE1이 알킬(예를 들어, -CH3)인 화합물.
  27. 제18항에 있어서, R5가 -S(O)2(CH3)인 화합물.
  28. 제18항에 있어서, R10이 수소, 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노인 화합물.
  29. 제18항에 있어서, R10이 수소 또는 중수소인 화합물.
  30. 제18항에 있어서, R10이 하나 이상의 R11(-CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)로 선택적으로 치환되는 알킬인 화합물.
  31. 제18항에 있어서, R10이 할로(예를 들어, Cl, Br, F)인 화합물.
  32. 제18항에 있어서, z가 1인 화합물.
  33. 제18항에 있어서, n이 1인 화합물.
  34. 제18항에 있어서, q가 2, 3, 4 또는 5(예를 들어, 3)인 화합물.
  35. 제18항에 있어서,
    고리 Z1이 1개의 R5로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R5가 -S(O)2(CH3)이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소이고;
    R10이 수소, 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이고, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬이 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11이 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RC 및 RD가 독립적으로 수소, -C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -C(O)(C1-C6-알케닐)이고;
    z가 1이고;
    n이 1이고;
    q가 3인 화합물.
  36. 제18항에 있어서, 상기 화학식 I-k의 화합물이 표 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  37. 제18항에 있어서, 상기 화학식 I-k의 화합물이 화합물 301 또는 화합물 303 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  38. 화학식 II-j의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 중합체:
    [화학식 II-j]
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    X는 C(R')(R"), N(R') 또는 S(O)x이고;
    각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이거나; R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d는 함께 옥소기를 형성하고;
    RC는 독립적으로 수소, 알킬, -N(RC)C(O)RB, -N(RC)C(O)(C1-C6-알킬) 또는 -N(RC)C(O)(C1-C6-알케닐)이고, 각각의 알킬 및 알케닐은 1 내지 6개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 옥소, -ORA1, -C(O)ORA1, -C(O)RB1이고;
    R10은 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노이고, 각각의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    각각의 RA1 및 RB1은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    q는 0 내지 25의 정수이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  39. 제38항에 있어서, X가 S(O)x인 중합체.
  40. 제39항에 있어서, x가 2인 중합체.
  41. 제38항에 있어서, X가 S(O)2인 중합체.
  42. 제38항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소 또는 알킬(C1-C6 알킬)인 중합체.
  43. 제38항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소인 중합체.
  44. 제38항에 있어서, n이 1 또는 2인 중합체.
  45. 제38항에 있어서, n이 1인 중합체.
  46. 제38항에 있어서, RC가 수소인 중합체.
  47. 제38항에 있어서, q가 1, 2, 3 또는 4인 중합체.
  48. 제38항에 있어서, q가 3인 중합체.
  49. 제38항에 있어서, R5가 -S(O)xRE1인 중합체.
  50. 제38항에 있어서, R5가 -S(O)2RE1이고, RE1이 알킬(예를 들어, -CH3)인 중합체.
  51. 제38항에 있어서, R5가 -S(O)2CH3이고, z가 1인 중합체.
  52. 제38항에 있어서, R10이 중수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 아미노인 중합체.
  53. 제38항에 있어서, R10이 중수소인 중합체.
  54. 제38항에 있어서, R10이 하나 이상의 R11(-CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)로 선택적으로 치환되는 알킬인 중합체.
  55. 제38항에 있어서, R10이 할로(예를 들어, Cl, Br, F)인 중합체.
  56. 제38항에 있어서,
    R5가 -S(O)2(CH3)이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d가 독립적으로 수소이고;
    R10이 중수소, 알킬(-CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2) 또는 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br)이고;
    RC가 수소이고;
    z가 1이고;
    n이 1이고;
    q가 3인 중합체.
  57. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 표 2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 중합체.
  58. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 401 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 중합체.
  59. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 하이드로겔-형성 중합체인 중합체.
  60. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 다당류인 중합체.
  61. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 알긴산염, 히알루론산염 또는 키토산으로부터 선택되는 중합체.
  62. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 알긴산염인 중합체.
  63. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 고 글루론산(G) 알긴산염 또는 고 만누론산(M) 알긴산염인 중합체.
  64. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 (비변형 중합체와 비교시) 중량 기준 0.1 내지 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, %N가 원소 분석에 의해 결정되며, 상기 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응하는 중합체.
  65. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 (비변형 중합체와 비교시) 중량 기준 1 내지 10 %N의 %N의 증가를 포함하며, %N가 원소 분석에 의해 결정되며, 상기 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응하는 중합체.
  66. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 (비변형 중합체와 비교시) 중량 기준 2 내지 8 %N의 %N의 증가를 포함하며, %N가 원소 분석에 의해 결정되며, 상기 변형된 중합체 중 화학식 II의 화합물의 양에 상응하는 중합체.
  67. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% 내지 50%(w/w)의, 상기 중합체에 컨쥬게이트된 화학식 II-j의 화합물을 포함하는 중합체.
  68. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10% 내지 40%(w/w)의, 상기 중합체에 컨쥬게이트된 화학식 II-j의 화합물을 포함하는 중합체.
  69. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 내지 30%(w/w)의, 상기 중합체에 컨쥬게이트된 화학식 II-j의 화합물을 포함하는 중합체.
  70. 화합물 401 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 알긴산염.
  71. 화합물 402 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변형된 알긴산염.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 고 글루론산(G) 알긴산염인 알긴산염.
  73. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항의 중합체를 포함하는 이식 가능한 요소.
  74. 제73항에 있어서, 상기 화합물이 디바이스의 표면, 예를 들어, 내부 또는 외부 표면 상에 배치되는 이식 가능한 요소.
  75. 제73항에 있어서, 상기 화합물이 표 2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 이식 가능한 요소.
  76. 제73항에 있어서, 상기 이식 가능한 요소(예를 들어, 디바이스 또는 물질)가 물질, 예를 들어, 치료제를 제공하는 세포, 예를 들어, 재조합 세포를 포함하는 이식 가능한 요소.
  77. 제76항에 있어서, 상기 세포가 폴리펩티드를 인코딩하는 외인성 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)을 포함하는 이식 가능한 요소.
  78. 제77항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 응고 인자, 호르몬 또는 효소를 포함하는 이식 가능한 요소.
  79. 제77항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 인자 VIII 단백질 또는 인자 IX 단백질을 포함하는 이식 가능한 요소.
  80. 제73항에 있어서, 상기 이식 가능한 요소가 대상체 내로의(예를 들어, 복강내(IP) 공간, 복강, 그물막(omentum), 작은복막주머니(lesser sac), 피하 지방 내로의) 이식용으로 제형화되는 이식 가능한 요소.
  81. 제80항에 있어서, 상기 이식 가능한 요소가 대상체의 IP 공간 내로의 이식용으로 제형화되는 이식 가능한 요소.
  82. 제67항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 401, 화합물 402, 또는 화합물 401 또는 화합물 402의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이식 가능한 요소.
  83. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항의 중합체 또는 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항의 이식 가능한 요소 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  84. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항의 알긴산염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  85. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항의 이식 가능한 요소를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체로의 물질의 제공 방법.
  86. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항의 이식 가능한 요소를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료제를 사용한 대상체에서의 질병, 장애 또는 질환의 치료 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 투여하는 단계가 유효량의 이식 가능한 요소를 대상체의 IP 공간 내로 이식하는 것을 포함하는 방법.
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