CN114890957A - 一种三氮唑衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氮唑衍生物及制备方法，以烯胺酮与重氮盐为起始原料，在电解质、室温、通电条件下，通过阳极氧化活化及分子内自由基偶联环化反应，生成三氮唑类化合物。该方法原料新颖易得，操作简便，收率高，合成反应条件简单温和，底物普适性广。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及合成方法，特别涉及一种三氮唑衍生物及制备方法。
背景技术
三氮唑是许多天然产物中所常见的重要骨架结构，也是药物研究中重要的一类化合 物，具有抗菌、抗癌、抗癫痫和抗病毒等生物活性，此外三氮唑类化合物作为有机合成中间体也具有广泛的用途。含有三氮唑骨架的甲基砜异羟肟酸酯是LpxC酶的强效抑制 剂，LpxC酶参与革兰氏阴性菌外膜中脂多糖(LPS)的合成，因此该三氮唑类衍生物对革 兰氏阴性菌具有强效抗菌活性(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012，22， 6832)。此外，1，2，3-三氮唑连接查尔酮-吡咯并苯二氮卓偶联物的多靶点抗癌药物，可导 致G1细胞周期停滞，并影响G1细胞周期调节蛋白，这些化合物还对在乳腺癌细胞增殖 中起重要作用的NF-kB、Bcl-XL蛋白表现出抑制作用(European Journal of Medicinal Chemistry，2011，46，3820.)。目前经典合成三氮唑骨架的方法有：(1)有机小分子/无机金 属催化重氮化合物合成三氮唑；(2)金属催化烯烃/炔烃与叠氮化物之间的1，3-偶极环加 成反应等。通过电催化由烯胺酮与重氮盐一步合成三氮唑衍生物还未见有所报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种三氮唑衍生物及制备方法。
本发明利用具有多个反应位点的烯胺酮2与重氮盐3为起始原料，在电催化下，通过阳极氧化活化及分子内自由基偶联环化反应生成三氮唑类化合物。
技术方案：本发明所述的三氮唑衍生物1，其分子结构式如下：
R1选自：烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；
R2选自：芳基或取代芳基。
所述的三氮唑衍生物1的制备方法，以烯胺酮2与重氮盐3为起始原料，室温、通 电条件下，通过阳极氧化活化及分子内自由基偶联环化反应，生成三氮唑类衍生物1；
烯胺酮2的分子结构式如下：
R1为烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；
R3为芳基或取代芳基；
重氮盐3的分子结构式如下：
R2为芳基或取代芳基；
合成路线如下述反应式所示，
电流为1-20mA。阳极材料为碳电极、铂电极或镍电极；阴极材料为碳电极、铂电极、镍电极或铁电极。阳极材料为铂电极。所述烯胺酮2与重氮盐3的摩尔比为1∶0.8-1∶2。电解质为nBu4NBF4、nBu4NPF6、KI或nBu4NClO4，烯胺酮2与电解质的摩尔比为1∶0.1-1∶5。
所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯。所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述烯胺酮2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；重氮盐3于反应溶剂中 的摩尔浓度为0.05-1.0M；反应气氛为空气或氮气；反应时间为1-48小时；反应温度为 10-120℃。
上述方法中：
1.烯胺酮2为合成子，A与B为其原料(见后文)，其取代基为：
R1选自以下基团：烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；
R3选自以下基团：芳基或取代芳基。
重氮盐3为合成子，C、D与E为其原料(见后文)，其取代基为：
R2选自以下基团：芳基或取代芳基。
2.反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯中的一种或两种的混合物；其中，反应在偶 极溶剂N，N-二甲基甲酰胺中效果最好。
3.合成子2的摩尔浓度为0.01-0.10M，最优为0.03M；合成子3的摩尔浓度为 0.01-0.11M，最优为0.033M。
4.电解质的摩尔浓度为0.01-1.0M，最优为0.015M。
5.阳极材料为碳电极、铂电极、镍电极，最优为碳电极。
6.阴极材料为碳电极、铂电极、镍电极、铁电极，最优为铂电极。
7.反应时间为0.5-12小时。其中，最佳反应时间为2小时。
8.反应温度为10-120℃。其中，最佳反应温度是25℃。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：
1、合成子烯胺酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的三氮唑类衍生物1。
2、合成子2与合成子3容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生 产。
3、三氮唑类衍生物1的合成反应通过电催化进行，方法新颖。
4、三氮唑类衍生物1的合成具有良好的官能团耐受性及多样性，因此有广泛的应用性。
5、三氮唑衍生物1骨架具有多种物理化学性质，可以用作或进一步制备得到药物及化工用品结构的中间体。
6、目标产物收率好，收率在40-70％，并且可以进一步官能团化。
7、本发明合成的三氮唑衍生物具有一定潜在的生物活性，也可以作为药物及化工用品结构的中间体以及其他多种官能团的电子等排体。
具体实施方式
实施例1
1-取代-3-(N，N-二甲基)-2-烯-1-酮A与胺B，在乙醇溶剂中回流，生成烯胺酮2(反应 式1)。
具体过程为：将1-取代-3-(N，N-二甲基)-2-烯-1-酮A(10mmol)、有机胺B(20mmol)溶于30mL乙醇中，在80℃油浴中搅拌反应6小时。冷至室温后，减压下除去挥发组 份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到目标 产物2。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
芳基胺、四氟硼酸和亚硝酸钠在冰水中制备生成重氮盐3(反应式2)
具体过程为：将芳香胺C(25mmol)与水(10mL)混合，冰水浴中加入HBF4D(50mmol)，滴加亚硝酸钠E水溶液(25mmol in 6mL water)，继续在冰水浴中搅拌1小时。过滤，分 别用饱和碳酸氢钠溶液、乙醚洗涤，得到目标产物3。目标产物通过核磁共振谱和高分 辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
依次称取1-酮-1-苯基-3-苯甲胺基-2-丙烯2a(0.3mmol)、苯基重氮四氟硼酸盐3a(0.33mmol)、nBu4NBF4(0.3mmol)、DMF(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作为阳极，铂 片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷与饱和食盐水萃 取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分 离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物1a(40mg， 收率54％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
依次称取1-酮-1-苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2a(0.3mmol)、苯基重氮四氟硼 酸盐3a(0.33mmol)、nBu4NBF4(0.3mmol)、DMF(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作为阳 极，铂片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷与饱和食 盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱 层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物1a (48mg，收率64％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
依次称取1-酮-1-(4-氯)苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2c(0.3mmol)、苯基重氮 四氟硼酸盐3a(0.3mmol)、nBu4NPF6(0.3mmol)、DMSO(10mL)加入电反应瓶中，碳棒 作为阳极，碳棒作为阴极，15mA电流下25℃反应1.5小时。反应结束后，二氯甲烷 与饱和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后 用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标 产物1b(60mg，收率71％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例4
依次称取1-酮-1-(4-氯)苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2d(0.3mmol)、苯基重氮 四氟硼酸盐3a(0.4mmol)、KI(0.3mmol)、DCM(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作为阳 极，镍片作为阴极，10mA电流下25℃反应2.5小时。反应结束后，二氯甲烷与饱和 食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶 柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物 1c(61mg，收率62％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例5
依次称取1-酮-1-甲基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2e(0.3mmol)、苯基重氮四氟硼 酸盐3a(0.33mmol)、nBu4NClO4(0.5mmol)、DCE(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作为 阳极，铂片作为阴极，10mA电流下25℃反应2.5小时。反应结束后，二氯甲烷与饱 和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅 胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物 1d(31mg，收率56％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例6
依次称取3-((4-甲氧基苄基)氨基)丙烯酸甲酯2f(0.3mmol)、苯基重氮四氟硼酸盐 3a(0.33mmol)、nBu4NBF4(0.4mmol)、DMF(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作为阳极， 铂片作为阴极，10mA电流下40℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷与饱和食盐水 萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析 分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物1e(36mg， 收率59％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例7
依次称取1-酮-1-苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2b(0.3mmol)、4-甲氧基苯基重 氮四氟硼酸盐3b(0.33mmol)、nBu4NBF4(0.3mmol)、DMF(10mL)加入电反应瓶中，碳 棒作为阳极，铂片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷 与饱和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后 用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标 产物1f(54mg，收率64％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例8
依次称取1-酮-1-苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2b(0.3mmol)、均三甲苯基重氮 四氟硼酸盐3c(0.36mmol)、nBu4NBF4(0.3mmol)、MeCN(10mL)加入电反应瓶中，碳 棒作为阳极，铂片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷 与饱和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后 用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标 产物1g(41mg，收率47％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例9
依次称取1-酮-1-苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2b(0.3mmol)、4-氰基苯基重氮 四氟硼酸盐3d(0.33mmol)、nBu4NPF6(0.2mmol)、甲苯(10mL)加入电反应瓶中，碳棒 作为阳极，铁片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷与 饱和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用 硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产 物1h(61mg，收率74％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例10
依次称取1-酮-1-苯基-3-(4-甲氧基)苯甲胺基-2-丙烯2b(0.3mmol)、4-氯苯基重氮四 氟硼酸盐3d(0.33mmol)、nBu4NPF6(0.3mmol)、DMF(10mL)加入电反应瓶中，碳棒作 为阳极，铁片作为阴极，10mA电流下25℃反应2小时。反应结束后，二氯甲烷与饱 和食盐水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅 胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50∶1)，得到黄色固体目标产物 1i(51mg，收率60％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
2-苯基-4-苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1a)，黄色固体，熔点85-88℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.38(d，J＝7.1Hz，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(t，J ＝7.4Hz，1H)，7.59-7.50(m，4H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 185.70，147.53，139.57，138.77，136.66，133.61，130.51，129.60，128.72，128.62，119.63.C15H12N3O的HRMS理论值([M+H]+)：250.0980；测定值：250.0977.
2-苯基-4-(4-氯)苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1b)，黄色固体，熔点84-85℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.15(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.51(m，4H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.28，147.32，140.19，139.49，138.82，134.88，131.95，129.65，128.97，128.84，119.62.C15H11ClN3O的HRMS理论值([M+H]+)：284.0591；测定值：284.0586.
2-苯基-4-(4-溴)苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1c)，黄色固体，熔点97-99℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(t，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ184.49，147.28，139.47，138.82，135.30，132.03，131.96，129.65，128.99，128.85，119.61.C15H11BrN3O的HRMS理论值([M+H]+)：328.0085；测定值：328.0080.
2-苯基-4-甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1d)，黄色固体，熔点88-90℃.1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，7.42(t，J＝7.9 Hz，1H)，2.70(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.33，148.04，139.50，136.08，129.58， 128.72，119.53，27.52.C10H10N3O3的HRMS理论值([M+H]+)：188.0824；测定值：188.0821.
2-苯基-5H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯(1e)，白色固体，熔点82-84℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，2H)，7.41(t，J＝7.4Hz，1H)，3.99(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.14，140.86，139.43，137.99，129.51，128.83，119.70，52.60.C10H10N3O2的HRMS理论值([M+H]+)：204.0773；测定值： 204.0767.
2-(4-甲氧基)苯基-4-苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1f)，白色固体，熔点96-98℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.36(d，J＝7.2Hz，2H)，8.07(d，J＝9.1Hz，2H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，3.87(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ185.73，159.92，147.17，138.50，136.78，133.51，133.26，130.48，128.59，121.10，114.63，55.76.C16H14N3O2的HRMS理论值([M+H]+)：280.1086；测定值：280.1080.
2-(2，4，6-三甲基)苯基-4-苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1g)，黄色固体，熔点77-78 ℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，7.01(s，2H)，2.37(s，3H)，2.02(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ185.86，147.29，140.34，138.16，136.91，136.67，135.40，133.51，130.50，129.17，128.57，21.30，17.47.C18H18N3O的HRMS理论值([M+H]+)：292.1450；测定值：292.1446.
2-(4-氰基)苯基-4-苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1h)，黄色固体，熔点122-124℃. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.34(d，J＝7.3Hz，2H)，8.31(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ185.27，148.37，142.13，139.63，136.28，133.94，133.80，130.45，128.74，120.00，118.09，112.23.C16H11N4O的HRMS理论值([M+H]+)：275.0933；测定值： 275.0927.
2-(4-氯)苯基_4-苯甲酮-5H-1，2，3-三氮唑衍生物(1i)，黄色固体，熔点75-78℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.9Hz，2H)， 7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ185.54，147.70，138.96，138.03，136.54，134.50，133.71，130.46，129.76， 128.66，120.82.C15H11ClN3O的HRMS理论值([M+H]+)：284.0591；测定值：284.0586.
Claims (10)
1.一种三氮唑衍生物1，其分子结构式如下：
R1选自：烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；
R2选自：芳基或取代芳基。
2.权利要求1所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：以烯胺酮2与重氮盐3为起始原料，室温、通电条件下，通过阳极氧化活化及分子内自由基偶联环化反应，生成三氮唑类衍生物1；
烯胺酮2的分子结构式如下：
R1为烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；
R3为芳基或取代芳基；
重氮盐3的分子结构式如下：
R2为芳基或取代芳基；
合成路线如下述反应式所示，
3.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：电流为1-20mA。
4.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：阳极材料为碳电极、铂电极或镍电极；阴极材料为碳电极、铂电极、镍电极或铁电极。
5.根据权利要求4所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：其特征在于：阳极材料为铂电极。
6.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：所述烯胺酮2与重氮盐3的摩尔比为1∶0.8-1∶2。
7.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：电解质为nBu4NBF4、nBu4NPF6、KI或nBu4NClO4，烯胺酮2与电解质的摩尔比为1∶0.1-1∶5。
8.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯。
9.根据权利要求8所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
10.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物1的制备方法，其特征在于：所述烯胺酮2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；重氮盐3于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；反应气氛为空气或氮气；反应时间为1-48小时；反应温度为10-120℃。
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