CN114878837A - 与妊娠期高血压疾病诊断相关的血清预测标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种与妊娠期高血压疾病发病风险相关的预测标志物，即孕早期血清BDNF，并提供了标志物在制备妊娠期高血压疾病辅助诊断试剂中的应用。此外，通过构建逻辑回归模型，得到根据标志物预测妊娠期高血压疾病及其多种亚型的模型，该预测模型快捷，方便，准确度高，设计合理可行，为早期预测、防治HDP病情进展提供理论依据，从而及早发现并严格管理高危人群，减轻病情、延长孕周、改善预后，最终降低母婴病死率。

Description

与妊娠期高血压疾病诊断相关的血清预测标志物
技术领域
本发明属于医疗领域，尤其是涉及与妊娠期高血压疾病诊断相关的血清预测生物标志物及其应用。
背景技术
妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，是世界范围内孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因，占2％～10％,不但威胁母婴健康,而且常导致不良的母婴结局,目前在我国是继产后出血、羊水栓塞后的第三大孕产妇死亡原因。此外，HDP孕妇未来患心血管疾病的风险增加，包括高血压病、动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭等，其发病风险较妊娠期血压正常的孕妇增加2-8倍，造成严重的社会负担。
根据国际妊娠高血压研宄学会(International Society for the Study ofHypertension in pregnancy,ISSHP)的最新推荐，HDP的分类包括慢性高血压合并的妊娠(孕前存在高血压或者孕周在20周之前出现的血压升高)、单纯妊娠高血压妊娠期高血压(pregnancy-induced hypertension,PIH)和子痫前期(Preeclampsia,PE)。单纯妊娠期高血压(PIH)是指发生于妊娠20周以后，以血压升高(收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg)、蛋白尿、浮肿为特征的一系列综合性疾病，严重时可伴随抽搐、昏迷、心肾功能衰竭甚至导致母婴死亡。子痫前期是指妊娠20周后发病,以高血压和蛋白尿为主要表现的临床综合征,发病率为2％～3％,可伴有脑、心、肝、肾等重要脏器的功能损害,也是导致母儿围生期死亡的重要原因，子痫前期与子痫占所有孕产妇死亡的10％～15％。总的而言，HDP发生率高、对孕产妇及围产儿的危害严重，造成的个人及社会的负担十分严峻，因此，对于HDP的相关危险因素的研究一直在进行。探索HDP的危险因素，进一步了解其发生、发展机制，并研究预测该疾病的方法，对于早期筛选出高危人群、预防疾病的发生、延缓疾病进展、改善母婴预后以及降低人群中心血管类疾病的发生率具有重要意义。
缺乏对HDP准确性和特异度的检测方法是导致母婴围生期死亡率较高的主要原因，需要尽早识别发生HDP的高危孕妇人群，这将帮助临床及早地预测疾病地发生、有效地监测孕妇和胎儿、及时地采取有效的干预措施，控制疾病的发展及降低疾病的严重程度，从而改善预后。但是目前尚无公认的有效方法可以预测HDP及其多种疾病亚型。独立孕产史或单一生物物理学指标预测妊娠期高血压疾病的价值低，多指标联合预测被提倡,妊娠期高血压疾病的影响因素较多，孕妇的年龄(过低或过高)、孕前肥胖、糖尿病、初产妇、多胎妊娠、孕前基础血压值较高、妊娠期体重增长过快等临床危险因素；此外还有众多生物标记物指标如妊娠相关血清蛋白A(PAPP-A)、激活素A、胎盘生长因子、AFP、可溶性内皮因子及β-hCG等母体血清学指标也运用于HDP预测，预测价值范围跨度大，预测孕周不一。因此，急需有效的预测方法在妊娠早期识别高风险孕妇，进行早期预防，而许多研究者多是从病因学研究结果中获取一些新的早期预测的生物学指标的思路进行早期预测的研究，至今真正用于指导临床工作的尚没有公认的统一的指标和方法。这就有待深入研究，致力于寻找公认的有效的指标来早期预测HDP，从而及早发现并严格管理高危人群，减轻病情、延长孕周、改善预后，最终降低母婴病死率。
发明内容
为实现上述目的，本发明提出一种妊娠期高血压的预测模型及其建立方法以及用于预测妊娠期高血压的生物标记物BDNF。
本发明利用妊娠女性孕早期血清BDNF表达水平对妊娠期高血压疾病(HDP)及其多种疾病亚型发生风险的影响，构建孕早期血清BDNF水平预测HDP发病风险的疾病风险预测模型，为妊娠期高血压疾病高危人群筛查以及早期诊断提供更有效、可靠的预测指标，及早识别高危人群，从而给予预防干预措施，改善母婴结局。
本发明的技术方案如下：
基于妊娠期高血压疾病相关专著、妊娠期高血压疾病诊治指南、科技论文、药物说明等文献，利用前瞻性妊娠队列遗传资源库，建立妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列，收集妊娠妇女早孕期的空腹血清样本并进行分装处理，最终构建妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库，以孕早期为起点的前瞻性妊娠队列，以HDP及其多种疾病亚型为观察终点事件，建立妊娠期高血压疾病的前瞻性妊娠队列数据库，包括研究对象人口统计学信息、个人史、家族史、疾病史、用药史、妊娠相关危险因素信息，孕期不同阶段的血尿常规、血糖、血脂、肝功能等血生化检测信息、体重、宫高腹围、血压等产检信息，以及妊娠期高血压疾病的诊断信息。
进一步地，分析正常人群与妊娠期高血压人群的血清生物标记物脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor)BDNF的水平差异，筛选确定预测妊娠期高血压疾病及相关亚型的协变量；
进一步地，基于所建立的妊娠期高血压前瞻性妊娠队列数据库全数据，采用多因素Logistic回归模型构建妊娠早期血清BDNF水平预测HDP发病风险的风险预测模型。并且，进一步地，根据相关的不同疾病亚型构建预测PIH、子痫前期以及孕28周前发病的妊娠期高血压疾病的风险预测模型。
进一步地，根据妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性，计算疾病风险系数，即妊娠高血压疾病相对风险比以及风险概率分值。
本发明提供了与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物，该标志物为BDNF。
进一步地，本发明提供一种与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物作为检测靶点在制备妊娠期高血压疾病辅助诊断试剂中的应用。
进一步地，本发明提供一种制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，所述的应用包括以下步骤：
孕早期体外血清生化检测：采用ELISA检测分析孕早期的血清生物标记物BDNF；
根据孕早期体外血清生化检测结果，通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数。
进一步地，所述的妊娠期高血压疾病的预测模型的构建方法包括如下步骤：
1)构建妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库；
2)分析正常人群与妊娠期高血压人群的血清生物标记物BDNF的水平差异，筛选确定预测妊娠期高血压疾病及相关亚型的协变量；
3利用多因素Logistic回归模型，构建妊娠早期血清BDNF水平预测慢性高血压合并的妊娠、单纯妊娠高血压或子痫前期高血压发病风险的风险预测模型；
4)统计妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性，计算疾病风险系数。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为慢性高血压合并的妊娠时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：ln(y_HDP/(1-y_HDP))＝-10.045+0.283×BDNF-0.053×年龄+0.062×孕前BMI+0.08×孕前平均脉压差-0.524×高血压家族史-0.279×经产-0.078×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为子痫前期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_子痫前期/(1-y_子痫前期))＝-7.716+0.217×BDNF-0.039×年龄+0.084×孕前BMI+0.035×孕前平均脉压差-1.385×高血压家族史-0.516×经产-0.066×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为单纯妊娠高血压妊娠期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_PIH/(1-y_PIH))＝-13.582+0.290×BDNF-0.029×年龄+0.046×孕前BMI+0.111×孕前平均脉压差-0.295×高血压家族史-0.216×经产-0.116×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，孕28周以前的妊娠期高血压的风险系数的计算公式为：
ln(y_孕28周以前的妊娠期高血压/(1-y_孕28周以前的妊娠期高血压))＝-0.152+0.343×BDNF-0.163×年龄+0.132×孕前BMI+0.133×孕前平均脉压差-0.279×高血压家族史-0.0001×经产-0.287×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
以上公式中，选项“高血压家族史、经产、农村”中，1表示是，0表示否。
进一步地，对所述预测模型采用90％训练数据和/或10％测试数据的方法进行评价。
进一步地，在其他前瞻性妊娠队列数据库中进行外部验证。
本发明还提供了一种利用BDNF作为检测靶点在制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用。
所述的妊娠期高血压疾病优选自：慢性高血压合并的妊娠、单纯妊娠高血压妊娠期高血压或子痫前期高血压、28周之前妊娠期高血压。
本发明提供一种与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物在构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法中的应用。
进一步地，本发明的构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法，包括如下步骤：
1)建立妊娠期高血压疾病的前瞻性妊娠队列样本库；
2)分析正常人群与妊娠期高血压人群的血清生物标记物BDNF的水平差异，筛选确定预测妊娠期高血压疾病及相关亚型的协变量；
3利用多因素Logistic回归模型，构建妊娠期高血压发病风险的预测模型；
4)统计妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性，计算疾病风险系数。
进一步地，本发明的构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法，其特征在于：根据相关的不同疾病亚型构建预测PIH、子痫前期以及孕28周前发病的妊娠期高血压疾病的预测模型。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为慢性高血压合并的妊娠时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：ln(y_HDP/(1-y_HDP))＝-10.045+0.283×BDNF-0.053×年龄+0.062×孕前BMI+0.08×孕前平均脉压差-0.524×高血压家族史-0.279×经产-0.078×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为子痫前期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_子痫前期/(1-y_子痫前期))＝-7.716+0.217×BDNF-0.039×年龄+0.084×孕前BMI+0.035×孕前平均脉压差-1.385×高血压家族史-0.516×经产-0.066×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，当妊娠期高血压疾病为单纯妊娠高血压妊娠期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_PIH/(1-y_PIH))＝-13.582+0.290×BDNF-0.029×年龄+0.046×孕前BMI+0.111×孕前平均脉压差-0.295×高血压家族史-0.216×经产-0.116×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
进一步地，孕28周以前的妊娠期高血压的风险系数的计算公式为：
ln(y_孕28周以前的妊娠期高血压/(1-y_孕28周以前的妊娠期高血压))＝-0.152+0.343×BDNF-0.163×年龄+0.132×孕前BMI+0.133×孕前平均脉压差-0.279×高血压家族史-0.0001×经产-0.287×农村；其中y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
以上公式中，选项“高血压家族史、经产、农村”中，1表示是，0表示否。
本发明首次发现与妊娠期高血压疾病相关的一种蛋白质因子，即孕早期血清BDNF水平，并通过构建逻辑回归模型，得到根据这些代谢物构建妊娠期高血压疾病及其多种亚型的预测模型，该预测模型快捷，方便，准确度高，设计合理可行。为妊娠期高血压疾病高危人群筛查及早期诊断提供更有效、可靠的预测指标，及早识别高危人群，从而给予预防干预措施，改善母婴结局。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的一种妊娠期高血压疾病的预测模型的建立方法流程示意图；
图2是本发明用于预测HDP的预测模型的ROC曲线及其曲线下面积；
图3是本发明用于预测子痫前期的预测模型的ROC曲线及其曲线下面积；
图4是本发明用于预测PIH的预测模型的ROC曲线及其曲线下面积；
图5是本发明用于预测28周之前妊娠期高血压的预测模型的ROC曲线及其曲线下面积。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本发明实施例中，基于孕早期血清BDNF水平的妊娠期高血压疾病的预测模型的建立方法，方法流程图如图1所示，具体包括以下步骤：
基于妊娠期高血压疾病相关专著、妊娠期高血压疾病诊治指南、科技论文、药物说明等文献，利用前瞻性妊娠队列遗传资源库，建立妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列，收集妊娠妇女早孕期的空腹血清样本并进行分装处理，最终构建妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库，建立妊娠期高血压疾病的前瞻性妊娠队列数据库，包括研究对象人口统计学信息、个人史、家族史、疾病史、用药史、妊娠相关危险因素信息，孕期不同阶段的血尿常规、血糖、血脂、肝功能等血生化检测信息、体重、宫高腹围、血压等产检信息，以及妊娠期高血压疾病的诊断信息。
分析正常人群与妊娠期高血压(包括HDP、PE及PIH)人群的血清生物标记物BDNF的水平差异。妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠期高血压疾病组与正常人群组社会人口学信息如表1所示：
表1妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠期高血压疾病组与正常人群组社会人口学信息比较
Figure BDA0003671416730000081
注：*代表该组与正常人群组相比指标差异具有统计学意义
孕早期血清生化检测。采用双抗体一步夹心法酶联兔疫吸附试验(ELISA)检测分析孕产妇孕早期的血清生物标记物BDNF。往预先包被BDNF捕获抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的人脑源性神经营养因子(BDNF)呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，计算样品浓度。经静脉采血使用不含热原和内毒素的试管，操作过程中避免任何细胞刺激，收集血液后，3000转离心10分钟将血清和红细胞迅速小心地分离。从室温平衡20min后的铝箔袋中取出所需板条，剩余板条用自封袋密封放回4℃。设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加不同浓度的标准品50μL；待测样本孔先加待测样本10μL,样本稀释液40μL；随后标准品孔和样本孔中每孔加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的检测抗体100L，用封板膜封住版应孔，37℃水浴锅或恒温箱温育60min。去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液，静置1min,甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板5次(也可用洗板机洗板)。每孔加入底物A、B各50μL,37℃避光孵育15min。每孔加入终止液50μL,15min内，在450nm波长处测定各孔的OD值。样本血清生化检测由亚科因(Abbkine)公司完成。
通过血清生化检测，对孕早期血清BDNF水平的分析，分析结果表明正常妊娠女性、HDP女性、PIH女性以及PE女性其孕早期血清BDNF因子的中位水平分别为10.72ug/L、12.58ug/L、12.02ug/L以及12.87ug/L，包括PE和PIH在内的HDP组孕妇其孕早期BDNF水平显著高于正常妊娠女性(P<0.05)，其中PE女性的BDNF平均水平最高。该结果提示妊娠女性孕早期BDNF水平越高，发生HDP的风险越高，并且可能与HDP亚型中的严重程度相关。
计算妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性。以孕早期血清BDNF水平为暴露因子，并根据其25％、50％和75％百分位数的切点值将研究对象分为四组，即BDNF<8.245ug/L组，8.245ug/L≤BDNF<10.780ug/L组，10.780ug/L≤BDNF<18.065ug/L组以及BDNF≥18.065ug/L组，分别探计算妊娠女性孕早期血清BDNF水平对PIH、子痫前期以及HDP发生风险的影响。并调整妊娠女性怀孕年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口等因素后，统计早期血清BDNF水平与疾病发病风险的相关性数据，如表2-5所示：
表2妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠母体孕早期血清BDNF水平与HDP发病风
险的相关性
Figure BDA0003671416730000101
注：模型Ⅰ调整变量包括年龄；模型Ⅱ调整年龄，孕前BMI；模型Ⅲ调整调整年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口。
表3妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠母体孕早期血清BDNF水平与PIH发病风险的相关性
Figure BDA0003671416730000102
注：模型Ⅰ调整变量包括年龄；模型Ⅱ调整年龄，孕前BMI；模型Ⅲ调整调整年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口。
表4妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠母体孕早期血清BDNF水平与子痫前期发病风险的相关性
Figure BDA0003671416730000103
注：模型Ⅰ调整变量包括年龄；模型Ⅱ调整年龄，孕前BMI；模型Ⅲ调整调整年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口。
表5妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列生物样本库中妊娠母体孕早期血清BDNF水平与孕期不同时期收缩压或舒张压升高风险的相关性
Figure BDA0003671416730000104
注：模型调整了年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口；
*代表该组与正常人群组相比指标差异具有统计学意义
相关性结果表明，利用该妊娠队列初步分析发现孕早期血清BDNF水平升高的女性其PIH发病率显著高于BDNF水平在25％分位数以内的女性。在调整了妊娠女性怀孕年龄、孕前BMI、孕前平均动脉压、家族史、产次、教育程度、户口等因素后，与孕早期BDNF<8.245ug/L组相比，8.245ug/L≤BDNF<10.780ug/L组，10.780ug/L≤BDNF<18.065ug/L组以及BDNF≥18.065ug/L组的女性其发生HDP的相对风险分别增加了14.5％、44.5％以及127.5％，发生PIH的相对风险分别增加了46.4％、42.7％以及155.0％。提示妊娠母体孕早期BDNF水平与HDP及PIH发病风险显著相关。
本发明构建妊娠早期血清BDNF水平预测HDP、PIH及PE发病风险的预测模型。基于所建立的妊娠期高血压前瞻性妊娠队列数据库数据，采用多因素Logistic回归模型初步构建了妊娠早期血清BDNF水平预测HDP发病风险的风险预测模型，并且进一步根据不同的疾病亚型构建预测PIH、子痫前期以及孕28周前发病的妊娠期高血压疾病的风险预测模型。根据风险预测模型绘制出ROC曲线，如图2-5所示。
通过比较图2-5中C-统计量的差异(即ROC下面积)，评估预测模型的判别能力，C-统计量＞0.5，说明该模型有较好的预测区分能力，而在应用中认为0.5-0.7之间预测能力一般，0.71-0.79之间预测能力较好，＞0.8预测能力非常好。同时计算模型的特异度、灵敏度以及约登指数。根据模型拟合优度评估结果，显示妊娠女性孕早期BDNF水平结合孕前平均动脉压水平、孕前BMI水平、年龄、高血压疾病家族史、产次以及户口性质信息可以联合预测妊娠期高血压疾病的发生风险，血清BDNF因子可以作为妊娠期高血压疾病的孕早期血清预测生物标志物，尤其是在预测孕28周之前发病的妊娠期高血压疾病预测效能更好，AUC达到0.841。与此同时，根据最优模型中所纳入的自变量种类及其权重，构建疾病风险预测指标体系，从而精准定义妊娠女性的HDP发生发展的重点危险因素谱，提高筛查效能的同时实现疾病的个体化干预和精准防控。
综上所述，本发明基于蛋白质组学和信息融合技术，提出一种妊娠期高血压的预测模型及其建立方法以及用于预测妊娠期高血压的生物标记物BDNF。预测模型利用Logistic回归算法对对预设疾病终点事件包括HPD、PIH、PE及28周之前妊娠期高血压在内进行最优风险预测，计算相对风险比以及风险概率分值，可以提高对妊娠女性的HDP的发生进行个体化干预和精准防控。从而及早发现并严格管理高危人群，减轻病情、延长孕周、改善预后，最终降低母婴病死率。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (11)

1.与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物，其特征在于该标志物为BDNF。
2.权利要求1所述的与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物作为检测靶点在制备妊娠期高血压疾病孕早期高危人群筛查以及辅助诊断试剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：所述的应用包括以下步骤：
孕早期体外血清生化检测：采用ELISA检测分析孕早期的血清生物标记物BDNF；
根据孕早期体外血清生化检测结果，通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数。
4.根据权利要求3所述的制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：所述的妊娠期高血压疾病的预测模型的构建方法包括如下步骤：
1）建立妊娠期高血压疾病前瞻性妊娠队列数据库；
2) 分析正常人群与妊娠期高血压人群的血清生物标记物BDNF的水平差异，筛选确定预测妊娠期高血压疾病及相关亚型的协变量；
3 利用多因素Logistic回归模型，构建妊娠早期血清BDNF水平预测慢性高血压合并的妊娠、单纯妊娠高血压或子痫前期高血压发病风险的预测模型；
4) 统计妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性，计算疾病风险系数。
5.根据权利要求3或4中任意一项所述的制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：当妊娠期高血压疾病为慢性高血压合并的妊娠时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_HDP/(1-y_HDP ))=-10.045+0.283×BDNF-0.053×年龄+0.062×孕前BMI+0.08×孕前平均脉压差-0.524×高血压家族史-0.279×经产-0.078×农村；
其中，y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
6.根据权利要求3或4中任意一项所述的制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：当妊娠期高血压疾病为子痫前期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_子痫前期/(1-y_子痫前期 ))=-7.716+0.217×BDNF-0.039×年龄+0.084×孕前BMI+0.035×孕前平均脉压差-1.385×高血压家族史-0.516×经产-0.066×农村；
其中，y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
7.根据权利要求3或4中任意一项所述的制备妊娠期高血压疾病辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：当妊娠期高血压疾病为单纯妊娠高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_PIH/(1-y_PIH ))=-13.582+0.290×BDNF-0.029×年龄+0.046×孕前BMI+0.111×孕前平均脉压差-0.295×高血压家族史-0.216×经产-0.116×农村；
其中，y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
8.根据权利要求3或4中任意一项所述的制备妊娠期高血压疾病高危人群筛查及辅助诊断试剂中的应用，其特征在于：当妊娠期高血压疾病为孕28周以前的妊娠期高血压时，所述通过妊娠期高血压疾病的预测模型计算疾病风险系数的计算公式为：
ln(y_孕28周以前的妊娠期高血压/(1-y_孕28周以前的妊娠期高血压))=-0.152+0.343×BDNF-0.163×年龄+0.132×孕前BMI+0.133×孕前平均脉压差-0.279×高血压家族史-0.0001×经产-0.287×农村；
其中，y表示风险系数，风险系数为0表示不发病，风险系数为1表示发病，风险系数数值越高表示发病几率越大。
9.权利要求1所述的与妊娠期高血压疾病辅助诊断相关的血清预测标志物在构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法中的应用。
10.根据权利要求9所述的构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法，包括如下步骤：
1）建立妊娠期高血压疾病的前瞻性妊娠队列数据库；
2）分析正常人群与妊娠期高血压人群的血清生物标记物BDNF的水平差异，筛选确定预测妊娠期高血压疾病及相关亚型的协变量；
3）利用多因素Logistic回归模型，构建妊娠期高血压发病风险的预测模型；
4) 统计妊娠母体孕早期血清BDNF水平与妊娠高血压疾病发生风险的相关性，计算疾病风险系数。
11.根据权利要求10所述的构建用于妊娠期高血压疾病的预测模型的方法，其特征在于：根据相关的不同疾病亚型构建预测PIH、子痫前期以及孕28周前发病的妊娠期高血压疾病的预测模型。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116953255A (zh) * 2023-07-27 2023-10-27 山东大学 血清中总IgM和/或总IgG在子痫前期预测或诊断中的应用

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