CN114874127A - 一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法，烯酰胺芳基碘化物和二氟化合于溶剂中，在催化组合物和金属还原剂的作用下发生偶联反应，得到二氟羰基化吲哚酮类化合物。所述催化剂组合物由镍催化剂、配体和助催化剂，所述助催化剂为卤化物，镍催化剂、配体与助催化剂的摩尔比为1：1～3：30～40，镍催化剂的存在形式为有机物、无机物中的一种或者多种，镍的价态有0、+2，其中无机物是二价且非氧化物。本发明的制备方法具有成本低、反应条件温和底物范围广的优点。

Description

一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种制备二氟羰基化吲哚酮类化合物的方法。
背景技术
吲哚酮是存在于许多天然产物和合成分子中的具有生物活性的一种特殊结构。特别值得注意的是，由于其位于C3位置的立体异构中心以及含有这种结构的药物的生物利用度会增加的特点，3,3-二取代的吲哚酮已引起了人们的广泛关注。因此，这些结构仍然是一个有吸引力的合成目标。
众所周知，引入含氟取代基可以显著改变母体化合物的物理、化学和生物性质，因此在潜在的药物和农药制剂中加入含氟取代基依然引起合成化学家的极大关注。长期以来，吲哚酮一直被认为是一种重要的杂环支架，广泛存在于具有独特生物活性的天然产物和药物分子中，这使得氟代烷基的引入成为设计新的生物活性分子的可行途径。
2016年，Wang等人公开了用TMSCF2COOEt对活化烯烃进行了AgI介导的直接二氟甲基化反应，制备了多样性的含氟二氟羰基化吲哚酮类化合物(X.L.Wang,W.Wan,Y.R.Chen,J.L.Li,H.Z.Jiang,Y,Wang,H.M.Deng,J.Hao,Eur.J.Org.Chem.2016,3773–3779.)。2019年，Liu团队研究了可见光诱导的N-芳基丙烯酰胺的二氟甲基化反应制备二氟甲基化的二氟羰基化吲哚酮类化合物(H.Sun,Y.Jiang,Y.S.Yang,Y.Y.Li,L.Li,W.X.Wang,T.Feng,Z.H.Li,J.K.Liu,Org.Biomol.Chem.,2019,17,6629–6638.)。在这些已公开的合成含氟二氟羰基化吲哚酮类化合物的报道中，大多采用昂贵的光催化剂与金属催化剂，反应成本高，不经济适用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、工艺简单和反应条件温和的制备二氟羰基化吲哚酮类化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法，烯酰胺芳基碘化物和二氟化合于溶剂中，在催化组合物和金属还原剂的作用下发生偶联反应，得到二氟羰基化吲哚酮类化合物，其反应式如式Ⅰ，
Figure BDA0003656563480000021
其中，R1为其所连接的苯环上的1个或多个取代基，各个R1各自独立的选自氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基或苯基；R2为C1～C4烷基或苄基；R3为C1～C4烷基；R4为吗啉、-N(Et)2或-OCH2CH3；
所述催化剂组合物由镍催化剂、配体和助催化剂，所述助催化剂为卤化物，镍催化剂、配体与助催化剂的摩尔比为1：1～3：30～40，镍催化剂的存在形式为有机物、无机物中的一种或者多种，镍的价态有0、+2，其中无机物是二价且非氧化物。助催化剂用于提高镍催化剂的活性，常用的有氯化镁、碘化钠、碘化钾、三甲基氯硅烷等卤化物。镍催化剂可以为有机镍催化剂、无机镍催化剂，优选卤化镍。催化时，镍催化剂与配体形成复合物，通过氧化加成进入中间体，中间体上Ni进行价态变化，反应结束后，脱下来的Ni配体复合物在还原剂的作用下，回到初始状态。
作为技术方案的进一步改进，为了提高产率，所述镍催化剂、金属还原剂与烯酰胺芳基碘化物的摩尔比为0.05～0.15:2～5:1。
作为技术方案的进一步改进，烯酰胺芳基碘化物与二氟化合物的摩尔比为1:1.5～3。
作为技术方案的进一步改进，反应温度为25～80℃。
作为技术方案的进一步改进，为了提高催化效果，所述镍催化剂为碘化镍。
作为技术方案的进一步改进，所述助催化剂为无水氯化镁。
作为技术方案的进一步改进，为了提高催化产率，所述还原剂是为锰粉。
作为技术方案的进一步改进，所述的配体是含氮配体和膦配体。
作为技术方案的进一步改进，为了提高产率，所述的配体为2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸甲酯(L1)与1,2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)。
烯酰胺芳基碘化物与二氟化合物发生金属催化偶联反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，烯酰胺芳基碘化物与二氟化合物有发生金属催化偶联反应后所得反应液的后处理步骤如下：反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱分离纯化得到二氟羰基化吲哚酮类化合物，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.05～0.1:1。
作为技术方案的进一步改进，为了降低副反应，所述偶联反应在隔绝空气条件下进行，采用惰性气氛，如氮气、零族元素气氛中。
作为技术方案的进一步改进，为了提高转化率，所述烯酰胺芳基碘化物与二氟化合物的摩尔比为1:1.5～3，优选为1:3。
作为技术方案的进一步改进，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的制备方法采用廉价易得的过渡金属镍为主催化剂，助催化剂和配体也是常规的品类，价格低廉易得。进一步说，本发明的催化剂组合物用于制备二氟羰基化吲哚酮类化合物选择性高，可有效避免副反应。再一步说，本发明的催化剂组合物用于制备二氟羰基化吲哚酮类化合物时反应条件温、底物范围广。本发明的制备方法具有低成本、反应条件温和底物范围广的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲa)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000041
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰa，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱa，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物93mg，收率63％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲa)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),4.13-3.92(m,2H),3.28(s,3H),2.91–2.78(m,2H),1.44(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
13C{1H}NMR(75MHz,Chloroform-d):δ178.86,163.54(t,J＝32.1Hz),143.36,130.82,128.54,123.81,122.17,114.60(dd,J＝247.7,253.9Hz),108.38,62.90,44.42(d,J＝6.1Hz),41.19(t,J＝23.2Hz),26.41,25.49,13.70.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-98.71(d,J＝267.3Hz),-106.32(d,J＝267.3Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H18F2NO3 298.1255；found 298.1257(+0.0002).
实施例2
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲb)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000051
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰb，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱa，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物79mg，收率52％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲb)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),4.11-3.92(m,2H),3.25(s,3H),2.88–2.74(m,2H),2.37(s,3H),1.42(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
13C{1H}NMR(125MHz,Chloroform-d):δ178.78,163.53(t,J＝32.1Hz),141.00,131.60,130.91,128.76,124.59,114.62(dd,J＝249.2,256.1Hz),108.08,62.75,44.46(d,J＝5.5Hz),41.19(t,J＝23.4Hz),26.40,25.50,21.04,13.68.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-98.61(d,J＝267.0Hz),-106.46(d,J＝267.1Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C16H20F2NO3 312.1411；found 312.1417(+0.0006).
实施例3
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲc)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000061
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰc，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱa，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物87mg，收率47％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲc)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.37-7.31(m,5H),7.25–7.17(m,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.99(q,J＝15.8Hz,2H),4.10–3.99(m,1H),3.93–3.82(m,1H),2.98–2.84(m,2H),1.50(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
13C{1H}NMR(125MHz,Chloroform-d):δ178.86,163.59(t,J＝32.1Hz),142.50,135.73,130.82,128.71,128.37,127.53,127.22,123.83,122.17,114.68(dd,J＝256.0,248.6Hz),109.51,62.85,44.47(d,J＝6.4Hz),43.98,40.99(dd,J＝24.7,22.4Hz),26.19,13.62.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-97.99(d,J＝266.7Hz),-106.13(d,J＝266.7Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H22F2NO3 374.1568；found 374.1559(+0.0009)
实施例4
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲd)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000071
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰd，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱa，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物100mg，收率64％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲd)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.34–7.29(m,1H),7.15(d,J＝6.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),4.06–3.87(m,2H),3.25(s,3H),2.87–2.76(m,2H),2.00–1.89(m,1H),1.86–1.74(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.55(t,J＝7.4Hz,3H).
13C{1H}NMR(125MHz,Chloroform-d):δ178.12,163.59(t,J＝32.2Hz),144.36,128.61,128.54,124.01,122.04,114.66(dd,J＝255.7,248.6Hz),108.15,62.85,49.01(d,J＝6.0Hz),40.75(dd,J＝24.5,22.3Hz),32.18,26.26,13.68,7.67.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-97.86(d,J＝267.1Hz),-105.89(d,J＝267.1Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C16H20F2NO3 312.1411；found 312.1420(+0.0009).
实施例5
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲe)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000081
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰe，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱa，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物102mg，收率63％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲe)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.07–7.03(m,2H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),4.08–3.94(m,2H),3.77–3.72(m,2H),2.85–2.74(m,4H),2.08–2.00(m,2H),1.43(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
13C{1H}NMR(150MHz,Chloroform-d):δ177.64,163.54(t,J＝32.2Hz),139.16,129.39,127.22,121.67,121.61,120.43,114.72(dd,J＝255.3,248.8Hz),62.83,45.67(d,J＝5.9Hz),41.13(dd,J＝24.2,22.5Hz),39.00,25.09,24.64,21.10,13.68.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-98.79(d,J＝266.8Hz),-105.95(d,J＝266.8Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H20F2NO3 324.1411；found 324.1417(+0.0006).
实施例6
一种通过镍催化的金属偶联反应制备二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲf)的方法，反应路线如下：
Figure BDA0003656563480000091
具体制备步骤如下:向10ml Schlenk瓶中加入镍催化剂(NiI2，0.05mmol)、配体(L1，0.05mmol；DPPE，0.05mmol)、还原剂(Mn，1.5mmol)、助催化剂(MgCl2，2mmol)、烯酰胺芳基碘化物(即原料Ⅰa，0.5mmol)、二氟化合物(即原料Ⅱf，1.5mmol)和二甲基亚砜2ml，然后在氩气气氛、60℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为24h)。反应完成待反应液冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10，v/v)分离纯化得到目标产物98mg，收率58％。
二氟羰基化吲哚酮类化合物(Ⅲf)的表征数据如下：
1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.32–7.29(m,1H),7.24–7.16(m,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.65–3.48(m,8H),3.24(s,3H),3.13–2.77(m,2H),1.40(s,3H).
13C{1H}NMR(150MHz,Chloroform-d):δ179.46,161.51(t,J＝28.7Hz),142.88,132.11,128.03,123.77,122.26,118.10(t,J＝256.4Hz),108.14,66.60,46.34(t,J＝6.3Hz),44.50,44.48,43.37,40.75(t,J＝21.6Hz),26.39,26.23.
19F{1H}NMR(282MHz,Chloroform-d):δ-96.61(d,J＝279.0Hz),-98.78(d,J＝279.0Hz).
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H21F2N2O3 339.1520；found 339.1526(+0.0006).
对比例1
本实施例与实施例1不同的是：不添加氯化镁。得到目标产物产率为5％，收率远远低于实施例1,说明助催化剂的加入可以加速反应进程，提高反应产率。
对比例2
本实施例与实施例1不同的是：不添加DPPE。得到目标产物产率为0。
对比例3
本实施例与实施例1不同的是：不添加锰粉。得到目标产物产率为0。
对比例4
本实施例与实施例1不同的是：添加2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。得到目标产物产率为58％，证实该制备反应不是自由基反应。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (9)

1.一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，烯酰胺芳基碘化物和二氟化合于溶剂中，在催化组合物和金属还原剂的作用下发生偶联反应，得到二氟羰基化吲哚酮类化合物，其反应式如式Ⅰ，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
其中， R1为其所连接的苯环上的1个或多个取代基，各个R1各自独立的选自氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基或苯基；R2为C1～C4烷基或苄基；R3为C1～C4烷基；R4为吗啉、-N(Et)2或-OCH2CH3；
所述催化剂组合物由镍催化剂、配体和助催化剂，所述助催化剂为卤化物，镍催化剂、配体与助催化剂的摩尔比为1：1～3：30～40，镍催化剂的存在形式为有机物、无机物中的一种或者多种，镍的价态有0、+2，其中无机物是二价且非氧化物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂、金属还原剂与烯酰胺芳基碘化物的摩尔比为0.05～0.15: 2～5:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，烯酰胺芳基碘化物与二氟化合物的摩尔比为1:1.5～3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂为碘化镍(NiI2)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的配体为2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸甲酯（L1）与1,2-双(二苯基膦)乙烷（DPPE）。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为锰粉。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述助催化剂为无水氯化镁。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的反应温度为25～80℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应在隔绝空气条件下反应。
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