CN114854815A - 巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。本发明首次发现Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体与CAA的病理生理过程有关，该巨噬细胞来源的迁移小体通过补体依赖性细胞毒效应损害CAA中的血脑屏障，巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L通过巨噬细胞衍生的迁移小体停靠在血管壁上，以促进CAA中补体依赖性细胞毒效应，因此，巨噬细胞来源的迁移小体以及巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L可作为CAA治疗的新靶点。开发抑制巨噬细胞迁移小体形成以及抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂制备防治CAA的药物，对比作用范围广泛的免疫抑制剂及糖皮质激素，具有靶向性强的优点且出血转化、肝肾毒性、Aβ沉积等副作用小。

Description

巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。
背景技术
脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是以痴呆、精神症状、反复或多发性脑叶出血为主要临床特征的脑血管病，其发病率高居老年人自发性脑出血疾病的第2位。除了明显的高发病率，该疾病在老年患者中还存在具有年龄相关性的特征，其中：在60～69岁的患病人群中，CAA患者占4.7％～9％，但在90岁以上的人群中，该数字升高至43％～58％。CAA病理生理机制是由于β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积在大动脉、小动脉和毛细血管壁上，主要沉积在脑血管系统，特别是软脑膜和皮质血管上。积聚的Aβ会导致平滑肌细胞的丧失，最终引起血管破裂出血。根据临床症状进行诊断较为困难，因CAA与其他引起急性神经功能缺损的疾病的症状有相当多的重叠。明确诊断CAA需要对脑组织进行病理检查。然而，脑活检风险高，特别是对那些出血风险较高的人，如老年人或接受抗凝治疗的人。因此，目前CAA的临床诊断及疗效评估主要依赖于颅脑MRI检查，其影像学特征性表现有：脑叶出血、凸面蛛网膜下腔出血(cSAH)、皮质表面铁沉积(cSS)、脑微出血(CMB)和后脑区白质高信号。此外，CAA的治疗缺乏特异性，临床上主要是针对其并发症进行对症治疗。需要指出的一点是，CAA脑出血的急性处理，与其他脑出血处理原则相同，必要时可行血肿清除或脑叶切除。然而，在临床实践中，采取外科治疗时应慎重考虑患者病情。这是因为淀粉样沉积物取代了血管的中层结构，影响生理状态下血管的收缩并进一步削弱止血能力，术中损伤极易引发严重的不良事件，如大出血等。因而专业的临床医师在术前评估时需综合考量临床获益与潜在风险；此外，遇到反复出血的早期患者，为了直接止血和防止再出血，亦可行手术治疗；针对并发脑梗死的患者，则应按缺血性卒中相应原则进行处理，但需要注意禁用抗血小板聚集药、抗凝药及溶栓药等；针对伴有痴呆的患者可采用促进脑细胞代谢药物进行治疗。
针对Aβ开发相应药物对于CAA治疗具有突出意义。目前，围绕该靶点分子，主要开展的研究方向包括但不限于抑制Aβ形成的化学物、提高Aβ沉积清除率的抗体、其他潜在的可能预防淀粉样物质沉积和血管壁破裂的制剂包括Aβ沉积抑制剂、抗氧化剂及抗炎性剂等，上述药物均处于临床试验阶段，但尚未在临床试验中得到完整的评估报告。然而，在阿尔茨海默病临床试验中，针对淀粉样蛋白斑块的抗淀粉样蛋白抗体治疗增加了脑肿胀与出血风险，提示在CAA患者中使用抗Aβ抗体可能增加上述不良事件的风险。
此外，针对机体免疫功能的调节也是目前的一个重要方向，其中较为成熟的方案包括甾体类激素(例如糖皮质激素)与免疫抑制剂，这在动物实验和少数临床中获得一定的受益。这些研究报道了采取上述治疗可促进淀粉样物质的亚单位颗粒从尿液中清除，并能在一定程度上控制临床症状。但亦有报道认为这些药物同时可加速淀粉样物质的沉积，故其临床效果尚存争议。
发明内容
针对目前免疫抑制剂以及抑制Aβ形成的药物对CAA的治疗作用不明确和副作用等限制，本发明旨在提供CAA治疗的免疫学新靶点—Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体及其内容物CD5L。
本发明研究发现，源自巨噬细胞的迁移小体与CAA的病理生理学有关；Aβ40是巨噬细胞中额外迁移小体产生的基本诱导剂；巨噬细胞来源的迁移小体通过补体依赖性细胞毒效应对CAA中的血脑屏障产生破坏作用；巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L通过巨噬细胞衍生的迁移小体停靠在血管壁上，以促进CAA中补体依赖性的细胞毒效应。
因此，本发明的第一个目的是提供巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。
本发明的第二个目的是提供巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。
本发明的第三个目的是提供巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L作为生物标志物在制备或筛选脑淀粉样血管病诊断试剂中的应用。
所述的诊断试剂用于测定样品中巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的表达量，所述的样品中巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的表达量与脑淀粉样血管病的严重程度呈正相关。
本发明的第四个目的是提供检测巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的试剂在制备诊断、预后或监测脑淀粉样血管病的产品中的应用。
本发明的第五个目的是提供抑制巨噬细胞迁移小体产生的试剂在制备防治脑淀粉样血管病药物中的应用。
本发明的第六个目的是提供抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂在制备防治脑淀粉样血管病药物中的应用。
本发明的第七个目的是提供一种防治脑淀粉样血管病药物，该药物包含抑制巨噬细胞迁移小体产生的试剂。
优选的，所述的防治脑淀粉样血管病药物，还包含抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂。
优选的，所述的防治脑淀粉样血管病药物，包含巨噬细胞迁移小体单克隆中和抗体、巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L单克隆中和抗体。
本发明的有益效果：
本发明首次发现Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体与CAA的病理生理过程有关，该巨噬细胞来源的迁移小体通过补体依赖性细胞毒效应损害CAA中的血脑屏障，巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L通过巨噬细胞衍生的迁移小体停靠在血管壁上，以促进CAA中补体依赖性细胞毒效应，因此，巨噬细胞来源的迁移小体以及巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L可作为CAA治疗的新靶点。开发抑制巨噬细胞迁移小体形成以及抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂来制备防治CAA的药物，对比作用范围广泛的免疫抑制剂及糖皮质激素，具有靶向性强的优点，且出血转化、肝肾毒性、Aβ沉积等副作用小。
附图说明
图1、巨噬细胞来源的迁移小体与CAA病理生理有关；
(A)对CAA患者的皮肤活检样本进行透射电子显微镜(TEM)。黄色箭头强调血管周围巨噬细胞、血管腔和血管壁内的迁移样结构。橙色箭头强调与迁移小体衍生的小囊泡相连的内皮细胞的模糊结构。绿色箭头强调没有囊泡附着的内皮细胞的完整外观。(B-E)在红细胞裂解后分离CAA患者和年龄和性别匹配的健康对照(HC)外周血中的白细胞。(B)代表性蛋白质印迹图像显示CAA患者白细胞中迁移小体标志物的表达升高。实验重复3次。(C-E)对招募队列的循环白细胞中迁移小体标记物表达的流式细胞术分析。(C)CAA患者与HC总白细胞中的TSPAN4表达。(D)左：循环白细胞中细胞成分的代表性tSNE图，包括中性粒细胞(CD66b+)、单核细胞(CD14+)、T细胞(CD3+)和B细胞(CD19+)。中：白细胞中TSPAN4表达的tSNE分析，显示了TSPAN4的平均荧光强度(MFI)。右：CAA患者和HC之间中性粒细胞、单核细胞、T细胞和B细胞中TSPAN4表达的比较。数据被解释为每种细胞类型中HC TSPAN4平均荧光强度的倍数变化。(E)CAA患者和HC的单核细胞(CD14+)中迁移小体标志物的表达。(F)用Spearman相关分析评估CAA生物标志物候选物和CAA适应症的关联。评估中包括以下临床参数：TSPAN4表达(白细胞、单核细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞中TSPAN4+细胞的百分比)、血浆NeFL水平、血浆Aβ40浓度、血浆中的Aβ40/Aβ42比率、蒙特利尔认知评估(MoCA)、简易精神状态检查(MMSE)、总CSVD负荷的MRI征象、CAA负荷、脑微出血(CMB)、深部白质高强度(d-WMH)、脑室周围WMH(p-WMH)、血管周围间隙(PVS)、腔隙性脑梗死和含铁血黄素沉着(cSS)。
图2、Aβ40的吞噬作用引起巨噬细胞中迁移小体的产生；
(A-B)从健康供体中分离出人单核细胞。在培养系统中，将Aβ40中和或HC血浆处理浓度为10％的单核细胞。用单克隆抗体封闭Aβ40蛋白，以实现Aβ40的中和作用。(A)TSPAN4和WGA的免疫标记。(B)通过流式细胞术检测血浆处理后单核细胞中TSPAN4的表达情况。(C)以20μg/mL的Aβ40处理人单核细胞6小时，以WGA的标记迁移小体。(D-F)以所示浓度和时间，用Aβ40处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，通过免疫印迹试验检测TSPAN4、TSPAN7、TSPAN9、C3ORF64、PGCP、PIGK、ROCK和NDST1的蛋白表达情况。
图3、来源于Aβ40刺激的巨噬细胞的迁移小体促进补体依赖性细胞毒性；
(A)表示实验时间线的示意图。(B)收集受者冠状脑切片，进行CD31(绿色)和ZO1(红色)免疫染色，评价紧密连接蛋白的表达。(C)用荧光显微镜检测脑实质中555-右旋糖酐的渗漏情况。(D)用96孔板荧光阅读器评估受者血浆和眼球中555-右旋糖酐的荧光强度。在每一组中N＝6。*P<0.05，***P<0.001；通过单因素方差分析进行统计分析。
图4、巨噬细胞来源的迁移小体通过CDC损害CAA中的血脑屏障；
(A-D)收集巨噬细胞衍生的迁移小体，并进行同量异位标记以进行相对和绝对定量(ITRAQ)。(A)实验工作流程图。(B)在PBS-M和Aβ40-M中用ITRAQ鉴定的蛋白质分别进行基因本体生物学过程(GO-BP)投影。进一步对富集的通路进行了维恩分析。(C)与PBS-M相比，Aβ40-M中上调的蛋白质被预测到GO-BP分析。列出了前10个GO术语。(D)火山图显示与PBS-M相比，Aβ40-M中差异表达的蛋白质。(E-F)收集了CAA患者和健康供体(HC)的外周血。(E)用ELISA评估血浆中的C5b-9浓度。**P<0.01；通过t检验进行统计分析。(F)血浆C5b-9水平和单核细胞中TSPAN4表达的Spearman相关分析(CD14+细胞中TSPAN4+细胞的百分比)。HC组N＝9，CAA组N＝9。
图5、CD5L在Aβ40刺激下被巨噬细胞填充到迁移小体中；
(A)用ELISA评估CAA患者和健康供体(HC)的血浆CD5L浓度。HC组N＝9，CAA组N＝9，**P<0.01；通过t检验进行统计分析。(B-D)CAA模型(Tg-SwDI/B+/+小鼠，Jackson Lab,cat#007027)和WT C57/BL6小鼠在24周龄时被处死用于以下实验。(B)用ELISA评估血浆CD5L水平，每组N＝8，*P<0.05；通过t检验。(C)用免疫染色评估CD5L沉积，实验重复4次，显示了代表性图像。(D)对小鼠的冠状脑切片进行CD31(红色)、CD5L(绿色)、C5b-9(蓝色)和TSPAN4(紫色)的免疫染色，实验重复4次，显示了代表性图像。(E)将脑微血管内皮细胞接种在0.4μm transwell上。在指定CD5L浓度下处理至内皮屏障，有或没有人补体(在培养系统中为10％)。在2小时评估荧光素钠(NaF)的渗透性和屏障的跨上皮电阻(TER)。实验重复3次。*P<0.05，**P<0.01；通过单因素方差分析进行统计。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1、源自巨噬细胞的迁移小体与脑淀粉样血管病(CAA)的病理生理学有关
为了检测CAA患者血管的病理变化，进行CAA患者皮肤活检，并对样品进行透射电子显微镜(TEM)检查。我们检测到CAA患者皮肤血管中迁移小体的多重沉积(图1A)。沉积在皮肤血管中的迁移小体是直径为0.5-3.0μm的大椭圆形囊泡，含有小囊泡，这与报道的迁移小体结构一致(Ma L,Li Y,Peng J,Wu D,Zhao X,Cui Y,et al.Discovery of themigrasome,an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cellmigration.Cell Res.2015；25(1):24-38.)。我们观察到迁移小体不仅位于血管腔内(图1A中的a和b)，而且还位于血管壁内(图1A中的c和d)(用黄色箭头强调)。值得注意的是，迁移小体来源于在血管内或周围积累的巨噬细胞(图1A，用黄色箭头强调)，它们聚集在细胞的一端(图1A中的b和d，用黄色箭头强调)。此外，血管腔内附有许多小囊泡，可能起源于迁移小体。有小囊泡包围的内皮细胞显示出粗糙和模糊的结构(橙色箭头强调)，而没有小囊泡附着的内皮细胞外观光滑完整(绿色箭头强调)(图1A中的d)，表明巨噬细胞衍生细胞毒性迁移小体。为了确定CAA患者中是否过度产生迁移小体，本发明评估了CAA患者外周血白细胞中迁移小体标志物的表达，用蛋白质印迹(图1B)和流式细胞术分析(图1C)评估。与健康供体(健康对照，HC)相比，CAA患者的白细胞显示四跨膜蛋白(Tetraspanin，TSPAN4)、TSPAN7、TSPAN9、N-脱乙酰酶和N-磺基转移酶1(N-Deacetylase And N-Sulfotransferase1，NDST1)和Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1(Rho Associated Coiled-Coil ContainingProtein Kinase 1，ROCK1)的表达增加。进一步进行流式细胞术分析以追踪迁移小体的细胞来源(图1D)。我们记录了迁移小体相关的跨膜分子TSPAN4在中性粒细胞(CD66b+)和单核细胞(CD14+)中大量表达(图1D)。然而，过量的TSPAN4产生是由单核细胞而不是其他免疫细胞造成的(图1D)。除TSPAN4外，CAA患者单核细胞中其他迁移小体标志物(包括TSPAN7、TSPAN9和NDST1)的水平升高(图1E)。通过Spearman相关分析，我们发现单核细胞中TSPAN4表达升高与蒙特利尔认知评估(MoCA)和简易精神状态检查(MMSE)以及几种有害的神经影像学适应症评估的CAA患者的认知功能下降有关(图1F)。以上数据表明，巨噬细胞衍生的迁移小体与CAA的病理生理过程有关。
实施例2、β淀粉样蛋白1-40(Aβ40)是巨噬细胞中额外迁移小体产生的基本诱导剂
考虑到Aβ40在CAA进展中起着至关重要的作用，而巨噬细胞是血管的主要清道夫，我们评估了Aβ40吞噬对单核细胞/小胶质细胞/巨噬细胞系细胞中迁移小体产生的影响。从健康供体(健康对照，HC)的外周血中分离出人类单核细胞，并用CAA患者的血浆进行处理。通过免疫染色，我们发现CAA血浆在单核细胞中引起纤维收缩，这些纤维与表达TSPAN4的卵圆形小泡相连，符合所描述的迁移小体结构(Ma L,Li Y,Peng J,Wu D,Zhao X,Cui Y,etal.Discovery of the migrasome,an organelle mediating release of cytoplasmiccontents during cell migration.Cell Res.2015；25(1):24-38.)(图2A)。与此同时，单核细胞中的TSPAN4表达在CAA血浆刺激下增加(图2B)。在处理单核细胞之前，用单克隆抗体中和CAA血浆中的Aβ40消除了迁移小体的诱导作用(图2A-B)。此外，单独的Aβ40刺激足以诱导人单核细胞中迁移小体的产生(图2C)。类似地，骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)显示出活跃的迁移小体产生和响应Aβ40刺激的TSPAN4表达上调(图2D)。BMDM中迁移小体标志物的表达，包括TSPAN4、TSPAN7、TSPAN9、染色体3开放阅读框64(Chromosome 3Open ReadingFrame 64，C3ORF64)、血浆谷氨酸羧肽酶(Plasma glutamate carboxypeptidase，PGCP)、磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成类K(Phosphatidylinositol Glycan Anchor BiosynthesisClass K，PIGK)和ROCK1、NDST1随时间和Aβ40处理的剂量而增加(图2E-F)。
实施例3、巨噬细胞来源的迁移小体对血脑屏障(BBB)有破坏作用
进一步探究了源自Aβ40刺激的巨噬细胞的迁移小体的致病性。将Aβ40刺激的Raw264.7细胞(小鼠单核巨噬细胞白血病细胞)产生的迁移小体(10mg/kg，静脉注射，在第1、2、3、5天注射)转移到野生型健康C57/BL6小鼠(年龄＝8-10w)中。在第7天，每只小鼠在处死前90分钟注射单剂量的555-葡聚糖(555-Dex，3kDa，红色，10mg/kg，静脉注射)(图3A)。取外周血后小鼠心脏灌注PBS。我们发现，给予Aβ40刺激巨噬细胞产生的迁移小体导致受体小鼠的紧密连接蛋白下调(图3B)，同时BBB破坏也明显增加，可见555-Dex在Aβ40刺激巨噬细胞产生的迁移小体的受体小鼠脑实质中泄漏明显(图3C)。此外，Aβ40刺激巨噬细胞产生的迁移小体的受体小鼠血浆中555-Dex的荧光降低，而它们眼球中的荧光升高(图3D)，进一步说明了Aβ40刺激巨噬细胞产生的迁移小体的给药组BBB破坏严重。以上数据表明，源自Aβ40刺激的巨噬细胞的迁移小体对BBB具有破坏性，并可能引发Aβ沉积和BBB损伤的恶性循环。
实施例4、巨噬细胞来源的迁移小体通过补体依赖性细胞毒效应(complementdependent cytotoxicity，CDC)损害CAA中的血脑屏障
为了探索迁移小体诱导血脑屏障损伤的机制，我们收集了来源于Aβ40或载体(PBS)处理的巨噬细胞的迁移小体，并进行了同量异位标记以进行相对和绝对量化(Isobaric tags for relative and absolute quantification，ITRAQ)(图4A)。我们发现，在Aβ40刺激后，巨噬细胞衍生的迁移小体的代谢调节作用减弱，因为与多种代谢相关的GO-BP术语不再富含Aβ40-M蛋白(图4B)。同时，在吞噬Aβ40后，巨噬细胞似乎通过释放迁移小体发出危险相关信号。Aβ40-M富含与压力、损伤和刺激相关的蛋白质(图4B)。此外，与正常培养得到的巨噬细胞迁移小体相比，在来源于Aβ40处理的巨噬细胞的迁移小体中上调的蛋白质中发现了几种补体激活相关分子(图4C)，即CD5样抗原(CD5L)、C反应蛋白(CRP)、角蛋白1(KRT1)、血红蛋白A(HBA)和血红蛋白B(HBB)(图4D)。来源于Aβ40或载体(PBS)处理的巨噬细胞的迁移小体之间的蛋白质组学比较表明，CAA中巨噬细胞衍生的迁移小体引起的血脑屏障损伤与补体依赖性细胞毒性(CDC)相关。
为了进一步探究CAA患者中补体激活的情况，我们通过ELISA检测血浆中补体并发现CAA患者膜攻击复合物(Membrane attack complex，MAC，C5b-9)增加(图4E)。值得注意的是，CAA患者的血浆C5b-9水平与单核细胞和总白细胞中的TSPAN4表达呈正相关(图4F)，说明单核细胞/巨噬细胞衍生的迁移小体和CAA病理生理学中的补体激活有关。这些发现表明CAA中的补体激活可归因于单核细胞/巨噬细胞的额外迁移小体产生。
实施例5、CD5L通过巨噬细胞衍生的迁移小体停靠在血管壁上，以促进CAA中补体依赖性的细胞毒效应(CDC)
CD5L，别名为巨噬细胞凋亡抑制剂(Apoptosis inhibitor of macrophage，AIM)，主要由炎症组织中的巨噬细胞产生，促进其存活和炎症反应。由于在Aβ40刺激下巨噬细胞通过迁移小体传递多种危险和损伤相关分子(图4B)，我们推断CD5L在CAA中迁移小体相关的CDC中发挥了重要作用。通过ELISA，记录了CAA患者(图5A)和CAA小鼠模型(Tg-SwDI/B+/+小鼠，Jackson Lab,cat#007027；该CAA小鼠模型制备参考Davis J,Xu F,Deane R,RomanovG,Previti ML,Zeigler K,et al.Early-onset and robust cerebral microvascularaccumulation of amyloid beta-protein in transgenic mice expressing low levelsof a vasculotropic Dutch/Iowa mutant form of amyloid beta-protein precursor.JBiol Chem.2004；279(19):20296-306.)(图5B)血浆中CD5L水平升高。通过免疫染色评估，我们发现CD5L沿着CAA小鼠的脑血管壁沉积(用CD31免疫染色勾画)并与附着的迁移小体(TSPAN4免疫标记)和膜攻击复合物(用C5b-9免疫标记)共享接近(图5C-D)。在体外血脑屏障模型中(体外血脑屏障模型制备参考Shan Y,Tan S,Lin Y,Liao S,Zhang B,Chen X,etal.The glucagon-like peptide-1receptor agonist reduces inflammation andblood-brain barrier breakdown in an astrocyte-dependent manner inexperimental stroke.J Neuroinflammation.2019；16(1):242.)，我们发现CD5L只有在浓度超过100ng/mL时才能对上皮屏障造成补体依赖性损伤(图5E)，模拟了CAA患者血管中估计的局部CD5L水平(图5E)。因此，我们的结果提示在CAA进展过程中，由迁移小体附着导致局部血管中富集的CD5L促进CDC，从而破坏血脑屏障。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.巨噬细胞迁移小体作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。
2.巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L作为脑淀粉样血管病治疗靶标的应用。
3.巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L作为生物标志物在制备或筛选脑淀粉样血管病诊断试剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的诊断试剂用于测定样品中巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的表达量，所述的样品中巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的表达量与脑淀粉样血管病的严重程度呈正相关。
5.检测巨噬细胞迁移小体和/或巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L的试剂在制备诊断、预后或监测脑淀粉样血管病的产品中的应用。
6.抑制巨噬细胞迁移小体产生的试剂在制备防治脑淀粉样血管病药物中的应用。
7.抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂在制备防治脑淀粉样血管病药物中的应用。
8.一种防治脑淀粉样血管病药物，其特征在于，所述的药物包含抑制巨噬细胞迁移小体产生的试剂。
9.根据权利要求8所述的防治脑淀粉样血管病药物，其特征在于，所述的药物还包含抑制巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L表达的试剂。
10.根据权利要求8或9所述的防治脑淀粉样血管病药物，其特征在于，所述的药物包含巨噬细胞迁移小体单克隆中和抗体、巨噬细胞凋亡抑制因子CD5L单克隆中和抗体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024086999A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Tsinghua University A method for regulating migrasome formation and/or migrasome-mediated biological process

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