CN114848665B - CD71-CD44-GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于运载膀胱癌症治疗药物吉西他滨（GEM)的靶向核酸适配体载体的应用，所述核酸适配体载体为CD71‑CD44双适配体。本发明的核酸适配体载体和以前的药物载体相比具有高度的生物相容性，并且该核酸适配体装载药物后可以通过CD71和CD44这两个膀胱癌高表达生物标志物靶向膀胱癌细胞，进而更精确的释放药物对癌细胞进行杀伤，大大减少了吉西他滨在正常组织中的聚集，进而极大地降低了毒副作用。双适配体接药对于打破传统化疗方式的局限性起到重要作用。

Description

CD71-CD44-GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及CD71-CD44双适配体运载吉西他滨在膀胱癌的靶向治疗药物方面的应用
背景技术
癌症干细胞(CSCs)是肿瘤的“种子和土壤”，处于癌症等级组织的顶端。与正常干细胞类似，CSCs具有三个主要特性：自我更新、分化成各种癌细胞的能力和扩大恶性细胞的能力，这些特殊特征清楚地表明，CSC作为肿瘤的一个小亚群，对肿瘤生长至关重要。此外，越来越多的证据表明，CSCs与放化疗耐药、肿瘤再生和转移有关。因此，CSCs靶向策略成为突破常规治疗局限的新方向。
众所周知，常规药物无法靶向癌细胞，从而导致健康器官和组织受损。同时，肿瘤再生和耐药性一直是化疗的另外两个障碍。
针对CSC的治疗策略已成为越来越受关注的研究课题。核酸适配体，也称为“化学抗体”，是一种小的单链寡核苷酸，通过其独特的空间结构，可以与目标特异性结合，类似于抗体。与常规抗体相比，适体具有稳定性高、免疫原性低、易于用治疗成分修饰等优点，这些特点使适体成为一种新的封装靶向和治疗癌症药物的方法。
然而，几乎所有的研究都忽略了杀死正常癌细胞的重要性，尽管选择性地消除了CSCs，但具有逆转CSCs表型能力的剩余癌细胞将增加肿瘤复发的风险。因此，结合肿瘤干细胞靶向治疗和正常癌细胞靶向治疗可能是彻底消除所有癌细胞并防止肿瘤再生的理想解决方案。
另一方面，由于肿瘤的异质性，单个核酸适配体并不能识别所有的癌细胞，为了识别更多的癌细胞并为癌组织输送更多的药物，研发双适配体运载药物可能会成为一个更好的选择。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的是探究CD71-CD44-GEMs对膀胱癌细胞中的靶向作用和细胞毒性作用，此外动物荷瘤模型验证抗癌效果，旨在解决目前传统化疗方式应用过程中的一些问题。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案是：
本发明提供了CD71-CD44-GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用.
优选的，所述CD71-CD44-GEMs是通过CD71和CD44这两个膀胱癌细胞高表达分子标志物制备CD71-CD44双适配体运载吉西他滨分子来靶向制备治疗膀胱癌药物中的应用。
优选的，所述膀胱癌包括非肌层浸润性膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌，膀胱原位癌，转移性膀胱癌。
优选的，所述CD71-CD44-GEMs的序列如SED ID NO8所示。
与正常细胞相比，CD71和CD44在膀胱癌中高表达，我们基于这两种上调的生物标志物设计了CD71-CD44核酸适配体，在药物承载方面，我们通过磷酸二酯键将三个GEM分子封装在其中，充分发挥其递送药物和实现最大抗癌药物输送能力。
高血清稳定性确保CD71-CD44-GEM在与癌细胞结合之前在血液循环中的降解非常少。特异性结合试验表明，CD71-CD44-GEMs比CD71-GEMs和 CD44-GEMs具有更强的结合能力，更高的结合效率代表GEM与CD71-CD44的递送将比单靶核酸适配体更有效。通过巨胞饮作用被癌细胞摄取后，GEM分子在核酸酶的作用下从细胞内环境中的CD71-CD44-GEMs中释放出来。用 CD71-CD44-GEM处理的EJ细胞在所有组中显示出最低的细胞活力。在体内，生物光子成像证明了CD71-CD44-GEM在人膀胱癌异种移植小鼠模型中的特异性结合能力。制作了膀胱癌动物模型，评估CD71-CD44-GEMs在体内的抗癌作用，在用CD71-CD44-GEMs治疗的裸鼠中观察到最小的肿瘤尺寸和最少的增殖作用。此外，CD71-CD44-GEMs具有CSCs靶向能力，一系列研究表明 CD71-CD44-GEMs可以抑制CSCs的生长，降低CSCs的频率。
CD44作为一种肿瘤干细胞表面标志物，所以CD71-CD44-GEMs不仅可以靶向普通肿瘤细胞，还可以靶向肿瘤干细胞。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明的所述核酸适配体载体为CD71-CD44双适配体。本发明的核酸适配体载体和以前的药物载体相比具有高度的生物相容性，并且该核酸适配体装载药物后可以通过CD71和CD44这两个膀胱癌高表达生物标志物靶向膀胱癌细胞，进而更精确的释放药物对癌细胞进行杀伤，大大减少了吉西他滨在正常组织中的聚集，进而极大地降低了毒副作用。双适配体接药对于打破传统化疗方式的局限性起到重要作用。
附图说明
图1：Western blot显示CD71和CD44在膀胱癌细胞系和人正常细胞系HEK-293T 中的相对蛋白表达；
图2：免疫荧光显示CD71和CD44主要在膀胱癌细胞膜中表达；
图3：配对膀胱癌组织(T)和邻近非癌组织(N)中CD71和CD44蛋白表达的蛋白质印迹分析；
图4：膀胱癌组织和正常膀胱组织中CD71和CD44免疫组织化学(IHC)染色的代表性图像；
图5：吉西他滨亚磷酰胺的合成步骤；
图6：CD71-CD44-GEMs合成示意图；
图7：EJ细胞在经过Fitc标记的适配体孵育后的荧光显微镜图像；
图8：HEK-293T细胞在经过Fitc标记的适配体孵育后的荧光显微镜图像；
图9：CD71-CD44-GEMs对于膀胱癌凋亡的影响；
图10：用皮下异种移植瘤模型验证CD71-CD44-GEMs的抗瘤效果。
具体实施方式
实验方法：
1、细胞培养
四种膀胱癌细胞系，EJ、UMUC-3、T24、TCCSUP和人胚胎肾293(HEK293T) 细胞系购自ATCC(Manassas,VA,USA)。细胞在含有10％FBS的MEM (TCCSUP)和DMEM(UM-UC-3、EJ、T24和HEK293T)中培养。
2、免疫组织化学(IHC)染色
载玻片通过一系列分级醇脱蜡和再水合，并在去离子水中洗涤5分钟。通过将载玻片置于1％抗原去掩蔽溶液(Vector Labs，Burlingame，CA)中并在高压锅(Cook'sEssentials CEPC800)中以高功率加热载玻片25分钟来进行抗原修复。蒸汽在短时间内释放，以防止沸腾并保持组织完整性。将载玻片冷却至室温并在PBS(pH 7.4)中洗涤3次10分钟。通过在甲醇中的1％过氧化氢中孵育20分钟来封闭内源性过氧化物酶，然后将载玻片再次在磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中洗涤3次，持续10分钟。切片在含有血清(Vector Labs)的PBS中孵育30分钟以减少非特异性抗体结合，然后在4℃的加湿室中与一抗孵育过夜。使用的抗体包括CD71(Abcam；1:500稀释)和CD44(Abcam；1:500稀释)均在PBS中稀释。
3、免疫荧光
使用4％多聚甲醛固定膀胱癌细胞，并在室温下用5％BSA封闭60分钟。然后将细胞与抗CD71(Abcam；1:100稀释)和抗CD44(Abcam；1:100稀释) 抗体在4℃下孵育过夜。在PBS缓冲液中冲洗3次后，荧光染料抗体与样品在室温下避光孵育1小时。在荧光显微镜下对染色的细胞进行拍照。
4、蛋白免疫印迹(WB)
细胞和组织在裂解缓冲液(50mM HEPES、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、10％Glycerol、1％Triton X100、完全蛋白酶抑制剂复合物(Roche，Welwyn Garden City，UK)、磷酸酶抑制剂复合物1和磷酸酶抑制剂复合物2(SigmaAldrich)。在SDSPAGE凝胶上分离50μg总蛋白并转移到Hybond ECL 膜(GE Healthcare Life Sciences,Little Chalfont,UK)。该膜用抗CD71(Abcam； 1:1000稀释)、anti-CD44(Abcam；1:1000稀释)和抗β-actin(Sigma-Aldrich； 1:2000),5％牛奶中的抗体过夜。加入适当的HRP偶联二抗并进一步洗涤后，使用ECL试剂(GE Healthcare Life Sciences)孵育显影。
5、核酸适配体合成
首先将Li2CO3(900mg)和二甲基吡啶(1350mg)添加到用无水CH2Cl2(100mL) 悬浮的化合物1(吉西他滨，269mg，1.0mmol，纯度97％)中。分批加入4,4'- 二甲氧基三苯甲基四氟硼酸盐(460mg，1.12mmol)后，向反应中加入150mL CH2Cl2，稀释的溶液用饱和NaCl溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，使用快速柱纯化残余物，得到化合物2(400mg，产率73％；M+H+＝543.3)。将化合物2(264mg,0.5mmol)重悬于40mL CH2Cl2中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(650mg,5.0mmol)并在0℃下冷却。加入N-N-二异丙基氯亚磷酰胺(596mg，2.44mmol)并通过薄层色谱(TLC)监测反应。当起始材料消失时，使用CH2Cl2(100mL)稀释反应溶液并使用饱和NaHCO3和饱和NaCl冲洗。然后，将所得产物用无水Na2SO4干燥，浓缩干燥溶液，并使用快速柱纯化残余物，得到吉西他滨亚磷酰胺3(380mg，产率80％；MW计算为950.03；M+Na+ ＝973.09)为白色粉末。与计算的结构相比，MS、1H-NMR和13C-NMR是正确的。按照CD71-CD44-GEMs序列，根据DNA合成仪(PolyGen GmbH， Langen，Germany)的要求自动运行合成。自合成后，DNA产物用约400μL的 28％氢氧化铵处理30分钟，以在65℃下切割寡核苷酸的CpG。将切割的 DNA与1mL冰冷的乙醇和40μL 3M NaCl混合，在20℃下沉淀1小时，然后在4℃以12 000rpm离心20分钟；保留颗粒。使用400μL 0.1M醋酸三乙胺(TEAA)溶解沉淀物，随后使用C18柱进行HPLC纯化。将DNA产物冷冻干燥后，重新悬浮在灭菌的超纯水中，然后使用脱盐微型柱脱盐。对所得 DNA序列进行称量并储存在无菌水中以供进一步实验。
6、特异性结合测定
将EJ膀胱癌细胞和HEK293T细胞接种在6孔板中并生长24小时，然后用 FITC标记的CD71-CD44-GEMs、CD71-GEMs、CD44-GEMs和control-GEMs 处理细胞。孵育2h后，用PBS洗涤细胞3次，用荧光显微镜观察。
7、细胞凋亡试验
将大约1.5×105EJ膀胱癌细胞接种在6孔板中24小时，然后用含有等浓度 GEM的游离GEM、control-GEMs、CD44-GEMs、CD71-GEMs和 CD71-CD44-GEMs处理。培养8小时后，用不含药物的新鲜培养基代替培养基，培养48小时。然后将细胞用PBS洗涤3次，收获并根据制造商的方案(Annexin V-FITC Apoptosis Detection Kit，Beyotime Co)用Annexin-VFITC/7-Aminoactinomycin D(7-AAD)染色，最后，细胞收集在300ul PBS中并使用流式细胞仪进行分析。
8、异种移植皮下肿瘤模型中的抗肿瘤作用
当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分成7组(每组n＝5)，游离GEM、 control-GEMs、CD44-GEMs、CD71-GEMs、CD71-CD44和CD71-CD44-GEMs 经尾静脉注射等剂量的GEM(16mg/kg)，PBS作为对照。将所有样品溶解在PBS 中，每隔2天给小鼠静脉注射6次。第18天对小鼠进行人道处死。
9、统计分析
使用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析，比较两个实验组时，先进行方差分析，然后进行T检验。P<0.05被认为具有统计学意义，*表示P<0.05，** 表示P<0.01。
实验结果
1、CD71和CD44在人膀胱癌组织和细胞系中高表达
WB结果显示，膀胱癌细胞系(T24、UM-UC-3、EJ和TCC-SUP)中CD71和 CD44的水平高于正常细胞系(HEK-293T)(图1)。免疫荧光分析显示CD71 和CD44主要在膀胱癌细胞膜中表达(图2)。然后，我们在20个新鲜膀胱癌组织(T)及其相邻的正常膀胱组织(N)中进行了蛋白质印迹。如图3所示，与邻近的正常膀胱组织相比，膀胱癌组织中的CD71和CD44蛋白水平升高。与这些结果一致，免疫组化(IHC)分析显示，相对于癌旁正常组织，膀胱癌组织中CD71及CD44均为高表达(图4)。
2、CD71-CD44-GEMs的合成过程。
CD71-CD44-GEMs的合成是从3’到5’，材料为三个GEM亚磷酰胺(使用商业 GEM和N，N-二异丙基氯磷酰胺制备，产率为80.0％(图5))和两个适体 CD71/CD44序列(表1)，通过自动化固相DNA合成仪合成(图6)，此合成方法为现有方法。
3、体外实验中CD71-CD44-GEMs能够特异性结合膀胱癌细胞
EJ膀胱癌细胞与FITC标记的DNA适体孵育1小时后通过荧光显微镜成像， HEK-293T细胞作为阴性对照。如图7所示，CD71-CD44-GEMs、CD44-GEMs 和CD71-GEMs结合在EJ膀胱癌细胞表面，而用FITC标记的control-GEMs 处理的EJ膀胱癌细胞周围没有观察到荧光信号，没有适体在对照HEK-293T 细胞中观察到结合(图8)。
4、CD71-CD44-GEMs能够导致膀胱癌细胞的凋亡
AnnexinV-PE+7-AAD染色用于细胞凋亡测定，正如预期的那样，与其他组相比，CD71-CD44-GEM诱导EJ膀胱癌细胞的最多的细胞凋亡(图9)
5、CD71-CD44-GEMs在异种移植皮下肿瘤中对膀胱癌的抗肿瘤作用 CD71-CD44-GEMs在异种移植皮下肿瘤中的治疗效果进行了评估，CD71-CD44 治疗裸鼠的肿瘤进展迅速，与PBS治疗裸鼠一样，表明无GEM适体没有抗肿瘤作用。游离GEM和control-GEMs缺乏靶向癌细胞的能力，具有轻微的抗肿瘤功效，CD71-CD44-GEMs处理的裸鼠的肿瘤体积最小，其次是CD71-GEMs 和CD44-GEMs组(图10)，说明双靶点适体给药效果要好于单靶适体在体内的治疗效果。
本发明用到的核酸序列，如表1所示：
表1用于本发明研究的核酸序列
FITC和Cy5修饰在5’端；M代表吉西他滨。
序列表
<110> 中南大学湘雅三医院
<120> CD71-CD44-GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 49
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 1
ttcaccggga ggatagttcg gtggctgttc agggtctcct cccggtgtt 49
<210> 2
<211> 34
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 2
ttccaaggcc tgcaagggaa ccaaggacac agtt 34
<210> 3
<211> 39
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 3
ttggataggg attctgttgg tcggctggtt ggtatcctt 39
<210> 4
<211> 76
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 4
ttccaaggcc tgcaagggaa ccaaggacac agtttttttg gatagggatt ctgttggtcg 60
gctggttggt atcctt 76
<210> 5
<211> 52
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 5
ttcaccggga ggatagttcg gtggctgttc agggtctcct cccggtgmmm tt 52
<210> 6
<211> 37
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 6
ttccaaggcc tgcaagggaa ccaaggacac agmmmtt 37
<210> 7
<211> 42
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 7
ttggataggg attctgttgg tcggctggtt ggtatccmmm tt 42
<210> 8
<211> 76
<212> DNA/RNA
<213> null(null)
<400> 8
ttccaaggcc tgcaagggaa ccaaggacac agttmmmttg gatagggatt ctgttggtcg 60
gctggttggt atcctt 76

Claims (2)

1.CD71-CD44-GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用，所述膀胱癌选自非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌、膀胱原位癌；所述CD71-CD44-GEMs的序列如SED ID NO8所示。
2.根据权利要求1所述应用，其特征是，所述CD71-CD44-GEMs是通过CD71和CD44这两个膀胱癌细胞高表达分子标志物制备CD71-CD44双适配体运载吉西他滨分子来靶向制备治疗膀胱癌药物中的应用。
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