CN114845798B - 多孔质分离膜 - Google Patents

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Abstract

以提供即使长期使用，蛋白质透过性的降低也少的多孔质分离膜作为课题。一种多孔质分离膜，具有一个表面为致密层、另一个表面为粗大层的不对称结构，并且担载有生物相容性高分子，在对包含致密层和粗大层的剖面利用TOF‑SIMS进行的表面分析中，该多孔质分离膜满足下述(1)和(2)。(1)来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最小值为最大值的0.15倍以上(2)来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度为粗大层的羧酸离子信号的标准化平均强度的2.0倍以上。

Description

多孔质分离膜
技术领域
本发明涉及多孔质分离膜。
背景技术
多孔质分离膜适于根据孔的大小而进行液体中的物质的筛分的膜分离，在血液透析、血液过滤、血浆分离等医疗用途、家庭用净水器、净水处理等水处理用途等广泛的范围中使用。进一步近年来，生物药品、特别是免疫球蛋白等抗体由于治疗效果高，副作用也少，因此被广泛利用。由于抗体通过动物细胞等生物而产生，因此为了作为药品而利用，需要从大量杂质中仅将抗体分离/纯化，在分离/纯化中应用多孔质分离膜。
其中，作为病毒除去方法，从对抗体等有效成分的影响少、也能够除去具有化学抗性的病毒考虑，通过进行使用了分离膜的膜过滤，从而基于筛孔效应的分离是有效的。该病毒除去用的分离膜需要分离性能高、病毒不泄漏，并且要求高效地透过作为有效成分的抗体等蛋白质而回收的高回收率。
作为这样的病毒除去膜，迄今为止，提出了例如，一种病毒除去用的多孔质中空纤维膜，其特征在于，由聚砜系高分子、和乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物这2种成分构成，为内径为150μm以上且300μm以下，膜厚为超过50μm且80μm以下的范围，外层具有致密层的不对称结构(例如，参照专利文献1)。然而，为了抑制由蛋白质对多孔质中空纤维膜的吸附引起的堵塞，要求抑制致密层中的蛋白质的吸附，但通过专利文献1的技术，并未解决这样的课题。因此，提出了：一种多孔质中空纤维过滤膜，其包含聚砜系高分子和亲水性高分子，具有细孔的平均孔径从外表面朝向内表面变大的倾斜型不对称结构，膜中的亲水性高分子的含有率为6.0～12.0质量％，外表面的亲水性高分子的含有率与膜中的亲水性高分子的含有率之比为1.20～1.60(例如，参照专利文献2)；一种分离膜，其特征在于，是由聚合物形成的分离膜，在膜的一侧表面具有功能层，该功能层表面的由X射线光电子分光法(XPS)得到的来源于酯基的碳的峰面积百分率为0.1(原子数％)以上且10(原子数％)以下，并且，功能层的相反表面的由X射线光电子分光法(XPS)得到的来源于酯基的碳的峰面积百分率为10(原子数％)以下(例如，参照专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/012024号
专利文献2：国际公开第2016/117565号
专利文献3：国际公开第2009/123088号
发明内容
发明所要解决的课题
然而，专利文献2所公开的多孔质中空纤维过滤膜由于由包含聚砜系高分子、亲水性高分子和溶剂的制膜原液形成，因此致密层表面的亲水性高分子仍然不充分，要求进一步抑制致密层中的蛋白质的吸附。此外，专利文献3所公开的分离膜为了蛋白质的附着抑制，使酯基局部存在于功能层表面，但除功能层表面以外的区域、例如支持层中的蛋白质的吸附抑制的效果不充分。本发明鉴于这样的现有技术的课题，目的在于提供抑制分离膜的内部的蛋白质的吸附，即使长期使用，蛋白质透过性的降低也少的多孔质分离膜。
用于解决课题的方法
用于解决上述课题的本发明是一种多孔质分离膜，具有一个表面为致密层、另一个表面为粗大层的不对称结构，并且担载有生物相容性高分子，在对包含致密层和粗大层的剖面利用TOF-SIMS进行的表面分析中，该多孔质分离膜满足下述(1)和(2)。
(1)来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最小值为最大值的0.15倍以上
(2)来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度为粗大层的2.1倍以上。
发明的效果
本发明的多孔质分离膜通过抑制蛋白质对分离膜内部的附着，从而即使长期使用也能够维持蛋白质透过性。
附图说明
图1使对本发明的多孔质分离膜的剖面用TOF-SIMS拍摄到的共2次离子像的一例。
具体实施方式
以下，对本发明详细地说明。另外，在本说明书中“～”表示包含其下限和上限的值的范围。
本发明的多孔质分离膜(以下，有时简称为“分离膜”。此外，为了说明方便，有时将使后述生物相容性高分子担载前的状态的物质也简称为“分离膜”。)具有一个表面为致密层、另一个表面为粗大层的不对称结构。换言之，具有一个表面侧的孔径更小、另一个表面侧的孔径更大的结构。这里，在本发明中，所谓致密层，是指在孔径更小的表面侧存在的孔径小的层，所谓粗大层，是指除致密层以外的层。通过具有不对称结构，从而存在有助于除去对象物质的分离的孔径小的区域、和水的透过阻力低的孔径大的区域，因此易于兼有分离性能和透水性能。例如，在中空纤维膜的情况下，可以内表面为致密层，也可以外表面为致密层，但从易于调整致密层的孔径的观点考虑，优选内表面为致密层。
本发明的分离膜虽然主要在致密层中进行物质的分离，但致密层具有在水等处理液的透过时阻力大的倾向。在本发明中，特别是对于蛋白质与病毒的分离所使用的分离膜，致密层优选为不存在孔径130nm以上的孔的层，在致密层为满足这样的条件的层的情况下从使透过性提高的观点考虑，致密层的厚度优选为10μm以下，更优选为5.0μm以下。另一方面，从使分离性能提高的观点考虑，致密层的厚度优选为0.05μm以上，更优选为0.1μm以上。
这里，在本发明中，满足上述条件的方案的致密层的厚度可以通过将分离膜的剖面，例如，在中空纤维膜的情况下将轴向垂直横穿的剖面，使用扫描型电子显微镜(SEM)以10,000倍进行扩大观察，将拍摄到的图像通过图像处理软件进行分析来求出。具体而言，首先，将拍摄到的图像以使结构体部分成为高亮度，其以外的部分成为低亮度的方式确定阈值来进行二值化处理。进而，在分离膜中，在假定形状为正圆形的情况下将观察不到其直径成为130nm的面积1.3×104(nm2)以上的低亮度部分的区域特定为致密层，求出该剖面中的致密层的厚度的平均值。更详细而言，通过后述实施例所记载的(1)的方法测定。然而，在通过图像内的对比度之差，不能区分结构体部分与其以外的部分的情况下，可以将除结构体部分以外用黑色涂抹而进行图像分析。此外，作为消除噪声的方法，可以将噪声部分涂抹白。
从减少透过阻力而使透过性提高的观点考虑，本发明的分离膜优选具有从致密层侧朝向粗大层表面侧孔径逐渐扩大的结构。此外，从分离膜的强度的观点考虑，粗大层优选观察不到作为膜的实部分椭圆状或水滴状地缺失了的空洞区域的大孔。
本发明的分离膜担载有生物相容性高分子(以下，有时记载为“涂布高分子”)。通过担载涂布高分子，从而可以抑制蛋白质的吸附，使蛋白质透过性提高。
所谓生物相容性高分子，是指血液、血浆、尿等所包含的来源于生物体的成分、特别是具有抑制蛋白质的附着的效果的高分子。没有特别限定，可举出聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等亲水性高分子和/或它们的衍生物、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)和/或其衍生物、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(PMEA)和/或其衍生物、和后述含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子等。
所谓一元羧酸，是指由1个羧基、和与该羧基的碳原子结合了的烃基构成的化合物，即“R-COOH”(R为烃基)所示的化合物。烃基R可以为脂肪族烃基和芳香族烃基中的任一者，但从合成的容易性等观点考虑，优选为脂肪族烃基，更优选为饱和脂肪族烃基。作为饱和脂肪族烃基，可举出例如，乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等具有直链结构的基团、异丙基、叔丁基等具有支链结构的基团、环丙基、环丁基等具有环状结构的基团等。此外，可以在脂肪族链内包含醚键、酯键等。它们之中，从羧酸的制造成本的观点考虑，饱和脂肪族烃基优选具有直链结构或支链结构，更优选具有直链结构。
作为烃基R为芳香族烃基的一元羧酸，可举出例如，苯甲酸和/或其衍生物等。此外，作为烃基R为饱和脂肪族烃基的一元羧酸，可举出例如，乙酸、丙酸、丁酸等。
另外，烃基R可以氢原子的至少一部分被任意取代，但在末端的氢原子被磺酸基等阴离子性官能团取代的情况下，可能使蛋白质的结构不稳定化、引起对分离膜表面的附着，因此优选末端的氢原子不被阴离子性官能团取代。
烃基R的碳原子数少在使一元羧酸的疏水性低、使与蛋白质的疏水性相互作用小、防止附着方面是优选的。因此，R为脂肪族烃基或芳香族烃基的情况下的碳原子数优选为20以下，更优选为9以下，进一步优选为5以下。另一方面，R为脂肪族烃基或芳香族烃基的情况下的碳原子数为1以上，但从使一元羧酸的运动性提高、更抑制蛋白质的附着的观点考虑，优选为2以上。另外，在R为饱和脂肪族烃基的情况下，碳原子数1的化合物为乙酸，碳原子数2的化合物为丙酸。
此外，在本说明书中所谓“单元”，是指将单体聚合而获得的均聚物或共聚物中的重复单元，所谓“羧酸乙烯基酯单元”，是指将羧酸乙烯基酯单体聚合而获得的重复单元，即“-CH(OCO-R)-CH2-”(R为烃基)所示的重复单元。R与关于上述一元羧酸的记载同样，优选的例子等也按照上述。
作为烃基R为饱和脂肪族的一元羧酸乙烯基酯单元的具体例，可举出丙酸乙烯酯单元、新戊酸乙烯酯单元、癸酸乙烯酯单元、甲氧基乙酸乙烯酯单元等。从优选疏水性不过强考虑，可举出乙酸乙烯酯单元(R：CH3)、丙酸乙烯酯单元(R：CH2CH3)、丁酸乙烯酯单元(R：CH2CH2CH3)、戊酸乙烯酯单元(R：CH2CH2CH2CH3)、新戊酸乙烯酯单元(R：C(CH3)3)、己酸乙烯酯单元(R：CH2CH2CH2CH2CH3)作为优选的例子。作为R为芳香族的一元羧酸乙烯基酯单元的具体例，可举出苯甲酸乙烯酯单元和/或其取代体。
以下，作为确认在分离膜担载有生物相容性高分子的方法，显示生物相容性高分子为一元羧酸乙烯基酯单元的情况作为例子。在使用了其以外的高分子作为生物相容性高分子的情况下，将TOF-SIMS装置和其它测定方法适当组合来测定来源于所使用的高分子特有的分子结构的离子信号等。
担载有含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子可以通过将采用TOF-SIMS装置的测定与采用X射线光电子分光法(XPS)的测定组合来确认。具体而言，首先，通过采用TOF-SIMS装置的测定来检测来源于上述饱和脂肪族一元羧酸酯的羧酸离子的峰，因此通过对其质量(m/z)进行分析，从而一元羧酸的结构变得明确。
在采用TOF-SIMS装置的测定中，向在超高真空中放置的试样表面照射被脉冲化了的离子(1次离子)，从试样表面被释放的离子(2次离子)获得一定的动能而被导向飞行时间型的质量分析仪。以相同能量被加速了的2次离子各自以与质量对应的速度通过分析仪，但由于到达检测器的距离是一定的，因此直到到达那里为止的时间(飞行时间)成为质量的函数，通过精密计测该飞行时间的分布从而获得2次离子的质量分布、即质谱。例如，在使用Bi3 ++作为1次离子种，检测2次正离子的情况下，m/z＝43.01的峰相当于C2H3O+、即乙酸(脂肪族链碳原子数：1)。此外，m/z＝57.03的峰相当于C3H5O+、即丙酸(脂肪族链碳原子数：2)。
采用TOF-SIMS装置的离子信号的测定的条件如下所述。将测定区域设为100μm×100μm，将1次离子加速电压设为30kV，将脉冲宽度设为7.8nS。本分析方法中的检测深度为数nm以下。此时，在来源于羧酸的离子信号的强度相对于总2次离子强度为0.1％以下的情况下，判断为噪声，认为羧酸离子不存在。更详细而言，通过后述实施例所记载的(2)的方法测定。
进而，如果进一步进行XPS测定，则来源于酯基(COO)的碳的峰出现在距CHx、C-C的主峰(285eV附近)+4.0～4.2eV处，因此可知上述羧酸形成了酯键。作为XPS的测定角，使用以90°测定的值。在以测定角90°测定的情况下，距表面的深度直到约10nm的区域被检测。来源于酯基(COO)的碳的峰可以通过将出现在距C1s的CH、C-C的主峰+4.0～4.2eV的峰进行峰分裂来求出。更具体而言，C1s的峰由主要来源于CHx、C-C、C＝C、C-S的成分、主要来源于C-O、C-N的成分、来源于π-π＊卫星的成分、来源于C＝O的成分、来源于COO的成分这5种成分构成。通过对以上5种成分进行峰分裂，算出来源于酯基的峰面积相对于来源于碳的总峰面积的比例，从而可以求出来源于酯基的碳量(原子数％)。此时，在来源于酯基的峰面积相对于来源于碳的总峰面积的比例为0.4％以下的情况下，判断为噪声，认为酯基不存在。更详细而言，通过后述实施例所记载的(3)的方法测定。
来源于酯基的碳量(原子数％)优选与孔径小的侧的表面相比，孔径大的侧的表面多。此外，来源于酯基的碳量在任一表面中都优选为1％以上，优选为10％以下。
从充分抑制蛋白质的附着的观点考虑，优选涂布高分子被担载于分离膜的整体，特别优选在通过长期的使用而蛋白质易于附着的致密层更多地担载。因此，在本发明中，在对多孔质分离膜的膜剖面用TOF-SIMS进行了测定时，来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度的2.0倍以上是重要的。如果这样的标准化平均强度之比小于2.0，则通过长期的使用而特别是在致密层附着蛋白质，因此蛋白质透过性降低。来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度优选为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度的2.5倍以上，更优选为3.0倍以上。另一方面，如果生物相容性高分子量过多，则可能分离膜的分离性能、透过性降低，因此来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度优选为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度的10倍以下。
此外，为了抑制透过分离膜的蛋白质的附着，涂布高分子优选被均匀地担载于粗大层。因此，在本发明中，在对膜剖面用TOF-SIMS进行了测定时，来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最小值为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最大值的0.15倍以上是重要的。如果这样的标准化平均强度之比小于0.15倍，则通过长期的使用而蛋白质附着，蛋白质透过率降低。来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最小值更优选为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最大值的0.20倍以上。另一方面，这样的标准化强度之比最大为1。
从即使通过长期的使用也使蛋白质透过性更提高的观点考虑，来源于粗大层的生物相容性高分子酸的离子信号的标准化平均强度优选为0.5以上，更优选为1.0以上，进一步优选为1.3以上，特别优选为1.5以上。另一方面，从使分离膜的透过性能提高的观点考虑，来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度优选为20以下，更优选为15以下，进一步优选为10以下。
采用TOF-SIMS装置的来源于生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度可以通过以下方法测定。将测定区域设为100μm×100μm，将1次离子加速电压设为30kV，将脉冲宽度设为7.8nS。将被检测到的来源于生物相容性高分子的离子信号的强度除以来源于成为分离膜的主成分的高分子的离子信号的强度而得的值设为标准化强度。进一步，将沿从分离膜的孔径更小的表面侧朝向粗大层的方向直到3μm为止的区域的来源于生物相容性高分子的离子信号的标准化强度进行了平均的值设为致密层的标准化平均强度。此外，来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最大值和最小值，分别是沿从分离膜的孔径更大的表面侧朝向致密层的方向在与分离膜的膜厚整体的80％相当的区域的标准化强度的最大值和最小值。进一步，将上述区域的来源于生物相容性高分子的离子信号的标准化强度进行了平均的值设为粗大层的标准化平均强度。更详细而言，通过后述实施例所记载的(2)的方法测定。
从充分抑制蛋白质的附着、使蛋白质透过性更提高的观点考虑，涂布高分子的重均分子量优选为1,000以上，更优选为5,000以上。另一方面，从对分离膜的导入效率的观点考虑，涂布高分子的重均分子量优选为1,000,000以下，更优选为500,000以下，进一步优选为100,000以下。另外，涂布高分子的重均分子量可以通过凝胶渗透色谱(GPC)测定。更详细而言，通过后述实施例所记载的(1)的方法测定。
涂布高分子、特别是含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子优选为包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物(以下，有时简称为“共聚物”)，更优选疏水性单元包含一元羧酸乙烯基酯单元。在通过聚乙二醇、聚乙烯醇那样的亲水性高分子而被覆了分离膜表面的情况下，有时蛋白质等的附着抑制效果不充分。可以认为这是因为，如果分离膜表面的亲水性过强，则蛋白质的结构不稳定化，因此不能充分抑制蛋白质的附着。特别是，近年来，高分子的周围的水受到关注。亲水性强的高分子与水的相互作用强，高分子的周围的水的运动性降低。另一方面，可以认为蛋白质通过被称为吸附水的水而结构被稳定化。因此，如果蛋白质的吸附水与高分子的周围的水的运动性相近，则可以认为蛋白质的结构未被不稳定化，能够抑制蛋白质对分离膜表面的附着。可以认为包含亲水性单元和疏水性单元的共聚物能够通过选择所使用的亲水性基、疏水性基和共聚比率来调整高分子的周围的水的运动性，可以使蛋白质透过性更提高。这里，所谓亲水性单元，是指构成该单元的单体单独的、重均分子量10,000～1,000,000的聚合物可溶于水的单元。所谓“可溶”，是指在20℃下的水100g中的溶解度超过0.1g。
作为构成亲水性单元的单体，更优选为该溶解度超过10g的单体。作为这样的单体，可举出例如，乙烯醇单体、丙烯酰基吗啉单体、乙烯基吡啶系单体、乙烯基咪唑系单体、乙烯基吡咯烷酮单体等。可以将它们使用2种以上。其中，从与具有羧基、磺酸基的单体相比，亲水性不会过强，易于得到与疏水性单体的平衡考虑，优选为具有酰胺键、醚键、酯键的单体。特别是，更优选为具有酰胺键的乙烯基乙酰胺单体、乙烯基吡咯烷酮单体、乙烯基己内酰胺单体。其中，乙烯基吡咯烷酮单体由于聚合物的毒性低，因此是进一步优选的。因此，本发明的优选的方案是涂布高分子进一步含有乙烯基吡咯烷酮单元作为亲水性单元。
作为构成疏水性单元的单体，虽然至少包含一元羧酸乙烯基酯，除此以外可举出丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基-ε-己内酰胺等。
从更抑制蛋白质附着的观点考虑，包含上述亲水性单元和疏水性单元的共聚物的整体中的疏水性单元的摩尔分率优选为10％以上且90％以下，更优选为20％以上且80％以下，进一步优选为30％以上且70％以下。此时，疏水性单元可以仅为一元羧酸乙烯基酯单元，也可以包含其它疏水性单元。通过使疏水性单元的摩尔分率为90％以下，从而可以抑制共聚物整体的疏水性的上升，更抑制蛋白质的附着。另一方面，通过使疏水性单元的摩尔分率为10％以上，从而可以抑制共聚物整体的亲水性的上升，避免蛋白质的结构不稳定化/变性，进而更抑制附着。另外，上述摩尔分率例如可以进行核磁共振(NMR)测定，由峰面积算出。在由于峰彼此重叠等理由而不能通过NMR测定算出上述摩尔分率的情况下，可以通过元素分析而算出上述摩尔分率。
作为涂布高分子，特别优选为由一元羧酸乙烯基酯单元和乙烯基吡咯烷酮单元构成的共聚物。在该情况下，乙烯基吡咯烷酮单元与一元羧酸乙烯基酯单元的摩尔比率优选为30:70～90:10，更优选为40:60～80:20，进一步优选为50:50。
作为上述共聚物中的单元的排列，可举出例如，嵌段共聚物、交替共聚物或无规共聚物等。它们之中，从在共聚物整体中亲水性/疏水性的分布小这方面考虑，优选为交替共聚物或无规共聚物。其中，在合成容易方面，更优选为无规共聚物。
另外，虽然不是必须的，但从在使用中避免涂布高分子溶出的观点考虑，涂布高分子优选通过化学键而被固定化于分离膜。下文对进行固定化的方法进行描述。
作为本发明的分离膜的形态，可举出例如，平膜、中空纤维膜，但从处理效率等方面考虑，优选为中空纤维膜。
作为成为本发明的分离膜的原材料的高分子，可举出例如，聚砜系高分子、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚1,1-二氟乙烯、聚丙烯腈等。可以将它们使用2种以上。其中，聚砜系高分子易于使分离膜形成，此外，由于易于涂布因此适合使用含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子。
本发明中的所谓聚砜系高分子，是主链具有芳香环、磺酰基和醚基的高分子，可举出聚砜、聚醚砜、聚烯丙基醚砜等。作为在本发明中使用的聚砜系高分子，具有下述式(1)或(2)所示的重复单元的高分子是适合的。
聚砜系高分子可以具有上述式(1)或(2)所示的重复单元，并且在不妨碍本发明的效果的范围可以具有其它重复单元。在该情况下，其它重复单元的含量在全部重复单元中优选为10质量％以下。此外，聚砜系高分子可以烃骨架的氢原子被烷基、官能团、卤素等其它原子取代，此外，可以为改性体。
在本发明中，特别适合使用仅由上述式(1)或(2)所示的重复单元构成的下式(3)或(4)所示的聚砜系高分子。
在式(3)和(4)中，n表示50以上的整数，优选为50～200的整数。
作为这样的聚砜系高分子的具体例，可举出“ユーデル”(注册商标)P-1700、P-3500(SOLVAY社制)、“ウルトラゾーン”(注册商标)S3010、S6010(BASF社制)等。可以将它们使用2种以上。
另外，所谓以聚砜系高分子作为主成分，是指构成分离膜的成分内，聚砜系高分子为整体的50％质量以上。聚砜系高分子的含量优选为构成分离膜的成分的75％质量以上，更优选为90质量％以上。
本发明的分离膜优选进一步含有亲水性高分子。即，本发明的分离膜优选由上述聚砜系高分子和亲水性高分子的混合树脂构成。亲水性高分子具有赋予用聚砜系高分子制膜多孔质分离膜时的造孔剂和制膜原液的粘度调整、蛋白质附着抑制效果的作用。另外，本发明中的所谓亲水性高分子，是指可溶于水、或乙醇的高分子，优选为在它们中在20℃下溶解0.1g/mL以上的高分子。
作为亲水性高分子，优选为与聚砜系高分子的良溶剂和聚砜系高分子相容的高分子。作为这样的亲水性高分子的例子，可举出聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、它们的共聚物等。作为共聚物的例子，可举出乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯的共聚物等。可以将它们使用2种以上。其中，从与聚砜系高分子的相容性的观点考虑，优选为聚乙烯吡咯烷酮和/或其共聚物。
通过使用较低分子量(重均分子量1,000～200,000)的亲水性高分子，从而造孔作用增强，因此可以使中空纤维膜的透水性提高。另一方面，在使用了较高分子量(重均分子量200,000～1,200,000)的亲水性高分子的情况下，由于分子链长，与聚砜系高分子的相互作用变大，因此易于残存于中空纤维膜，有助于中空纤维膜的亲水性提高。因此，更优选将低分子量与高分子量的亲水性高分子组合。
生物药品中抗体昂贵，由于在制造工序中，进行各种分离/纯化，因此需要极力抑制抗体的损失。特别是分离膜等由于表面积也大因此抗体易于吸附，回收率易于降低。特别是，在连续使用多个分离膜进行处理的情况下，由对分离膜的附着引起的抗体的回收率的降低成为大问题。因此，抗体的回收率优选为80％以上，更优选为85％以上，进一步优选为90％以上。
此外，在抗体、除去对象蛋白质附着于分离膜的情况下，发生伴随处理液量的增加的处理速度的降低，导致处理时间的延长、抗体回收率的降低。因此，优选不发生伴随处理液量的处理速度的降低。例如，在对分离膜在50～200kPa的定压力下对含有蛋白质的被处理液进行了处理时，到195～200mL的滤液透过为止的所需时间相对于到最初的0～5mL的滤液透过为止的所需要时间的比率即透过速度维持率在蛋白质处理量为200g/m2的时刻，优选为50％以上，更优选为60％以上，进一步优选为70％以上。
一般的生物药品的制造工序由使用动物细胞使抗体产生的细胞培养工序、将细胞与抗体分离的工序、产生的抗体的回收、纯化工序、病毒灭活工序、病毒除去工序构成。将细胞与抗体分离的工序使用离心分离法、深层过滤法。在产生的抗体的回收中，主要使用固定化有特异性吸附抗体的蛋白A的蛋白A柱。此外，在纯化工序中，为了除去抗体的产生所使用的来源于动物细胞的蛋白质(Host Cell Protein)，使用了阳离子交换柱、阴离子交换柱。在病毒的灭活工序中，一般为使pH为4以下的低pH处理。
本发明的分离膜如上所述，由于具有优异的蛋白质非附着性，因此可以用于细胞与抗体的分离工序。此外，也可以在抗体的回收工序中在难以用蛋白A柱除去的抗体的凝集体等的除去中使用。进一步，可以在抗体的纯化工序中为了将来源于细胞的蛋白质通过尺寸分离来除去而使用。在将本发明的分离膜用于病毒除去工序的情况下，优选在上述一般的生物药品的制造工序的最终阶段作为病毒除去膜而使用。
特别是，现在的生物药品的制造工序由于以间歇式进行各工序因此具有效率低这样的课题。因此，通过连续地配置了与制造工序的各阶段中的除去对称物质的尺寸一致的各种孔径的分离膜的装置，从而对含有细胞和蛋白质的溶液进行连续地处理，将所希望的细胞或蛋白质纯化、回收的方法生产性高，作为制造工序是优选的。
此外，除了生物药品的制造工序以外，还可以在血液制剂的病毒除去工序中使用。进一步，也可以在除去血液中的杂质的血液透析、将血液中的血细胞成分与血浆成分分离的血浆分离、腹水过滤浓缩再静注法(CART)等医疗领域、含有蛋白质成分的饮料等食品用途、水处理用途中使用。
作为本发明的多孔质分离膜，显示关于以上述聚砜系高分子作为主成分的中空纤维膜的制造方法的一例。作为中空纤维膜的制膜方法，优选为相分离法。作为相分离法，可以使用用不良溶剂诱导相分离的方法(非溶剂致相分离法，NIPS)、通过使用了溶解性较低的溶剂的高温的制膜原液的冷却而诱导相分离的方法(热致相分离法，TIPS)等，但其中，特别优选为通过用不良溶剂诱导相分离的方法进行的制膜。
在该制膜过程中，通过制膜原液与不良溶剂的接触而相分离进行，确定多孔质中空纤维膜的结构。特别是，在双重管口模的内侧作为芯液而排出不良溶剂，在外侧流通制膜原液，进行制膜的情况下，从制膜原液与不良溶剂接触的中空纤维膜的内侧(内表面)开始相分离。然后，不良溶剂沿膜厚方向扩散而相分离连续地进行。此时，形成不良溶剂的浓度最高的多孔质膜中空纤维膜的内表面的孔径最小、内表面侧成为致密的结构、随着朝向膜内部孔径大的稀疏的结构。内表面的孔径、致密层的厚度能够通过控制上述相分离速度来调整。具体而言，可举出不良溶剂浓度、排出温度、制膜原液中的聚砜系高分子的浓度等的调整。特别是，在孔径、致密层的调整中变更不良溶剂浓度是有效果的。通过调整不良溶剂的浓度，从而不良溶剂的扩散速度变化，可以调整表面的孔径和致密层的厚度。此外，通过增加制膜原液中的聚砜系高分子的浓度，从而作为中空纤维膜的主成分的聚砜系高分子密集地存在，因此可以使致密层的厚度增大。
通过使制膜原液中的聚砜系高分子的浓度高，从而可以提高中空纤维膜的机械强度。因此，制膜原液中的聚砜系聚合物的浓度优选为10质量％以上。另一方面，通过使聚砜系高分子的浓度低，从而可以使溶解性提高，抑制制膜原液的粘度增加。因此，此外，可以适度抑制中空纤维膜内表面中的聚合物密度，使透水性、截留分子量提高。因此，制膜原液中的聚砜系聚合物的浓度优选为30质量％以下。
在溶解聚砜系高分子时，在高温下溶解由于溶解性提高因此是优选的，但可能发生由热引起的高分子变性、由溶剂的蒸发引起的组成变化。因此，溶解温度优选为30℃以上且120℃以下。然而，有时根据聚砜系高分子和添加剂的种类而这些最佳范围不同。
进一步，通过在制膜原液中混配上述亲水性高分子，从而如上所述作为造孔剂而提高透水性的效果、由提高亲水性引起的蛋白质的附着抑制效果可以期待。此外，通过亲水性高分子的混配而能够进行制膜原液的粘度的调整，能够抑制成为膜的强度降低的因素的大孔的生成。亲水性高分子的最佳的对制膜原液的添加量根据其种类、目标的性能而不同，但相对于制膜原液整体优选为1质量％以上，另一方面优选为20质量％以下。
从双重管口模的内管排出的液体(芯液)为相对于聚砜系高分子的良溶剂与不良溶剂的混合液，可以根据其比率而调整中空纤维膜的透水性和截留分子量即孔径。作为不良溶剂，没有特别限定，使用水、乙醇、异丙醇等醇系溶剂，其中最适合使用水。作为良溶剂，没有特别限定，适合使用N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
通过上述制膜原液与芯液接触，从而通过不良溶剂的作用而引发制膜原液的相分离，凝固进行。芯液中的适当的两者的比率根据良溶剂和不良溶剂的种类而不同，但不良溶剂在上述两溶剂的混合液中优选为10质量％以上，另一方面优选为80质量％以下。
排出时的双重管口模的温度可能对制膜原液的粘度、相分离行为、芯液对制膜原液的扩散速度带来影响。一般而言，双重管口模的温度越高，则不良溶剂的扩散速度越提高，因此相分离进行，所得的中空纤维膜的孔径变大，透水性和截留分子量变大。双重管口模的温度优选为20℃以上，另一方面优选为90℃以下。
此外，通过提升牵伸比(＝制膜原液的排出线速度/丝的牵引速度)而在固化前拉长，从而可以使表面的长径相对于短径长。由于在原液固化前拉长，因此在拉伸法中成为问题的断裂、龟裂的问题不发生。牵伸比为1.5以上，优选为2以上，进一步优选为2.5以上。另一方面，如果牵伸比过大，则导致断线的发生，因此牵伸比需要为10以下，优选为9以下。
优选从双重管口模排出后在被称为干式部的规定区间空转。在干式部，通过外表面与空气接触，从而引入空气中的水分，其成为不良溶剂，因此相分离进行。因此，通过控制干式部的露点，从而可以调整外表面的开孔率。干式部的露点优选为60℃以下，另一方面，优选为10℃以上。
干式部的干式长优选为50mm以上，进一步优选为100mm以上。另一方面，干式长优选为600mm以下。
优选在干式部空转后，供于以相对于聚砜系高分子的不良溶剂作为主成分的凝固浴。作为不良溶剂，适合使用水。如果制膜原液进入到凝固浴，则通过凝固浴中的大量的不良溶剂而制膜原液凝固，膜结构被固定化。此外，可以在凝固浴中根据需要添加良溶剂。使凝固浴的温度越高，或使良溶剂的浓度越高，则凝固越被抑制，相分离进行，因此透水性和截留分子量变大。
通过在凝固浴中进行凝固而获得的中空纤维膜由于包含溶剂、来源于原液的剩余的亲水性聚合物，因此优选进一步供于洗涤。作为洗涤方法，优选为使其从聚砜系高分子不溶解、其余的亲水性聚合物溶解的组成的溶剂中通过的方法。作为溶剂的例子，可举出乙醇等醇类、以聚砜系高分子不溶解的程度混合了良溶剂的水溶液、水。其中从操作性的观点考虑优选为水。此外，通过提升洗涤所使用的溶剂的温度从而可以提高洗涤效率，因此洗涤温度优选为50～100℃。
制膜的多孔质膜为了防止由干燥引起的孔径变化，可以浸渍于甘油等不挥发性的化合物的水溶液。
此外，可以使制膜而成的多孔质膜干燥。作为干燥方法，可举出采用热风的干燥、采用微波的干燥、减压干燥等方法，但适合使用采用热风的干燥。
进一步，在多孔质膜为中空纤维膜的情况下，通过赋予卷曲，从而进行了模块化时的透析液流动变好，因此是有用的。卷曲的间距为5～30mm的范围为好，振幅优选为0.2～3mm的范围。
中空纤维膜的线径没有特别限定，可以通过以下方法测定。是指将随机挑选的16根中空纤维膜的膜厚用マイクロウォッチャー的1000倍透镜(VH-Z100；株式会社KEYENCE)分别测定而求出平均值a，由以下式子算出的值。另外，所谓中空纤维膜外径，是指将随机挑选的16根中空纤维膜的外径用激光位移计(例如，LS5040T；株式会社KEYENCE)分别测定而求出的平均值。
中空纤维膜内径(μm)＝中空纤维膜外径-2×膜厚
作为将多孔质中空纤维膜模块化的方法，可举出一边离心一边固定化于壳体的方法、使中空纤维膜为U字形状并仅将中空纤维膜的开口部侧固定化于壳体的方法。没有特别限定，但如果显示一例则如下所述。首先，将中空纤维膜切断为必要的长度，在将必要根数捆扎后，放入筒状的壳体。然后，在两端进行临时加盖，在中空纤维膜两端部加入灌注材料。此时一边用离心机使模块旋转一边加入灌注材料的方法由于灌注材料可以均匀地填充因此是优选的方法。在灌注材料固化后，以中空纤维膜的两端开口的方式切断两端部。通过在外壳的两端安装被处理液流入端口(集管)，对集管和外壳的喷嘴部分塞住从而获得中空纤维膜组件。
作为在多孔质分离膜担载涂布高分子的方法，可举出将涂布高分子添加于制膜时的原液、芯液的方法、在制膜后使涂布高分子溶液与表面接触的方法。其中，在对制膜条件不带来影响方面，优选为在制膜后使涂布高分子溶液接触的方法。作为这样的方法，可以为在涂布高分子溶液中浸渍分离膜的方法、使该溶液通液的方法、或通过喷射等而吹送的方法等任意方法。其中，从能够赋予涂布高分子直到分离膜的内部考虑，优选为使涂布高分子溶液通液于分离膜的方法。
在使涂布高分子溶液通液于分离膜的情况下，从效率更好地导入涂布高分子的观点考虑，涂布高分子溶液中的涂布高分子的浓度优选为10ppm以上，更优选为100ppm以上，进一步优选为300ppm以上。另一方面，从抑制从模块的溶出的观点考虑，上述水溶液中的涂布高分子的浓度优选为100,000ppm以下，更优选为10,000ppm以下。
作为涂布高分子溶液的调制所使用的溶剂，优选为水。然而，在不以规定的浓度溶解于水的情况下，可以在不溶解分离膜的有机溶剂、或与水相容并且不溶解分离膜的有机溶剂与水的混合溶剂中使涂布高分子溶解。作为能够用于上述有机溶剂或混合溶剂的有机溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇或丙醇等醇系溶剂，但不限定于它们。
使涂布高分子溶液通液于分离膜的方向可以为从分离膜的致密层侧向粗大层侧、从粗大层侧向致密层侧中的任一者，从向分离膜内部高效地赋予涂布高分子的观点考虑，优选从粗大层侧向致密层侧通液。在所使用的涂布高分子的大小大于致密层的孔径的情况下，如果从致密层侧通液则涂布高分子不通过孔，在致密层表面被浓缩，难以使涂布高分子担载于粗大层。
在通液涂布高分子溶液时，通过施加压力从而向分离膜表面挤压高分子，涂布效率提高，因此涂布时的压力为10kPa以上为好，优选为50kPa以上。另一方面，如果压力过高则高分子的涂布量变多，影响分离膜的透过性能等，因此300kPa以下为好，优选为200kPa以下。
此外，如上述那样，涂布高分子优选通过化学键而被固定化于分离膜。作为通过化学键而固定化的方法，没有特别限定，可举出在使涂布高分子接触后照射放射线的方法、导入涂布高分子、和在进行固定化的分离膜表面导入氨基、羧基等反应性基使其缩合的方法。
作为在分离膜表面导入反应性基的方法，可举出将具有反应性基的单体聚合而获得表面具有反应性基的基材的方法，在聚合后通过臭氧处理、等离子体处理而导入反应性基的方法等。
上述放射线照射中可以使用α射线、β射线、γ射线、X射线、紫外线或电子射线等。在使溶解了涂布高分子的溶液与分离膜组件内的分离膜接触了的状态、或在表面导入了涂布高分子之后除去分离膜组件内的溶液的状态、使分离膜干燥了的状态下照射放射线。在本方法中，与涂布高分子的固定化同时也能够实现分离膜组件的灭菌，因此是优选的。在该情况下，放射线的照射剂量优选为15kGy以上，更优选为25kGy以上。另一方面，在照射剂量过高的情况下，高分子的劣化、分解被促进，因此照射剂量优选为100kGy以下。
此外，为了抑制由放射线的照射引起的涂布高分子的交联反应，可以使用抗氧化剂。所谓抗氧化剂，是指具有易于对其它分子给予电子的性质的物质，可举出例如，维生素C等水溶性维生素类、多酚类或甲醇、乙醇或丙醇等醇系溶剂，但不限定于它们。这些抗氧化剂可以单独使用，也可以混合使用2种以上。在需要考虑安全性的情况下，适合使用乙醇、丙醇等毒性低的抗氧化剂。
在中空纤维膜仅含有自重的20％以下的水分的干燥状态下照射放射线的情况下，与涂布高分子等的交联相比分解反应易于进行。因此，为了抑制分解反应，放射线照射时的氧浓度为1％以下为好，进一步优选为0.5％以下。
蛋白质溶液透过分离膜时的透过速度从生产性的观点考虑为200mL/m2/h/kPa以上为好，优选为400mL/m2/h/kPa以上，进一步为600mL/m2/h/kPa以上为好。另一方面，在透过速度过高的情况下，与分离膜的接触时的剪切应力变高，蛋白质可能变形，因此为20,000mL/m2/h/kPa以下为好，优选为15,000mL/m2/h/kPa以下。
致密层的厚度的测定可以通过以下方法测定。将中空纤维膜经5分钟在水中润湿后用液氮冷冻而迅速弯折、或在低温恒温器内用切片机切断，使剖面露出后，使其冷冻干燥，将所得的中空纤维膜作为观察试样。将中空纤维膜的剖面使用SEM(S-5500，株式会社日立ハイテクノロジーズ社制)以倍率10,000倍进行观察，将图像导入到计算机中。导入的图像的尺寸没有特别限定，但640像素×480像素为好。在用SEM观察而剖面的孔闭塞的情况下重做试样制作。有时在切断处理时沿应力方向中空纤维膜变形而发生孔的闭塞。将SEM图像以与中空纤维膜的表面平行地成为1μm、沿膜厚方向成为任意长度的方式切取，使用图像处理软件进行图像分析。分析范围的膜方向的长度只要是能收入致密层的长度即可。在测定倍率的观察视场中不能收入致密层的情况下，可以合成2张以上SEM图像以以收入致密层。通过二值化处理而使结构体部分成为高亮度，其以外的部分成为低亮度的方式确定阈值，获得了高亮度部分为白、低亮度部分为黑的图像。在通过图像内的对比度之差不能区分结构体部分与其以外的部分的情况下，可以在对比度相同的部分切分图像而分别进行了二值化处理后，如原来那样连接而恢复成一张图像。在孔沿深度方向观察到双重的情况下，用浅的孔测定。在孔的一部分超出计测范围的情况下，将该孔排除。在图像中包含噪声，关于连续的像素数为5个以下的低亮度部分，由于不能区别噪声与孔，因此作为结构体即作为高亮度部分而对待。作为消除噪声的方法，将连续的像素数为5以下的低亮度部分在像素数的计测时排除。计测在图像内显示已知长度的比例尺的像素数，算出每1像素数的长度。通过计测孔的像素数，对孔的像素数乘以每1像素数的长度的平方，从而求出孔面积。通过下述式算出相当于孔面积的圆的直径，作为孔径。
孔径＝(孔面积÷圆周率)1/2×2
例如，未观察到孔径130nm以上的孔的致密层厚度可以通过以下方法测定。
成为孔径130nm的孔面积为1.3×104(nm2)。
特定孔径为130nm以上的孔，将未观察到该孔的层设为致密层，从表面沿垂直方向测定了致密层的厚度。相对表面作垂线，求出该垂线上的表面与孔径130nm以上的孔的彼此的距离之中的最短距离(即，距表面最近的孔径130nm以上的孔与表面的距离)。在相同图像中进行了5处测定。进一步在5张图像中进行相同测定，算出共计25个测定数据的平均值，将小数点后第3位四舍五入的值作为致密层的厚度。
在特定孔径130nm以上的孔时，在用图像处理软件进行分析时，可以通过设定检测的孔面积的下限来应对。
实施例
以下，举出实施例说明本发明，但本发明不受这些例子限定。
(1)涂布高分子的重均分子量
调制水/甲醇＝50/50(体积比)的0.1N LiNO3溶液，设为GPC展开溶液。在该溶液中，使各实施例和比较例所使用的涂布高分子以成为浓度1mg/mL的方式溶解。将该高分子溶液100μL注入到连接了東ソー社制柱(GMPWXL)的岛津制作所社制Prominence GPC系统中。设为流速0.5mL/min，测定时间为30分钟。检测通过差示折射率计进行，由出现在溶出时间15分钟附近的来源于涂布高分子的峰算出重均分子量。重均分子量将十位四舍五入而算出。在标准曲线制作中使用了Agilent社制聚氧化乙烯标准样品(0.1kD～1258kD)。
(2)TOF-SIMS测定
在将通过各实施例和比较例而获得的中空纤维膜经5分钟而在水中润湿后，使用单刃等而切出为约1cm以下的长度。将保持了润湿的状态的中空纤维膜迅速进行冷冻，作为试样块。在带有低温系统的超薄切片机安装试样块，以温度-65℃、厚度200nm切薄片，搭载在载玻片上，作为测定试样。测定试样在室温、常压下干燥10小时后，供于测定。测定装置、条件如下所述。
测定装置：TOF.SIMS 5(ION-TOF社制)
1次离子：Bi3 ++
1次离子加速电压：30kV
脉冲宽度：7.8ns
2次离子极性：正
扫描数：16scan/cycle
测定范围：100×100μm2
质量范围(m/z)：0～1,500。
由所得的质量m/z的光谱，确认了作为中空纤维膜中的在本实施例中使用的生物相容性高分子所特有的离子信号的羧酸离子的存在的有无。然而，在羧酸离子强度相对于总2次离子强度为0.1％以下的情况下，判断为噪声，认为羧酸不存在。
从所得的2次离子像，与中空纤维膜的内表面平行地在20μm，沿膜厚方向在能收入中空纤维膜剖面的任意范围提取谱线轮廓，算出离子信号的强度。然而，将来源于作为中空纤维膜的主成分的高分子的离子信号的强度未判断为噪声的范围，例如，在中空纤维膜的主成分为聚砜系高分子的情况下，将来源于聚砜的离子信号的强度成为10以上的范围作为膜剖面区域，将该范围的两端作为膜表面。在测定范围内不能收入膜剖面的情况下，合成2张以上2次离子像以收入膜剖面。在图1中显示将多孔质分离膜的剖面用TOF-SIMS拍摄到的总2次离子像的一例。在图1中，由符号1表示的长方形的区域表示谱线轮廓的提取范围。
将检测到的来源于羧酸的离子信号的强度除以来源于作为中空纤维膜的主成分的高分子的离子信号的强度而得的值作为标准化强度而算出。进一步，将从中空纤维膜孔径小的表面侧沿粗大层方向直到3μm(将小数点后第1四舍五入)为止的区域的来源于羧酸的离子信号的标准化强度进行了平均的值作为致密层的标准化平均强度而算出。此外，来源于粗大层的羧酸的离子信号的标准化强度的最大值和最小值分别为从分离膜的孔径更大的表面侧沿致密层的方向，在与分离膜的膜厚整体的80％相当的区域(在膜厚50μm的情况下，区域为40μm)的标准化强度的最大值和最小值。进一步，将上述区域的来源于羧酸的离子信号的标准化强度进行了平均的值作为粗大层的标准化平均强度而算出。另外，在各实施例和比较例中分别在3个不同的剖面进行同样的测定，由各剖面的致密层和粗大层的标准化平均强度算出平均值，将小数点后第3位四舍五入。此外，分别计算各剖面的粗大层的最大值和最小值的平均值，由其值算出最小值与最大值的比率，将小数点后第3位四舍五入。
(3)X射线光电子分光法(XPS)测定
将通过各实施例和比较例而获得的中空纤维膜用单刃削切为半圆筒状，对中空纤维膜内表面或外表面进行了测定。测定样品在用超纯水冲洗后，在室温、0.5托下干燥10小时后，供于测定。测定装置、条件如下所述。
测定装置：ESCALAB220iXL(VG社制)
激发X射线：monochromatic Al Kα1，2线(1486.6eV)
X射线径：0.15mm
光电子出射角度：90°(检测器相对于试样表面的倾斜度)。
由所得的光电子光谱，确认分离膜中的酯基(COO)的有无。C1s的峰由主要来源于CHx、C-C、C＝C、C-S的成分、主要来源于C-O、CN的成分、来源于π-π＊卫星的成分、来源于C＝O的成分、来源于COO的成分这5种成分构成。对以上5种成分进行峰分裂。来源于COO的成分为出现在距CHx、C-C的主峰(285eV附近)+4.0～4.2eV的峰。将小数点后第2位四舍五入而算出该各成分的峰面积比。峰分裂的结果是，如果来源于酯基的峰面积相对于来源于碳的总峰面积的比例为0.4％以下，则判断为噪声，认为酯基不存在。另外，对分离膜不同的2处进行测定，使用了该2处的值的平均值。
(4)蛋白质透过性的测定
调制白蛋白(来源于牛血清，和光纯药)2.0g/L或IgG(来源于人血清，オリエンタル酵母工業)2.0g/L的磷酸缓冲溶液，作为原液。将所得的原液在通过各实施例和比较例而获得的中空纤维膜组件中从中空纤维膜外表面向内表面的方向以施加压力200kPa流动200mL。此时，取样各5mL滤液。蛋白质透过速度维持率由最初的0～5mL的滤液透过的时间(F5mL)、与95～100mL和195～200mL的滤液透过的时间(F100mL或F200mL)以下述式算出。
蛋白质透过速度维持率(％)＝(F100mL或F200mL)/(F5mL)×100。
此外，由所得的溶液的280nm的吸光度(A5mL，A100mL，A200mL)，以下述式将小数点后第1四舍五入而算出蛋白质透过率。
蛋白质透过率(％)＝(A100mL或A200mL)/(A5mL)×100。
(5)蛋白质溶液的透过速度测定
使用利用上述(4)而获得的值，利用下述式将个位四舍五入而算出。
蛋白质透过速度(mL/m2/hr/kPa)＝5mL/A/F5mL/200kPa
A：分离膜的有效膜面积(m2)
[实施例1]
将聚砜(SOLVAY社制“ユーデル”(注册商标)P-3500)20重量份、聚乙烯吡咯烷酮(ASHLAND LCC社制ポビドン(PLASDONE)K29/K32)6重量份、聚乙烯吡咯烷酮(ASHLAND LCC社制ポビドン(PLASDONE)K90)3重量份加入到由N,N-二甲基乙酰胺70重量份和水1重量份组成的的溶液中，在90℃下加热溶解14小时，获得了制膜原液。将该制膜原液从调整为40℃的孔口型双重圆筒型口模排出，同时作为芯液将由N,N-二甲基乙酰胺72重量份和水28重量份组成的溶液从内侧的管排出，使排出液通过干式长350mm的空间后，导到加有水的40℃的凝固浴，获得了在内表面侧具有致密层、在外表面侧具有粗大层的不对称结构的中空纤维膜。所得的中空纤维膜的线径为内径280μm，膜厚50μm。未观察到孔径130nm以上的孔的致密层的厚度为5.27μm。
将所得的中空纤维膜10根填充于直径约5mm、长度约17cm的外壳，将两端使用コニシ(株)制环氧树脂系化学反应型粘接剂“クイックメンダー”进行灌注，切割而开口，从而制作出中空纤维膜组件。将所得的模块的中空纤维膜和模块内部，利用蒸馏水洗涤了30分钟后，将溶解了乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)为浓度100ppm、乙醇为浓度1,000ppm的水溶液在施加压力100kPa下从中空纤维膜外侧向内侧通液10mL，对膜整体进行了涂布。照射25kGy的γ射线而获得了中空纤维膜组件1。
[实施例2]
使作为涂布溶液的乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)的水溶液的通液量为15mL，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件2。
[实施例3]
使涂布溶液所使用的高分子为乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯无规共聚物(BASF社制“KOLLIDON”(注册商标)VA64)，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件3。
[实施例4]
使涂布溶液所使用的高分子为乙烯基吡咯烷酮/新戊酸乙烯酯无规共聚物(新戊酸乙烯酯单元的摩尔分率50％，重均分子量7,700)，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件4。
[实施例5]
使涂布溶液所使用的高分子为乙烯基吡咯烷酮/己酸乙烯酯无规共聚物(己酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量2,200)，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件5。
[实施例6]
使涂布溶液所使用的高分子为乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量100,000)，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件6。
[实施例7]
使作为涂布溶液的乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)的水溶液的通液量为2.5mL，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件7。
[实施例8]
使涂布时的施加压力为50kPa，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件8。
[比较例1]
不通液乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)的水溶液，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件9。
[比较例2]
将聚砜(SOLVAY社制“ユーデル”(注册商标)P-3500)16重量份、聚乙烯吡咯烷酮(ASHLAND LCC社制ポビドン(PLASDONE)K29/K32)4重量份、聚乙烯吡咯烷酮(ASHLAND LCC社制ポビドン(PLASDONE)K90)2重量份加入到由N,N-二甲基乙酰胺77重量份和水1重量份组成的溶液中，在90℃下加热溶解14小时，获得了制膜原液。将该制膜原液从调整为40℃的孔口型双重圆筒型口模排出，同时作为芯液将由N,N-二甲基乙酰胺64重量份和水36重量份组成的溶液从内侧的管排出，使排出液通过干式长350mm的空间后，导到加有水的40℃的凝固浴，获得了在内表面侧具有致密层、在外表面侧具有粗大层的不对称结构的中空纤维膜。所得的中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。未观察到孔径130nm以上的孔的致密层的厚度为0.78μm。
将所得的中空纤维膜10根填充于直径约5mm、长度约17cm的外壳，将两端使用コニシ(株)制环氧树脂系化学反应型粘接剂“クイックメンダー”进行灌注，切割而开口，从而制作出中空纤维膜组件。在将所得的模块的中空纤维膜和模块内部利用蒸馏水洗涤了30分钟后，将溶解了乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)为浓度300ppm、乙醇为浓度1,000ppm的水溶液从中空纤维膜内侧向外侧通液5mL，对膜整体进行了涂布。照射25kGy的γ射线而获得了中空纤维膜组件10。
[比较例3]
将聚砜(SOLVAY社制“ユーデル”(注册商标)P-3500)18重量份、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯无规共聚物(BASF社制“KOLLIDON”(注册商标)VA64)9质量份加入到由N,N-二甲基乙酰胺67重量份和水1重量份组成的溶液中，在90℃下加热溶解14小时，获得了制膜原液。将该制膜原液从调整为40℃的孔口型双重圆筒型口模排出，同时作为芯液将由N,N-二甲基乙酰胺72重量份和水28重量份组成的溶液从内侧的管排出，在使排出液通过干式长350mm的空间后，导到加有水的40℃的凝固浴，获得了在内表面侧具有致密层，在外表面侧具有粗大层的不对称结构的中空纤维膜。所得的中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为41μm。未观察到孔径130nm以上的孔的致密层的厚度为3.11μm。
将所得的中空纤维膜10根填充于直径约5mm、长度约17cm的外壳，将两端使用コニシ(株)制环氧树脂系化学反应型粘接剂“クイックメンダー”进行灌注，切割而开口，从而制作出中空纤维膜组件后，照射25kGy的γ射线而获得了中空纤维膜组件11。
将各实施例和比较例的主要构成和评价结果示于表1中。
[比较例4]
将乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物(丙酸乙烯酯单元的摩尔分率40％，重均分子量68,000)的水溶液从中空纤维膜内侧向外侧通液，除此以外，利用与实施例1同样的操作而获得了中空纤维膜组件12。
[表1]
符号的说明
1 谱线轮廓的提取范围。

Claims (10)

1.一种多孔质分离膜，具有一个表面为致密层、另一个表面为粗大层的不对称结构，并且担载有生物相容性高分子，
与致密层侧的表面相比，在粗大层侧的表面来源于酯基的碳量即原子数％更多，
在对包含致密层和粗大层的剖面利用TOF-SIMS进行的表面分析中，该多孔质分离膜满足下述(1)和(2)，
(1)来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化强度的最小值为最大值的0.15倍以上，
(2)来源于致密层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度为来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度的2.0倍以上。
2.根据权利要求1所述的多孔质分离膜，所述来源于粗大层的生物相容性高分子的离子信号的标准化平均强度为0.5以上。
3.根据权利要求1或2所述的多孔质分离膜，所述来源于生物相容性高分子的离子信号是羧酸离子信号。
4.根据权利要求1或2所述的多孔质分离膜，所述生物相容性高分子是含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子。
5.根据权利要求4所述的多孔质分离膜，所述含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子是包含疏水性单元和亲水性单元的共聚物，所述疏水性单元包含一元羧酸乙烯基酯单元。
6.根据权利要求5所述的多孔质分离膜，所述亲水性单元是乙烯基吡咯烷酮单元。
7.根据权利要求4所述的多孔质分离膜，所述含有一元羧酸乙烯基酯单元的高分子的重均分子量为1,000～1,000,000。
8.根据权利要求1或2所述的多孔质分离膜，以聚砜系高分子作为主成分。
9.根据权利要求1或2所述的多孔质分离膜，是中空纤维膜。
10.根据权利要求9所述的多孔质分离膜，其内表面为致密层。
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