CN114835683A - 含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物及其制备方法 - Google Patents

含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有吗啉基芳杂环的喹唑啉‑4,6‑二胺化合物及其制备方法，2‑溴‑4‑氟‑5硝基苯甲腈和吗啉基杂环芳胺通过发生芳香亲核取代/加成、胺化/缩合环化、还原反应得到结构多样的含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉‑4,6‑二胺化合物(式1)，其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R为H、Cl、OCH3或4‑吗啉基。本发明方法合成路线短，反应时间短，目标产物收率高，二氧化硫脲还原性强、热稳定性好、储存运输方便，后处理简单，不使用贵金属氢化催化剂，操作安全，生产成本低，避免使用有毒有害的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成喹唑啉‑4,6‑二胺化合物提供了一种绿色高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。

Description

含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及喹唑啉-4,6-二胺化合物的合成，具体涉及一种2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈和吗啉基杂环芳胺经芳香亲核取代/加成、胺化/缩合环化、还原反应制备含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉-4,6-二胺化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
喹唑啉-4,6-二胺化合物是一种特异性激酶抑制剂，被用作肿瘤生长抑制剂，对肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌等细胞具有抑制活性，目前美国食品药品管理局(FDA)已经批准了多种以喹唑啉-4,6-二胺为母核的抗肿瘤药物，如阿法替尼, 达克替尼, 卡奈替尼和妥卡替尼等(式1)。此外，喹唑啉-4,6-二胺化合物还具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗结核、抗疟原虫、抗心血管疾病、抗帕金森氏病等生物活性，现已成为靶向药物创制的研究热点之一。
Figure 752208DEST_PATH_IMAGE001
Figure 743297DEST_PATH_IMAGE002
Figure 271493DEST_PATH_IMAGE003
Figure 689836DEST_PATH_IMAGE004
式1 FDA批准的喹唑啉-4,6-二胺类抗肿瘤药物
喹唑啉-4,6-二胺化合物的合成方法(式2)主要有：(1)以2-氨基-5-硝基苯甲酸为原料，经与乙酸甲脒或甲酰胺缩合环化、用SOCl2/POCl3氯化、与胺进行芳香亲核取代(SNAr)、用Fe/HCl或甲酸铵/Pd/C还原得到喹唑林-4,6-二胺化合物(Getlik M, GrütterC, Simard J R, et al. J Med Chem, 2009, 52, 3915; Cha M Y, Lee K, Kim J W, etal. J Med Chem, 2009, 52, 6880)。(2)以2-氨基-5-硝基苯甲腈为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合、与胺发生Dimroth重排、Fe/CaCl2还原得到喹唑林-4,6-二胺化合物(Elwaie T A, Abbas S E, Aly E I, et al. J Med Chem, 2020, 63, 15906)。(3)以4-氯-6-硝基喹唑啉为原料，与胺芳香亲核取代、用Fe/HOAc还原得到喹唑林-4,6-二胺化合物(Richters A, Ketzer J, Getlik M, et al. J Med Chem, 2013, 56, 5757)。这些合成方法反应步骤多，目标产物收率低，反应条件苛刻，后处理困难，对环境不友好，不利于工业化生产。因此，开发一种制备N-杂环芳基喹唑啉-4-胺的高效简便绿色方法具有重要的研究意义。
(1)
Figure 965965DEST_PATH_IMAGE005
Figure 760746DEST_PATH_IMAGE006
(2)
Figure 140518DEST_PATH_IMAGE007
(3)
Figure 464183DEST_PATH_IMAGE008
式2 喹唑啉-4,6-二胺化合物的文献合成路线
发明内容
本发明解决的技术问题是提供含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉-4,6-二胺化合物的制备方法，该制备方法以2-溴-4-氟-5硝基苯甲腈和吗啉基杂环芳胺为原料通过芳香亲核取代/加成、胺化/缩合环化、还原得到结构多样的含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉-4,6-二胺化合物。
本发明另一要解决的技术问题是提供由该制备方法得到的含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉-4,6-二胺化合物。
本发明通过以下技术方案实现：
一种含有吗啉基芳杂环的喹喹唑啉-4,6-二胺化合物，其特征在于具有以下结构式：
Figure 962030DEST_PATH_IMAGE009
其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R为H、Cl、OCH3或4-吗啉基；
含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物(1a～1h)的具体示例如下：
Figure 294922DEST_PATH_IMAGE010
Figure 532131DEST_PATH_IMAGE011
Figure 292276DEST_PATH_IMAGE012
Figure 746260DEST_PATH_IMAGE013
Figure 882843DEST_PATH_IMAGE014
Figure 20564DEST_PATH_IMAGE015
Figure 964993DEST_PATH_IMAGE016
Figure 657005DEST_PATH_IMAGE017
。
上述含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在单口烧瓶中加入甲醇钠25mmol，甲醇50mL，搅拌溶解后，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈10mmol，加热至50℃反应3h；加入吗啉基杂环芳胺10mmol，加热至回流(油浴75℃)反应10h；冷却至室温后，用冰乙酸调节pH至6，减压蒸馏至干；在残留物中加入乙酸铜2mmol，L-脯氨酸2mmol，碳酸钾20mmol，甲酰胺20mL，加热至150℃反应3h；冷却至室温，倒入饱和碳酸钠溶液200mL，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机层依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物用乙醇重结晶，50℃真空干燥24h，得到N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3h)；
(2)在单口烧瓶中加入N-杂芳基喹唑啉-4-胺6mmol，甲醇15mL，搅拌溶解后，加入1mol/L氢氧化钠溶液48mL和二氧化硫脲24mmol，加热至75℃反应40min，冰浴冷却10min，抽滤，用少量冷水洗涤，40℃真空干燥24h，得到含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物(1a～1h)；
其中，吗啉基杂环芳胺为以下化合物2a～2h中的一种：
Figure 315388DEST_PATH_IMAGE018
Figure 776457DEST_PATH_IMAGE019
Figure 691454DEST_PATH_IMAGE020
Figure 808446DEST_PATH_IMAGE021
Figure 332837DEST_PATH_IMAGE022
Figure 913991DEST_PATH_IMAGE023
Figure 669064DEST_PATH_IMAGE024
Figure 335669DEST_PATH_IMAGE025
；
N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3h)的具体示例如下：
Figure 601434DEST_PATH_IMAGE026
Figure 302674DEST_PATH_IMAGE027
Figure 700419DEST_PATH_IMAGE028
Figure 854320DEST_PATH_IMAGE029
Figure 923776DEST_PATH_IMAGE030
Figure 10681DEST_PATH_IMAGE031
Figure 638715DEST_PATH_IMAGE032
Figure 748753DEST_PATH_IMAGE033
。
本发明的化学反应式如下：
Figure 356321DEST_PATH_IMAGE034
Figure 189410DEST_PATH_IMAGE035
。
本发明中，首先以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈和2-氨基-4-吗啉基嘧啶(2d)的反应为模板，在20mol%的CuI(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准)和微波促进下，在无水乙醇介质中回流反应20min，但是可能由于2-氨基-4-吗啉基嘧啶的亲核性较弱，结果没有得到预期产物2-溴-N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-4-氟-5-硝基苯甲脒。于是在CH3ONa/CH3OH强碱性介质中进行加成反应，结果发现2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈先在CH3ONa/CH3OH中50℃反应3h，再与吗啉基杂环芳胺(2a～2h)回流反应10h，顺利实现串联的SNAr/加成反应，得到了预期产物N-(吗啉基杂芳基)苯甲脒(M)，反应产物不需要分离纯化，减压蒸馏至干，残留物可以直接用于下一步胺化/缩合环化反应。以Cu(OAc)2作为催化剂，L-脯氨酸作配体，K2CO3作碱，上述反应残留物(中间产物M)直接与甲酰胺顺利地发生串联的胺化/缩合环化，150℃反应3h，以较好的收率“一锅法”合成得到预期产物N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3h)。
本发明中，首先用氯化亚锡在乙酸乙酯介质中还原N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3d)，回流反应4h，以中等的收率得到还原产物，但是由于还原产物在乙酸乙酯中溶解性不好，后处理时需要使用大量的乙酸乙酯洗涤，导致还原产物收率不高，还会产生大量的固体废物，对环境不友好。后来发现二氧化硫脲在碱性条件下生成还原性很强的亚磺酸，具有可控制还原作用，水溶性好、稳定性好、安全性高、无污染性，可以用作芳香硝基化合物优良还原剂。于是用二氧化硫脲在碱性条件下还原N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a-3h)的6-位硝基，加入适量甲醇可以促进反应进行，75℃反应40min，以较好的收率得到纯净的还原产物含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物(1a～1h)。
与现有技术相比，本发明的合成路线短，反应时间短，目标产物收率高，二氧化硫脲还原性强、热稳定性好、储存运输方便，后处理简单，不使用贵金属氢化催化剂，操作安全，生产成本低，避免使用有毒有害的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成喹唑啉-4,6-二胺化合物提供了一种绿色高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述，实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)的制备
在单口烧瓶中加入甲醇钠25mmol，甲醇50mL，搅拌溶解后，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈10mmol，加热至50℃反应3h；加入2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)10mmol，加热至回流(油浴75℃)反应10h；冷却至室温后，用冰乙酸调节pH至6，减压蒸馏至干；在残留物中加入乙酸铜2mmol，L-脯氨酸2mmol，碳酸钾20mmol，甲酰胺20mL，加热至150℃反应3h；冷却至室温，倒入饱和碳酸钠溶液200mL，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机层依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物用乙醇重结晶，50℃真空干燥24h，得到土黄色固体N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)2.92g，收率76.4%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.91(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.01(d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.99(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24(dd, J=7.3,1.5Hz,1H), 3.99(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.38(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：156.83, 155.95, 154.71, 154.59, 153.23, 150.84, 147.21, 136.82,122.99, 111.78, 106.63, 97.94, 97.30, 66.62(2C), 56.92, 48.29(2C)。
实施例2
N-(4,6-二吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3b)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成2-氨基-4,6-二吗啉基吡啶(2b)，得到黄色固体N-(4,6-二吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3b)3.86g，收率82.6%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.90(s, 1H), 8.80(d, J=4.5Hz, 2H), 7.39(s,1H), 6.84(d, J=1.6Hz, 1H), 5.87(d, J=1.6Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.75(dt, J=9.7,7.0Hz, 8H), 3.64(t, J=6.9Hz, 4H), 3.38(t, J =7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：160.36, 158.66, 155.53, 154.96, 154.56, 154.48, 150.91, 137.12, 122.82,111.23, 106.69, 91.54, 90.52, 66.65(2C), 66.62(2C), 56.92, 48.73(2C), 46.68(2C)。
实施例3
N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3c)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成4-氨基-2-吗啉基吡啶(2c)，得到黄色固体N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3c)3.25g，收率85.0%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.91(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.01(d, J=7.5Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 6.24(dd, J=7.3,1.5Hz,1H), 3.99(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.38(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：156.83, 155.95, 154.71, 154.59, 153.23, 150.84, 147.21, 136.82,122.98, 111.77, 106.63, 97.94, 97.30, 66.62(2C), 56.92, 48.30(2C)。
实施例4
N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3d)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成2-氨基-4-吗啉基嘧啶(2d)，得到黄色固体N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3d)2.69g，收率70.2%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.31(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.14(d, J=7.5Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.22(d, J=7.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.63(t, J=7.0Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：161.46, 157.44,156.04, 155.95, 154.81, 153.21, 151.26, 136.82, 123.10, 111.63, 106.63,94.65, 66.65(2C),56.93,46.72(2C)。
实施例5
N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3e)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成2-氨基-4,6-二吗啉基嘧啶(2e)，得到黄色固体N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3e)3.42g，收率73.0%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.64(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.39(s, 1H), 5.48(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 8H), 3.62(t, J=7.0Hz,8H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：162.60(2C), 157.91, 155.55, 153.82, 153.63,151.33, 137.14, 122.73, 111.06, 106.69, 76.82, 66.65(2C), 66.63(2C), 56.92,46.64(2C), 46.63(2C)。
实施例6
N-(4-吗啉基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3f)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成2-氨基-4-吗啉基-6-甲氧基嘧啶(2f)，得到黄色固体N-(4-吗啉基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3f)2.97g，收率71.8%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.74(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.59(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.65(t, J=7.2Hz, 4H), 3.55(t,J=6.9Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：167.26, 162.63, 157.95, 155.96, 153.86,153.22, 151.22, 136.82, 122.82, 110.98, 106.69, 79.95, 66.63(2C), 56.92,53.83, 46.57(2C)。
实施例7
N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3g)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成2-氨基-4-氯-6-吗啉基嘧啶(2g)，得到黄色固体N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3g)2.82g，收率67.5%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.78(s, 1H), 8.80(d, J=7.2Hz, 2H), 7.40(s,1H), 5.96(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.73(t, J=7.1Hz, 4H), 3.54(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：163.91, 156.47, 155.96, 155.30, 153.86, 153.22,151.34, 136.82, 122.97, 111.61, 106.69, 95.51, 66.63(2C), 56.93, 46.63(2C)。
实施例8
N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3h)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-吗啉基吡啶(2a)替换成4-氨基-2-氯-6-吗啉基嘧啶(2h)，得到黄色固体N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3h)2.91g，收率69.7%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：10.00(s, 1H), 8.79(s, 2H), 7.40(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.73(t, J=7.1Hz, 4H), 3.54(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：163.27, 158.28, 157.16, 155.96, 154.46, 153.25, 150.89,136.82, 122.96, 111.78, 106.69, 87.68, 66.63(2C), 56.92, 46.63(2C)。
实施例9
N4-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1a)的制备
在单口烧瓶中加入N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)6mmol，甲醇15mL，搅拌溶解后，加入1mol/L氢氧化钠溶液48mL和二氧化硫脲24mmol，加热至75℃反应40min，冰浴冷却10min，抽滤，用少量冷水洗涤，40℃真空干燥24h，得到黄色固体N4-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1a)1.54g，收率72.8%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.46(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.98(d, J=7.5Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, J=1.5Hz, 1H), 6.24(dd, J=7.3,1.5Hz,1H), 5.05(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.38(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：156.83, 154.82, 154.51, 153.24, 150.26, 147.09,144.12, 136.43, 113.83, 106.32, 105.21, 97.94, 96.81, 66.63(2C), 56.03, 48.31(2C)。
实施例10
N-(4,6-二吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1b)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(4,6-二吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3b)，得到黄色固体N-(4,6-二吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1b)2.03g，收率77.3%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.82(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 5.87(d, J=1.5Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.83(s,3H), 3.78–3.70(m, 8H), 3.63(t, J=6.9Hz, 4H), 3.38(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：160.38, 158.67, 154.88, 154.57, 153.20, 150.17, 144.75,136.74, 112.32, 105.55, 105.16, 91.54, 90.53, 66.64(2C), 66.62(2C), 56.01,48.75(2C), 46.69(2C)。
实施例11
N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1c)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3c)，得到黄色固体N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1c)1.69g，收率79.9%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.46(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.98(d, J=7.5Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, J=1.5Hz, 1H), 6.24(dd, J=7.3,1.5Hz,1H), 5.05(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.38(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：156.83, 154.82, 154.51, 153.24, 150.26, 147.09,144.12, 136.43, 113.82, 106.31, 105.21, 97.95, 96.81, 66.63(2C), 56.03, 48.30(2C)。
实施例12
N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1d)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3d)，得到浅黄色固体N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1d)1.37g，收率64.6%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.14(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.11(d, J=7.5Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.23(d, J=7.5Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 3.84(s,3H), 3.75(t, J=7.0Hz, 4H), 3.63(t, J=7.0Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：161.10, 156.79, 156.04, 154.80, 153.17, 150.26, 144.81, 136.43, 112.65,105.56, 105.21, 94.74, 66.63(2C), 56.03, 46.77(2C)。
实施例13
N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1e)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3e)，得到浅黄色固体N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1e)1.84g，收率69.9%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.31(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.46(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 8H), 3.62(t,J=7.1Hz, 8H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：162.48(2C), 157.78, 154.51, 153.13,150.17, 144.94, 136.74, 111.97, 105.58, 105.16, 76.83, 66.65(2C), 66.63(2C),56.01, 46.64(2C), 46.63(2C)。
实施例14
N-(4-吗啉基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1f)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(4 -吗啉基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3f)，得到黄色固体N-(4-吗啉基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1f)1.57g，收率68.2%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.25(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.59(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.67(t, J=7.0Hz,4H), 3.55(t, J=7.0Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：168.25, 163.15, 158.35,154.73, 153.17, 150.25, 144.92, 136.54, 112.65, 105.58, 105.20, 80.33, 66.63(2C), 56.07, 53.83, 46.54(2C)。
实施例15
N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1g)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3g)，得到黄色固体N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1g)1.54g，收率66.2%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.05(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.73(t, J=7.1Hz, 4H), 3.54(t,J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：163.31, 156.56, 155.59, 154.73, 153.17,150.26, 145.11, 136.43, 112.65, 105.56, 105.20, 95.40, 66.63(2C), 56.05,46.63(2C)。
实施例16
N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1h)的制备
按照实施例9的制备方法，将N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3a)替换成N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3h)，得到黄色固体N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1h)1.75g，收率75.2%；
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：9.60(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.73(t, J=7.1Hz, 4H), 3.54(t,J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)，δ：162.90, 158.19, 156.90, 154.92, 153.24,150.26, 144.83, 136.43, 113.40, 106.18, 105.21, 87.43, 66.63(2C), 56.05,46.63(2C)。

Claims (2)

1.一种含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物，其特征在于具有以下结构式：
Figure 877157DEST_PATH_IMAGE001
其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R为H、Cl、OCH3或4-吗啉基；
含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物(1a～1h)的具体示例如下：
Figure 849924DEST_PATH_IMAGE002
Figure 200134DEST_PATH_IMAGE003
Figure 415083DEST_PATH_IMAGE004
Figure 534349DEST_PATH_IMAGE005
Figure 409508DEST_PATH_IMAGE006
Figure 247014DEST_PATH_IMAGE007
Figure 75DEST_PATH_IMAGE008
Figure 68787DEST_PATH_IMAGE009
。
2.权利要求1所述的含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在单口烧瓶中加入甲醇钠25mmol，甲醇50mL，搅拌溶解后，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈10mmol，加热至50℃反应3h；加入吗啉基杂环芳胺10mmol，加热至回流(油浴75℃)反应10h；冷却至室温后，用冰乙酸调节pH至6，减压蒸馏至干；在残留物中加入乙酸铜2mmol，L-脯氨酸2mmol，碳酸钾20mmol，甲酰胺20mL，加热至150℃反应3h；冷却至室温，倒入饱和碳酸钠溶液200mL，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机层依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物用乙醇重结晶，50℃真空干燥24h，得到N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3h)；
(2)在单口烧瓶中加入N-杂芳基喹唑啉-4-胺6mmol，甲醇15mL，搅拌溶解后，加入1mol/L氢氧化钠溶液48mL和二氧化硫脲24mmol，加热至75℃反应40min，冰浴冷却10min，抽滤，用少量冷水洗涤，40℃真空干燥24h，得到含有吗啉基芳杂环的喹唑啉-4,6-二胺化合物(1a～1h)；
其中，吗啉基杂环芳胺为以下化合物2a～2h中的一种：
Figure 413050DEST_PATH_IMAGE010
Figure 472273DEST_PATH_IMAGE011
Figure 550997DEST_PATH_IMAGE012
Figure 176014DEST_PATH_IMAGE013
Figure 910752DEST_PATH_IMAGE014
Figure 440959DEST_PATH_IMAGE015
Figure 240550DEST_PATH_IMAGE016
Figure 188914DEST_PATH_IMAGE017
；
N-杂芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3h)的具体示例如下：
Figure 343821DEST_PATH_IMAGE018
Figure 174374DEST_PATH_IMAGE019
Figure 571464DEST_PATH_IMAGE020
Figure 374335DEST_PATH_IMAGE021
Figure 434564DEST_PATH_IMAGE022
Figure 955675DEST_PATH_IMAGE023
Figure 893806DEST_PATH_IMAGE024
Figure 613500DEST_PATH_IMAGE025
。
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刘长春，等: ""水介质中合成吗啉基N-杂环芳胺化合物"", 《精细石油化工, 》, vol. 38, no. 01, pages 47 - 51 *

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