CN114831894A - 一种含nmn的氧化敏感纳米粒子及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米粒子技术领域，具体涉及一种含NMN的氧化敏感纳米粒子及其制备方法和用途，本发明以PEG‑PUSe‑PEG为支架，包裹NMN和SOD，可减少由线粒体代谢或NADPH酶催化反应产生的内源性活性氧，也可减少暴露于紫外线或异源化合物产生的外源性活性氧，从而起到双重抗衰老作用，PEG‑PUSe‑PEG不仅充当氧化敏感给药系统支架的作用，也具有清除过氧自由基作用。烷基硒化物与过氧化氢等活性氧作用形成双氧化烷基硒化物，由原来的“胶晶”态转换成“液晶”态，在穿越皮肤屏障的时候，遇到外源性活性氧，变形能力增加，使得疏水性内核的亲水性增强，无法维持胶束形态，NMN、SOD得到释放，穿越角质细胞间隙，进入皮肤深层细胞中，起到局部靶向定位和和很好的NMN的生物利用率的作用。

Description

一种含NMN的氧化敏感纳米粒子及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及纳米粒子技术领域，具体涉及一种含NMN的氧化敏感纳米粒子及其制备方法和用途。
背景技术
抗衰老是人类永恒的话题，关于衰老机制的学说和假设已有数百种，譬如自由基学说、免疫机能退化学说、蛋白质合成差错积累学说等，以及近年来基于分子水平和基因水平提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说、端粒酶学说等。
目前市面上的抗衰老产品多数为食品或中药的提取物组合而成一定程度上具有增强人体机能的作用，但是使用效果并不理想，抗衰老效果有待加强。某些抗衰产品有的为了达到很好的抗衰老效果使用了抗氧化性强的工业成分、短时见效快，但是长时间使用对人体危害极大；有的抗衰产品添加维生素类抗氧化剂，但是这类产品稳定性差。
于是又出现了含烟酰胺单核苷酸的组合物在抗衰老产品的应用，将β-烟酰胺单核苷酸（NMN）应用在美容护肤品中，通过皮肤作用途径对机体不断补充外源性NMN，能有效防止和延缓皮肤衰老过程的发生。由于含烟酰胺单核苷酸的抗衰老产品存在着难以兼顾良好抗衰老效果、对人体无危害等优点，得到广泛应用。如公开号为CN108969396A一种含NMN的凝胶护肤品及其制备方法，制备KGM改性磷脂载NMN透皮醇质体。但是目前含NMN的美容产品不具备氧化敏感型作用，不能准确定位给药。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具备氧化敏感型作用，不能准确定位给药的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子及其制备方法和用途。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，它以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD。
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，它包括以下步骤：
步骤A0：制备烷基硒化物PEG-PUSe-PEG；
步骤A：将0.1-1重量份泊洛沙姆188溶解于10-50重量份乙醇中，加入10-60重量份烷基硒化物PEG-PUSe-PEG、0.1-10重量份烟酰胺单核苷酸NMN、0.01-1重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入1-10重量份丙二醇、0.1-2重量份依克多因和0.1-1重量份防腐剂继续研磨并超声振荡，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压，再经透析除去未包裹的游离的烟酰胺单核苷酸NMN，最后离心弃去上层未包封溶液，将沉淀物抽真空即得一种含NMN的氧化敏感纳米粒子。
优选的，所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG由以下方法制备而得：
步骤（1）二-(1-羟基十二烷基)硒化物的合成，具体为：
（1.1）将0.15g(4.0mmol)硼氢化钠（NaBH4）溶解在2mL去离子水中，然后添加0.16g(2.0mmol)硒（Se）粉末，将其溶解生成氢气，得无色NaHSe溶液；
（1.2）密封烧瓶，在氩气流下将含1.0g(4.0mmol)溴十一烷醇（C11H23BrO）的无水四氢呋喃（THF）溶液10mL注入上述NaHSe溶液，50℃反应12h；
（1.3）将所得溶液用100mL CH2Cl2稀释并用无水Na2SO4干燥，然后将产物通过柱色谱法纯化，得到二-(1-羟基十二烷基)硒化物白色粉末；
步骤（2）PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物的合成，具体为：
（2.1）将二-(1-羟基十二烷基)硒化物0.52g(1.25mmol)溶于5mL无水THF，密封于烧瓶中，然后用氩气对该烧瓶脱气20min；
（2.2）再将0.19mL(1.35mmol) 2,4-甲苯二异氰酸酯（TDI）溶于2mL无水THF中，注入上述烧瓶中，将体系移至50℃的油浴中，在氩气流下，搅拌反应12h；
（2.3）接着将0.16g(0.085mmol)聚乙二醇单甲醚溶解于2mL无水THF中，继续注入烧瓶，在氩气流下再进行反应12h；
（2.4）旋转蒸发除去溶剂，并将固体残余物用去离子水和丙酮洗涤3次，真空干燥，得0.45g PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物白色粉末。
优选的，所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG制备时所采用的无水THF使用CaH2去除水分和氧化性杂质。
优选的，使用CH2Cl2和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。
优选的，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1900。
优选的，步骤A和步骤B的研磨时间为20-40min，超声振荡时间40-80min。
优选的，步骤C中防腐剂为聚六亚甲基胍。
优选的，微孔滤膜为0.2μm水油通用膜；透析时所用透析膜的截留分子量1000，用水透析；离心时速度为12000rpm，时间为20-40min。
本发明考虑到炎性细胞通常在细胞内比健康细胞表现出更多的氧化性气氛，因此开发出具有氧化反应性的药物载体，该载体可以在氧化介质中分解和释放负载的药物。PEG-PUSe-PEG为两亲性聚硒化物嵌段共聚物，在氧化后变为亲水性，因此在遇到活性氧时聚集体将分解。本发明通过PEG-PUSe-PEG构建纳米给药系统支架，稳定包裹NMN、SDO，可以有效保护NMN、SDO，减缓NMN、SDO在体内的释放速度，当在遇到活性氧的时候，PEG-PUSe-PEG能改变胶束形态，释放包裹的内容物NMN、SDO，具有良好的靶向性和很好的NMN的生物利用率，如图1，
上述一种含NMN的氧化敏感纳米粒子应用于美容产品，如面霜、眼霜、面膜、清洁膏、爽身粉、唇膏等，添加量占美容产品总重量的0.1%-10%。
本发明的有益效果：
本发明以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD，采用纳米制剂技术，制备了一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，上述三种原料组成的纳米给药体系，可减少由线粒体代谢或NADPH酶催化反应产生的内源性活性氧，也可减少暴露于紫外线或异源化合物产生的外源性活性氧，从而起到双重抗衰老作用。
本发明使用的烷基硒化物（PEG-PUSe-PEG）不仅充当氧化敏感给药系统支架的作用，也具有清除过氧自由基作用。烷基硒化物与过氧化氢等活性氧作用形成双氧化烷基硒化物，由原来的“胶晶”态转换成“液晶”态，在穿越皮肤屏障的时候，遇到外源性活性氧，变形能力增加，使得疏水性内核的亲水性增强，无法维持胶束形态，纳米给药体系被破坏后内核中的NMN、SOD得到释放，更适合穿越角质细胞间隙，进入皮肤深层细胞中，进一步减少内源性活性氧，起到局部靶向定位和和很好的NMN的生物利用率的作用。
附图说明
图1：PEG-PUSe-PEG氧化过程示意图；
图2：本发明透皮释放度检测图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，它以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD。
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，它包括以下步骤：
步骤A0：制备烷基硒化物PEG-PUSe-PEG；
步骤A：将0.1重量份泊洛沙姆188溶解于10重量份乙醇中，加入10重量份烷基硒化物PEG-PUSe-PEG、0.1重量份烟酰胺单核苷酸NMN、0.01重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，研磨时间为20min，超声振荡时间40min，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入1重量份丙二醇、0.1重量份依克多因和0.1重量份防腐剂聚六亚甲基胍继续研磨并超声振荡，研磨时间为20min，超声振荡时间40min，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压，再经透析除去未包裹的游离的烟酰胺单核苷酸NMN，最后离心弃去上层未包封溶液，将沉淀物抽真空即得一种含NMN的氧化敏感纳米粒子。
微孔滤膜为0.2μm水油通用膜；透析式所用透析膜的截留分子量1000，用水透析；离心时速度为12000rpm，时间为20min。
上述一种含NMN的氧化敏感纳米粒子应用于面霜，添加量占面霜总重量的1%。
实施例2
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，它以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD。
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，它包括以下步骤：
步骤A0：制备烷基硒化物PEG-PUSe-PEG；
步骤A：将0.5重量份泊洛沙姆188溶解于20重量份乙醇中，加入30重量份烷基硒化物PEG-PUSe-PEG、5重量份烟酰胺单核苷酸NMN、0.5重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，研磨时间为30min，超声振荡时间60min，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入5重量份丙二醇、1重量份依克多因和0.5重量份防腐剂聚六亚甲基胍继续研磨并超声振荡，研磨时间为30min，超声振荡时间60min，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压，再经透析除去未包裹的游离的烟酰胺单核苷酸NMN，最后离心弃去上层未包封溶液，将沉淀物抽真空即得一种含NMN的氧化敏感纳米粒子。
微孔滤膜为0.2μm水油通用膜；透析式所用透析膜的截留分子量1000，用水透析；离心时速度为12000rpm，时间为30min。
上述一种含NMN的氧化敏感纳米粒子应用于面膜，添加量占面膜总重量的3%。
实施例3
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，它以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD。
一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，它包括以下步骤：
步骤A0：制备烷基硒化物PEG-PUSe-PEG；
步骤A：将1重量份泊洛沙姆188溶解于50重量份乙醇中，加入60重量份烷基硒化物PEG-PUSe-PEG、10重量份烟酰胺单核苷酸NMN、1重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，研磨时间为40min，超声振荡时间80min，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入10重量份丙二醇、2重量份依克多因和1重量份防腐剂聚六亚甲基胍继续研磨并超声振荡，研磨时间为40min，超声振荡时间80min，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压，再经透析除去未包裹的游离的烟酰胺单核苷酸NMN，最后离心弃去上层未包封溶液，将沉淀物抽真空即得一种含NMN的氧化敏感纳米粒子。
微孔滤膜为0.2μm水油通用膜；透析式所用透析膜的截留分子量1000，用水透析；离心时速度为12000rpm，时间为40min。
上述一种含NMN的氧化敏感纳米粒子应用于眼霜，添加量占眼霜总重量的8%。
实施例4
本发明所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG由以下方法制备而得：
步骤（1）二-(1-羟基十二烷基)硒化物的合成，具体为：
（1.1）将0.15g(4.0mmol)硼氢化钠（NaBH4）溶解在2mL去离子水中，然后添加0.16g(2.0mmol)硒（Se）粉末，将其溶解生成氢气，得无色NaHSe溶液；
（1.2）密封烧瓶，在氩气流下将含1.0g(4.0mmol)溴十一烷醇（C11H23BrO）的无水四氢呋喃（THF）溶液10mL注入上述NaHSe溶液，50℃反应12h；
（1.3）将所得溶液用100mL CH2Cl2稀释并用无水Na2SO4干燥，然后将产物通过柱色谱法纯化，使用CH2Cl2和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂，得到二-(1-羟基十二烷基)硒化物白色粉末；
步骤（2）PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物的合成，具体为：
（2.1）将二-(1-羟基十二烷基)硒化物0.52g(1.25mmol)溶于5mL无水THF，密封于烧瓶中，然后用氩气对该烧瓶脱气20min；
（2.2）再将0.19mL(1.35mmol) 2,4-甲苯二异氰酸酯（TDI）溶于2mL无水THF中，注入上述烧瓶中，将体系移至50℃的油浴中，在氩气流下，搅拌反应12h；
（2.3）接着将0.16g(0.085mmol)聚乙二醇单甲醚溶解于2mL无水THF中，继续注入烧瓶，在氩气流下再进行反应12h；
（2.4）旋转蒸发除去溶剂，并将固体残余物用去离子水和丙酮洗涤3次，真空干燥，得0.45g PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物白色粉末。
所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG制备时所采用的无水THF使用CaH2去除水分和氧化性杂质。
使用CH2Cl2和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。
所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1900。
对比例
一种含NMN的美容粒子，它包括以下步骤：
步骤A：将0.5重量份泊洛沙姆188溶解于20重量份乙醇中，5重量份烟酰胺单核苷酸NMN、0.5重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，研磨时间为30min，超声振荡时间60min，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入5重量份丙二醇、1重量份依克多因和0.5重量份防腐剂聚六亚甲基胍继续研磨并超声振荡，研磨时间为30min，超声振荡时间60min，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压后造粒，即得一种含NMN的美容粒子。
实验部分：
（1）在超声处理下，将1mL 10mg/mL的 PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物的DMF溶液中添加到15mL去离子水，然后用去离子水透析。72h后，通过添加去离子水将溶液的体积增加至20mL，获得浓度为0.5mg/mL的聚集溶液，说明PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物在水中可以自组装成球形聚集体，构建纳米给药系统支架。
（2）透皮释放度检测：采用猪皮进行透皮试验，检测24h皮下NMN释放度（%）。如图2，通过猪皮的透皮试验说明本发明的氧化敏感纳米粒子在穿越皮肤屏障的时候，纳米给药体系被破坏后，内核中的NMN可以得到有效释放，24小时释放度高达30%左右，可以起到局部靶向定位和和很好的NMN的生物利用率的作用，对比例由于没有采用PEG-PUSe-PEG，24小时透皮释放度仅为10%左右。
（3）稳定性考察：-20℃耐寒、40℃耐热实验24h恢复至室温后，无明显变化。
（4）遵照《GB/T 16886.10-2017医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验》，进行皮内反应试验，通过皮内注射凝胶原液，对材料在试验条件下产生刺激反应的潜能作出评价。试验样品最终计分为0分，无红斑、无水肿，表明产品生物相容性良好。
（5）遵照《GB/T 16886.10-2017医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验》进行迟发超敏反应最大剂量试验，样品在豚鼠皮肤未发现致敏反应。
（6）本次测试遵照《GB∕T 16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》进行直接接触试验，无细胞溶解，无细胞增殖下降情况，周围细胞形态均正常，显示无细胞毒性。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种含NMN的氧化敏感纳米粒子，其特征在于：它以烷基硒化物PEG-PUSe-PEG为支架，包裹烟酰胺单核苷酸NMN和超氧化物歧化酶SOD。
2.一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
步骤A0：制备烷基硒化物PEG-PUSe-PEG；
步骤A：将0.1-1重量份泊洛沙姆188溶解于10-50重量份乙醇中，加入10-60重量份烷基硒化物PEG-PUSe-PEG、0.1-10重量份烟酰胺单核苷酸NMN、0.01-1重量份超氧化物歧化酶SOD至研磨并超声振荡，得到均质的混合液；
步骤B：向均质的混合液加入1-10重量份丙二醇、0.1-2重量份依克多因和0.1-1重量份防腐剂继续研磨并超声振荡，得到胶液；
步骤C：将胶液通过微孔滤膜挤压，再经透析除去未包裹的游离的烟酰胺单核苷酸NMN，最后离心弃去上层未包封溶液，将沉淀物抽真空即得一种含NMN的氧化敏感纳米粒子。
3.根据权利要求1所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG由以下方法制备而得：
步骤（1）二-(1-羟基十二烷基)硒化物的合成，具体为：
（1.1）将0.15g(4.0mmol)硼氢化钠（NaBH4）溶解在2mL去离子水中，然后添加0.16g(2.0mmol)硒（Se）粉末，将其溶解生成氢气，得无色NaHSe溶液；
（1.2）密封烧瓶，在氩气流下将含1.0g(4.0mmol)溴十一烷醇（C11H23BrO）的无水四氢呋喃（THF）溶液10mL注入上述NaHSe溶液，50℃反应12h；
（1.3）将所得溶液用100mL CH2Cl2稀释并用无水Na2SO4干燥，然后将产物通过柱色谱法纯化，得到二-(1-羟基十二烷基)硒化物白色粉末；
步骤（2）PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物的合成，具体为：
（2.1）将二-(1-羟基十二烷基)硒化物0.52g(1.25mmol)溶于5mL无水THF，密封于烧瓶中，然后用氩气对该烧瓶脱气20min；
（2.2）再将0.19mL(1.35mmol) 2,4-甲苯二异氰酸酯（TDI）溶于2mL无水THF中，注入上述烧瓶中，将体系移至50℃的油浴中，在氩气流下，搅拌反应12h；
（2.3）接着将0.16g(0.085mmol)聚乙二醇单甲醚溶解于2mL无水THF中，继续注入烧瓶，在氩气流下再进行反应12h；
（2.4）旋转蒸发除去溶剂，并将固体残余物用去离子水和丙酮洗涤3次，真空干燥，得0.45g PEG-PUSe-PEG嵌段共聚物白色粉末。
4.根据权利要求3所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述烷基硒化物PEG-PUSe-PEG制备时所采用的无水THF使用CaH2去除水分和氧化性杂质。
5.根据权利要求3所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：使用CH2Cl2和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。
6.根据权利要求3所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1900。
7.根据权利要求2所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：步骤A和步骤B的研磨时间为20-40min，超声振荡时间40-80min。
8.根据权利要求2所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：步骤C中防腐剂为聚六亚甲基胍。
9.根据权利要求2所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子的制备方法，其特征在于：微孔滤膜为0.2μm水油通用膜；透析时所用透析膜的截留分子量1000；离心时速度为12000rpm，时间为20-40min。
10.将权利要求1-9任一项所述的一种含NMN的氧化敏感纳米粒子应用于美容产品。
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