CN114805855A - 一种带可控电荷的生物活性水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种带可控电荷的生物活性水凝胶及其制备方法和应用,属于组织工程与再生医学技术领域。所述生物活性水凝胶通过低聚乙二醇延胡索酸酯和甲基丙烯酸钠经光催化交联制得。本发明通过负电荷形成试剂甲基丙烯酸钠,对低聚乙二醇延胡索酸酯发生聚合生成带电荷可控生物活性水凝胶,通过调节甲基丙烯酸钠的浓度来控制其负载的电荷量,从而调节组织细胞外基质的pH值相适应。并且还能调控组织细胞外基质的离子水平及渗透压,使本发明的生物活性水凝胶可以模拟不同组织所需要的微环境。
Description
技术领域
本发明涉及组织工程与再生医学技术领域,具体涉及一种带可控电荷的生物活性水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
椎间盘退变是临床常见的退行性疾病,严重影响患者正常生活与工作,并给家庭、社会带来沉重经济负担。传统的保守治疗和手术治疗仅能缓解症状,但效果并不尽人意。相反,越来越多的临床资料证明椎间盘退变外科手术治疗,可加速本节段或邻近椎间盘退变的发展。因此,针对椎间盘退变的原位生物修复成为临床医生和研究人员追求的理想目标。其中,采用多种手段联合的组织工程学——即椎间盘组织工程,被认为是目前治疗椎间盘退变最有前途、最具潜能的策略。
椎间盘组织内缺乏脉管系统,自身修复能力极差;同时,退变椎间盘细胞外基质具有低氧、低pH值(pH=5.5~6.5)、高离子浓度以及高渗透压等特有微环境。目前常用的椎间盘组织工程支架材料如海藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、纤维蛋白、胶原衍生物等,普遍存在生物活性低、不能为种子细胞提供良好生存微环境的缺陷,所以限制了细胞的豁附、增殖及分化。此外,其降解物某些还具有毒性或易于产生免疫反应等,也进一步限制了在椎间盘组织工程中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种带可控电荷的生物活性水凝胶及其制备方法和应用,以解决现有组织工程仿生材料存在的诸多不足的问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:
本发明提供了一种带可控电荷的生物活性水凝胶,所述生物活性水凝胶通过低聚乙二醇延胡索酸酯和甲基丙烯酸钠经光催化交联制得。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述甲基丙烯酸钠加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~35wt%。优选地,甲基丙烯酸钠加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~25wt%。更优选的,甲基丙烯酸钠加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~15wt%。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述低聚乙二醇延胡索酸酯中采用的聚乙二醇的分子量为2000-8000Da。优选得,所述低聚乙二醇延胡索酸酯中采用的聚乙二醇的分子量为2000Da、4000Da、6000Da、8000Da。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述生物活性水凝胶还包括光聚合单体和光引发剂,所述光聚合单体加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~15wt%;优选地,所述光聚合单体加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的8~12wt%。所述光引发剂加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的0.1~0.5wt%;优选地,所述光引发剂加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的0.2~0.4wt%。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述光聚合单体包括:N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇和丙烯酰胺中的一种或多种。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述光引发剂包括:苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、二苯甲酮和4-对甲苯巯基二苯甲酮中的一种或几种。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述低聚乙二醇延胡索酸酯的制备包括以下步骤:
将经脱水处理后的聚乙二醇,在惰性气体氛围下,在无水二氯甲烷溶剂中溶解,得到聚乙二醇溶液;
将富马酰氯在冰浴中溶解在无水二氯甲烷溶剂中,得到富马酰氯溶液;
将碱性催化剂溶解在无水二氯甲烷溶剂中,得到碱性催化剂溶液;
向冰浴中的聚乙二醇溶液中同时滴注碱性催化剂溶液和富马酰氯溶液,再在室温继续搅拌反应40~55h,对得到的产物提纯;
其中,聚乙二醇、富马酰氯和碱性催化剂的摩尔比为1:0.9:1.8。
进一步地,在所述的带可控电荷的生物活性水凝胶中,所述碱性催化剂溶液和所述富马酰氯溶液同时滴注的速率为8~12ml/h,滴注的反应时间为2.5~3.5h。
在本发明中,碱性催化剂包括:三乙胺或碳酸钾。
本发明还提供一种上述的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
将所述低聚乙二醇延胡索酸酯、所述甲基丙烯酸钠、所述光聚合单体和所述光引发剂避光搅拌混匀后,经光照聚合生成所述的仿生型可降解水凝胶。
本发明还提供上述的带电荷的带可控电荷的生物活性水凝胶在制备组织工程仿生材料上的应用。
低聚乙二醇延胡索酸酯(OPF)是一种水溶性大单体,由聚乙二醇和延胡索酸酯交替组成,具有很好的亲水性,是具有良好生物相容性与可生物降解能力的新型生物材料,能够携带多种不同的细胞与生长因子,是一种优良的可注射性载体。甲基丙烯酸钠(SMA)作为负电荷形成试剂。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明通过负电荷形成试剂甲基丙烯酸钠,对低聚乙二醇延胡索酸酯发生聚合生成带电荷可控生物活性水凝胶,通过调节甲基丙烯酸钠的浓度来控制其负载的电荷量,从而调节组织细胞外基质的pH值相适应。并且还能调控组织细胞外基质的离子水平及渗透压,使本发明的生物活性水凝胶可以模拟不同组织所需要的微环境。基于负载电荷量的可调控性,本发明的生物活性水凝胶更易于结合组织工程种子细胞、能负载更多的生长因子及负药载体等,有效解决了现有组织工程的支架材料生物相容性不佳不能为种子细胞提供良好生存微环境的问题。
2、本发明采用的聚乙二醇为生物相容性好的高分子化合物,合成低聚乙二醇延胡索酸酯后提供的基团可进一步改性,在接枝甲基丙烯酸钠后,由于电荷间的排斥作用,生成的水凝胶内网状结构变得更加疏松更有利于负载,离子环境更易于细胞的生长。
3、本发明通过光催化交联将甲基丙烯酸钠接枝在低聚乙二醇延胡索酸酯上,整个成胶时间短,且成型的方式不受限制。
4、本发明的带电荷的仿生型可降解水凝胶,其制备工艺简单,制备周期较短,工艺条件要求低,原料容易获得,生产成本低。
5、本发明采用的聚乙二醇的分子量在2000-8000Da,该范围分子量的聚乙二醇链端基团相对多,利于接枝小分子甲基丙烯酸钠,当超过8000Da分子量,聚乙二醇链端基团少,能有接枝成功的甲基丙烯酸钠就变少,影响生物活性水凝胶的整体性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例5的生物活性水凝胶的红外光谱图;
图2为本发明实施例6的生物活性水凝胶的红外光谱图;
图3为本发明实施例7的生物活性水凝胶的红外光谱图;
图4为本发明实施例8的生物活性水凝胶的红外光谱图;
图5为本发明实施例5的生物活性水凝胶的力学性能图;
图6为本发明实施例6的生物活性水凝胶的力学性能图;
图7为本发明实施例7的生物活性水凝胶的力学性能图;
图8为本发明实施例8的生物活性水凝胶的力学性能图;
图9为本发明对比例的生物活性水凝胶的力学性能图;
图10为本发明试验例2的生物活性水凝胶的溶胀率;
图11为本发明试验例3的生物活性水凝胶的50倍、100倍、200倍的扫描电镜图;
图12为本发明试验例4的生物活性水凝胶的2D培养细胞live/died染色图;
图13为本发明试验例4的采用生物活性水凝胶进行的细胞增值毒性试验结果。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是,在本发明的下面实施例中,三乙胺可以替换成碳酸钾。
实施例1:
本实施例的低聚乙二醇延胡索酸酯的制备方法包括以下步骤:
(1)分子量为2000Da聚乙二醇50g置入烧瓶,加入甲苯200ml,200℃加热搅拌,制备脱水聚乙二醇,再真空抽滤去除甲苯。
(2)上述烧瓶中加入300ml无水二氯甲烷,烧瓶内充满氮气,与脱水后的聚乙二醇溶解混匀后,冲入氮气搅拌。
(3)在冰浴下,将无水富马酸氯(1mol聚乙二醇/0.9mol富马酰氯)与30毫升无水二氯甲烷混合。
(4)将三乙胺(11mol富马酸氯/21mol三乙胺)与30毫升无水二氯甲烷混合中。
(5)清除步骤(2)中烧瓶中的氮气后,对聚乙二醇溶液的快速搅拌后,放入冰浴中冷却。
(6)向步骤(5)中的聚乙二醇溶液中开始同时缓慢滴注三乙胺与富马酰氯,两者滴定速率控制为10ml/h。
(7)持续缓慢滴定富马酰氯和三乙胺3小时,滴定速率为10ml/h。
(8)将步骤(7)中得到的齐聚物溶液使用旋转蒸发器和热水浴(30℃),在减压(500Mbar)下旋转蒸发,从齐聚物溶液中除去二氯甲烷,继续旋转蒸发,直到旋蒸结束。
(9)在齐聚物溶液中加入乙酸乙酯(700毫升),乙酸乙酯作为溶剂溶解萃取低聚乙二醇延胡索酸酯,析出反应后产生的富马酸盐。继续搅拌,并用加热罩将溶液加热到40℃,溶液达到40℃后,继续加热30分钟,使产物完全溶解,使富马酸盐析出。
(10)对萃取出的低聚乙二醇延胡索酸酯进行过滤,收集过滤器中的盐和烧瓶中的脱盐产物。
(11)将烧瓶放在冰浴中,让低聚乙二醇延胡索酸酯产品结晶2小时,真空过滤得到结晶物,依次用乙酸乙酯、乙醚、乙醚洗涤后,风干后得到低聚乙二醇延胡索酸酯粉末。
实施例2
本实施例的低聚乙二醇延胡索酸酯的制备方法与实施例1一致,区别在于采用的聚乙二醇的分子量为4000Da。
实施例3
本实施例的低聚乙二醇延胡索酸酯的制备方法与实施例1一致,区别在于采用的聚乙二醇的分子量为6000Da。
实施例4
本实施例的低聚乙二醇延胡索酸酯的制备方法与实施例1一致,区别在于采用的聚乙二醇的分子量为8000Da。
实施例5
本实施例的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)称取2g上述实施例1制备的低聚乙二醇延胡索酸酯粉末,分别称量不同含量甲基丙烯酸钠0.1g、0.3g、0.5g,乙烯基吡咯烷酮1ml,苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)光引发剂0.002g,置于50ml烧杯避光搅拌混匀30min。
(2)取适量溶液置于模具,405nm紫外光照射20s后成胶,得到带可控电荷的生物活性水凝胶。
实施例6
本实施例的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)称取2g上述实施例2制备的低聚乙二醇延胡索酸酯粉末,分别称量不同含量甲基丙烯酸钠0.1g、0.3g、0.5g,乙烯基吡咯烷酮2ml,苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)光引发剂0.005g,置于50ml烧杯避光搅拌混匀30min。
(2)取适量溶液置于模具,405nm紫外光照射20s后成胶,得到带可控电荷的生物活性水凝胶。
实施例7
本实施例的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)称取2g上述实施例3制备的低聚乙二醇延胡索酸酯粉末,分别称量不同含量甲基丙烯酸钠0.1g、0.3g、0.5g,乙烯基吡咯烷酮2ml,苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)光引发剂0.005g,置于50ml烧杯避光搅拌混匀30min。
(2)取适量溶液置于模具,405nm紫外光照射20s后成胶,得到带可控电荷的生物活性水凝胶。
实施例8
本实施例的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)称取2g上述实施例4制备的低聚乙二醇延胡索酸酯粉末,分别称量不同含量甲基丙烯酸钠0.1g、0.3g、0.5g,乙烯基吡咯烷酮3ml,苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)光引发剂0.01g,置于50ml烧杯避光搅拌混匀30min。
(2)取适量溶液置于模具,405nm紫外光照射20s后成胶,得到带可控电荷的生物活性水凝胶。
实施例5、6、7、8的带可控电荷的生物活性水凝胶的红外光谱分别对应图1、2、3、4。从这些红外红谱中可以看出:在1600-1700cm-1波段有碳碳双键特征峰,表明合成物均有碳碳双键存在;在1720cm-1附近区域以及1300-1500cm-1区域有酯键的特征峰,表明合成物均有酯键存在。红外光谱结果表明该水凝胶合成成功并带有特征基团。
对比例
本对比例的生物活性水凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)采用分子量为10000Da聚乙二醇按照实施例1中制备低聚乙二醇延胡索酸酯的制备方法制得低聚乙二醇延胡索酸酯粉末;
(1)称取2g上述制备的低聚乙二醇延胡索酸酯粉末,分别称量不同含量甲基丙烯酸钠0.1g、0.3g、0.5g,乙烯基吡咯烷酮2ml,苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)光引发剂0.005g,置于50ml烧杯避光搅拌混匀30min。
(2)取适量溶液置于模具,405nm紫外光照射20s后成胶,得到带可控电荷的生物活性水凝胶。
试验例1
对实施例5-8以及对比例制得的生物活性水凝胶进行力学性能测试,将2000Da、4000Da、6000Da、8000Da、10000Da的OPF原料与不同浓度比例的SMA(1%、3%、5%)接枝水凝胶置于模具中,制成直径10mm,高度5mm的圆柱体,光交联成胶。将各组水凝胶置于常温弹性模量测试仪,测试其机械性能。其结果如图5-9所示。
从图5-8中可以看出,不同分子量OPF接枝SMA比例越高,压缩模量越低,但是可压缩的极限均有所提高,可调控并适用于不同组织的微环境情况。
对比图9和图5-8可以看出,当超过8000Da分子量,聚乙二醇链端基团少,能有接枝成功的甲基丙烯酸钠就变少,影响生物活性水凝胶的整体性能。10000Da水凝胶弹性模量强度高,然而脆性较大,不能满足一般组织的机械运动强度。
试验例2
将4000Da的OPF原料与不同浓度比例的SMA(0%、1%、3%、5%)接枝的水凝胶进行溶胀性测试,其结果如图10所示。
从图中可以看出,水凝胶的溶胀率随着时间先快速增大后缓慢增加,并且水凝胶的溶胀率随着加入的SMA的浓度比例增加而增加,接枝SMA改变了水凝胶的溶胀率其疏松结构发生了变化,不同的溶胀率可适应不同种类细胞在水凝胶中3D培养的增殖与分化过程。
试验例3
对4000Da的OPF原料与5%SMA接枝的水凝胶进行扫描电子显微镜(SEM)拍摄,如图11所示,从左至右分别是50倍、100倍、200倍的扫描电镜图。
从图中可以看出,水凝胶的网状结构变得松散疏松,有利于细胞在3D培养中的粘附和增殖分化。
试验例4
对实施例1制得的带可控电荷的生物活性水凝胶进行细胞染色,Calcein-AM是一种对活细胞进行荧光标记的细胞染色剂,发绿色荧光(Ex=490nm,Em=515nm)。碘化丙啶(Propidiumiodide,PI)不能穿过活细胞的细胞膜,仅能穿过死细胞膜的无序区域而到达细胞核。对髓核细胞在水凝胶表面进行2D培养。染色结果如图12所示。
从图12中可以看出,细胞在新型水凝胶上进行2D培养存活率仍然保持较高的水平,不影响细胞的生长发育。
试验例5
对实施例1制得的带可控电荷的生物活性水凝胶进行CCK8细胞毒性实验,该试剂中含有WST-8【化学名:2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐】,它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan dye)。生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。因此可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析。将4000Da水凝胶20ul水凝胶置于96孔细胞培养板中光交联成胶,分为5组,control组,0%SMA组,1%SMA组,3%SMA组,5%SMA组。大鼠髓核细胞3000个/孔,进行毒性试验。结果如图13所示,水凝胶不影响细胞增殖,对细胞无明显毒性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述生物活性水凝胶通过低聚乙二醇延胡索酸酯和甲基丙烯酸钠经光催化交联制得。
2.根据权利要求1所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述甲基丙烯酸钠加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~35wt%。
3.根据权利要求1所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述低聚乙二醇延胡索酸酯中采用的聚乙二醇的分子量为2000-8000Da。
4.根据权利要求1-3任一项所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述生物活性水凝胶还包括光聚合单体和光引发剂,所述光聚合单体加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的5~15wt%;所述光引发剂加入的质量为所述低聚乙二醇延胡索酸酯的0.1~0.5wt%。
5.根据权利要求4所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述光聚合单体包括:N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇和丙烯酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述光引发剂包括:苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、二苯甲酮和4-对甲苯巯基二苯甲酮中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述低聚乙二醇延胡索酸酯的制备包括以下步骤:
将经脱水处理后的聚乙二醇,在惰性气体氛围下,在无水二氯甲烷溶剂中溶解,得到聚乙二醇溶液;
将富马酰氯在冰浴中溶解在无水二氯甲烷溶剂中,得到富马酰氯溶液;
将碱性催化剂溶解在无水二氯甲烷溶剂中,得到碱性催化剂溶液;
向冰浴中的聚乙二醇溶液中同时滴注碱性催化剂溶液和富马酰氯溶液,再在室温继续搅拌反应40~55h后,对得到的产物提纯;
其中,聚乙二醇、富马酰氯和碱性催化剂的摩尔比为1:0.9:1.8。
8.根据权利要求7所述的带可控电荷的生物活性水凝胶,其特征在于,所述碱性催化剂溶液和所述富马酰氯溶液同时滴注的速率为8~12ml/h,滴注时间为2.5~3.5h。
9.一种如权利要求4-8任一项所述的带可控电荷的生物活性水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将所述低聚乙二醇延胡索酸酯、所述甲基丙烯酸钠、所述光聚合单体和所述光引发剂避光搅拌混匀后,经光照聚合生成所述的生物活性水凝胶。
10.一种如权利要求1-8任一项所述的带电荷的生物活性水凝胶在制备组织工程仿生材料上的应用。
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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DADSETAN M,LIU Z,PUMBERGER M,ET AL.: "《A stimuli-responsivehydrogel for doxorubicin delivery》", 《BIOMATERIALS》 * |
蔡伟杰等: "水凝胶敷料治疗慢性创面研究进展", 《国际骨科学杂志》 * |
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