CN114798023A - 一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用 - Google Patents

一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用；该微流控芯片平台包括多种可插拔的芯片模块、带有紧固装置的密封板和带有出口流量调节旋钮的多孔规格微流控底板；其中芯片模块根据通道数和连通性进行分类，提供细胞培养的环境和结构；微流控底板可承载芯片模块，有多套独立进出液流道和储液腔室，与芯片模块连通；出口流量调节旋钮装配于微流控底板上，可调节微流控底板出口开度；该模块化微流控芯片平台可用于类器官培养、疾病模型建设与药敏测试等需求；实现统一标准的高通量培养，并通过可插拔式设计灵活调整培养方案；具备标准化、模块化、兼容性强等优点，可实现多级培养和流程化编辑操作；极大地降低了成本，提升了工作效率。

Description

一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用
技术领域
本发明属于微流控芯片领域，具体涉及一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用。
背景技术
微流控指的是使用微管道处理或操纵微小流体的系统所涉及的科学和技术，由于其在尺度上与人体组织仿生结构具有良好的适配性，因此被发展作为肿瘤学、药敏测试等领域研究的重要平台。基于微流控技术，结合细胞生物学、流体力学、自动控制理论等，在体外构建包含多类型细胞、三维组织架构、机械应力和间隙流等复杂因素的微环境，实现研究对象细胞、基质细胞等在芯片中的培养，被称为微流控芯片。
目前大多数微流控芯片专为某种场景特制，没有统一的接口，这类微流控芯片使用场景单一，外形不规则，与传统实验设备兼容性较差；不具备模块化设计，无法形成集群和批量化、标准化、规模化的使用；可扩展性较弱，无法实现多级培养和可调整的流量分配策略。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提出一种模块化微流控芯片平台、工作方法及应用，为微流控芯片提供标准化、模块化、可编辑、大规模、高通量、高自由度的实现方案。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种模块化微流控芯片平台，包括微流控底板3，置于微流控底板3芯片装配格内的芯片模块1，固定在微流控底板3顶部用于密封芯片模块1的密封板2；
所述微流控底板3包括芯片装配格301、底板进液分流流道302、底板出液流道303、储液腔室304、进液接口305、调节旋钮306和底板连通流道307；所述微流控底板3为网格状框架，正交排布多个芯片装配格301，每个芯片装配格301底部有四个接口，用于连通三套独立的底板进液分流流道302和一套底板出液流道303，插入芯片模块1时分别与流道接口106相接；三套底板进液分流流道302各自拥有储液腔室304，位于侧壁面内，储液腔室304顶端有进液接口305进行加液或外接流量驱动装置，储液腔室304液位高于芯片模块1，无外接流量驱动装置时实现重力驱动；底板出液流道303出口位置插入一根调节旋钮306，通过旋转调节旋钮306调整出口位置的开度进而调整流量；
所述芯片模块1根据通道数和连通性进行分类，分为单通道独立芯片模块1-1、单通道交流芯片模块1-2、三通道独立芯片模块1-3和三通道交流芯片模块1-4；所述芯片模块1包括所述三种模块中一种或多种；
所述三通道交流芯片模块1-4包括培养腔101，半透膜支架102、连通流道103、进液流道104、出液流道105和流道接口106，用于实现多层培养和相邻三通道交流芯片模块物质交换；其培养腔101位于三通道交流芯片模块正中，开口向上，腔体自下而上分为两层，用以进行组织分层培养，下层腔体用以培养下层组织，上层腔体用以培养上层组织，两层间通过可拆卸的半透膜支架102进行分隔，半透膜支架102用以承载半透膜和胶状培养基；连通流道103分布于培养腔101下层腔体的正交方向，从培养腔101连通三通道交流芯片模块外壁面，当其中一个三通道交流芯片模块插入微流控底板3时，连通流道103通过底板连通流道307与相邻三通道交流芯片模块进行物质交流；进液流道104和出液流道105位于三通道交流芯片模块1-4对角线四角，其中三个顶角位置为进液流道104，一个顶角位置为出液流道105，进液流道104和出液流道105一端连通培养腔101，另一端连通流道接口106，用以将微流控底板3中底板进液分流流道302的液体通过进液流道104流入培养腔1，并从出液流道105流出，回到底板出液流道303，最终排出；三通道交流芯片模块1-4中一条进液流道104和出液流道105对角布置于下层腔体顶端，另两条进液流道104布置于上层腔体与下层腔体不同的两个对角；流道接口106位于三通道交流芯片模块1-4底部四角方向，装配时插入芯片装配格301底部相匹配的接口，受到压力实现密封；
所述三通道独立芯片模块1-3相比三通道交流芯片模块1-4缺少连通流道103，主要进行独立培养，防止相邻模块进行物质交流；其它结构与三通道交流芯片模块1-4相同；
所述单通道交流芯片模块1-2相比三通道交流芯片模块1-4缺少两条上层圆形腔体的进液流道104，主要进行一种培养液的组织培养，用以和多种培养液进行对比；其它结构与三通道交流芯片模块1-4相同；
所述单通道独立芯片模块1-1相比三通道交流芯片模块1-4缺少连通流道103和两条上层圆形腔体的进液流道104，主要进行一种培养液且无相邻物质交流情况的组织培养，用以和多种培养液有相邻物质交流情况进行对比。
优选的，所述密封板2包括盖板201和紧固螺栓202，盖板201由透明高分子材料制成，内侧粘贴薄层透明橡胶，通过紧固螺栓202与微流控底板3固定。
优选的，所述微流控底板3为网格状框架，根据排布分为6孔、12孔、24孔、48孔或96孔，即包括6个、12个、24个、48个或96个芯片装配格301，用以和现存标准仪器进行兼容。
优选的，所述微流控底板3中三套底板进液分流流道302和一套底板出液流道303分别连接每个芯片装配格301底部四角的四个接口，且在每个芯片装配格301四角的相对位置固定，并与配套储液腔室304相对位置相同；对于第一套底板进液分流流道302接口位于每个芯片装配格301底部的左上角，则其配套储液腔室304位于微流控底板3左上角，底板出液流道303位于右下角则调节旋钮306和出口位于微流控底板3右下角，该设计用以分辨流道和配套储液腔室304并方便流道布置。
优选的，所述微流控底板3中三套底板进液分流流道302和一套底板出液流道303布置时采用分层并联布置，每套流道通过布置在微流控底板3不同水平高度防止相互干涉，每套流道自芯片装配格301底部竖直向上到达各自水平高度，而后水平排布流向并汇聚于各自储液腔室304或出液流道105，流道排布过程中通过控制每条流道拐角和长度控制流体自储液腔室304流至每个芯片装配格301时的沿程阻力进而控制流量。
优选的，所述模块化微流控芯片平台根据需求选择不同孔数的微流控底板3并布置不同数量、不同类型的芯片模块1以满足多种实验数量、连通性需求和进出液分流、分配需求。
优选的，所述培养腔101的下层腔体为纺锤状腔体，上层腔体为圆形腔体；所述培养腔101的流道接口106形状为下窄上宽的圆形凸台。
优选的，所述调节旋钮306底部整体半径与底板出液流道303一致，能够完全阻挡液体流出，局部尺寸小于底板出液流道303，部分阻挡液体流出。
所述的一种模块化微流控芯片平台的工作方法，根据需求选择符合要求的通道数和连通性的芯片模块排布于微流控底板3的芯片装配格301内，通过芯片装配格301底部的接口分别与芯片模块1的流道接口106相接；所述连通流道103和底板连通流道307位于同一水平高度，连接后各流道能够互相流通进行物质交换；流体通过储液腔室304或外接流量驱动装置进入底板进液分流流道302，通过底板进液分流流道302进行分流流入进液流道104，而后流入培养腔101，下层腔体的进液流道104主要用以培养下层组织，上层腔体流道选择性作为上层组织培养液或药物实现药敏测试，上下层间通过半透膜支架2承载半透膜进行分隔，同时培养腔101内流体通过出液流道105流入底板出液流道303并通过调节旋钮305控制流量流出微流控底板3，实现培养腔101内的液体更新。
所述的一种模块化微流控芯片平台的应用，所述模块化微流控芯片平台用于类器官培养、药敏观察、类器官的体外发育、疾病模型建设与药敏测试需求；能够实现统一标准的高通量培养，并通过可插拔式设计灵活调整培养方案，满足一种细胞培养或多种细胞共培养的要求；满足悬浮式、液滴式多种培养方式，并实现多级培养和流程化编辑培养方案。
和现有技术相比较，本发明具备如下优点：
1)本发明采用模块化结构，使用时同时具备更大的通量和规模，并可根据多种连通性实现多级、分区培养，可满足悬浮式、液滴式等多种培养方式，极大的提高了工作效率，扩展了自由度。
2)本发明提供了多种流道模块，提供了可编辑分流方案，以更改模块排布实现分流方案变更，极大地提高了设备的可重复性，节约了成本，提高了工作效率。
3)本发明采用标准化设计，与现有实验仪器兼容性好，具备更强的规模效应，节约了成本。
4)本发明提供了一种标准化平台，具备强大的后续扩展潜力。
附图说明
图1为本发明模块化微流控芯片平台整体爆炸图；
图2a为三通道交流芯片模块主视图；
图2b为三通道交流芯片模块侧视图；
图2c为三通道交流芯片模块半透膜支架整体视图；
图2d为三通道交流芯片模块上层圆形培养腔截面视图；
图2e为三通道交流芯片模块下层纺锤形培养腔截面视图；
图3为单通道独立芯片模块主视图；
图4为单通道交流芯片模块主视图；
图5为三通道独立芯片模块主视图；
图6a为24孔微流控底板主视图；
图6b为24孔微流控底板调节旋钮主视图；
图6c为24孔微流控底板壁面与上层流道截面图；
图6d为24孔微流控底板壁面与下层流道截面图；
图6e为24孔微流控底板阶梯截面图；
图7为6孔微流控底板细节和截面视图；
图8为12孔微流控底板细节和截面视图；
图9为48孔微流控底板细节和截面视图；
图10为96孔微流控底板细节和截面视图；
图11为24孔微流控芯片平台实施例示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，本发明一种模块化微流控芯片平台包括四种芯片模块1，密封板2和微流控底板3；
如图2、图3、图4和图5所示，芯片模块根据通道数和连通性进行分类，包括单通道独立芯片模块1-1、单通道交流芯片模块1-2、三通道独立芯片模块1-3和三通道交流芯片模块1-4；如图2a、图2b、图2c、图2d、图2e所示，三通道交流芯片模块1-4包括培养腔101，半透膜支架102，连通流道103，进液流道104，出液流道105和流道接口106；其中培养腔101位于模块正中，开口位于顶部，腔体自下而上分为纺锤状的下层腔体和圆形的上层腔体；半透膜支架102与三通道芯片模块配合使用，位于上下层腔体之间，用以承载半透膜和胶状培养基；四条连通流道103位于培养腔101下层腔体的正交方向，可通过底板连通流道306与相邻模块进行物质交流；进液流道104和出液流道105位于三通道交流芯片模块1-4对角线四角，其中三个顶角位置为进液流道104，一个顶角位置为出液流道105，进液流道104和出液流道105一端连通培养腔101，另一端连通流道接口106，用以将微流控底板3中底板进液分流流道302的液体通过进液流道104流入培养腔1，并从出液流道105流出，回到底板出液流道303，最终排出；三通道交流芯片模块1-4中一条进液流道104和出液流道105对角布置于下层腔体顶端，另两条进液流道104布置于上层腔体与下层腔体不同的两个对角；流道接口106位于三通道交流芯片模块1-4底部四角方向，装配时插入芯片装配格301底部相匹配的接口，受到压力实现密封。
所述密封板2包括盖板201和紧固螺栓202，盖板201由透明高分子材料制成，内侧粘贴薄层透明橡胶，通过紧固螺栓202与微流控底板3固定。
如图3所示，所述单通道独立芯片模块1-1相比三通道交流芯片模块1-4缺少连通流道103和两条上层圆形腔体的进液流道104，主要进行一种培养液且无相邻物质交流情况的组织培养，用以和多种培养液有相邻物质交流情况进行对比。
如图4所示，所述单通道交流芯片模块1-2相比三通道交流芯片模块1-4缺少两条上层圆形腔体的进液流道104，主要进行一种培养液的组织培养，用以和多种培养液进行对比；其它结构与三通道交流芯片模块1-4相同。
如图5所示，所述三通道独立芯片模块1-3相比三通道交流芯片模块1-4缺少连通流道103，主要进行独立培养，防止相邻模块进行物质交流；其它结构与三通道交流芯片模块1-4相同。
如图6、图7、图8、图9和图10所示，微流控底板3包括芯片装配格301，底板进液分流流道302，底板出液流道303，储液腔室304，进液接口305，调节旋钮306和底板连通流道307；微流控底板3为网格状框架，正交排布多个芯片装配格301，根据排布分为6孔、12孔、24孔、48孔和96孔，用以和现存标准仪器进行兼容；芯片装配格301下端分层排布有三套独立的底板进液分流流道302和一套底板出液流道303，通过芯片装配格301底部的接口分别与芯片模块1的流道接口106相接；三套底板进液分流流道302各自拥有储液腔室304，位于侧壁面内，储液腔室顶端有进液接口305可进行加液或外接流量驱动装置；底板出液流道303出口位置插入一根调节旋钮306，调节旋钮306底部整体半径与底板出液流道303一致，能够完全阻挡液体流出，局部尺寸小于底板出液流道303，可通过旋转调整出口位置的开度进而调整流量。
如图11所示，实施例使用24孔微流控底板，分别布置六块单通道独立芯片模块1-1作为对照组一，六块单通道交流芯片模块1-2作为对照组二，六块三通道独立芯片模块1-3作为对照组三和六块三通道交流芯片模块1-4作为对照组四同时进行肿瘤类器官培养和药敏检测。
实施例操作流程为：首先将进行过标本预处理的肿瘤组织使用灭菌的手术器械，仔细剪切，使其成为3-5mm小块，经过清洗、离心后与培养液和生物胶均匀混合，放置于所有芯片模块的培养腔101下层；采用类似方法准备六份混合有细菌的生物胶置于半透膜，并放置在六块三通道独立芯片模块1-3的半透膜支架102上；准备六份混合有淋巴细胞的生物胶置于半透膜，并放置在六块三通道交流芯片模块1-4的半透膜支架102上；
将二十四块芯片模块放置于24孔微流控底板的芯片装配格301中，将三个进液接口305分别连接蠕动泵，向下层的底板进液分流流道302加入适量营养液，使其浸没组织，向六块单通道交流芯片模块1-2加入细菌，其余模块不做该处理，盖上密封板2并拧紧紧固螺栓202，调节蠕动泵的流量和调节旋钮306，使营养液循环维持在合适流量并进行一段时间培养，观察并记录生长情况；
向上层的一个进液接口305加入药物A，药物A可刺激淋巴组织分泌细胞因子，作用于肿瘤生长，调节流量和注入总量并进行一段时间培养，观察并记录生长情况；
向上层的另一个进液接口305加入药物B，药物B可作用于肿瘤类器官，调节流量和注入总量并进行一段时间培养，观察并记录生长情况；
该实施例通过24孔平台进行了同时进行了四组对照试验，实验情况如下表：
对照实验 对照组一 对照组二 对照组三 对照组四
是否连通 否 是 否 是
共培养 无 细菌(散) 细菌(胶) 淋巴细胞
培养液 √ √ √ √
药物A × × √ √
药物B × × √ √
对照组一为无外界刺激的肿瘤类器官培养；对照组二为加入散装细菌作用的肿瘤类器官培养，使用了单通道交流模块1-2减少细菌生长分布不均匀性产生的影响；对照组三加入了生物胶细菌的作用和药物B的作用，采用了三通道独立芯片模块1-3进行双层培养；对照组四加入了淋巴细胞受到药物A刺激后产生的物质的作用和药物B的作用，采用了三通道交流芯片模块1-4培养淋巴细胞并通过交流减少淋巴细胞释放物质不均匀产生的影响。
该实施例仅展示了一种实验情况，根据需求可选择更多孔进行更加复杂或者更大通量的实验。

Claims (10)

1.一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：包括微流控底板(3)，置于微流控底板(3)芯片装配格内的芯片模块(1)，固定在微流控底板(3)顶部用于密封芯片模块(1)的密封板(2)；
所述微流控底板(3)包括芯片装配格(301)、底板进液分流流道(302)、底板出液流道(303)、储液腔室(304)、进液接口(305)、调节旋钮(306)和底板连通流道(307)；所述微流控底板(3)为网格状框架，正交排布多个芯片装配格(301)，每个芯片装配格(301)底部有四个接口，用于连通三套独立的底板进液分流流道(302)和一套底板出液流道(303)，插入芯片模块(1)时分别与流道接口(106)相接；三套底板进液分流流道(302)各自拥有储液腔室(304)，位于侧壁面内，储液腔室(304)顶端有进液接口(305)进行加液或外接流量驱动装置，储液腔室(304)液位高于芯片模块(1)，无外接流量驱动装置时实现重力驱动；底板出液流道(303)出口位置插入一根调节旋钮(306)，通过旋转调节旋钮(306)调整出口位置的开度进而调整流量；
所述芯片模块(1)根据通道数和连通性进行分类，分为单通道独立芯片模块(1-1)、单通道交流芯片模块(1-2)、三通道独立芯片模块(1-3)和三通道交流芯片模块(1-4)；所述芯片模块(1)包括所述三种模块中一种或多种；
所述三通道交流芯片模块(1-4)包括培养腔(101)，半透膜支架(102)、连通流道(103)、进液流道(104)、出液流道(105)和流道接口(106)，用于实现多层培养和相邻三通道交流芯片模块物质交换；其培养腔(101)位于三通道交流芯片模块正中，开口向上，腔体自下而上分为两层，用以进行组织分层培养，下层腔体用以培养下层组织，上层腔体用以培养上层组织，两层间通过可拆卸的半透膜支架(102)进行分隔，半透膜支架(102)用以承载半透膜和胶状培养基；连通流道(103)分布于培养腔(101)下层腔体的正交方向，从培养腔(101)连通三通道交流芯片模块外壁面，当其中一个三通道交流芯片模块插入微流控底板(3)时，连通流道(103)通过底板连通流道(307)与相邻三通道交流芯片模块进行物质交流；进液流道(104)和出液流道(105)位于三通道交流芯片模块(1-4)对角线四角，其中三个顶角位置为进液流道(104)，一个顶角位置为出液流道(105)，进液流道(104)和出液流道(105)一端连通培养腔(101)，另一端连通流道接口(106)，用以将微流控底板(3)中底板进液分流流道(302)的液体通过进液流道(104)流入培养腔(1)，并从出液流道(105)流出，回到底板出液流道(303)，最终排出；三通道交流芯片模块(1-4)中一条进液流道(104)和出液流道(105)对角布置于下层腔体顶端，另两条进液流道(104)布置于上层腔体与下层腔体不同的两个对角；流道接口(106)位于三通道交流芯片模块(1-4)底部四角方向，装配时插入芯片装配格(301)底部相匹配的接口，受到压力实现密封；
所述三通道独立芯片模块(1-3)相比三通道交流芯片模块(1-4)缺少连通流道(103)，主要进行独立培养，防止相邻模块进行物质交流；其它结构与三通道交流芯片模块(1-4)相同；
所述单通道交流芯片模块(1-2)相比三通道交流芯片模块(1-4)缺少两条上层圆形腔体的进液流道(104)，主要进行一种培养液的组织培养，用以和多种培养液进行对比；其它结构与三通道交流芯片模块(1-4)相同；
所述单通道独立芯片模块(1-1)相比三通道交流芯片模块(1-4)缺少连通流道(103)和两条上层圆形腔体的进液流道(104)，主要进行一种培养液且无相邻物质交流情况的组织培养，用以和多种培养液有相邻物质交流情况进行对比。
2.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述密封板(2)包括盖板(201)和紧固螺栓(202)，盖板(201)由透明高分子材料制成，内侧粘贴薄层透明橡胶，通过紧固螺栓(202)与微流控底板(3)固定。
3.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述微流控底板(3)为网格状框架，根据排布分为6孔、12孔、24孔、48孔或96孔，即包括6个、12个、24个、48个或96个芯片装配格(301)，用以和现存标准仪器进行兼容。
4.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述微流控底板(3)中三套底板进液分流流道(302)和一套底板出液流道(303)分别连接每个芯片装配格(301)底部四角的四个接口，且在每个芯片装配格(301)四角的相对位置固定，并与配套储液腔室(304)相对位置相同；对于第一套底板进液分流流道(302)接口位于每个芯片装配格(301)底部的左上角，则其配套储液腔室(304)位于微流控底板(3)左上角，底板出液流道(303)位于右下角则调节旋钮(306)和出口位于微流控底板(3)右下角，该设计用以分辨流道和配套储液腔室(304)并方便流道布置。
5.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述微流控底板(3)中三套底板进液分流流道(302)和一套底板出液流道(303)布置时采用分层并联布置，每套流道通过布置在微流控底板(3)不同水平高度防止相互干涉，每套流道自芯片装配格(301)底部竖直向上到达各自水平高度，而后水平排布流向并汇聚于各自储液腔室(304)或出液流道(105)，流道排布过程中通过控制每条流道拐角和长度控制流体自储液腔室(304)流至每个芯片装配格(301)时的沿程阻力进而控制流量。
6.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述模块化微流控芯片平台根据需求选择不同孔数的微流控底板(3)并布置不同数量、不同类型的芯片模块(1)以满足多种实验数量、连通性需求和进出液分流、分配需求。
7.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：所述培养腔(101)的下层腔体为纺锤状腔体，上层腔体为圆形腔体；所述培养腔(101)的流道接口(106)形状为下窄上宽的圆形凸台。
8.根据权利要求1所述的一种模块化微流控芯片平台，其特征在于：调节旋钮(306)底部整体半径与底板出液流道(303)一致，能够完全阻挡液体流出，局部尺寸小于底板出液流道(303)，部分阻挡液体流出。
9.权利要求1至8任一项所述的一种模块化微流控芯片平台的工作方法，其特征在于：根据需求选择符合要求的通道数和连通性的芯片模块排布于微流控底板(3)的芯片装配格(301)内，通过芯片装配格(301)底部的接口分别与芯片模块(1)的流道接口(106)相接；所述连通流道(103)和底板连通流道(307)位于同一水平高度，连接后各流道能够互相流通进行物质交换；流体通过储液腔室(304)或外接流量驱动装置进入底板进液分流流道(302)，通过底板进液分流流道(302)进行分流流入进液流道(104)，而后流入培养腔(101)，下层腔体的进液流道(104)主要用以培养下层组织，上层腔体流道选择性作为上层组织培养液或药物实现药敏测试，上下层间通过半透膜支架(2)承载半透膜进行分隔，同时培养腔(101)内流体通过出液流道(105)流入底板出液流道(303)并通过调节旋钮(305)控制流量流出微流控底板(3)，实现培养腔(101)内的液体更新。
10.权利要求1至8任一项所述的一种模块化微流控芯片平台的应用，其特征在于：所述模块化微流控芯片平台用于类器官培养、药敏观察、类器官的体外发育、疾病模型建设与药敏测试需求；能够实现统一标准的高通量培养，并通过可插拔式设计灵活调整培养方案，满足一种细胞培养或多种细胞共培养的要求；满足悬浮式、液滴式多种培养方式，并实现多级培养和流程化编辑培养方案。
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