CN112899163A - 一种培养组件及药物筛选生物反应装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物制药技术领域，特别是涉及一种培养组件及药物筛选生物反应装置。培养组件包括培养板，培养板上设有多组微流培养室，每组微流培养室包括多个孔室，相邻孔室之间设有流体连通通道，各流体连通通道上分别设有流通阀，各孔室中分别设有与孔室相配合的三维支架，三维支架的底部与孔室的底部之间形成流体通过腔；三维支架的底部设有支撑支架层，支撑支架层包括多个通孔，支撑支架层上设有静电纺丝薄膜；每组微流培养室上分别设有与流体连通通道连通的进液口和出液口。本发明各个微流培养室通道各自分开，避免了交叉污染的风险，并且采取了流通阀的形式，让液体成S型波浪形式流动，避免形成局部死水。

Description

一种培养组件及药物筛选生物反应装置
技术领域
本发明涉及药物筛选技术领域，特别是涉及一种培养组件及药物筛选生物反应装置。
背景技术
药物筛选是新药研发的最初和关键步骤，并且研发新药存在成本高、周期长、过程复杂和成功率低的问题，制约着新生药物的筛选和开发。目前应用于药物筛选的生物反应器多为三维灌流式细胞培养，不但可以连续向反应器中加入药物因子及化学培养液，实现各类药物准确筛选，而且三维细胞的动态培养能避免因三维培养支架的尺度过大而造成三维支架中心的细胞和支架边沿的细胞传质不均问题。但传统的三维灌流式药物筛选生物反应装置因为结构简单功能单一，无法实现大批量，多组分的药物筛选实验。
灌流式培养是把细胞和培养基一起加入反应器中，在细胞增长和产物形成的过程中，不断地将部分条件下的培养基取出，同时又连续不断地灌注新的培养基。现有生物反应器的反应仓均为各灌流设备厂家或研究者自己单独设计，有其局限性。例如，目前使用的生物反应器反应仓及其制备方法主要具有以下几方面的不足：(1)反应器的尺寸规格是不同的研发者设计的，没有通用性。(2)不容易观察反应仓内和纤维载体上的细胞生长情况。(3)反应器仓内的设计流体方向固定不变。(4)一般为密闭结构，不方便进行辅助实验药物等的添加。(5)对于水凝胶等软材料、易碎材料不适用，没法承载。(6)和普通培养板的量需要进行转化计算，不能直接进行对照实验。
综上，传统药物筛选系统多为2D培养不能很好的模拟体内3D培养的内环境，并且单喷头3D打印不能保证生物细胞支架的实时性和统一性。一方面不能很好的模拟体内3D内环境，另一方面生物细胞材料的不统一影响药物筛选结果的准确性。现有专利中2D培养方法药物筛选效果准确性不可靠，并且单喷头3D打印药物筛选生物反应装置无法实现打印支架材料的统一性和同时性，一定程度上会影响药筛结果，同时单喷头打印操作流程复杂，存在交叉感染的风险。因此，目前药物筛选系统对在药物的准确筛选方面存在很多不足。
发明内容
鉴于以上现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种培养组件及药物筛选生物反应装置，以解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明涉及一种培养组件，包括培养板，所述培养板上设有多组微流培养室，每组微流培养室包括多个孔室，相邻孔室之间设有流体连通通道，各流体连通通道上分别设有流通阀，各所述孔室中分别设有与孔室相配合的三维支架，所述三维支架的底部与孔室的底部之间形成流体通过腔；所述三维支架的底部设有支撑支架层，所述支撑支架层包括多个通孔，所述支撑支架层上设有静电纺丝薄膜；所述每组微流培养室上分别设有与流体连通通道连通的进液口和出液口。
本发明另一方面提供一种药物筛选生物反应装置，包括本发明第一方面所述的培养组件；还包括细胞培养箱，所述培养组件设于细胞培养箱中，还包括与所述进液口连通的流体输入通道和与所述出液口连通的流体输出通道，还包括泵体和与泵体相连的流速调节器，所述流体输入通道和流体输出通道分别与泵体连接，所述泵体与各流体输入通道上分别设有培养瓶；所述流体输入通道和/或流体输出通道上设有流速传感器；还包括与流速传感器和/或流速调节器相连的流速显示器。
本发明的有益效果：
本发明的培养组件及药物筛选生物反应装置，在细胞支架培养时可进行批次培养，每个微流培养室中的三维支架可一体装卸，简化操作流程，提高操作效率。各个微流培养室通道各自分开，避免了交叉污染的风险。24孔培养板后采用6组微流培养室，每组微流培养室由4个孔室组成，4个孔室是联通的，并且采取了流通阀的形式，让液体成S型波浪形式流动，避免形成局部死水。此外，本发明通过适配24孔打印的药物筛选打印机，利用24喷头实时统一打印，能够实现便捷、高效、无菌3D培养生物细胞支架用于药物筛选。
附图说明
图1是本发明培养组件的立体结构示意图。
图2是本发明培养组件的主视结构示意图。
图3是图2的A-A剖视结构示意图。
图4是本发明中培养板的立体结构示意图。
图5是本发明中培养板的主视结构示意图。
图6是本发明药物筛选生物反应装置的结构示意图。
本发明图中的元件标号：
1 培养组件
11 培养板
111 培养底板
12 微流培养室
121 孔室
122 流体连通通道
13 流通阀
14 三维支架
141 开口
15 流体通过腔
16 支撑支架层
17 静电纺丝薄膜
18 进液口
19 出液口
2 细胞培养箱
3 流体输入通道
4 流体输出通道
5 泵体
6 流速调节器
7 培养瓶
8 流速传感器
9 流速显示器
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
此外，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
如图1～3所示，本发明实施例提供一种培养组件，所述培养组件包括培养板11，所述培养板11上设有多组微流培养室12，每组微流培养室12包括多个孔室121，相邻孔室121之间设有流体连通通道122，各流体连通通道122上分别设有流通阀13，各所述孔室121中分别设有与孔室121相配合的三维支架14，所述三维支架14的底部与孔室121的底部之间形成流体通过腔15；孔室121与三维支架14相配合是指三维支架14的侧壁贴合孔室121侧壁，但是三维支架14的高度低于孔室121的高度，从而可以形成流体通过腔15(如图3)。所述三维支架14的底部设有支撑支架层16，所述支撑支架层16包括多个通孔，所述支撑支架层16上设有静电纺丝薄膜17；所述每组微流培养室12上分别设有与流体连通通道122连通的进液口18和出液口19。本发明是适配24孔多喷头打印机的培养组件，能够实现细胞材料的统一打印和3D培养，应用于药物筛选。具体应用时，每组微流培养室12相互独立的平行设置在培养板11上，将3D打印机在培养板11内统一打印三维支架14材料(例如将24孔3D打印机在24孔培养板内统一打印三维支架14材料)。以其中一组微流培养室12为例说明，液体经进液口18流入微流培养室12中靠近进液口18的三维支架14中，进入三维支架14的液体可以进一步的通过静电纺丝薄膜17和支撑支架层16的通孔进入到流体通过腔15。流体通过腔15中的液体经过流通阀13进一步的进入到下一个相邻的三维支架14中，重复前述过程，直至液体从出液口19流出。其他的微流培养室12的液体流经路径同前。
本发明所提供的培养组件中，所述培养板11上设有培养底板111和可盖合于培养底板111的培养盖体，所述培养底板111包括多组微流培养室12。培养盖体是适配培养底板111，能和培养底板111结合形成密闭的培养单元，避免细胞培养过程中的污染问题。
本发明所提供的培养组件中，所述三维支架14的侧壁上设有三个对称分布的开口141，其中一个所述开口141与流体连通通道122相配合。如图1，从图中三维支架14上部分设有3个开口141均为120度分布，其中第一开口141对准第一个流体连通通道，三维支架14上与第一开口相对的侧壁堵住与第二个流体连通通道，其中，第一个流体连通通道和第二个流体连通通道相对设置。由于三维支架14的底部和培养板11上的孔室121的底部之间有一定的距离形成了流体通过腔15，液体从第一个流体连通通道侧经第一开口流入到三维支架14内，然后经三维支架14的底部的静电纺丝薄膜17及支撑支架层16流入到流体通过腔15，然后液体进一步通过第二个流体连通通道122流入到相邻的三维支架14内。
本发明所提供的培养组件中，各流体连通通道122上分别设有流通阀13，可以保证每个孔室121的界面一致。三维支架14选自transwell支架或transwell支架替代品。根据本发明提供的培养板11(例如可以为灌流式培养板)，流通阀13可以为倒L型结构，如图1，在流通阀13的上部，尺寸与流体连通通道122的尺寸一致，在流通阀13的下部分，尺寸小于流体连通通道122的尺寸。培养板11的流体连通通道122在流通阀13的辅助作用下，满足流体连通通道122之间呈现函数sin型曲线状态流动，保证了各个孔室121的液体是不断在流动状态下更新的，不会形成死水现象，并且是每个孔室121的流动状态是相对均匀的。
本发明所提供的培养组件中，所述培养板11上设有2～6组微流培养室12；每组微流培养室12中孔室121的个数为2～4个。以24孔培养板为例说明，如图4和5，24孔培养板上设有6组微流培养室12，每组微流培养室12包括4个孔室121，4个孔室121是通过流体连通通道122连通的，如图1，其上可以放置三维支架14。每个孔室121的大小和材质相同。24孔培养板材质透明，可以用作光固化水凝胶材料的培养。
本发明所提供的培养组件中，如图1，每组微流培养室12中的各个三维支架14固定连接。例如，三维支架14是通过模具制造，包括4个直径为16mm类似transwell的替代品，且各自相连为一排，形成一个整体结构，每个三维支架14适配24孔的一个孔室121。三维支架14可以进行组分的装卸，细胞换液是可以把整组三维支架14去掉，简化操作流程，提高操作效率。
本发明所提供的培养组件中，三维支架14选用PC(聚碳酸酯)材料制作，具有强度高，无毒，生物相容性好的特点，高透明度方便观察培养状态和光固化材料的培养使用，比如蓝光固化。
本发明所提供的培养组件中，所述通孔占所述支撑支架层16的截面积的60％～70％。在一些实施例中，所述通孔为所述支撑支架层16的截面积的60％～65％；或65％～70％等。
本发明所提供的培养组件中，静电纺丝薄膜17由聚己内酯材料制成，直径为16mm，具有强度好和良好的生物相容性的特点，配合三维支架14使用，能为培养箱中的培养细胞或材料在培养板11中达到上下分层的效果。所述支撑支架层16的材质为聚己内酯材料，可以提供一定的支撑力。
本发明所提供的培养组件中，所述孔室121的直径为15～17mm或16mm等。所述孔室121的高度为19～21mm或20mm等。所述流体通过腔15的高度为1～2mm。
本发明所提供的培养组件中，所述静电纺丝薄膜17的直径为15～17mm或16mm等。
本发明提供的培养组件(灌流式细胞培养板)的优点如下：
1.可根据实验需要，选用6孔、12孔、24孔其中一种型号。
2.本发明的灌流式细胞培养板容易安装和更换。
3.在培养过程中，可以取用其中任意一个孔室121内的三维细胞培养支架等进行观察或者提取细胞培养液中产生的一些因子等。
4.可串联或者并联等方式进行培养板11的组合以适应不同的实验需求。
本发明设计的培养组件中，以24孔培养板为例，24孔培养板适合24孔多喷头打印，实现了各个培养支架打印的统一性、同时性，避免了各个样本不统一对药物筛选结果的影响。利用24孔板6通道的分组模式，形成各个微流培养室12，微流培养室12的应用能够避免各个孔室121间的交叉培养，并且可盈测定不同药物的药效，达到药物筛选的效果。
本发明实施例另一方面提供一种药物筛选生物反应装置，如图6，包括前述的培养组件1；还包括细胞培养箱2，所述培养组件1设于细胞培养箱2中，还包括与所述进液口18连通的流体输入通道3和与所述出液口19连通的流体输出通道4，还包括泵体5和与泵体5相连的流速调节器6，所述流体输入通道3和流体输出通道4分别与泵体5连接，所述泵体5与各流体输入通道3上分别设有培养瓶7；所述流体输入通道3和/或流体输出通道4上设有流速传感器8；还包括与流速传感器8和/或流速调节器6相连的流速显示器9。
本发明所提供的药物筛选生物反应装置中，通常情况下，细胞培养箱2提供合适培养环境。细胞培养箱2的内部环境温度保持为37度，细胞培养箱2内二氧化碳浓度为5％。能够为细胞培养提供合适的生长环境。如图6，每组微流培养室12可以看作是一个培养小室，泵体5分别通过各个一一对应的流体输入通道3和流体输出通道4与培养小室连通，通过设定流速调节液体流过培养板11的每个流体连通通道122，对培养小室内的培养基提供相同流动动力，保证各个培养小室内三维细胞支架材料拥有相同的液体流速。具体应用时，每组微流培养室12相互独立的平行设置在培养板11上。以其中一组微流培养室12为例说明，液体从培养瓶7中经流体输入通道3流入微流培养室12中靠近液体输入通道的三维支架14中，进入三维支架14的液体可以进一步的通过静电纺丝薄膜17和支撑支架层16的通孔进入到流体通过腔15。流体通过腔15中的液体经过流通阀13进一步的进入到下一个相邻的三维支架14中，重复前述过程，直至液体从流体输出通道4流出，并进一步进入到泵体5中，完成一个循环。其他的微流培养室12的液体流经路径同前。
药物筛选生物反应装置可包括控制器，控制器的本领域技术人员知悉的可以实现本发明功能的控制器。通常情况下，设于流体输入通道3和/或流体输出通道4上的流速传感器8可以实时监测流量和流速，并反馈给控制器，超过预定值后，控制器指令泵体5上的流速调节器6调节泵体5的功率，从而调节液体流过培养板11各个通道的流速。通过研究不同流速下细胞培养效果达到药物筛选的作用。另一方面，流速传感器8监测到的数据会在流速显示器9上显示。此外，流量调节器的调节数据也会在流量显示器上显示，能够显示每个微流培养室12的通道液体流速，方便计数以及后期数据对比。
本发明所提供的药物筛选生物反应装置中，泵体5例如可以是蠕动泵。
本发明所提供的药物筛选生物反应装置中，在一些实施方式中，所述泵体5上设有阀体，泵体5上设有与每个微流培养室12相对应的阀体，阀体可以分别控制各个微流培养室12的开关。在另一实施方式中，各所述流体输入通道3和/或流体输出通道4上分别设有阀体。阀体可以设置在流体输入通道3或者流体输出通道4。流体输入通道3和流体输出通道4与泵体5之间形成的是循环的通道。前述阀体例如可以是阀门，这样可以在药物筛选组分不多时，可关闭不需要组分培养小室的通道上的阀门，并且可以调节流速来控制每个通道的流量。
药物筛选生物反应装置具体的使用过程如下：
以24孔培养板为例说明，将24孔3D打印机在24孔培养板内统一打印三维支架14材料后，如图6，接入各个流体输入通道3和流体输出通道4，进一步将蠕动泵与各个流体输入通道3和流体输出通道4对应连接，放入培养箱内培养。
培养板11正确摆放，盖上培养盖体，打开蠕动泵，调节流速调节器6，观察流速显示器9以及支架材料，确保恒定流速不对支架或细胞造成伤害。流体输入通道3或流体输出通道4处传感器可以记录实时流量和流速数据，可防止流速过快或过慢对实验带来的影响。
综上，本发明的培养组件及药物筛选生物反应装置，在细胞支架培养时可进行批次培养，每个微流培养室12中的三维支架14可一体装卸，简化操作流程，提高操作效率。各个微流培养室12通道各自分开，避免了交叉污染的风险。24孔培养板后采用6组微流培养室12，每组微流培养室12由4个孔室121组成，4个孔室121是联通的，并且采取了流通阀13的形式，让液体成S型波浪形式流动，避免形成局部死水。此外，本发明通过适配24孔打印的药物筛选打印机，利用24喷头实时统一打印，能够实现便捷、高效、无菌3D培养生物细胞支架用于药物筛选。
综上，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种培养组件，其特征在于，包括培养板(11)，所述培养板(11)上设有多组微流培养室(12)，每组所述微流培养室(12)包括多个孔室(121)，相邻所述孔室(121)之间设有流体连通通道(122)，各所述流体连通通道(122)上分别设有流通阀(13)，各所述孔室(121)中分别设有与孔室(121)相配合的三维支架(14)，所述三维支架(14)的底部与孔室(121)的底部之间形成流体通过腔(15)；所述三维支架(14)的底部设有支撑支架层(16)，所述支撑支架层(16)包括多个通孔，所述支撑支架层(16)上设有静电纺丝薄膜(17)；每组所述微流培养室(12)上分别设有与流体连通通道(122)连通的进液口(18)和出液口(19)。
2.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述培养板(11)上设有培养底板(111)和可盖合于培养底板(111)的培养盖体，所述培养底板(111)包括多组微流培养室(12)。
3.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述三维支架(14)的侧壁上设有三个对称分布的开口(141)，其中一个所述开口(141)与流体连通通道(122)相配合。
4.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述培养板(11)上设有2～6组微流培养室(12)；每组所述微流培养室(12)中孔室(121)的个数为2～4个。
5.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，每组所述微流培养室(12)中的各个三维支架(14)固定连接。
6.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述通孔占所述支撑支架层(16)的面积的60％～70％。
7.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述三维支架(14)的材质为聚碳酸酯材料；
所述支撑支架层(16)的材质为聚己内酯材料；
所述静电纺丝薄膜(17)的材质为聚己内酯材料。
8.如权利要求1所述的培养组件，其特征在于，所述孔室(121)的直径为15～17mm；
所述孔室(121)的高度为19～21mm；
所述流体通过腔(15)的高度为1～2mm；
所述静电纺丝薄膜(17)的直径为15～17mm。
9.一种药物筛选生物反应装置，其特征在于，包括如权利要求1～8任一项权利要求所述的培养组件(1)；还包括细胞培养箱(2)，所述培养组件(1)设于细胞培养箱(2)中，还包括与所述进液口(18)连通的流体输入通道(3)和与所述出液口(19)连通的流体输出通道(4)，还包括泵体(5)和与泵体(5)相连的流速调节器(6)，所述流体输入通道(3)和流体输出通道(4)分别与泵体(5)连接，所述泵体(5)与各流体输入通道(3)上分别设有培养瓶(7)；所述流体输入通道(3)和/或流体输出通道(4)上设有流速传感器(8)；还包括与流速传感器(8)和/或流速调节器(6)相连的流速显示器(9)。
10.如权利要求9所述的药物筛选生物反应装置，其特征在于，所述泵体(5)上设有阀体；
或；各所述流体输入通道(3)和/或流体输出通道(4)上分别设有阀体。
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