CN104877905A - 细胞体外共培养微流控芯片、系统及方法 - Google Patents

细胞体外共培养微流控芯片、系统及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及细胞体外共培养微流控芯片、系统及方法，该芯片内部包括至少一个细胞培养单元，每个细胞培养单元包括：至少两个细胞培养室；动力泵；若干液路通道，连接所述细胞培养室、以及细胞培养室和动力泵的液腔，构成一个循环通道；至少两个隔离通道，设置于至少两个液路通道；以及气路通道，设置于所述气腔和芯片的气路入口之间。该系统包括：上述芯片；以及微流体控制系统，包括微气体注射泵及储气装置，微气体注射泵与芯片的气路入口连接。该方法包括：向同一细胞培养单元的不同细胞培养室注入不同细胞；通过所述泵控制细胞培养单元内的液体循环流动；以及调节所述泵输出的气压，使细胞生长效果最佳。其能模拟体内环境对细胞进行体外共培养。

Description

细胞体外共培养微流控芯片、系统及方法
技术领域
本发明涉及细胞体外培养装置和方法，特别涉及一种细胞体外共培养微流控芯片，细胞体外共培养微流控芯片系统，以及采用微流控芯片系统的细胞体外共培养方法。
背景技术
如今细胞体外培养技术在生物工程方面的研究应用非常广泛，并且成为基本的关键技术。普通的利用培养皿、培养瓶、微流控芯片进行的细胞体外培养，一般仅能为细胞提供一个静态的、二维的体外生长环境，即便是动态的生长环境，液流也是单向非循环的，而且不能实现细胞的非接触共培养。这类培养装置常常会改变细胞的生长速率、功能、形态等特性，致使细胞在体外的培养过程与细胞在体内相差较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种细胞体外共培养微流控芯片、系统及方法，以解决普通培养皿、培养瓶、微流控芯片进行细胞体外培养存在的上述技术问题中的至少一个。
本发明的具体技术方案为：
一种细胞体外共培养微流控芯片，其内部包括至少一个细胞培养单元，每个细胞培养单元包括：
至少两个细胞培养室，细胞培养室具有独立的细胞入口；
动力泵，具有液腔、气腔、以及设置于液腔和气腔之间的泵膜；
若干液路通道，连接所述细胞培养室、以及细胞培养室和动力泵的液腔，构成一个循环通道；
至少两个隔离通道，设置于至少两个液路通道，以阻止细胞通过；以及
气路通道，设置于动力泵的气腔和微流控芯片的气路入口之间。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，所述细胞培养室内设置三维结构的细胞外基质。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，液路通道的拐角部呈圆弧状。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，所述动力泵的液腔和气腔为圆柱状结构，动力泵液腔的液流入口和液流出口为楔形结构；动力泵液流出口的液体流动速度与输入动力泵气腔内的气体的压力正相关。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，所述隔离通道由由若干微通道间隔并列设置构成，所述微通道至少在一个方向上的尺寸小于细胞的尺寸。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，所述微流控芯片自上向下由盖板、分隔板、结构板和底板层叠密封构成，所述细胞培养室、液路通道、隔离通道以及动力泵的液腔成型于所述结构板，所述气路通道以及动力泵的气腔成型于所述盖板的底部。
在上述的细胞体外共培养微流控芯片中，优选地，所述底板为透光底板。
一种细胞体外共培养微流控芯片系统，它包括：
上述任意一项所述的微流控芯片；以及
微流体控制系统，包括微气体注射泵以及向微气体注射泵提供气源的储气装置，微气体注射泵与微流控芯片的气路入口连接，向微流控芯片内的动力泵提供离散可控的气体。
一种采用微流控芯片系统的细胞体外共培养方法，其中，所述微流控芯片系统包括：
上述任意一项所述的微流控芯片；以及
微流体控制系统，包括微气体注射泵以及向微气体注射泵提供气源的储气装置，微气体注射泵与微流控芯片的气路入口连接，向微流控芯片内的动力泵提供离散可控的气体；
所述共培养方法包括：
通过细胞入口向同一细胞培养单元的不同细胞培养室注入不同的细胞，关闭细胞入口；
通过微气体注射泵向动力泵的气腔输入气体，控制细胞培养单元内的液体在所述循环通道内流动，实现细胞生长物质的循环供给；以及
调节微气体注射泵输出的气压，使细胞生长效果最佳。
在上述的细胞体外共培养方法中，优选地，所述的通过细胞入口向同一细胞培养单元的不同细胞培养室注入不同的细胞，关闭细胞入口的步骤包括：向细胞培养单元的一个细胞培养室注入正常组织的细胞，向细胞培养单元的另一个细胞培养室注入该正常组织的癌细胞。
本发明具有以下有益效果：
利用本发明微流控芯片系统能够模拟体内环境，对细胞进行体外共培养。而且可以构建癌症模型，进行癌症的侵袭、转移及药物检测等研究。
附图说明
图1为一实施例细胞体外共培养微流控芯片的结构示意图；
图2为其一个细胞培养单元的结构示意图；
图3为其动力泵的结构示意图；
图4为其隔离通道的结构示意图；
图5为其分解状态图；
图6为一些实施例细胞体外共培养微流控芯片系统的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。这些更详细的描述旨在帮助理解本发明，而不应被用于限制本发明。根据本发明公开的内容，本领域技术人员明白，可以不需要一些或者所有这些特定细节即可实施本发明。而在其它情况下，为了避免将发明创造淡化，未详细描述众所周知的内容。
图1示意性地表示了一些实施例细胞体外共培养微流控芯片的结构。图2-图4对应示出了其一个细胞培养单元，动力泵，隔离通道的结构。参照图1-4，一些实施例细胞体外共培养微流控芯片1的内部包括九个细胞培养单元a，芯片上设置有一个气路入口8。
其中，每个细胞培养单元a的结构如下：细胞培养单元a包括两个细胞培养室3，若干液路通道4，动力泵5，四个隔离通道6，气路通道7。每个细胞培养室3具有一个细胞入口9(即细胞培养室3具有独立的细胞入口)。动力泵5具有液腔51、气腔53、以及设置于液腔51和气腔53之间的泵膜52。若干液路通道4连接所述细胞培养室3、以及连接细胞培养室3和动力泵的液腔51，构成一个循环通道。隔离通道6设置于液路通道4以阻止细胞通过，具体地，在两个细胞培养室3之间的液路通道、细胞培养室3与动力泵液腔51之间的液路通道均设置有隔离通道6。气路通道7设置于动力泵5的气腔53和微流控芯片1的气路入口8之间。图中，10表示细胞培养室3的进出液口，511表示动力泵液腔51的液流入口，512表示动力泵液腔51的液流出口，531表示动力泵气腔53的气体出入口。
上述芯片内的每个细胞培养单元a具有两个细胞培养室3，两个细胞培养室3通过液路通道4、动力泵5和隔离通道6构成一个循环通道，应用时将两种细胞对应注入两个细胞培养室3中，关闭细胞入口9，通过动力泵5驱动细胞培养所需的营养物质等以液流方式可控流动，液流连续通过细胞培养室3、隔离通道6、液路通道4、动力泵液腔51，实现了细胞培养单元a内液流的循环流动，实现了营养物质等的循环供给，同时隔离通道6隔断了细胞跟随液流流动，从而在芯片内提供了细胞体外三维非接触动态循环共培养环境。
由于每个芯片内设置多个细胞培养单元a，可同时做多组平行\对照实验。可以理解地，每个芯片内细胞培养单元的数量并不限于九个，也可以是一个，两个，等任何需要的数量。此外，每个细胞培养单元a包含的细胞培养室3的数量也不限于两个，也可以是大于二的任何需要的数量，如三个，四个等。
进一步地，在细胞培养室3内设置三维结构的细胞外基质(图中未示出)。设置三维结构的细胞外基质，使得细胞的分布是三维的，通过渗流可以实现液流营养物质等的交换，能提供更接近体内的细胞外环境。具体地，可以将细胞和细胞外基质混合物从细胞入口9注入细胞培养室3，在一定温度下可形成凝胶态，形成三维的细胞外环境，营养物质等可在该凝胶态细胞外基质中渗流，实现细胞的三维培养。
进一步使液路通道4的拐角部呈圆弧状。借此来减少液流在芯片中的流动阻力，以及达到方便冲洗芯片的优势。
参照图3，动力泵5的液腔51为圆柱状结构，动力泵5的气腔53也为圆柱状结构。此外，动力泵液腔51的液流入口511和液流出口512呈楔形结构，优选地，液流入口511和液流出口512的楔形结构的夹角均为14度。
进一步地，动力泵5液流出口512的液体流动速度与输入动力泵气腔53内的气体的压力正相关。因此，通过控制输入动力泵5的气腔53的气体的压力，可以控制细胞培养单元a内液体循环流动速度，以期达到适合细胞生长的最佳效果。而且，营养物质、生长因子等循环液流从细胞培养室3的进出液口10进入细胞培养室3时，对细胞形成一定的液流冲击效果。
参照图4，所述隔离通道6由若干微通道61间隔并列设置构成，所述微通道61至少在一个方向上的尺寸小于细胞的尺寸。例如，在一些实施例中，液路通道4深100μm、宽250μm，隔离通道6的微通道61深10μm、宽50μm。一般来讲10μm深的微通道61可以起到隔离细胞的作用，11μm、9μm等亦可达到相同目的。
参照图5，一些实施例细胞体外共培养微流控芯片1是通过微加工制作的，该微流控芯片自上向下由盖板100、分隔板200、结构板300和底板400层叠密封构成，所述细胞培养单元a的细胞培养室、液路通道、隔离通道以及动力泵的液腔成型于所述结构板300，所述气路通道7以及动力泵的气腔成型于所述盖板100的底部。具体地，底板400是厚150μm的载玻片，结构板300是在1mm的PDMS(polydimethylsiloxane，聚二甲基硅氧烷)成型上述细胞培养室、液路通道、隔离通道以及动力泵的液腔制成，分隔板200为厚100μm的PDMS薄膜，分隔板200上设置有与细胞入口9对应的圆孔14，盖板100是在厚4mm的PDMS上成型上述气腔(图5中未示出)和气路通道7制成，气路通道7深80μm。采用上述四层层叠组合结构，简化了芯片的成型工艺。可以理解地，也可以采用三层层叠组合结构，例如，上述结构板300和底板400由个基板来实现。此外，相关结构的尺寸并不限于上述给出的数值，一定范围内满足可加工条件及达到细胞培养要求即可。
进一步地，所述底板400为透光底板。这样在细胞培养时，可原位观察细胞形态的迁移情况。
图6示意性地表示了一些实施例细胞体外共培养微流控芯片系统的结构。参照图6，该细胞体外共培养微流控芯片系统包括：上述的微流控芯片1和微流体控制系统2。
微流体控制系统2包括微气体注射泵12以及向微气体注射泵12提供气源的储气装置11，微气体注射泵12通过硅胶软管13与微流控芯片1的气路入口8连接，向微流控芯片1内的动力泵5提供离散可控的气体，从而为动力泵5提供驱动。可以通过控制微流体控制系统2中的微气体注射泵12输出的气压等，来控制细胞培养单元a内液体循环流动速度，以期达到适合细胞生长的最佳效果。
采用上述微流控芯片系统的细胞体外共培养方法包括以下步骤：
通过细胞入口9向同一细胞培养单元a的不同细胞培养室3注入不同的细胞，关闭细胞入口9；具体地，可以把细胞和细胞外基质混合物从细胞入口9注入细胞培养室3，在一定温度下可形成凝胶态，形成三维的细胞外环境，营养物质等可在该凝胶态细胞外基质中渗流，以实现细胞的三维培养；
通过微气体注射泵12向动力泵5的气腔53输入气体，控制细胞培养单元a内的液体在所述循环通道内流动，实现细胞生长物质的循环供给；
调节微气体注射泵12输出的气压，使细胞生长效果最佳。
通过细胞入口9可以取出细胞和培养液进行检测分析。如可对细胞分泌物的成分检测；取出细胞后进行流式细胞仪检测分析。同时，由于芯片底板为透光底板，因此细胞培养时，可原位观察细胞形态的迁移情况，具体的，结合活细胞工作站可在共聚焦显微镜下原位观察。
通过上述微流控芯片系统可以构建癌症模型，注入营养物质、生长因子等细胞生长所需的物质，进行癌症的侵袭、转移及药物检测等研究。具体地，向细胞培养单元a的一个细胞培养室3注入正常组织的细胞(例如乳腺细胞MCF-10A)，向细胞培养单元a的另一个细胞培养室3注入该正常组织的癌细胞(例如乳腺癌细胞MCF-7)。注入营养物质、生长因子等细胞生长所需的物质，进行癌症的侵袭、转移及药物检测等研究。通过调节接种MCF-10A和MCF-7细胞比例，模拟癌症的不同侵袭、转移阶段。进行以下实验研究：两种细胞共培养时原位观察检测；两种细胞的分泌物共同作用下，细胞自身表型变化及增值情况；细胞分泌物的成分检测，不同时期的成分检测对比；加入特效抗癌药物后检测细胞分泌成分的变化，以及细胞自身消化后检测细胞表型(MCF-10A是否癌变，MCF-7是否凋亡等)及增值情况(MCF-10A和MCF-7数量及比例情况)。
一些实施例至少具有以下有益效果：
1、营养物质、生长因子等循环液流从细胞培养室3的进出液口10进入细胞培养室3时，对细胞形成一定的液流冲击效果；
2、整个系统内提供给细胞生长的营养物质、生长因子等是动态循环流动的，新的营养物质、生长因子等源源不断的提供给细胞的同时也带走了细胞分泌物，同时流动能使细胞的分泌物易于扩散，不同细胞分泌物互相作用，细胞和营养物质、生长因子充分接触；
3、可通过控制微流体控制系统2中的微气体注射泵12输出的气压等，来控制细胞培养单元a内液体循环流动速度，以期达到适合细胞生长的最佳效果；
4、整个系统运行时是封闭的，可以在多种细胞不接触的情况下实现细胞间的非接触共培养，封闭的动态循环系统，可以使液流一定程度的可控流动，可研究细胞之间的相互作用(通过细胞分泌物在细胞培养单元a中自由流动，作用于培养室3中的细胞)；
5、微流控芯片1内的细胞培养单元a和细胞培养室3的数量都是可控的，可同时做多组平行\对照实验；
6、细胞在细胞培养室3中是三维培养的；
7、细胞间的非接触是通过细胞培养室3之间的隔离通道6实现的；
8、细胞外基质在芯片的细胞培养室3内构成三维结构，使得细胞的分布是三维的，通过渗流可以实现液流营养物质等的交换，能提供更接近体内的细胞外环境；
9、液流通道的所有弯道都是弧形的，减少了液流在芯片中的流动阻力，且便于冲洗芯片；
10、基于仿生的思想，不同的细胞培养室3内培养不同的细胞，可构建癌症模型，进行癌症的侵袭、转移及药物检测等研究。

Claims (10)

1.一种细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片内部包括至少一个细胞培养单元，每个细胞培养单元(a)包括
至少两个细胞培养室(3)，细胞培养室具有独立的细胞入口(9)；
动力泵(5)，具有液腔(51)、气腔(53)、以及设置于液腔和气腔之间的泵膜(52)；
若干液路通道(4)，连接所述细胞培养室、以及细胞培养室和动力泵的液腔，构成一个循环通道；
至少两个隔离通道(6)，设置于至少两个液路通道，以阻止细胞通过；以及
气路通道(7)，设置于动力泵的气腔和微流控芯片的气路入口(8)之间。
2.根据权利要求1所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述细胞培养室内设置三维结构的细胞外基质。
3.根据权利要求1所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，液路通道的拐角部呈圆弧状。
4.根据权利要求1所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述动力泵(5)的液腔(51)和气腔(53)为圆柱状结构，动力泵液腔的液流入口(511)和液流出口(512)为楔形结构；动力泵液流出口的液体流动速度与输入动力泵气腔内的气体的压力正相关。
5.根据权利要求1所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述隔离通道(6)由若干微通道(61)间隔并列设置构成，所述微通道至少在一个方向上的尺寸小于细胞的尺寸。
6.根据权利要求1所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片(1)自上向下由盖板(100)、分隔板(200)、结构板(300)和底板(400)层叠密封构成，所述细胞培养室、液路通道、隔离通道以及动力泵的液腔成型于所述结构板，所述气路通道以及动力泵的气腔成型于所述盖板的底部。
7.根据权利要求6所述的细胞体外共培养微流控芯片，其特征在于，所述底板为透光底板。
8.一种细胞体外共培养微流控芯片系统，其特征在于，所述微流控芯片系统包括
权利要求1至7中任意一项所述的微流控芯片；以及
微流体控制系统，包括微气体注射泵以及向微气体注射泵提供气源的储气装置，微气体注射泵与微流控芯片的气路入口连接，向微流控芯片内的动力泵提供离散可控的气体。
9.一种采用微流控芯片系统的细胞体外共培养方法，其特征在于，
所述微流控芯片系统包括：
权利要求1至7中任意一项所述的微流控芯片；以及
微流体控制系统，包括微气体注射泵以及向微气体注射泵提供气源的储气装置，微气体注射泵与微流控芯片的气路入口连接，向微流控芯片内的动力泵提供离散可控的气体；
所述共培养方法包括：
通过细胞入口向同一细胞培养单元的不同细胞培养室注入不同的细胞，关闭细胞入口；
通过微气体注射泵向动力泵的气腔输入气体，控制细胞培养单元内的液体在所述循环通道内流动，实现细胞生长物质的循环供给；以及
调节微气体注射泵输出的气压，使细胞生长效果最佳。
10.根据权利要求9所述的细胞体外共培养方法，其特征在于，
所述的通过细胞入口向同一细胞培养单元的不同细胞培养室注入不同的细胞，关闭细胞入口的步骤包括：向细胞培养单元的一个细胞培养室注入正常组织的细胞，向细胞培养单元的另一个细胞培养室注入该正常组织的癌细胞。
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