CN114796184B - 一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，本发明公开了一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用。本发明提供了一种包含半刚性酰腙配体的复合物，通过将半刚性酰腙配体、金属硝酸盐和其它添加剂结合，得到了具有优异抗菌活性的包含半刚性酰腙配体的复合物，所得复合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌均具有优异的抗菌活性，普适性高。本发明还提供了所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，本发明所述制备工艺简单，无需大型设备，且所用原料易获得，为发展抗菌药物提供了新的思路。

Description

一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用。
背景技术
酰腙类化合物是由酰肼类化合物和羰基化合物(醛或者酮)发生缩合反应而生成，属于Schiff碱。近年来，随着科学技术的不断进步，酰腙类化合物因其配位能力强等独特的结构在许多领域得到了人们的普遍关注。目前国内外研究表明酰腙化合物具有消炎、杀菌等生物方面的活性，有些酰腙化合物甚至还有抑制癌症的功效。
但现有的酰腙类配体在生物方面主要研究的是酰腙类配合物本身，在医药方面主要通过对酰腙类配体与金属配合得到化合物进行研究。现有的含酰腙类配体的化合物的抗菌活性较弱，普适性不高，仅对某些特定的菌种具有抑制作用。如何水样等人研究了水杨醛缩水杨酰腙和稀土离子反应生成配合物的生物活性。结果显示，水杨醛缩水杨酰腙及其配合物对烟草赤星菌、辣椒疫霉菌有不同程度的抑制作用。因此，发展抗菌活性优异、普适性高的包含酰腙类配体的复合物成为本领域亟需。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种包含半刚性酰腙配体的复合物及其制备方法与应用，解决了现有的含酰腙类配体的化合物的抗菌活性较弱，普适性不高，仅对某些特定的菌种具有抑制作用的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将半刚性酰腙配体与溶剂混合，得到酰腙配体溶液；
(2)将酰腙配体溶液、金属硝酸盐水溶液混合进行反应，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将金属酰腙配位混合物、抗生素和硝基咪唑类化合物混合，得到包含半刚性酰腙配体的复合物；
所述半刚性酰腙配体的结构为：
Figure BDA0003680823370000021
作为优选，所述步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、乙醇、二甲基亚砜和甲醇中的一种或多种；半刚性酰腙配体与溶剂的质量体积比为15～20mg：8～10mL。
作为优选，所述步骤(1)中，混合的温度为常温，混合的时间为5～10min。
作为优选，所述步骤(2)中，金属硝酸盐水溶液中的金属硝酸盐为硝酸铜、硝酸锌、硝酸钴和硝酸镍中的一种或多种；金属硝酸盐水溶液的质量浓度为1.5～2.5g/mL；金属硝酸盐与半刚性酰腙配体的质量比为10～20：1。
作为优选，所述步骤(2)中，所述酰腙配体溶液和金属硝酸盐水溶液的混合方式为：将金属硝酸盐水溶液滴加到酰腙配体溶液中。
作为优选，所述步骤(2)中，反应的温度为40～60℃，反应的时间为1～1.5h。
作为优选，所述步骤(3)中，抗生素为氨苄西林或氧哌嗪青霉素；硝基咪唑类化合物为二甲硝咪唑、洛硝哒唑和奥硝唑中的一种或多种；所述半刚性酰腙配体、抗生素和硝基咪唑类化合物的质量比为1:0.1～0.2:0.3～0.4。
作为优选，所述步骤(3)中，混合的温度为10～30℃，混合的时间为30～50min。
本发明还提供了所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法制备得到的包含半刚性酰腙配体的复合物。
本发明还提供了所述包含半刚性酰腙配体的复合物在制备抗菌药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
本发明通过将半刚性酰腙配体、金属硝酸盐和其它添加剂结合，得到了具有优异抗菌活性的包含半刚性酰腙配体的复合物，本发明所得复合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌均具有优异的抗菌活性，普适性高；
本发明所述制备工艺简单，反应条件温和，所用原料易得，无需大型设备的投入，适合大范围的推广应用。
具体实施方式
本发明提供了一种包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将半刚性酰腙配体与溶剂混合，得到酰腙配体溶液；
(2)将酰腙配体溶液、金属硝酸盐水溶液混合进行反应，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将金属酰腙配位混合物、抗生素和硝基咪唑类化合物混合，得到包含半刚性酰腙配体的复合物；
所述半刚性酰腙配体的结构为：
Figure BDA0003680823370000051
在本发明中，所述步骤(1)中，溶剂优选为四氢呋喃、乙醇、二甲基亚砜和甲醇中的一种或多种，进一步优选为乙醇和二甲基亚砜；半刚性酰腙配体与溶剂的质量体积比优选为15～20mg：8～10mL，进一步优选为18～19mg：9mL。
在本发明中，所述步骤(1)中，混合的温度为常温，混合的时间优选为5～10min，进一步优选为6～8min。
在本发明中，所述步骤(1)中，混合在搅拌的条件下进行；进行混合时，在混合体系中加入0.3～0.6mol/L的氢氧化钾溶液；
所述氢氧化钾溶液的浓度优选为0.4～0.5mol/L，进一步优选为0.45mol/L；氢氧化钾溶液的加入量优选为半刚性酰腙配体质量的10～20％，进一步优选为半刚性酰腙配体质量的12～15％；
加入氢氧化钾溶液可以加快半刚性酰腙配体在溶剂中的溶解速率。
在本发明中，所述步骤(2)中，金属硝酸盐水溶液中的金属硝酸盐优选为硝酸铜、硝酸锌、硝酸钴和硝酸镍中的一种或多种，进一步优选为硝酸钴和/或硝酸镍；金属硝酸盐水溶液的质量浓度优选为1.5～2.5g/mL，进一步优选为1.8～2.2g/mL；金属硝酸盐与半刚性酰腙配体的质量比优选为10～20：1，进一步优选为15～18：1。
在本发明中，所述步骤(2)中，所述酰腙配体溶液和金属硝酸盐水溶液的混合方式为：将金属硝酸盐水溶液滴加到酰腙配体溶液中；
所述滴加速度优选为1～2mL/min，进一步优选为1.5～1.8mL/min。
在本发明中，所述步骤(2)中，反应的温度优选为40～60℃，进一步优选为45～55℃；反应的时间优选为1～1.5h，进一步优选为70～80min。
在本发明中，所述步骤(2)中，反应后将反应产物进行抽滤，得固体产物，之后将固体产物顺次采用水和无水乙醇进行洗涤，得到金属酰腙配位混合物；
所述洗涤的次数优选为2～4次，进一步优选为3次。
在本发明中，所述步骤(3)中，抗生素优选为氨苄西林或氧哌嗪青霉素，进一步优选为氨苄西林；硝基咪唑类化合物优选为二甲硝咪唑、洛硝哒唑和奥硝唑中的一种或多种，进一步优选为二甲硝咪唑和/或洛硝哒唑；所述半刚性酰腙配体、抗生素和硝基咪唑类化合物的质量比优选为1：0.1～0.2：0.3～0.4，进一步优选为1：0.12～0.18：0.35～0.37。
在本发明中，所述步骤(3)中，混合的温度优选为10～30℃，进一步优选为15～25℃；混合的时间优选为30～50min，进一步优选为35～45min。
在本发明中，所述步骤(3)中，将金属酰腙配位混合物、抗生素和硝基咪唑类化合物混合后，将所得产物在60～80℃下烘干，之后得到包含半刚性酰腙配体的复合物。
在本发明中，所述半刚性酰腙配体的制备包括如下步骤：
S1、在保护气体下，将甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺、无水二氯甲烷和草酰氯单乙酯溶液混合后进行反应，得到3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯；
S2、将3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯、水合肼和乙醇混合后进行反应，得到2-肼基-N-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-氧代乙酰胺；
S3、将2-肼基-N-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-氧代乙酰胺、3-乙氧基-2-羟基苯甲醛和乙醇混合后进行反应，即得半刚性酰腙配体。
在步骤S1中，所述保护气体优选为氮气、氩气、氦气、氖气和二氧化碳中的一种，进一步优选为氩气或氦气；
所述草酰氯单乙酯溶液的浓度优选为0.5～2mmol/mL，进一步优选为1～1.5mmol/mL；
所述甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺、无水二氯甲烷和草酰氯单乙酯溶液的质量体积比优选为2.5～3.5g：7～10mL：90～110mL：15～30mL，进一步优选为3～3.2g：8～9mL：100～105mL：20～25mL；
所述步骤S1反应的温度优选为-5～2℃，进一步优选为-3～1℃；反应时间优选为8～15h，进一步优选为10～12h。
在步骤S2中，在所述3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯、水合肼和乙醇的质量体积比优选为1.5～3g：2～4g：30～60mL，进一步优选为2～2.5g：3～3.5g：40～50mL；
所述步骤S2反应的温度优选为70～90℃，进一步优选为75～85℃；反应时间优选为8～15h，进一步优选为10～13h。
在步骤S3中，所述2-肼基-N-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-氧代乙酰胺、3-乙氧基-2-羟基苯甲醛和乙醇的质量体积比优选为0.5～2g：1.5～3g：30～60mL，进一步优选为1～1.5g：2～2.8g：45～50mL；
所述步骤S3反应的温度优选为70～90℃，进一步优选为85～88℃；反应时间优选为6～12h，进一步优选为10～11h。
本发明还提供了所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法制备得到的包含半刚性酰腙配体的复合物。
本发明还提供了所述包含半刚性酰腙配体的复合物在制备抗菌药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
半刚性酰腙配体的制备：
S1、向装有搅拌棒和加料漏斗的250mL三颈烧瓶中，加入2.8g的甘氨酸乙酯盐酸盐，8mL的三乙胺和95mL的无水二氯甲烷。在冰水浴氩气(Ar)保护条件下，向该混合物体系中滴加20mL含有2.73g(0.02mol)草酰氯单乙酯的无水二氯甲烷溶液，滴加速度控制在半小时。将所得溶液在0℃下搅拌8h，并通过添加50mL的蒸馏水将反应淬灭。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，同时加入适量的蒸馏水进行分液萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发仪浓缩，即得中间体3-(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
S2、将2g 3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯，2.5g质量分数为80％的水合肼，以及40mL乙醇溶液中置于100mL的圆底烧瓶中。将混合物溶液在回流条件下搅拌，搅拌温度为78℃。反应10h，然后冷却至室温。过滤分离粗产物，再用冷乙醇洗涤三次，得到白色固体2-肼基-N-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-氧代乙酰胺。
S3、将1.8g的3-乙氧基-2-羟基苯甲醛和40mL乙醇加入到100mL的圆底烧瓶中，再加入0.8g的2-肼基-N-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-氧代乙酰胺，然后将混合物体系在75℃条件下回流10h。反应结束后冷却至室温，过滤出白色固体，再用冷甲醇洗涤3次，并在空气中干燥，即得半刚性酰腙配体。
经计算，步骤S1的转化率为65.2％，步骤S2的转化率为95.1％，步骤S3的转化率为88.3％。
实施例2
包含半刚性酰腙配体的复合物的制备：
(1)在常温下，将190mg实施例1所得半刚性酰腙配体溶于100mL四氢呋喃中，之后加入38mL浓度为0.6mol/L的氢氧化钾溶液，搅拌7min得到酰腙配体溶液；
(2)将1.9mL质量浓度为2g/mL的硝酸钴水溶液以1.2mL/min滴加到步骤(1)所得酰腙配体溶液中，在50℃下反应85min，得到混合液，之后抽滤，得到固体产物；将固体产物顺次用水和无水乙醇洗涤3次，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将质量比为1：0.15：0.32的金属酰腙配位混合物、氨苄西林和洛硝哒唑在25℃的条件下混合40min，之后在70℃烘干得到包含半刚性酰腙配体的复合物。
实施例3
包含半刚性酰腙配体的复合物的制备：
(1)在常温下，将160mg实施例1所得半刚性酰腙配体溶于90mL四氢呋喃中，之后加入32mL浓度为0.45mol/L的氢氧化钾溶液，搅拌6min得到酰腙配体溶液；
(2)将1mL质量浓度为1.6g/mL的硝酸钴水溶液以1.2mL/min滴加到步骤(1)所得酰腙配体溶液中，在40℃下反应70min，得到混合液，之后抽滤，得到固体产物；将固体产物顺次用水和无水乙醇洗涤2次，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将质量比为1：0.13：0.32的金属酰腙配位混合物、氨苄西林和二甲硝咪唑在30℃的条件下混合45min，之后在70℃烘干得到包含半刚性酰腙配体的复合物。
实施例4
包含半刚性酰腙配体的复合物的制备：
(1)在常温下，将200mg实施例1所得半刚性酰腙配体溶于100mL四氢呋喃中，之后加入30mL浓度为0.4mol/L的氢氧化钾溶液，搅拌6min得到酰腙配体溶液；
(2)将2mL质量浓度为2g/mL的硝酸钴水溶液以1.2mL/min滴加到步骤(1)所得酰腙配体溶液中，在40℃下反应70min，得到混合液，之后抽滤，得到固体产物；将固体产物顺次用水和无水乙醇洗涤2次，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将质量比为1：0.2：0.38的金属酰腙配位混合物、氨苄西林和二甲硝咪唑在30℃的条件下混合45min，之后在70℃烘干得到包含半刚性酰腙配体的复合物。
对实施例2～4所得包含半刚性酰腙配体的复合物的抗菌性能进行检测，检测方法如下：
1.1菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)
1.2培养基的制备
取牛肉浸粉8g，酪蛋白水解物20g，淀粉3g，琼脂15g，加入1000mL水中，在110℃下搅拌溶解，分装，在121℃、103.4kPa蒸汽压下灭菌维持30min备用。
1.3菌种的培养
在无菌室内，取大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌五种试验菌株，于酒精灯下用接种针分别在五种试验菌株上取少量斜面菌苔，用一定量的无菌水制成菌悬液，然后取一定量加到经融化又冷却至50℃的培养基中，摇匀，即刻倒入无菌培养皿中，待充分冷凝后用胶塞密封后，于37℃培养24h备用。吸取菌液1mL，用培养基按1：1000稀释，使菌液浓度为102～103cfu/mL。
1.4抗菌实验
将实施例2～4所得包含半刚性酰腙配体的复合物分别溶于DMSO中配制成2mg/mL的溶液，然后用二倍稀释法将药品稀释成一定浓度梯度(50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，3.125μg/mL)的溶液。在灭菌微量滴定板第一横排中分别加入100μL的培养基，第二横排为阳性对照，加入100μL菌悬液。其余的孔中加入90μL的菌悬液和10μL的药物溶液。每个药物溶液浓度平行3次。在微量滴定板底部标明菌类名称。将处理完的培养皿于37℃培养24h，观察。
1.5最小抑制浓度(MIC)的测定
在微量滴定板的每个孔中加入50μL的PBS缓冲液(PBS缓冲液的pH值为7.2)。在室温下继续培养3h。将孔中的物质移出并加入150μL浓度为0.5mol/L的HCl的异丙醇来萃取染料。继续在室温下孵育12h，用酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长550nm。根据各孔OD值计算药物对细菌生长的最小抑制浓度(MIC)，所得结果如表1所示。
表1实施例2～3所得包含半刚性酰腙配体的复合物的最小抑制浓度
Figure BDA0003680823370000131
Figure BDA0003680823370000141
由表1可知，本发明的包含半刚性酰腙配体的复合物经抗菌实验表明，本发明所得包含半刚性酰腙配体的复合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌均具有较强的抗菌活性，说明本发明所得产品的普适性高，对发展抗菌药物提供了新的思路。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将半刚性酰腙配体与溶剂混合，得到酰腙配体溶液；
(2)将酰腙配体溶液、金属硝酸盐水溶液混合进行反应，得到金属酰腙配位混合物；
(3)将金属酰腙配位混合物、抗生素和硝基咪唑类化合物混合，得到包含半刚性酰腙配体的复合物；
所述半刚性酰腙配体的结构为：
Figure FDA0004139976100000011
金属硝酸盐水溶液的质量浓度为1.5～2.5g/mL；金属硝酸盐与半刚性酰腙配体的质量比为10～20：1；
所述步骤(2)中，所述酰腙配体溶液和金属硝酸盐水溶液的混合方式为：将金属硝酸盐水溶液滴加到酰腙配体溶液中；
所述步骤(2)中，反应的温度为40～60℃，反应的时间为1～1.5h；
所述步骤(3)中，抗生素为氨苄西林或氧哌嗪青霉素；硝基咪唑类化合物为二甲硝咪唑、洛硝哒唑和奥硝唑中的一种或多种；所述半刚性酰腙配体、抗生素和硝基咪唑类化合物的质量比为1:0.1～0.2:0.3～0.4；
所述步骤(3)中，混合的温度为10～30℃，混合的时间为30～50min。
2.根据权利要求1所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、乙醇、二甲基亚砜和甲醇中的一种或多种；半刚性酰腙配体与溶剂的质量体积比为15～20mg：8～10mL。
3.根据权利要求2所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，混合的温度为常温，混合的时间为5～10min。
4.根据权利要求1～3任一项所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，金属硝酸盐水溶液中的金属硝酸盐为硝酸铜、硝酸锌、硝酸钴和硝酸镍中的一种或多种。
5.权利要求1～4任一项所述包含半刚性酰腙配体的复合物的制备方法制备得到的包含半刚性酰腙配体的复合物。
6.权利要求5所述包含半刚性酰腙配体的复合物在制备抗菌药物中的应用。
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