CN114773411A - 一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，主要解决的技术问题是利用宾格尔反应，严格控制富勒烯加成度，在保护原有富勒烯大π键共轭体系的同时，利用简单高效的方法得到一种新型乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7，将其应用于肿瘤细胞的MTT实验研究中，结果表明本发明合成的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物在2.5mW/cm2的白光光照条件下用于肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验中均取得良好的效果，IC50分别为2.43μM、5.64μM、1.81μM，为实现该富勒烯光敏剂在临床上的应用研究提供了基础的数据。

Description

一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，特别是在修饰富勒烯时对加成度的严格控制，保持了富勒烯原有的共轭大π键体系，使其在光照条件下能够产生单线态氧，从而对癌细胞具有杀伤力，导致癌细胞死亡。在这种乳糖富勒烯抗肿瘤药先导化合物的合成过程中，我们采用合理的合成路线，得到了由两个乳糖分子修饰的糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7。
背景技术
富勒烯衍生物在纳米生物技术和纳米医学相关产品的开发中占有重要地位。据报道，目前对于富勒烯的修饰方法主要有以下两种：（1）使用部分增溶剂（如环糊精，聚乙二醇等）覆盖在富勒烯表面，以达到增强水溶性的目的；（2）运用富勒烯的结构及理化性质，将其共价功能化，从而进行化学修饰。富勒烯衍生物在作为光敏剂应用时主要是通过宾格尔反应和普拉托反应对富勒烯进行改性而获得。现有的富勒烯光敏剂种类有：富勒烯羧酸类衍生物、富勒烯季胺盐类衍生物、富勒烯多肽类衍生物及富勒烯糖类衍生物等。
但在目前的研究报道中，大多数制备方法对富勒烯的本体结构破坏度较大，而且产率较低，为此我们主要是通过宾格尔反应对富勒烯球体进行初步修饰，通过控制加成度，连接中间体，然后对糖分子根据水溶性、靶向性等多重要求进行设计和修饰，最后对富勒烯中间体进行衔接，高效的得到了糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7，并测定了其对肝癌、胃癌及结直肠癌的癌细胞抑制效果，结果表明：本发明的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物对上述癌细胞具有显著的抑制效果。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有良好生物活性的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的制备方法。将化合物7利用光动力疗法应用于对肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验，结果表明针对以上三种癌细胞都具有较好的抑制效果。本发明采用的合成路线如下：
Figure 299359DEST_PATH_IMAGE001
首先通过糖修饰和宾格尔反应分别得到中间体化合物5和6（实验过程所涉及的化合物中间体1-6均为已知化合物，可通过自行合成获得），然后按照一定的投料比称取化合物5和6 ，置于装有甲苯与甲醇（1:1）混合溶液的圆底烧瓶中，80℃条件下搅拌72h。反应完成后，恢复至室温，减压蒸馏回收溶剂，将所得固体溶解在甲醇中，滤去未反应的化合物6，再将滤液减压蒸馏回收溶剂后通过柱层析分离，得到化合物7。本发明中的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物7在2.5 mW/cm2 的白光光照条件下用于治疗肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验中均显示出良好的抑制效果，IC50分别为2.43μM、5.64μM、1.81μM。
本发明的优点是：按照上述制备方法制备的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，有较好的抗肿瘤效果，本发明的合成工艺合理，可操作性强，成本较低。
本发明的实质性特征是：
本发明制备了一种乳糖富勒烯抗肿瘤药先导化合物7，得到了该化合物的合成条件，研究结果表明化合物7可作为光敏剂有望用于癌症的光动力疗法中。
附图说明
图1是化合物7的1H NMR图。
图2是化合物7的飞行时间质谱图。
图3是化合物7的紫外吸收光谱图。
图4(a) 是化合物7在光照条件下不同加药量针对肝癌细胞的生物活性图；图4(b)是化合物7在无光照条件下不同加药量针对肝癌细胞的生物活性图。
图5(a) 是化合物7在光照条件下不同加药量针对胃癌细胞的生物活性图；图5(b)是化合物7在无光照条件下不同加药量针对胃癌细胞的生物活性图。
图6(a) 是化合物7在光照条件下不同加药量针对结直肠癌细胞的生物活性图；图6(b) 是化合物7在无光照条件下不同加药量针对结直肠癌细胞的生物活性图。
具体实施方式
第一步:将5.40 g乳糖置于盛有40 ml吡啶的100ml圆底烧瓶中，搅拌10min，将圆底烧瓶置于冰水浴中，量取28.4 ml乙酸酐分5次加入到反应瓶中，搅拌反应1h后，撤去冰水浴，室温下继续搅拌12h。将反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释，分别用30ml的1 mol/L的盐酸、30ml饱和碳酸氢钠溶液和30ml去离子水依次洗涤3次，分出有机相，有机相用10g无水硫酸镁干燥，干燥完全后，滤去硫酸镁，减压蒸馏回收溶剂后得到10.17g白色晶状物，为已知物1，产率为95%。
第二步：将3.0g化合物1和0.48ml溴丙醇置于干燥的100ml圆底烧瓶中，氮气气氛下，加入20ml干燥的二氯甲烷，搅拌5min，将其移置到低温反应器中，0℃条件下，用注射器将2 ml三氟化硼乙醚分3次注入至反应瓶中。恢复至室温，避光条件下搅拌12h后，用25ml二氯甲烷进行稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，每次用量均为30ml。分出有机相，有机相用10g无水硫酸镁干燥，干燥完成后，将硫酸镁滤出，减压蒸馏回收溶剂后得到黄棕色糖浆状混合物，柱层析分离收集第二带产物为无色溶液（300目硅胶，淋洗液为正己烷：乙酸乙酯=7:3），减压蒸馏回收溶剂后得到2.61g白色晶状物为已知物2，产率为78%，Rf为0.31（正己烷：乙酸乙酯=1:1，层析板型号：黄海牌 HSGF254）。
第三步：称取0.20g化合物2和0.07g叠氮化钠置于干燥的100ml圆底烧瓶中，氮气气氛下，将10ml无水二甲亚砜加入至反应瓶中，搅拌5min，升温至60℃，搅拌反应12h后恢复至室温，将30ml二氯甲烷加入反应瓶中进行稀释，然后用100ml的去离子水平均分三次进行洗涤，分出有机相。有机相用10g无水硫酸镁干燥，干燥完成后，将硫酸镁滤出，减压蒸馏回收溶剂后得到糖浆状黄棕色混合物，柱层析分离收集第二带产物得到白色溶液（300目硅胶，淋洗液为正己烷：乙酸乙酯=1:1），减压蒸馏回收溶剂后得到0.17g白色晶状物质，即已知物3，产率为89%，Rf为0.51（正己烷：乙酸乙酯=1:2，层析板型号：黄海牌 HSGF254）。
第四步：称取0.30g的化合物3和0.003g 的碳酸钾置于50ml圆底烧瓶中，量取 10ml 甲醇加入至反应瓶中，室温下搅拌3h，反应完成后加入0.50g IR 120阳离子交换树脂，搅拌30min，过滤去除阳离子交换树脂，滤液经减压蒸馏回收溶剂后得到0.17g白色粉末状固体，即已知物4，产率为95%。
第五步：称取0.20g的化合物4和0.10g 的10%Pd/C, 加入到含有10ml甲醇的20ml圆底烧瓶中，氢气气氛下搅拌12h。反应完成后，利用硅藻土助滤除去Pd/C ,将所得滤液减压蒸馏回收溶剂后得到0.18g白色粉末状物质，为已知物5，产率为96%。
第六步：称取0.10g C60与 0.022g氢化钠置于干燥的100ml圆底烧瓶中，氮气气氛下，将50 ml无水甲苯注入至反应瓶，充分搅拌待C60完全溶解，再将15.79μL溴代丙二酸二乙酯注入至反应瓶中，避光条件下搅拌6h，之后用0.45 mm的滤膜滤去氢化钠，减压蒸馏回收甲苯，柱层析分离收集第二带棕褐色液体（300目硅胶，淋洗液为正己烷：甲苯=1:1），减压蒸馏回收溶剂后得到0.08g棕褐色固体，即已知物6，产率为68% ，Rf值为0.54（正己烷：甲苯=1:1，层析板型号：黄海牌 HSGF254）。
第七步：分别称取0.03g化合物6和0.028 g化合物5 置于50ml圆底烧瓶中，量取20 ml体积比为1:1的甲苯与甲醇的混合溶液加入至反应瓶中，80℃条件下搅拌72小时，待反应结束后，恢复至室温，减压蒸馏回收溶剂，在反应瓶中加入10ml甲醇将所得固体溶解，过滤除去未反应的化合物6，滤液经减压蒸馏回收甲醇，剩余物柱层析分离（300目硅胶，淋洗液为三氯甲烷：甲醇=10:1）收集第一带产物为棕黑色液体，减压蒸馏回收溶剂后得到29.24mg棕黑色固体化合物，即化合物7，产率为54%，Rf值为0.30（三氯甲烷：甲醇=10:1，层析板型号：黄海牌 HSGF254）。
将所得的化合物7在2.5 mW/cm2 的白光光照条件下用于肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验，加药量为0.1μM、0.5μM、1μM、5μM 、10μM 和20μM ，针对以上三种癌细胞IC50分别为2.43μM、5.64 μM、1.81μM。

Claims (4)

1.一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，其特征是：
化合物7的制备方法中的反应物的质量比为，化合物6:化合物5 = 1:0.933。
2.一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，其特征是：
反应用的溶剂是体积比为1:1的甲苯与甲醇混合溶剂，用量为每克化合物6用666.67ml溶剂。
3.一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，其特征是：反应条件为，反应温度是80℃，反应时间为72h。
4.化合物7的结构为：
Figure 451315DEST_PATH_IMAGE001
。
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