CN114773334B - 一种吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吲哚并[2,1‑α]异喹啉类化合物及其制备方法和在药物制剂中的应用。具体地,本发明描述了式I化合物,该类化合物具有优良的肿瘤细胞的增殖抑制活性。尤其是本发明所公开的合成方法,可不使用昂贵的过渡金属,反应体系简单安全,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域,具体涉及一种吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物及其衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
肿瘤(Tumor),是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生形成的新生物(Neogrowth),这种新生物多呈占位性块状突起。恶性肿瘤也称为癌(Cancer)。现代生物学研究表明,肿瘤的发生与发展和机体细胞通路的调节失控密切相关(Expert.Rev.Clin.Innunol,2014,10(1):41-62;Clin.Transl.Oncol.,2014,16(6):511-516.)。人体内各个细胞通路对维持机体的正常生理功能至关重要,通过响应的细胞通路,调节细胞的增殖和凋亡。但是,由于外界因素或者内在因素的刺激和影响,使得机体对细胞通路失去控制,进而使得细胞的生长不受控制,发生癌变(Anticancer Agents Med.Chem.,2014,14(4):629-635.)。发生癌变后的组织细胞,不受调控的不断生长,汲取正常细胞生长所需的营养,从而造成正常细胞和组织的衰竭,使得患者最终失去生命。
起初,为了治疗该类疾病,药物学家开发了一些治疗药物,如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cis-platinum)和卡铂(Paraplatin)等。虽然这些化疗药物能够有效杀死癌症细胞,但是由于其低的选择性,也将正常细胞杀死,造成严重的毒副作用,如呕吐和脱发等(Onco.Targets.Ther.,2014,30(7):1641-1645)。随着生物学技术和方法的不断进步,与肿瘤发生与发展密切相关的激酶不断被发现,并进一步被确证为药用靶点,如表皮生长因子受体(EGFR)、磷脂酰肌醇激酶受体(PI3K)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和间变性淋巴瘤激酶受体(ALK)。药物科学家经过不懈努力,针对不同种类的药用靶点,开发了结构类型多样的小分子选择性抑制剂,如吉非替尼(Gefitinib)、埃克替尼(Icotinib)、伊马替尼(Imatinib)和克唑替你(Crizotinib)等,并在临床上取得重大成功。但是,随着药物的不断使用,也暴露出了激酶突变,药物作用效果下降等的问题(ExpertOpin.Pharmacother.,2014,15(18):2693-2708;J.Med.Chem.,2015,58(1):197-211)。因此,开发新的抗肿瘤药物或者针对新的药物具有重要的意义。
具有吲哚并[2,1-α]异喹啉类母核的化合物具有独特的生物活性,已被广泛应用于医药、化学等领域。例如,具有抗癌、抗菌和抗HIV药效活性的片螺素(Lamellarin)以及异片螺素(Isolamellarin)等海洋天然产物,其主要药效骨架都含有吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架,含有吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的天然化合物如下所示:
因此,一直以来吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物的合成受到了合成化学家们的广泛关注,经典合成方法是经过逆合成分析多步合成此类产物骨架,然而合成路线过长、反应条件较为苛刻、高效性有待提高。
目前,现有的可使用的异喹啉类化合物的制备方法多采用2-苯基吲哚类化合物和重氮类化合物为原料在金属催化剂存在、高温的条件下进行反应。2007年,Thasana课题组开发了一种多步合成功能化的吡咯并[2,1-a]异喹啉的方法,通过Cu(I)催化和微波辅助偶联获得异片螺素A,但合成底物兼容性较差、底物范围有限。
在中国专利(申请号201810732562.3)中,公开了一种以2-芳基-3-烷基吲哚类化合物与硫叶立德为原料,通过一锅串联反应合成一系列吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的方法:
2019年,Yang课题组利用4-氯-3-甲酰基香豆素和四氢异喹啉在不同碱(碳酸铯,或DMAP)的催化下发生[3+2]环加成反应,生成了异片螺素A和一种新的片螺素异构衍生物(异片螺素B):
在中国专利(申请号202011276911.9)中,烟台大学祝艳平课题组开发了一种以1,2,3,4-四氢异喹啉和邻乙酰苯氧基丙烯酸酯为原料,在I2-DMSO组合试剂体系下一锅合成色原酮稠合吡咯并[2,1-a]异喹啉的方法:
然而,在上述制备过程中,合成步骤较为繁琐,且所使用的反应物、催化剂昂贵且操作不安全,反应条件苛刻,大多需要在惰性气体保护下继续反应。并且,不同的方法一般只适用于特定结构的吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物。因此,发展新的合成方法,并合成出新颖的吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物,仍然是目前急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一类新的吲哚[2,1-α]异喹啉类化合物及其制备方法和在药学上的应用。本发明提供的合成方法成本低,反应体系简单安全,催化剂便宜易得。
为了达到上述目的,本发明提供一种如下式I结构的吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物:
其中,R1为氢、甲基、溴、氯和甲氧基;R2为氢和甲基;R3为氢、甲基和苯基;R4为甲基、乙基、丁基和苄基;R5为氢,4-甲基,4-乙基,4-氟,4-氯,4-溴,2-甲基,2-氟;X为O,S,H2或NH;Y为氢,羟基,甲基,乙基,丙基,取代羟基,取代胺基。
进一步地,本发明所述的吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物为下述结构的化合物:
本发明还提供一种所述吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的制备方法,包含以下步骤:
步骤1:将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮类化合物与1,3-二氧戊烷置于耐压管(即反应器),加入过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)和作为催化剂的溴化铜,升温反应。反应结束后,浓缩至干,直接用于下一步反应;
步骤2:加入丙酮和6N的盐酸溶液(1:1),室温下搅拌反应。反应毕,浓缩至干,加入饱和碳酸钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,柱层析分离得吲哚并[2,1-a]异喹啉醛类化合物;
步骤3:根据终产物的不同,由步骤2获得的产物采用常规方法合成目标产物,举例如下:
制备过程的反应方程式示意如下:
其中,R1、R2、R3、R4、R5、X、Y的定义同前。
进一步地,在步骤1中,所述1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮、过氧化苯甲酸叔丁酯、溴化铜的摩尔比为0.8~1.2:2.5~3.5:0.05~0.2,进一步优选为1:3:0.1。
进一步地,在步骤1中,所述的反应温度为80~130℃,反应时间为10~90分钟。
进一步地,在步骤1中,所述的反应温度为110℃,反应时间为30分钟。
本发明所述的一种吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物可以单独使用,也可以用常规的方法制备成药学上可接受的盐使用,所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐,或其混合盐。
本发明还提供一种所述吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物及其在药学上可接受的盐在制备治疗、预防及缓解癌症的药物中的应用。所述癌症为肝癌、肺癌、肾癌和人神经胶质瘤,或其它相关癌症。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
本发明所述的吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物具有较好的对肿瘤细胞的增殖抑制活性,因而,可以在制备治疗、预防及缓解癌症的药物中有所应用,或者作为先导化合物用于设计活性更高的候选分子。并且,本发明提供的吲哚并[2,1-a]异喹啉醛类化合物的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、速度快、操作简便、区域选择性高、产率高、有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1.2-(5-甲基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(1)的制备
将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、过氧化苯甲酸叔丁酯TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温25℃下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物,(29.8mg,85%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(brs,1H),8.96–8.35(m,1H),8.26–7.94(m,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.46(m,2H),7.41(ddd,J=9.1,8.3,5.1Hz,2H),7.30(ddd,J=14.7,10.7,3.8Hz,2H),7.27–7.18(m,1H),7.00(ddd,J=8.3,6.4,2.2Hz,1H),3.75(d,J=18.4Hz,1H),3.38(d,J=18.4Hz,2H),1.67(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.8,172.5,138.1,134.3,134.0,133.8,132.3,130.3,130.2,129.5,129.3,128.5,128.2,126.9,126.0,125.8,125.2,124.9,124.6,120.7,119.6,116.5,52.8,45.3,30.4.HRMS(ESI):Calcd for C25H20NO2,[M+H]+366.1496,find 366.1495。
实施例2.2-(5-乙基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(2)的制备
将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-乙基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(25.4mg,67%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(brs,1H),8.57(dd,J=19.1,8.2Hz,1H),7.51–7.41(m,5H),7.39–7.31(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.17–7.12(m,2H),7.01–6.90(m,1H),3.67(d,J=18.2Hz,1H),3.28(d,J=18.1Hz,1H),2.19(dq,J=14.7,7.3Hz,1H),1.86(dq,J=14.9,7.5Hz,1H),0.59(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.8,171.0,135.3,133.0,131.3,129.2,128.7,128.2,127.4,127.1,125.8,125.6,124.9,124.5,124.2,123.6,119.5,118.4,115.5,51.8,48.6,36.2,7.4.HRMS(ESI):Calcd for C26H22NO2,[M+H]+380.1652,find 380.1667。
实施例3.2-(5-丁基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(3)的制备
将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-丁基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物(16.7mg,41%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(brs,1H),8.64(t,J=13.3Hz,1H),7.59–7.48(m,5H),7.47–7.38(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.24–7.21(m,2H),7.11–6.90(m,1H),3.71(dd,J=22.1,12.6Hz,1H),3.34(dt,J=10.5,5.2Hz,1H),2.21(td,J=12.6,4.6Hz,1H),1.87(td,J=12.7,4.4Hz,1H),1.15(dd,J=14.6,7.8Hz,2H),1.04–0.88(m,2H),0.71(d,J=7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.8,172.2,136.7,134.1,132.4,130.3,129.7,129.3,128.4,128.1,126.8,126.5,125.9,125.5,125.2,124.6,120.5,119.5,116.7,53.5,49.2,43.8,25.8,22.6,13.7.HRMS(ESI):Calcd for C28H26NO2,[M+H]+408.1965,find 408.1974。
实施例4.2-(5-苄基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(4)的制备
将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-苄基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物(15.5mg,35%,两步).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.55(brs,1H),8.54(t,J=17.4Hz,1H),7.43–7.28(m,5H),7.16(ddd,J=5.4,4.7,1.5Hz,3H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),6.97–6.85(m,2H),6.78–6.70(m,2H),6.48–6.38(m,2H),3.91(d,J=18.3Hz,1H),3.48(dt,J=11.0,8.5Hz,1H),3.35(d,J=12.6Hz,1H),3.05–2.83(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.5,171.2,135.2,134.1,134.0,133.9,131.9,130.0,129.5,129.1,129.0,128.2,127.9,127.5,127.1,127.0,126.9,125.8,125.5,125.3,124.4,120.1,119.3,116.3,51.6,51.0,50.5.HRMS(ESI):Calcd for C31H24NO2,[M+H]+442.1809,find442.1811。
实施例5.2-(10-溴-5-甲基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(5)的制备
将1-(5-溴-2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物(23.1mg,51%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(brs,1H),8.48(dd,J=20.8,8.7Hz,1H),7.64–7.37(m,8H),7.23(t,J=5.0Hz,2H),7.05–6.93(m,1H),3.83–3.65(m,1H),3.49–3.30(m,1H),1.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.6,172.5,138.3,134.1,133.4,133.0,130.6,130.2,129.5,128.9,128.6,128.4,127.0,126.0,124.9,124.7,122.2,119.6,118.1,117.9,53.0,45.2,30.4.HRMS(ESI):Calcd forC25H19BrNO2,[M+H]+444.0601,find 444.0602。
实施例6.2-(10-溴-5-乙基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(6)的制备
将1-(5-溴-2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-乙基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(19.3mg,42%,两步).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.50(brs,1H),8.41(d,J=8.7Hz,1H),7.53–7.39(m,6H),7.36(dd,J=8.5,1.2Hz,2H),7.16(ddd,J=9.0,7.5,1.1Hz,2H),7.01–6.84(m,1H),3.67(d,J=18.4Hz,1H),3.32(dt,J=21.0,10.5Hz,1H),2.29–2.08(m,1H),1.98–1.71(m,1H),0.58(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.6,171.1,135.6,133.1,132.4,131.7,129.9,129.2,128.4,127.8,127.6,127.3,125.9,125.2,124.7,124.1,121.1,118.4,117.1,117.0,52.1,48.5,36.2,7.4.HRMS(ESI):Calcd for C26H21BrNO2,[M+H]+458.0757,find 458.0746。
实施例7.2-(10-氯-5-甲基-6-羰基-12-苯基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(7)的制备
将1-(5-氯-2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(15.6mg,49%,两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(brs,1H),8.50(d,J=8.7Hz,1H),7.60–7.48(m,5H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=3.9Hz,2H),7.06–6.96(m,1H),3.71(d,J=18.4Hz,1H),3.42(dd,J=18.4,1.1Hz,1H),1.67(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.6,172.5,138.3,133.7,133.4,132.6,130.7,130.3,130.2,129.4,128.9,128.4,127.0,126.0,124.9,124.8,119.7,119.1,117.6,53.0,45.2,30.4.HRMS(ESI):Calcd forC25H19ClNO2,[M+H]+400.1106,find 400.1108。
实施例8.2-(3,5,12-三甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(8)的制备
将2-甲基-1-(3-甲基-2-(对甲基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(15.2mg,48%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.57–8.48(m,1H),8.01–7.83(m,1H),7.63–7.49(m,1H),7.42–7.31(m,2H),7.18(dt,J=17.4,8.7Hz,1H),7.09(s,1H),3.76–3.61(m,1H),3.48–3.17(m,1H),2.63(s,3H),2.39(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.0,172.2,138.0,137.8,134.2,132.6,129.8,128.3,125.8,125.5,125.5,124.2,123.6,118.3,116.5,113.9,52.9,45.2,30.4,21.6,11.4.HRMS(ESI):Calcd for C21H20NO2,[M+H]+318.1496,find 318.1511。
实施例9.2-(10-溴-3,5,12-三甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(9)的制备
将1-(5-溴-3-甲基-2-(对甲基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体。(17.0mg,43%,两步).熔点:162–163℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(brs,1H),8.44–8.23(m,1H),7.84(t,J=11.4Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.01(s,1H),3.58(dd,J=30.0,13.1Hz,1H),3.27(dt,J=19.0,9.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.20(s,3H),1.51(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.8,172.3,138.5,138.1,134.5,132.9,131.0,128.4,128.1,125.8,125.6,123.1,121.2,117.8,117.6,112.8,53.1,45.0,30.4,21.6,11.4.HRMS(ESI):Calcd forC21H19BrNO2,[M+H]+396.0601,find 396.0603。
实施例10.2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(10)的制备
将1-(5-溴-3-甲基-2-(对甲基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(9.0mg,31%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15–8.93(m,1H),7.79–7.65(m,1H),7.58–7.49(m,1H),7.47–7.36(m,3H),7.33–7.23(m,2H),6.62(d,J=7.0Hz,1H),2.95(dd,J=13.6,7.1Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),1.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.6,150.3,142.2,137.8,135.2,132.5,131.1,128.5,127.8,127.3,124.0,123.7,120.4,108.9,78.8,45.8,41.9,24.5.HRMS(ESI):Calcd for C18H15N2O2,[M+H]+291.1135,find 291.1155。
实施例11.5-甲基-5-(2-羰基丙基)-12-苯并吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(11)的制备
将1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、2-甲基-1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(23.1mg,61%,两步).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,4H),7.48(dt,J=7.5,3.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.0Hz,1H),7.18(t,J=5.5Hz,2H),7.03–6.88(m,1H),3.83(d,J=18.3Hz,1H),3.38(dd,J=64.6,18.2Hz,1H),2.10(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.0,173.2,139.0,134.4,134.3,132.3,130.4,129.2,128.3,128.0,126.5,125.8,125.7,125.3,124.4,120.2,119.4,116.6,53.1,45.6,30.4,29.8.HRMS(ESI):Calcd for C26H22NO2,[M+H]+380.1652,find 380.1673。
实施例12.10-氯-5-甲基-5-(2-羰基丙基)-12-苯并吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(12)的制备
将5-氯-1-(2,3-二苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙烯基-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、2-甲基-1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(22.8mg,55%,两步)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=8.7Hz,1H),7.53–7.39(m,5H),7.36(t,J=7.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),6.95–6.86(m,1H),3.73(d,J=18.3Hz,1H),3.39(d,J=18.3Hz,1H),2.01(s,3H),1.51(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.9,172.1,138.1,132.7,132.6,131.6,129.9,129.2,129.0,128.3,127.6,127.2,125.6,124.8,124.6,123.8,123.4,118.2,117.9,116.6,52.2,44.5,29.2,28.7.HRMS(ESI):Calcd forC26H21ClNO2,[M+H]+414.1263,find 414.1267。
实施例13.2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(13)的制备
将2-甲基-1-(2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(20.6mg,71%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(brs,1H),8.64–8.41(m,1H),8.01–7.75(m,1H),7.69–7.55(m,1H),7.40–7.29(m,4H),7.28–7.25(m,1H),7.08(s,1H),3.85–3.61(m,1H),3.51–3.27(m,1H),1.65(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.6,172.4,137.6,135.4,135.4,130.7,128.9,127.5,125.3,125.2,124.6,124.2,120.6,116.6,103.4,53.4,45.1,30.3.HRMS(ESI):Calcd for C19H16NO2,[M+H]+290.1183,find 290.1208。
实施例14.2-(3,5-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(14)的制备
将2-甲基-1-(2-对甲基苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物(24.9mg,82%,两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(brs,1H),8.62–8.30(m,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.32(p,J=7.2Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),3.76–3.60(m,1H),3.34(d,J=18.2Hz,1H),2.35(s,3H),1.61(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.7,172.5,139.1,137.6,135.6,135.3,130.8,128.6,125.6,125.0,124.5,124.2,121.9,120.4,116.6,102.6,53.3,45.1,30.3,21.7.HRMS(ESI):Calcd for C20H18NO2,[M+H]+304.1339,find 304.1362。
实施例15.2-(3-乙基-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(15)的制备
将1-(2-(4-乙基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(24.1mg,76%,两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(brs,1H),9.48(t,J=2.9Hz,1H),8.60–8.28(m,1H),8.75–8.22(m,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.25(pd,J=7.3,1.3Hz,1H),7.09(t,J=10.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.92(d,J=10.7Hz,1H),3.75–3.54(m,1H),3.33–3.15(m,1H),2.73–2.46(m,2H),1.56(s,3H),1.23–1.10(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.7,171.5,144.4,136.5,134.6,134.3,129.8,126.3,123.9,123.5,123.4,123.2,121.1,119.4,115.5,101.6,52.3,44.2,29.3,27.9,14.4.HRMS(ESI):Calcd for C21H20NO2,[M+H]+318.1496,find 318.1510。
实施例16.2-(3-氟-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(16)的制备
将1-(2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体(13.2mg,43%,两步).熔点:162.0–163.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.42(d,J=7.9Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,5.6Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),7.34–7.19(m,2H),7.03–6.82(m,2H),6.92(s,1H),3.80–3.57(m,1H),3.34–3.17(m,1H),1.53(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.2,171.7,164.2,161.7,140.2,140.1,135.3,134.6,130.6,126.4,126.3,125.3,124.7,121.1,121.1,120.5,116.6,115.4,115.1,112.1,111.8,103.1,53.5,45.1,30.1.HRMS(ESI):Calcd for C19H15FNO2,[M H]+308.1089,find 308.1105。
实施例17.2-(3-溴-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(17)的制备
将1-(2-(4-溴苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(13.6mg,37%,两步).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70–9.32(m,1H),8.51–8.34(m,1H),8.06(t,J=8.1Hz,1H),7.94–7.81(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.61(dt,J=10.2,5.1Hz,1H),7.54(d,J=12.0Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),4.00(t,J=22.1Hz,1H),3.79–3.60(m,1H),1.58(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ201.6,172.5,141.1,135.1,130.8,130.8,129.1,126.5,125.6,125.0,123.6,122.7,121.4,116.3,104.2,53.3,44.9,30.1.HRMS(ESI):Calcd for C19H15BrNO2,[M+H]+368.0288,find368.0298。
实施例18.2-(1,5-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(18)的制备
将2-甲基-1-(2-(邻甲基苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(22.8mg,75%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(brs,1H),8.75–8.33(m,1H),7.66–7.42(m,1H),7.27(dt,J=23.4,7.5Hz,2H),7.14(dd,J=6.5,4.2Hz,2H),7.12–7.04(m,2H),3.71–3.56(m,1H),3.36–3.09(m,1H),2.65(s,3H),1.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.8,171.5,137.6,134.9,133.6,133.5,130.0,129.6,127.1,124.6,123.4,122.9,122.1,119.6,115.5,108.6,52.1,44.3,29.7,23.9.HRMS(ESI):Calcd for C20H18NO2,[M+H]+304.1339,find 304.1347。
实施例19.2-(1-氟-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(19)的制备
将1-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体。(17.5mg,57%,两步).熔点:150.0-151.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.53–8.37(m,1H),7.67–7.50(m,1H),7.34–7.23(m,3H),7.22–7.14(m,1H),7.05–6.89(m,2H),3.84–3.62(m,1H),3.42–3.13(m,1H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.3,170.8,159.9,157.3,139.3,133.7,129.8,128.9,128.8,128.2,128.1,124.7,123.6,112.0,119.7,119.6,115.5,113.7,113.4,113.1,113.0,108.7,108.6,52.5,43.9,29.4.HRMS(ESI):Calcd for C19H15FNO2,[M+H]+308.1088,find 308.1093。
实施例20.2-(5,10-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(20)的制备
将2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体。(21.2mg,70%,two steps).熔点:124.0–125.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.32(dd,J=20.0,10.6Hz,1H),7.85–7.67(m,1H),7.31(s,1H),7.26–7.19(m,2H),7.16(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.95–6.85(m,1H),3.75–3.44(m,1H),3.36–3.13(m,1H),2.35(s,3H),1.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.6,171.1,136.5,134.4,133.2,132.6,129.9,127.8,126.4,125.5,124.1,123.6,123.1,119.5,115.2,102.1,52.3,44.0,29.2,20.5.HRMS(ESI):Calcd forC20H18NO2,[M+H]+304.1338,find 304.1349。
实施例21.2-(10-甲氧基-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(21)的制备
将1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(23.0mg,72%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(brs,1H),8.34(t,J=10.1Hz,1H),7.83–7.72(m,1H),7.31–7.21(m,2H),7.19(dd,J=4.5,2.9Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.64(dd,J=19.1,8.1Hz,1H),3.42–3.12(m,1H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.6,170.9,156.1,136.7,135.0,130.7,129.0,127.8,126.4,124.2,123.5,123.1,116.3,112.4,102.4,102.2,54.7,52.4,43.9,29.2.HRMS(ESI):Calcd for C20H18NO3,[M+H]+320.1287,find 320.1302。
实施例22.2-(10-氯-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(22)的制备
将1-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(17.8mg,55%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(brs,1H),8.40–8.29(m,1H),7.84–7.66(m,1H),7.58–7.40(m,1H),7.27–7.16(m,4H),6.94–6.84(m,1H),3.70–3.59(m,1H),3.41–3.24(m,1H),1.52(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.4,171.3,136.8,135.7,132.7,130.9,129.0,128.3,126.5,124.1,124.1,123.3,123.1,119.0,116.5,101.3,52.6,43.9,29.2.HRMS(ESI):Calcd for C19H15ClNO2,[M+H]+324.0792,find 324.0804。
实施例23.2-(5,9-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(23)的制备
将2-甲基-1-(6-甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(19.7mg,65%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(brs,1H),8.37–8.26(m,1H),7.78(dt,J=5.8,3.3Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.25(ddt,J=9.7,7.2,3.6Hz,2H),7.20–7.17(m,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=16.4Hz,1H),3.65(dd,J=18.3,7.3Hz,1H),3.37–3.19(m,1H),2.40(s,3H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.6,171.4,136.3,134.8,134.5,133.7,129.1,127.6,127.5,127.3,126.4,124.9,124.1,123.7,123.0,119.1,115.9,102.4,52.4,44.1,29.2,20.9.HRMS(ESI):Calcdfor C20H18NO2,[M+H]+304.1338,find 304.1355。
实施例24.2-(3-氟-5,10-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(24)的制备
将1-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体。(19.6mg,61%,两步)。熔点:148.0–149.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.38–8.17(m,1H),7.89–7.68(m,1H),7.40–7.28(m,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.97(td,J=8.4,2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.84(s,1H),3.74–3.57(m,1H),3.40–3.08(m,1H),2.37(s,3H),1.52(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.1,170.4,163.0,160.6,139.1,139.0,133.6,133.3,132.4,129.8,125.5,125.2,125.1,120.1,120.1,119.5,115.1,114.2,114.0,111.0,110.8,101.9,52.4,44.0,29.1,20.5.HRMS(ESI):Calcd for C20H17FNO2,[M+H]+322.1244,find 322.1261。
实施例25.2-(3-溴-5,10-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(24)的制备
将1-(2-(4-溴苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(21.8mg,57%,两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(brs,1H),8.27(t,J=11.4Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.50(d,J=14.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),4.01–3.87(m,1H),3.67(dd,J=19.5,10.6Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ201.5,172.2,141.0,135.2,134.1,133.4,131.0,130.8,129.1,126.8,126.5,123.7,122.5,121.1,116.0,104.0,53.2,44.8,30.1,21.5.HRMS(ESI):Calcd for C20H17BrNO2,[M+H]+382.0443,find 382.0445。
实施例26.2-(10-氯-3,5-二甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(26)的制备
将1-(5-氯-2-对甲基苯基-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体(19.3mg,57%,two steps)。熔点:118.0–119.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(brs,1H),8.43–8.27(m,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),6.98(d,J=9.5Hz,1H),6.85(s,1H),3.74–3.56(m,1H),3.37–3.21(m,1H),2.36–2.27(m,3H),1.53(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.5,171.4,138.5,136.8,135.9,132.6,131.1,129.0,127.6,124.5,123.9,123.3,120.4,118.9,116.5,100.6,52.5,43.9,29.2,20.7.HRMS(ESI):Calcd forC20H17ClNO2,[M+H]+338.0949,find 338.0955。
实施例27.2-(3,10-二氯-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(27)的制备
将1-(5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。白色固体。(16.5mg,43%,两步).熔点:161.5–162.8℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(brs,1H),8.42–8.21(m,1H),7.78–7.62(m,1H),7.55–7.38(m,1H),7.22(ddd,J=8.5,3.0,2.1Hz,2H),7.14(t,J=4.3Hz,1H),6.89(d,J=12.3Hz,1H),3.76–3.60(m,1H),3.32(t,J=18.6Hz,1H),1.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.1,171.7,139.7,135.8,135.0,133.7,131.8,130.3,128.0,125.7,125.5,125.3,122.8,120.2,117.6,102.8,53.7,44.9,30.0.HRMS(ESI):Calcd for C19H14Cl2NO2,[M+H]+358.0402,find358.0417。
实施例28.2-(10-氯-3-氟-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(28)的制备
将1-(5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(15.4mg,45%,两步).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(brs,1H),8.71–8.27(m,1H),7.90–7.74(m,1H),7.59–7.43(m,1H),7.36–7.28(m,1H),7.13–7.00(m,1H),6.99–6.83(m,2H),3.87–3.67(m,1H),3.45–3.23(m,1H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.0,171.7,164.4,161.9,140.5,140.4,136.0,133.6,131.9,130.2,126.6,126.5,125.3,120.7,120.6,120.1,117.5,115.5,115.2,112.1,111.9,102.1,53.6,45.0,30.1.HRMS(ESI):Calcd for C19H14ClFNO2,[M+H]+342.0698,find 342.0696。
实施例29.10-氯-3-氟-5-甲基-5-(2-羰基丙基)吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(29)的制备
将1-(5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮(0.1mmol)、TBPB(0.3mmol)、2-甲基-1,3-二氧戊烷(2毫升)和溴化铜(10%mmol)置于耐压管中,在110℃下加热搅拌反应30分钟,反应结束后,浓缩至干。将残渣溶解于3毫升的丙酮和3毫升的6N盐酸的混合溶液中,室温下搅拌反应10分钟。停止反应,反应液浓缩至干,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析得终产物。无色油状物。(18.1mg,51%,两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.29(m,1H),7.74(dd,J=8.7,5.6Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.27–7.18(m,1H),7.03–6.90(m,1H),6.88–6.75(m,2H),3.82–3.53(m,1H),3.34–3.13(m,1H),1.98(s,3H),1.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.8,172.3,164.3,161.9,141.2,141.1,136.2,133.6,131.9,130.0,126.5,126.4,125.1,120.9,120.8,120.0,117.5,115.1,114.9,111.7,111.5,101.8,53.7,45.7,29.9,29.6.HRMS(ESI):Calcd for C20H16ClFNO2,[M+H]+356.0854,find 356.0859。
实施例30.5-(2-羟基乙基)-5-甲基吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(30)的制备
将2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(13)(0.1mmol)置于瓶中,加入甲醇3毫升,冰浴下加入硼氢化钠(0.13mmol),撤掉冰浴,TLC检测反应完全。反应液浓缩至干,加入水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析,得终产物。无色油状物。(18.6mg,64%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56–8.41(m,1H),7.86–7.69(m,1H),7.57–7.44(m,1H),7.36–7.20(m,5H),7.02–6.87(m,1H),3.37(ddd,J=11.2,7.1,4.3Hz,1H),3.22(ddd,J=11.0,8.5,6.4Hz,1H),2.72(ddd,J=14.1,8.4,7.2Hz,1H),2.13(ddd,J=13.9,6.3,4.4Hz,1H),1.62(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.5,136.6,134.3,129.6,127.9,126.3,125.3,124.2,123.7,123.5,122.9,119.4,115.7,101.9,58.5,45.6,43.2,28.7.HRMS(ESI):Calcd for C19H18NO2,[M+H]+292.1338,find 292.1355。
实施例31.2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙酸(31)的制备
将2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(13)(0.1mmol)置于瓶中,加入四氢呋喃:叔丁醇:水(3:3:1)的混合溶剂中(3毫升),冰浴下加入亚氯酸钠(0.3mmol),磷酸二氢钠(0.3mmol)和2-甲基-1-丁烯(1.0mmol),撤掉冰浴,室温下继续搅拌反应约3小时。TLC检测反应完全。反应液浓缩至干,加入水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液,浓缩至干,柱层析,得终产物。无色油状物。(13.7mg,45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(t,J=10.3Hz,1H),7.83–7.65(m,1H),7.60–7.42(m,1H),7.32–7.20(m,4H),7.16(dd,J=5.9,3.0Hz,1H),6.92(s,1H),3.60(d,J=17.5Hz,1H),3.01(t,J=14.5Hz,1H),1.45(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.2,172.4,137.5,135.4,130.6,129.0,127.5,125.2,124.9,124.6,124.5,124.1,120.5,116.6,103.2,46.0,43.1,30.6.HRMS(ESI):Calcd for C19H16NO3,[M+H]+306.1131,find306.1144。
实施例32.N-环己烷-2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙酰胺(32)的制备
2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙酸(31)(0.1mmol)置于瓶中,加入HATU和DIPEA,溶解于DMF中,室温下搅拌反应过夜。次日,停止反应,加入水淬灭反应。乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干。柱层析,得终产物。无色油状物。(15.8mg,41%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=8.1Hz,1H),7.89–7.72(m,1H),7.58–7.46(m,1H),7.32–7.20(m,5H),6.95(d,J=10.2Hz,1H),5.14(d,J=7.8Hz,1H),3.50(dd,J=26.6,11.4Hz,1H),3.40–3.32(m,1H),2.76(t,J=9.7Hz,1H),1.63–1.54(m,4H),1.47–1.33(m,4H),1.12–0.63(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,167.0,136.8,134.5,134.5,129.7,127.5,126.2,124.5,124.0,123.7,123.3,123.0,119.4,115.8,102.1,46.8,45.9,45.8,31.9,31.8,28.9,24.3,23.6.HRMS(ESI):Calcd for C25H27N2O2,[M+H]+387.2073,find 387.2078。
实施例33.5-甲基-5-(2-羰基-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(33)的制备
/>
2-(5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙酸(31)(0.1mmol)置于瓶中,加入HATU和DIPEA,溶解于DMF中,室温下搅拌反应过夜。次日,停止反应,加入水淬灭反应。乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干。柱层析,得终产物。无色油状物。(19.3mg,43%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.67–7.52(m,1H),7.31(ddd,J=8.2,7.6,4.2Hz,6H),7.24–7.09(m,4H),7.06(s,1H),4.43(s,1H),4.07(s,1H),3.71(dd,J=16.0,9.9Hz,1H),3.32(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),3.14(t,J=12.5Hz,1H),2.78–2.55(m,1H),2.57–2.36(m,1H),2.31(d,J=3.4Hz,1H),2.26(s,1H),1.93(s,1H),1.77–1.66(m,2H),1.61(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.2,139.3,135.8,135.6,130.7,129.9,129.6,128.9,128.6,128.5,128.2,126.9,126.7,126.5,126.0,125.8,124.9,124.8,124.5,124.4,124.3,124.3,124.2,120.3,116.8,102.9,46.4,46.2,46.2,43.6,42.4,32.7,30.3,30.3,21.4,19.7.HRMS(ESI):Calcd for C30H29N2O2,[M+H]+449.2230,find 449.2233。
实施例34.3,10-二氯-5-(2-(环己烷氨基)乙基)-5-甲基吲哚[2,1-α]异喹啉-6(5H)-酮(34)的制备
将2-(3,10-二氯-5-甲基-6-羰基-5,6-二氢吲哚[2,1-α]异喹啉-5-基)乙醛(27)溶解于1,2-二氯乙烷中,加入三滴乙酸,接着加入环己胺,室温下搅拌反应约1小时。加入三乙酰基硼氢化钠,继续搅拌反应过夜。次日,停止反应,TLC检测反应完全,加入水淬灭反应。二氯甲烷萃取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,残渣溶解于乙酸乙酯,加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液,得白色固体,过滤,得终产物。白色固体。(14.3mg,35%).熔点:154–155℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.41(d,J=8.7Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),7.77(s,2H),7.55(dt,J=7.6,3.8Hz,1H),7.51–7.37(m,2H),2.87(s,1H),2.64(t,J=11.0Hz,2H),2.42–2.24(m,1H),1.78(d,J=39.6Hz,2H),1.51(t,J=14.9Hz,1H),1.24–1.06(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.6,139.3,136.2,134.9,133.6,132.5,129.6,128.8,127.0,126.9,125.6,123.2,120.8,117.9,103.9,55.8,47.5,29.9,28.8,25.1,24.3.HRMS(ESI):Calcd for C25H27Cl2N2O,[M+H]+441.1501,find 441.1510。
实施例35.盐酸盐的制备(以实施例33的产物为例)
取实施例33的产物100mg,溶于乙酸乙酯中。室温下通入HCl气体至过饱和。降温至0度左右,慢慢析出晶体,为实施例33的产物的盐酸盐。
实施例36.肿瘤细胞的增殖抑制活性—MTT法
MTT法又称为MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使得外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶的甲瓒(Formazan),并且能够沉积在细胞内,而死细胞却无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能够溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在540nm或720nm波长测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛应用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物的筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。它的特点是灵敏度高、经济。
实验方法:取对数生长期的肿瘤细胞株,按4000细胞/孔接种于96孔培养液,设置对照组(DMSO)及化合物处理组。化合物浓度最高为50μg/mL,5倍梯度稀释,总共5个浓度,每个浓度三个复孔。化合物作用细胞72小时后,弃去培养液,每孔加入预冷的10%三氯醋酸(TCA)溶液100微升固定细胞,4℃冰箱放置1小时,培养液各孔用去离子水洗涤五遍,去除三氯醋酸溶液,在空气中干燥后,每孔加入1%乙酸配制的SRB溶液(4mg/mL)50微升,室温下放置20分钟,弃去各孔内液体后用1%乙酸洗涤五遍,洗干净未结合的SRB染料后空气干燥,每孔加入pH=10.5的10mM的Tris-base(三羟甲基胺基甲烷)溶液100微升溶解,在平板振荡5分钟,酶标仪515nm波长下测定吸光度OD值。
测得化合物得IC50值如下表所示:
表1.化合物IC50(μM)值
可见,化合物33对所测的四个细胞系(肝癌、肺癌、肾癌和人神经胶质瘤)均有抑制作用,为广谱抑制剂;化合物32对H1299细胞系有选择性抑制活性,而化合物34则对786-O细胞系有选择性抑制活性。故而,本发明提供的吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物具有较好的对肿瘤细胞的增殖抑制活性,并且对不同的细胞系具有选择性抑制活性。因而,可以在制备治疗、预防及缓解癌症的药物中有所应用,或者作为先导化合物用于设计活性更高的候选分子。
Claims (2)
1.一种吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物或在药学上可接受的盐在制备治疗、预防及缓解癌症的药物中的应用,其特征在于,所述癌症为肾癌;
所述的吲哚并[2,1-α]异喹啉类化合物,具有如下式I的结构:
式I。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的在药学上可接受的盐为盐酸盐或氢溴酸盐。
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Su, Xiaolong等.Alkyl radical triggered in situ SO2-capture cascades.Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) .2017,第53卷(第53期),第13324-13327页,特别是第13325页表1. * |
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