CN114761382A - Magl抑制剂的晶型 - Google Patents
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Abstract
本文描述了MAGL抑制剂2‑(2‑((4‑(((1,1,1,3,3,3‑六氟丙‑2‑基)氧基)羰基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑5‑(三氟甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸或其药学上可接受的盐的新晶型。
Description
技术领域
本发明涉及2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，该化合物是单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，用于治疗被认为与内源性大麻素系统信号传递活性的调节有关的各种疾病和障碍。此外，本发明涉及2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐用于治疗被认为与内源性大麻素系统信号传递活性的调节有关的各种疾病和障碍。
背景技术
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是丝氨酸水解酶超家族的成员。MAGL遍及脑在神经元、小神经胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。MAGL是控制2-花生四烯酰基甘油(2-AG)降解为花生四烯酸(AA)的主要酶(Blankman等人.Chem Biol[生物化学杂志].2007；Nomura等人.Science[科学].2011)。
2-AG是脑中最丰富的内源性大麻素配体，在脑中它充当逆行信使以经由突触前CB1受体的活化来减少过度的神经传递(Kano等人.Physiol Rev.[生理学评论]2009；Katona和Freund.Physiol Rev.[生理学评论]2009)、经由活化小神经胶质细胞CB2受体调节免疫应答(Turcotte等人.Cell Mol Life Sci.[细胞和分子生命科学]2016)、以及经由例如其对少突胶质细胞产生和存活的作用促进神经保护(Ilyasov等人.Front Neurosci.[神经科学前沿]2018)。
AA是脑中最丰富的脂肪酸之一，并且是类二十烷酸如前列腺素和白三烯(它们是已知的炎症介质)的主要前体。
MAGL处于内源性大麻素与类二十烷酸信号传导系统之间的十字路口(crossroad)。抑制MAGL的作用或激活是用于预防或治疗脑障碍的很有前途的治疗方法，这些脑障碍的病理特点包括过度神经传递、神经炎症或神经变性，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、中风、癫痫、疼痛、偏头痛、成瘾、焦虑、抑郁症和其他应激相关障碍(Grabner等人.Pharmacol Ther[药理学与治疗学].2017；Mulvihill等人.Life Sci[生命科学].2013；
等人.Biochem Pharmacol[生物化学药理学].2018)。为了将候选药物转变为可行的药物产品，重要的是了解候选药物是否具有多晶型形式以及这些形式的热力学稳定性，以选择适用于进一步开发的候选药物。
发明内容
因此，在本发明的第一方面，提供了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
在本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包含一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
在本发明的另外的方面，提供了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
在本发明的另外的方面，提供了一种用于治疗诸如以下的疾病或障碍的方法：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍；该方法包括施用治疗有效量的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
在本发明的另外的方面，提供了2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗选自以下的疾病或障碍的药剂中的用途：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
本文描述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应理解当指示具体实施例时，仅通过说明给出详细说明和具体实例，因为在本披露的精神和范围内的各种改变和变化从此详细说明将对于本领域技术人员变得显而易见。本文所使用的部分标题仅出于组织结构目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件、或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文)出于任何目的特此通过引用以其整体明确地并入。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。
附图说明
图1示出了化合物(I)形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图2示出了化合物(I)形式A的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图3示出了化合物(I)形式A的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；热流量(归一化)(W/g)。
图4示出了化合物(I)形式C的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图5示出了化合物(I)形式C的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图6示出了化合物(I)形式C的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；热流量(归一化)(W/g)。
图7示出了化合物(I)形式D的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图8示出了化合物(I)形式D的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图9示出了化合物(I)形式D的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；热流量(归一化)(W/g)。
图10示出了化合物(I)形式E的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图11示出了化合物(I)形式E的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图12示出了化合物(I)形式E的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；热流量(归一化)(W/g)。
图13示出了化合物(I)形式E的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；在25℃至130℃的温度范围内(在主峰之前)的热流量(归一化)(W/g)。
图14示出了化合物(I)水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图15示出了化合物(I)水合物的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图16示出了化合物(I)水合物的动态蒸气吸附(DVS)吸附动力学图。X轴：时间(min)；Y轴(左)：质量变化(％)；Y轴(右)：相对湿度(％)。
图17示出了化合物(I)水合物的差示扫描量热法(DSC)热谱图：X轴：温度(℃)；热流量(归一化)(W/g)。
图18示出了化合物(I)Na.H2O的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：°2θ；Y轴：强度(计数)。
图19示出了化合物(I)Na.H2O的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)
图20示出了化合物(I)Na.H2O的差示扫描量热法(DSC)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：归一化热流量(W/g)。
图21化合物(I)形式A的偏光显微术。
图22化合物(I)Na.H2O的偏光显微术。
具体实施方式
化合物，2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸，本文定名为化合物(I)，具有以下结构：
化合物(I)是展现出等于或小于50nM的IC50的MAGL抑制剂。实验方案可以在实例14中找到。
本发明涉及化合物(I)的晶型，以及该化合物用于治疗被认为与内源性大麻素系统信号传递活性的调节有关的各种疾病和障碍的用途。本发明进一步提供了本文描述为“化合物(I)形式A”、“化合物(I)形式C”、“化合物(I)形式D”、“化合物(I)形式E”和“化合物(I)水合物”的化合物(I)的晶型。这些是化合物(I)的游离形式。术语“游离形式”是指化合物(I)呈非盐形式。术语“水合物”是指含有化合物(I)，但还含有结合到晶格中的水分子的物质。本文进一步描述了化合物(I)的另外的晶型，其中化合物(I)呈结晶的药学上可接受的盐的形式。术语药学上可接受的盐包括与无机和/或有机碱形成的盐，这些无机和/或有机碱诸如碱金属碱，诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；碱土金属碱，诸如氢氧化钙和氢氧化镁；氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸；以及有机碱，诸如三甲胺、三乙胺。
本文进一步描述了被定名为“化合物(I)Na.H2O”的化合物(I)的钠盐一水合物形式。
在本发明的实施例中，化合物(I)Na.H2O具有以下结构：
关于化合物(I)的术语“药学上可接受的盐”是指化合物(I)的盐，其对其所施用的哺乳动物不引起显著刺激且基本上不消除化合物的生物活性和特性。
应理解，除非另外具体说明，提及2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的晶型、或药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在产物形成或分离过程中与药学上可接受的溶剂形成，该溶剂诸如水(例如水合物)、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。当溶剂是水或通过从周围吸收水时，可以形成水合物。
虽然不旨在受任何特定理论束缚，但某些固体形式具有适用于药物和治疗剂型的不同物理和化学特性，例如，稳定性、溶解度和溶解速率。此外，虽然不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式具有影响特定过程(例如，收率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、制片、流动性、溶解、配制和冻干)的不同物理和化学特性(例如，密度、可压缩性、硬度、形貌、分裂、粘着性、溶解度、水吸收、电特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，这使某些固体形式适用于制造固体剂型。此类特性可以使用特定分析化学技术确定，这些技术包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微术、光谱学和热分析)，如本文所描述的和本领域已知的。DSC分析表明化合物(I)形式A在最高达60℃是最稳定的游离形式，而化合物(I)形式D在更高温度下是热力学更稳定的。
定义
除非以其他方式定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解的是，上文的一般描述和以下的详细描述仅是示例性的和说明性的，并且不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include、includes、included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“可接受的”或“药学上可接受的”(关于配制品、组合物或成分)意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响或不消除该化合物的生物学活性或特性，并且是相对无毒的。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物的特定疾病、障碍或病症的症状的“改善”是指可归因于施用化合物或组合物或与施用化合物或组合物有关的任何严重程度的减轻、发病延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论是永久性的还是暂时的、持久的或短暂的。
如本文所用，术语“共施用”等旨在涵盖对单个患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间下施用试剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上减轻正在治疗的疾病或病症的症状的一种或多种的正在施用的试剂或化合物的足够量。结果可以是迹象、症状的减少和/或减轻，或引起疾病或生物系统的任何其他希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包括如本文披露的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著减少而没有过度不利副作用所需要的。在任何单个情况中，适当的“有效量”可以使用技术如剂量递增研究来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文披露的化合物的“有效量”是实现希望的药理效果或治疗改善而没有过度不利副作用的有效量。应理解由于化合物(I)的代谢，受试者的年龄、体重、一般状况，治疗的病症，治疗的病症的严重程度以及开药医生的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可以在受试者间变化。仅举例而言，治疗有效量可以通过常规实验确定，包括但不限于剂量递增的临床试验。
如本文所用，术语酶的“抑制(inhibits)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂(inhibitor)”是指抑制酶的活性。
如本文所用，术语“分离”是指将所关注的组分从非关注的组分中分离或去除。分离的物质可以是处于干燥或半干燥状态，或是处于溶液形式，包括但不限于水溶液。分离的组分可以是处于均匀状态或者分离的组分可以是包含额外的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物的一部分。
如本文所用，术语“调节”意指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性，包括(仅举例而言)提高靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或者延长靶的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，与不存在调节剂的活性的量级相比，调节剂可以引起分子的特定活性的量级的增加或减少。在某些实施例中，调节剂是减小分子的一种或多种活性的量级的抑制剂。在某些实施例中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施例中，调节剂是增加分子的至少一种活性的量级的活性剂。在某些实施例中，调节剂的存在产生在不存在调节剂的情况下不存在的活性。
如本文所用，术语“预防有效量”是指将在一定程度上减轻正在治疗的疾病、病症或障碍的症状的一种或多种的施用于患者的组合物的量。在这些预防性应用中，这些量可以取决于患者的健康状况、体重等。本领域技术人员还将考虑在内的是通过常规实验确定这些预防有效量，包括但不限于剂量递增的临床试验。
如本文所用，术语“受试者”是指为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例而言，受试者可以是但不限于哺乳动物，该哺乳动物包括但不限于人类。在实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和性、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关的过程、以及与疾病或病症相关的一种或多种症状的改善。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、降低或改善疾病或病症症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病症，例如抑制疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的退化，缓解由疾病或病症引起的状况，或者终止疾病或病症的症状。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性和/或治疗性的治疗。
如本文所用，IC50是指在测量最大响应的试验中实现这样的响应的50％抑制，如MAGL的抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，EC50是指在通过特定测试化合物的诱导、激发或增强的特定响应的最大表达的50％时引发剂量依赖性响应的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
本发明的实施例
在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，依此类推。
E1.一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
E2.根据实施例1所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式A：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图1中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：10.36，16.45，16.71，19.66，21.85和24.93°；
c)基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)；或者
d)其组合。
E3.根据实施例E2所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：10.36，16.45，16.71，19.66，21.85和24.93°。
E4.根据实施例E2所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图1中所示的基本上相同的XRPD图。
E5.如实施例E2所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)。
E6.根据实施例E1所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式C：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图4中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：5.75，11.08，12.50，15.21，17.58和20.06°；
c)基本上类似于图5中所示的热重分析(TGA)；或者
d)其组合。
E7.根据实施例E6所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：5.75，11.08，12.50，15.21，17.58和20.06°。
E8.根据实施例E6所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图4中所示的基本上相同的XRPD图。
E9.根据实施例E6所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图5中所示的热重分析(TGA)。
E10.根据实施例E1所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式D：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图7中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：6.12，12.26，12.44，13.42，18.46和19.26°；
c)基本上类似于图8中所示的热重分析(TGA)；或者
d)其组合。
E11.根据实施例E10所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：6.12，12.26，12.44，13.42，18.46和19.26°。
E12.根据实施例E10所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图7中所示的基本上相同的XRPD图。
E13.根据实施例E10所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图8中所示的热重分析(TGA)。
E14.根据实施例E1所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式E：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图10中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：10.25，15.41，16.29，16.55，19.56和24.72°；
c)基本上类似于图11中所示的热重分析(TGA)；或者
d)其组合。
E15.根据实施例E14所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：10.25，15.41，16.29，16.55，19.56和24.72°。
E16.根据实施例E14所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图10中所示的基本上相同的XRPD图。
E17.根据实施例E14所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图11中所示的热重分析(TGA)。
E18.根据实施例E1所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸水合物：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出与图14中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：8.84，14.74，15.95，17.42，20.70和22.71°；
c)基本上类似于图15中所示的热重分析(TGA)；或者
d)其组合。
E19.根据实施例E18所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：8.84，14.74，15.95，17.42，20.70和22.71°。
E20.根据实施例E18所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图14中所示的基本上相同的XRPD图。
E21.根据实施例E18所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图15中所示的热重分析(TGA)。
E22.根据实施例E1所述的晶型，其中晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的碱金属盐。
E23.根据实施例E22所述的晶型，其中该药学上可接受的盐是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的钠盐。
E24.根据实施例E23所述的晶型，其中所述钠盐是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的钠盐的一水合物。
E25.根据实施例E23至E24所述的晶型，其中2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的所述钠盐一水合物形式具有以下结构：
E26.根据实施例E1和实施例E22至E25所述的晶型，其中该晶型是具有以下特性中的至少一种的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸钠盐一水合物形式：
a)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图18中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射
获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，其示出在以下2θ-角处的特征峰：7.13，9.03，12.16，18.09，18.47和18.89°；
c)基本上类似于图19中所示的热重分析(TGA)；
d)基本上类似于图20中所示的DSC热谱图；
e)具有起始于约130℃的吸热的DSC热谱图；或者
f)a)至e)中的两种或更多种；
E27.根据实施例E26所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，该XRPD示出在以下2θ-角处的峰：7.13，9.03，12.16，18.09，18.47和18.89°。
E28.根据实施例E26所述的晶型，其中所述晶型具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的晶型，其示出与图18中所示的基本上相同的XRPD图。
E29.根据实施例E26所述的晶型，其中该晶型具有基本上类似于图19中所示的热重分析(TGA)。
E30.根据实施例E26所述的晶型，其中该晶型具有起始于约130℃的吸热的DSC热谱图。
E31.根据实施例E1至E30所述的晶型，其中该晶型是基本上纯的。
E32.根据实施例E1至E31所述的晶型，其中该晶型的纯度不小于95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％、或不小于约99.8％。
E33.一种药物组合物，其包含根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
E34.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于作为药剂使用。
E35.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
E36.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于根据实施例E35所述的治疗中，其中该障碍是癫痫/癫痫发作障碍。
E37.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于根据实施例E36所述的癫痫/癫痫发作的治疗中，其中该癫痫/癫痫发作选自急性反复癫痫发作、颞叶癫痫、德拉韦综合征(Dravet syndrome)、林-戈综合征(LennoxGastaut syndrome)和快乐木偶综合征(Angelman syndrome)。
E38.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗多发性硬化症。
E39.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E38所述的多发性硬化症中的一种或多种症状，其中该一种或多种症状选自疲劳、痉挛、抑郁症、行为障碍、应激性躁动(irritability-agitation)和疼痛。
E40.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E35所述的疼痛，其中该障碍是选自以下的疼痛：急性疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛、癌症疼痛、慢性疼痛、由周围神经病引起的疼痛、中枢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛危象、与多发性硬化症有关的痉挛或疼痛、与肠易激综合征有关的腹部疼痛、功能性胸疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、躯体形式障碍、或功能性消化不良。
E41.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E40所述的疼痛，其中该疼痛是神经性疼痛。
E42.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E41所述的神经性疼痛，其中该神经性疼痛选自脊髓损伤中的神经性疼痛和颈肌张力障碍中的神经性疼痛。
E43.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E40所述的疼痛，其中该疼痛是中枢性疼痛。
E44.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E40所述的疼痛，其中该疼痛是纤维肌痛。
E45.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E40所述的疼痛，其中该疼痛是偏头痛。
E46.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E45所述的偏头痛，其中该偏头痛选自预防慢性偏头痛和偏瘫性偏头痛。
E47.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗根据实施例E35所述的障碍，其中该障碍选自多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
E48.一种用于治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
E49.根据实施例E1至E32中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗选自以下的疾病或障碍的药剂中的用途：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
E50.一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
E51.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式A，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：10.36，16.45，16.71，19.66，21.85和24.93°。
E52.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式C，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：5.75，11.08，12.50，15.21，17.58和20.06°。
E53.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式D，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：6.12，12.26，12.44，13.42，18.46，19.26°。
E54.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式E，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：10.25，15.41，16.29，16.55，19.56和24.72°。
E55.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸水合物，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：8.84，14.74，15.95，17.42，20.70和22.71°。
E56.根据实施例E50所述的晶型，其中该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸钠盐一水合物形式，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：7.13，9.03，12.16，18.09，18.47和18.89°。
E57.一种药物组合物，其包含根据实施例E50至E56中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
E58.根据实施例E50至E56中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于作为药剂使用。
E59.根据实施例E50至E56中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
E60.一种用于治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例E50至E56中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
E61.根据实施例E50至E56中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗选自以下的疾病或障碍的药剂中的用途：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
药物组合物
上述化合物或药学上可接受的盐可以在组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合。额外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径施用，如口服、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及肠胃外(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径，经口的途径是优选的。将理解，该优选途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及所选择的活性成分。
用于经口施用的药物组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。
用于口服施用的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉剂。
其他适合的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。
方便地，本发明的化合物以单位剂型施用，该单位剂型以如下的量包含所述化合物：约0.1至500mg，如1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物。
对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下及腹膜内施用。所采用的无菌水性介质都可通过本领域的普通技术人员已知的标准技术容易地获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水性溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂(phosphorlipid)、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。
适于经口施用的本发明的配制品能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分并且可包括适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
若将固体载体用于经口施用，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可变化，但通常是从约25mg至约1g。
若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以通过混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
用于治疗的病症
本发明的化合物旨在用于治疗与内源性大麻素系统信号传递活动调节相关的疾病和障碍，其中MAGL抑制剂可能是治疗上有益的。如以上所描述的，本发明的化合物在病理特点包括过度神经传递、神经炎症或神经变性的适应症中可能是有益的。
因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于作为药剂使用。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
癫痫和癫痫发作治疗
在Sugaya等人,Cell Rep[细胞报告].2016的研究中，表明2-AG对于抑制癫痫发作至关重要。因此，在另一实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗癫痫/癫痫发作障碍。此外，Yeh等人,Perspectives on the Role ofEndocannabinoids in Autism Spectrum Disorders[内源性大麻素在孤独症谱系障碍中的作用的展望],OBM Neurobiol.[OBM神经生物学]2017.曾建议靶向内源性大麻素信号传递是用于治疗自闭症谱系障碍内症状的潜在方式。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗急性反复癫痫发作、颞叶癫痫、德拉韦综合征、林-戈综合征或快乐木偶综合征。
疼痛治疗
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的疼痛：急性疼痛、炎症疼痛、癌症疼痛、慢性疼痛、由周围神经病引起的疼痛、中枢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛危象、与多发性硬化症有关的痉挛或疼痛、与肠易激综合征有关的腹部疼痛、功能性胸疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、躯体形式障碍、或功能性消化不良。
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗神经性疼痛。
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自脊髓损伤中的神经性疼痛和颈肌张力障碍中的神经性疼痛的神经性疼痛。
中枢性疼痛
中枢性疼痛是由中枢神经系统损害或功能障碍引起的神经性疼痛，例如中风后遗症、多发性硬化症、视神经脊髓炎、特发性炎性横贯性脊髓炎、脊髓损伤、肱桡肌(brachial-radial)疼痛综合征和中枢颅面疼痛。已经证明外源性大麻素在与多发性硬化症相关的中枢性疼痛中的活性。使用口腔黏膜喷雾、含有CB1激动剂δ-9-四氢大麻醇和大麻二醇(另一种大麻衍生的醇)的THC/CBD的MS和中枢性疼痛的4-周随机化的双盲安慰剂控制的平行组实验示出，在降低平均疼痛强度(NRS-11)和睡眠障碍中活性剂优于安慰剂(Rog等人,Neurology[神经学].2005)。使用两阶段设计在具有中枢神经性疼痛的更大的MS患者组中研究了相同的THC/CBD制剂；在该研究的第二阶段，治疗失效的时间(主要终点)统计上有利于THC/CBD，疼痛NRS-11和睡眠质量的改善也是如此(Langford等人,J Neurol[神经病学杂志].2013)。此外，大麻隆，一种合成的与THC结构相关的CB1激动剂，在MS诱导的中枢神经性疼痛中示出功效(Turcotte等人,Pain Med[疼痛医学].2015)。外源性大麻素在中枢性疼痛中的研究已经示出活性，表明MAGL抑制剂也可能在治疗中枢性疼痛中具有功效。因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗中枢性疼痛。
纤维肌痛
纤维肌痛(FM)是常见的，慢性，特发性病症，其特点在于扩散性身体疼痛和存在压力触诱发痛。度洛西汀和普瑞巴林被特别标记为治疗FM中的疼痛，并且三环抗抑郁药像阿米替林，虽然没有特别标记为FM治疗，但也是一线试剂。对FM没有明确的病理认识，也没有经过验证的临床前模型。然而，外源性大麻素在FM的研究已经示出活性，表明MAGL抑制剂也可能在治疗FM中具有效果。疼痛(例如，NRS-11，疼痛VAS)测量和纤维肌痛影响问卷(FIQ)(测量受FM影响的几种日常生活活动的局限性)在FM临床试验中已证明了药物的活性(Burckhardt等人,J Rheumatol.[风湿病学杂志]1991)；Mease等人,J Rheumatol.[风湿病学杂志]2008)。对西班牙FM患者(大麻使用者和非使用者)进行了调查，以确定大麻对一系列疾病症状如疼痛、僵硬、安康、放松和困倦的影响；对于疼痛、睡眠障碍、僵硬、情绪障碍和焦虑，感知缓解是常见的(Fiz,PLoS One[公共科学图书馆期刊],2011,6(4),e18440)。在8周、40名患者的研究中，与安慰剂相比，外源性大麻素大麻隆改善了在10cm VAS上测量的疼痛，并且改善了焦虑的FIQ域和FIQ总分(Skrabek等人,J pain[疼痛学杂志].2008)。在31名患者的研究中，与阿米替林相比，大麻隆改善了睡眠指数(失眠严重程度指数)，并在疼痛测量(麦吉尔疼痛问卷)和FIQ上被判定为非劣效性(Ware,Anesth Analg[区域麻醉与疼痛医学],2010,110(2),604-10)。因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗纤维肌痛。
偏头痛
偏头痛是常见的头部和面部疼痛的发作性障碍。偏头痛攻击可以用NSAID、对乙酰氨基酚、各种曲坦类药物(例如舒马曲坦)和止吐药进行急性治疗，但一些偏头痛患者具有对现有的治疗选择无反应的疼痛。数据表明，内源性大麻素途径可能与偏头痛有关。在患有慢性偏头痛和可能的过度使用镇痛的头痛的患者中，CSF标本示出，与健康对照相比，内源性大麻素棕榈酰乙醇酰胺水平较高，且大麻素水平较低(Sarchielli等,Neuropsychopharmacology[神经精神药理学].2007)。此外，初步诊断为偏头痛的参加医用大麻临床的患者的回顾性病历纪录审核发现开始大麻治疗后，偏头痛的频率降低(Rhyne等人,Pharmacotherapy[药物疗法].2016)，表明MAGL抑制剂也可以对治疗偏头痛有效。因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗偏头痛。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗或预防慢性偏头痛和偏瘫性偏头痛。
神经变性障碍
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的障碍。
多发性硬化症对症治疗
所有亚型的几乎所有MS患者都有痉挛、疼痛、睡眠障碍、膀胱功能障碍和疲劳的一种或多种症状。疾病改善治疗方法不能改善症状。痉挛影响超过80％的MS患者；34％具有中度、重度或完全痉挛。重度痉挛与护理的费用和水平有关，并且与MS的生活质量独立相关。两个最近的综述支持使用外源性大麻素(exocannabinoid)治疗MS痉挛和疼痛(Whiting等人,JAMA[美国医学会杂志].2015)；Hill等人,JAMA[美国医学会杂志].2015)。
外源性大麻素制剂是对与MS相关的痉挛批准的治疗。示出Sativex(CB1激动剂THC和另一种大麻植物衍生醇(大麻二醇)的口腔黏膜喷雾混合物)减少了自述的痉挛相关症状。在使用随机停药设计的Sativex关键试验中，持续的Sativex在痉挛频率、痉挛引起的睡眠中断、受试者总体变化印象、护理人员总体变化印象和医生总体变化印象均有改善。其他临床试验已经示出多种外源性大麻素在由于MS的痉挛中的活性(Zajicek等人,Lancet.[柳叶刀杂志]2003；Collin等人,Eur J Neurol.[欧洲神经病学杂志]2007；Collin等人,Neurol Res.[神经学研究杂志]2010)。这些平行组研究例证了可以用于显示MAGL有益于MS的痉挛的临床试验设计和终点。
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗多发性硬化症。
在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗多发性硬化症中的选自以下的一种或多种症状：疲劳、痉挛、抑郁症、行为障碍、应激性躁动和疼痛。
据信MAGL还将有益于治疗与自身免疫性脑脊髓炎相关的适应症。因此，在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗拉斯姆森脑炎、系统性红斑狼疮、贝赛特氏病、桥本脑病和西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症
在Pryce等人.Handb Exp Pharmacol[实验药理学手册].2015；231:213-31中描述了肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者如何典型地经历肌无力和/或逐渐恶化的肌束震颤，延髓症状和最终呼吸问题。在ALS的临床前模型中，已经表明大麻素可能具有显著的神经保护效果。
因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
情绪和焦虑障碍
情绪和焦虑障碍是慢性致残病症，给患者和社会都带来了代价。近年来，在关于情绪和焦虑障碍方面，内源性大麻素系统受到越来越多的关注。Bedse G等人的最近研究,Transl Psychiatry[转化精神病学].2018，表明使用MAGL抑制剂对于应激相关的精神病理学可能具有有益的效果。因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗情绪和焦虑障碍。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自抑郁症和GAD的情绪和焦虑障碍。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗选自以下的抑郁症：重度抑郁障碍；难治性抑郁症；紧张性抑郁症；忧郁性抑郁症；非典型抑郁症；精神病性抑郁症；产期抑郁症；产后抑郁症；双相抑郁症，包括I型双相抑郁症和II型双相抑郁症；以及轻度、中度或重度抑郁症。在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗重度抑郁障碍。
在另外的实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗GAD。
创伤后应激障碍
创伤后应激障碍(PTSD)是与创伤或应激相关的障碍。患有PTSD的患者将具有创伤重现、逃避、过度唤起和负面认知/情绪的症状。在Hill等人,Neuropsychopharmacology[神经精神药理学].2018的综述中，表明影响内源性大麻素信号传递的药物(如MAGL抑制剂)对于治疗PTSD的症状可能是有益的。因此，在实施例中，本文披露了一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗PTSD。
在本文披露的一些实施例中是调节MAGL活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。本文描述的化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评价。本披露的另一方面提供了治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。
组合疗法
本文还考虑了组合疗法，例如，共施用所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合施用典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式施用多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时施用是例如通过施用至受试者单一配制品或组合物(例如，具有固定比率的每种治疗剂的片剂或胶囊，或多个每种治疗剂的单一配制品(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时施用通过任何适当的路径实现，这些路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射施用，而该组合的其他治疗剂口服施用。可替代地，例如，所有治疗剂口服施用或所有治疗剂通过静脉注射施用。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合施用。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的施用中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或顺序施用至患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时施用。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或顺序施用的常规口服剂型。
例如，对于疼痛的预期治疗，将所披露的化合物与另一种疼痛治疗剂如鸦片类药物、大麻素受体(CB1或CB2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共施用。例如，共施用的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、普瑞巴林、加巴喷丁、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
用于共施用的其他所考虑的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
项目列表
在本文描述的另外的方面，提供了用2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐治疗障碍或疾病。在下文，披露了所述方面的实施例。第一实施例表示为EE1，第二实施例表示为EE2，依此类推。
EE1.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的障碍：急性反复癫痫发作、林-戈综合征、快乐木偶综合征、颞叶癫痫、德拉韦综合征、创伤后应激障碍、抑郁症和广泛性焦虑障碍。
EE2.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE1所述的治疗中，其中所述障碍选自快乐木偶综合征、林-戈综合征、急性反复癫痫发作、颞叶癫痫和德拉韦综合征。
EE3.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE1所述的治疗中，其中所述障碍选自PTSD、抑郁症和GAD。
EE4.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE3所述的治疗中，其中所述障碍是PTSD。
EE6.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE3所述的治疗中，其中所述障碍是广泛性焦虑障碍。
EE7.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE3所述的治疗中，其中所述障碍是抑郁症。
EE8.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE7所述的治疗中，其中该抑郁症选自重度抑郁障碍；难治性抑郁症；紧张性抑郁症；忧郁性抑郁症；非典型抑郁症；精神病性抑郁症；产期抑郁症；产后抑郁症；双相抑郁症，包括I型双相抑郁症和II型双相抑郁症；以及轻度、中度或重度抑郁症。
EE9.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸、或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE8所述的治疗中，其中该抑郁症是重度抑郁障碍。
EE10.一种用于治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自急性反复癫痫发作、快乐木偶综合征、林-戈综合征、颞叶癫痫、德拉韦综合征、创伤后应激障碍、抑郁症、广泛性焦虑障碍和躯体形式障碍；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
EE11.2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸在制造用于治疗疾病或障碍的药剂中的用途，该疾病或障碍选自急性反复癫痫发作、快乐木偶综合征、林-戈综合征、颞叶癫痫、德拉韦综合征、创伤后应激障碍、抑郁症、广泛性焦虑障碍和躯体形式障碍。
实验部分
缩写清单
如上所用的，并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
t-Bu：叔丁基
DCM：二氯甲烷(CH2Cl2)
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
equiv：当量
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HPLC：高效液相色谱法
i-PrOAc：乙酸异丙酯
MS：质谱法
NMR：核磁共振
MTBE：叔丁基甲基醚
TFA：三氟乙酸
TLC：薄层色谱法
RT：室温
化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱法和薄层色谱法(TLC)。
实例1.化合物(I)的制备
步骤1：2-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯的制备
在圆底烧瓶中装入2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.200g，1.05mmol，1.00当量)、2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.466g，2.09mmol，2.00当量)、碳酸铯(1.03g，3.16mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供0.150g(52％产率)呈黄色油的2-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：333[M+H]+。
步骤2：4-(2-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的制备
在圆底烧瓶中装入2-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(200mg，0.600mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(202mg，0.720mmol，1.20当量)和DCM(10mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(511mg，2.41mmol，4.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供300mg(84％产率)呈黄色油状物的4-(2-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：597[M+H]+。
步骤3：2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备
在圆底烧瓶中装入4-(2-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(200mg，0.335mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供60.9mg(34％产率)呈白色固体的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),6.18-6.10(m,1H),3.80(s,2H),3.63(s,4H),2.71(s,4H),1.60(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：541[M+H]+。
实例2.化合物(I)形式A的制备
使用以下程序获得化合物(I)形式A。
将化合物(I)(4.23g)在i-PrOAc(15mL)中加热至80℃以溶解化合物(I)。在80℃下逐滴添加庚烷(32mL)。使溶液冷却至50℃。在50℃下经40min逐滴添加另外的庚烷(45mL)且形成沉淀。使浆液冷却至室温过夜并且然后在冰浴中冷却1.5小时，然后过滤。用i-PrOAc:庚烷(1:4)(8mL)洗涤滤饼并在真空烘箱中在40℃下干燥，得到呈白色固体的产物(3.33g)。NMR与结构相符。
实例3.化合物(I)形式C的制备
使用以下程序获得化合物(I)形式C：
向化合物(I)133mg中添加700μL乙酸异丙酯并加热至80℃，借此其溶解。将溶液冷却至RT并在12至20h内发生沉淀。将固体在RT下放置2天，然后将浆液敞口放置用于蒸发至干。NMR与结构相符。
实例4.化合物(I)形式D的制备
使用以下程序获得化合物(I)形式D。
将在EtOAc(3mL)中的化合物(I)(1.08g)加热至回流。将庚烷(6mL)逐滴添加至溶液中，同时加热至80℃。使溶液冷却至55℃。在55℃下将庚烷(9mL)逐滴添加至溶液中且形成沉淀。将混合物在冰浴中快速冷却、过滤并用环境温度庚烷洗涤。使滤饼在通风橱中干燥过周末，得到呈白色粉末的产物(0.88g)。NMR与结构相符。
实例5.化合物(I)形式E的制备
使用以下程序获得化合物(I)形式E。
将化合物(I)形式A(3.00g)在i-PrOAc(15mL)和庚烷(15mL)中在环境温度下搅拌3天，然后过滤并用庚烷洗涤。在环境温度下在通风橱中干燥白色固体。NMR与结构相符。
实例6.化合物(I)水合物的制备
使用以下程序获得化合物(I)水合物。
将化合物(I)(0.32g)在水(1.5mL)和EtOH(1mL)中在环境温度下搅拌过周末、过滤并使其在通风橱中干燥。NMR与结构相符。
实例7.化合物(I)Na.H2O的制备
使用以下程序获得化合物(I)Na.H2O。在室温下在搅拌下将化合物(I)(5.10kg)添加至乙醇(8.16kg)中。将溶液加热至约50℃。在搅拌下添加氢氧化钠(27％，0.99当量)，随后在约50℃下经20-45min添加2-丙醇(8.14kg)。将溶液再搅拌2-30min的时间段，随后在约50℃下经80-120min添加MTBE(45.10kg)。然后将溶液在约50℃下再搅拌25至45min，随后将溶液冷却至室温。将溶液再搅拌12至20小时，然后将溶液冷却至约0℃。然后将溶液搅拌约一小时。将固体转移至离心分离并用乙醇(1.19kg)、2-丙醇(1.2kg)和MTBE(7.29kg)的溶液洗涤，随后再用MTBE(9.45kg)洗涤。将收集的固体在真空下在约40℃下干燥约16h以得到化合物(I)Na.H2O(4.41kg)。NMR与结构相符。
实例8：X射线粉末衍射(XRPD)
X射线粉末衍射图在PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKα1辐射
测量。将样品以反射模式在2θ-范围3-40内使用X’celerator检测器来测量。
在表1中列出了化合物(I)形式A、化合物(I)形式C、化合物(I)形式D、化合物(I)形式E、化合物(I)水合物和化合物(I)Na.H2O在
下测量的特征峰。衍射数据以±0.05°2θ指示。
表1-本发明的化合物的特征XRPD峰
| 晶型 | 以度计的衍射角度表示的峰[°2θ] |
| 化合物(I)形式A | 10.36，16.45，16.71，19.66，21.85，24.93 |
| 化合物(I)形式C | 5.75，11.08，12.50，15.21，17.58，20.06 |
| 化合物(I)形式D | 6.12，12.26，12.44，13.42，18.46，19.26 |
| 化合物(I)形式E | 10.25，15.41，16.29，16.55，19.56，24.72 |
| 化合物(I)水合物 | 8.84，14.74，15.95，17.42，20.70，22.71 |
| 化合物(I)Na.H<sub>2</sub>O | 7.13，9.03，12.16，18.09，18.47，18.89 |
化合物(I)形式A的XRPD分析(图1)示出该形式为结晶。
化合物(I)形式C的XRPD分析(图4)示出该形式为结晶。
化合物(I)形式D的XRPD分析(图7)示出该形式为结晶。
化合物(I)形式E的XRPD分析(图10)示出该形式为结晶。
化合物(I)水合物的XRPD分析(图14)示出该形式为结晶。
化合物(I)Na.H2O的XRPD分析(图18)示出该盐为结晶。
实例9：热重分析(TGA)
使用TA-仪器Discovery TGA测量热重分析(TGA)。将1-10mg样品在敞口锅中在氮流下以10°/min加热。
实例10：差示扫描量热法(DSC)
使用以5°/min校准的TA仪器(TA-Instruments)Discovery-DSC测量差示扫描量热法，以给出作为起始值的熔点。将约2mg的样品在盖中具有针孔的封闭盘中在氮气流下以5°/min加热。
化合物(I)Na.H2O的DSC分析(图20)示出具有在约130℃处的起始的宽吸热。
化合物(I)形式A的DSC分析(图3)示出具有在139.2℃处起始的吸热。熔化焓是69J/g。
形式C的DSC分析如图6中所示。如由热谱图所示的，在熔融吸热之前出现广泛的弱放热。加热至130℃(即高于放热)的化合物(I)形式C的样品的XRPD示出其已转化成形式A。这意味着化合物(I)形式C向化合物(I)形式A的放热转化在熔融之前发生，因此化合物(I)形式A在热力学上比化合物(I)形式C更稳定。
化合物(I)形式D的DSC分析示出具有在142.2℃处的起始温度以及56J/g的熔化焓的吸热。如由图9所示的，化合物(I)形式D具有比化合物(I)形式A更高的熔点但更低的熔化焓，表明对映(enantiotropic)关系。这意味着相比于与进一步药物开发和储存稳定性相关的化合物(I)形式A，化合物(I)形式D在高温下更具热力学稳定性，但在低温下较不稳定。在最高达60℃的温度下在不同溶剂中使用化合物(I)形式A的浆液实验不导致转化成化合物(I)形式D，因此化合物(I)形式D为更稳定形式的温度是60℃或更高。
以1℃/min加热至130℃的形式E的DSC分析示出于图13中。曲线示出放热事件。加热之后，XRPD表明样品已转化成化合物(I)形式A。这意味着化合物(I)形式E向化合物(I)形式A的放热转化在熔融之前发生。因此，化合物(I)形式A在热力学上比化合物(I)形式E更稳定。
实例11-动态蒸气吸附(DVS)
动态蒸气吸附(DVS)使用SMS DVS advantage 01测量，将相对湿度以10％RH的步长(在90％与95％RH之间为5％)从0％RH变化至95％RH。使用约4mg，在30％RH开始进行2个循环。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，允许确定样品的吸湿性质。DVS曲线图16表明水合物的脱水在低相对湿度下发生。在测量之后，样品已变成无定形的。
实例12-化合物(I)的晶型的1H NMR
在配备有TCI冷冻探针的Bruker Avance-III-600仪器上，在600.16MHz下记录1HNMR光谱。二甲基亚砜(99.8％D)用作溶剂，并且四甲基硅烷(TMS)用作内部参考标准。
实例13-化合物(I)的晶型的偏光显微术：
将样品置于配备有Pixelink PL-A662照相机的Olympus BX50偏光显微镜上的显微镜载玻片上。使用10x物镜用于图21和22中所示的照片。
显微镜照片化合物(I)Na.H2O(图22)示出针状形貌，这在药物开发中相对于制片性能可能不是理想的。
化合物(I)形式A的显微镜照片(图21)显示呈非针状形貌的结晶材料。
实例14-化合物(I)的MAGL数据
生物学评价
使用以下体外和体内试验测试化合物(I)以评估其MAGL和丝氨酸水解酶抑制活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱
在37℃下将蛋白质组(用于小鼠试验的小鼠脑膜部分或细胞溶解产物；用于人类试验的人类前额叶皮质或细胞膜部分)(50μL，总蛋白质浓度为1.0mg/mL)用不同浓度的抑制剂预孵育。30min后，添加FP-Rh或HT-01(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物孵育另外30min。将反应用SDS上样缓冲液(15μL-4X)淬灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL的凝胶带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。
从经抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组
通过经口管饲(oral gavage)将抑制剂在聚乙二醇媒介物中给予野生型C57Bl/6J。给予后4小时处死每只动物，并根据先前建立的方法制备和分析脑蛋白质组(参见Niphakis等人,ACS Chem.Neurosci.[美国化学学会，化学神经科学]2011和Long等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2009)。
如表2中所示的，化合物(I)在本文描述的试验中展示活性。
表2化合物(I)的MAGL抑制(％)和IC50数据
****IC50小于或等于50nM；A＝％抑制大于或等于75％。
Claims (15)
1.一种2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式A，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：10.36°、16.45°、16.71°、19.66°、21.85°和24.93°。
3.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式C，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：5.75°、11.08°、12.50°、15.21°、17.58°和20.06°。
4.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式D，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：6.12，12.26，12.44，13.42，18.46和19.26°。
5.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸形式E，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：10.25，15.41，16.29，16.55，19.56和24.72°。
6.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸水合物，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：8.84，14.74，15.95，17.42，20.70和22.71°。
7.根据权利要求1所述的晶型，其中，该晶型是2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸钠盐一水合物形式，其具有通过使用CuKɑ1辐射
获得的XRPD表征的在以下2θ-角处示出峰的晶型：7.13，9.03，12.16，18.09，18.47和18.89°。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或药学上可接受的盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于作为药剂使用。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸的晶型、或药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗疼痛，其中，该疼痛选自由以下组成的列表：急性疼痛、炎症疼痛、癌症疼痛、慢性疼痛、由周围神经病引起的疼痛、中枢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛危象、与多发性硬化症有关的痉挛或疼痛、与肠易激综合征有关的腹部疼痛、功能性胸疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、躯体形式障碍、或功能性消化不良。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗中枢性疼痛。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型，其用于治疗急性反复癫痫发作、颞叶癫痫、德拉韦综合征、林-戈综合征或快乐木偶综合征。
14.一种用于治疗疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗疾病或障碍的药剂中的用途，该疾病或障碍选自疼痛、癫痫/癫痫发作障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、亨廷顿病、多发性硬化症、强迫症、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和肌张力障碍。
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