CN114761103A - 血液成分收集和分离介质、包括所述介质的血液成分收集和分离装置以及实施所述介质的血液成分分离和提取方法 - Google Patents

血液成分收集和分离介质、包括所述介质的血液成分收集和分离装置以及实施所述介质的血液成分分离和提取方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种血液成分收集和分离介质(1)，其包括具有最大流动孔径的基底(3)，该最大流动孔径使得能够将至少红细胞截留在基底(3)的表面上，血液成分收集和分离介质(1)包括形成图案(9)并由疏水性树脂制成的边界壁(7)，该图案(9)具有：收集区(91)；至少一个储存区(93)，该储存区(93)旨在收集全血样品(5)中的至少一种成分；以及将收集区(91)连接到至少一个储存区(93)的至少一个通道(95)，该通道(95)在收集区(91)和储存区(93)之间形成瓶颈。本发明进一步涉及一种血液成分收集和分离装置以及一种血液成分分离和提取方法。

Description

血液成分收集和分离介质、包括所述介质的血液成分收集和 分离装置以及实施所述介质的血液成分分离和提取方法
技术领域
本发明涉及生物流体的收集和分离。更具体地，本发明涉及一种血液成分收集和分离介质，该介质在血液分离和提取方法中的用途，以及实施这样的血液成分收集和分离介质的血液成分收集和分离装置。更具体地，本发明涉及用作血液成分收集器和分离器的装置。
背景技术
生物样品经常用于实验室和临床环境中以分析样品(例如血液样品)中的各种成分。生物样品经常以液体形式被处理。因此，液体样品在收集设备中被收集、处理，运输到实验室并储存。液体样品(例如血液)周围的活动存在各种问题，包括容器破损或泄漏(其导致样品损失以及潜在的污染和/或感染风险)的风险，在运输和储存过程中样品的不稳定性，与液体生物危害材料运输相关的运输载体限制。
为了避免这样的问题，已经出现了各种干样品的装置和方法。作为干样品的血液不被视为生物危害材料，且可以就像任何其他包裹通过传统的递送服务进行运输。为此，将血液样品(通常几滴)置于纸上，并使其干燥。此外，为了改善这些装置和方法的效率，一些纸被配置用于分离血液成分。
事实上，血液由两部分组成：血细胞和血细胞悬浮在其中的液体。该液体被称为血浆(blood plasma)(“血浆”(plasma))，且该液体是蛋白质流体，其可以包括其它较小的细胞和溶解的蛋白质(例如血清白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原)、葡萄糖、凝血因子、电解质(Na+、Ca2+、Mg2+、HCO3 -、Cl-等)、激素和二氧化碳。血液中存在的主要真核细胞类型是红细胞(redblood cells)(红细胞(erythrocytes))、白细胞(white blood cells)(白细胞(leucocytes))和血小板，尽管也可以检测到其他细胞类型。红细胞占血液样品体积的约一半。
为了在临床、医院和现场条件下快速诊断血浆成分，从血液样品中的血浆中分离红细胞是非常重要的，因为红细胞会削弱分析的灵敏度。全血还可能导致不希望的化学干扰。例如，由于铁血红素基团(其可以充当催化剂)，从红细胞释放的血红蛋白可以影响某些临床分析的性能。
在从流体部分中分离红细胞的过程中，更重要的是红细胞不溶解或破裂，该溶解或破裂可以导致内部成分释放到血浆中，并且还污染血浆样品。为了从全血中获得血浆用于测试，基本上使用了四种不同类型的技术：即基于重力、压降、毛细流动和离心力的技术。
在现场条件下进行的测定应该是便宜的，并且样品应该是一次性的。上述的一些技术不能很好地满足这些目标。压降和离心力需要专门的设备，实施泵和离心机使他们不适合现场使用。然后，基于重力的技术对现场使用来说太慢。
因此，已经开发了用于将全血分离成红细胞和血浆的测定，其基于侧向流测定装置中的毛细流动。本领域公开了许多这样的测定。
美国专利No.4,477,575和4,816,224描述了使用玻璃微纤维层以从全血中分离红细胞的介质。含有100％所提出类型的玻璃微纤维的纸本质上是脆弱的，且在处理时需要非常小心。虽然可以通过使用粘合剂来提高强度，但一些粘合剂会对分析造成干扰或使薄片疏水。
另一种方法包括使用由玻璃微纤维、纤维素纤维和合成短纤维的复合材料制成的单层介质。在这方面，参考美国专利No.5,186,843。
尽管过去提出的血液分离介质适用于它们的预期目的，但仍需要一些改进。
通常，由于全血相当粘稠并在空气中开始凝结，所以侧向流测定装置上的过滤受到不充足的速度的阻碍。标准血液过滤器的孔必须小于红细胞尺寸。这是由于红细胞能够折叠。当这些折叠的细胞通过孔时，细胞中的一些留在孔中，堵塞孔并降低过滤效率。这也减少了可用于血浆通过的孔的数量，并减少了每单位时间内通过过滤器的血浆总量。
此外，可能发生细胞的损坏或破裂。如果构成非织造物的纤维是玻璃(例如美国专利5,186,843中建议的玻璃)，则尤其如此。
由于红细胞对玻璃的亲和力，玻璃纤维仍能很好地将红细胞从血液中分离出来，这种亲和力提供了毛细管中红细胞的流动的有效减缓。然而，即使红细胞对玻璃纤维表现出良好的亲和力，那些玻璃纤维也可能增加溶血现象，并且多种血液成分的分离可能不是那么有效。为了解决这个现有技术的问题，从申请人提交的国际专利申请WO2017/017314中已知一种防止这种溶血现象的血液收集和分离介质。通过使用旨在至少部分地涂覆玻璃纤维的树脂来防止溶血现象，也防止了这种溶血现象。然而，即使这种血液收集和分离介质提供了多种血液成分的良好分离结果，全血样品的沉积也必须精确地完成，并且待例如穿孔或洗脱以回收全血样品中的所期望的成分的区可能难以识别。此外，这种血液收集和分离介质可能难以用于从全血样品中收集和分离血液成分的自动化方法。
发明内容
本发明旨在通过提供一种便于沉积全血样品的血液成分收集和分离介质，至少部分地解决上文讨论的现有技术的缺点。
本发明的另一个方面是提供一种血液成分收集和分离介质，该血液成分收集和分离介质在全血样品的多种成分在血液成分收集和分离介质上分离后，对于全血样品的多种成分具有易于识别的区，并且在分离全血样品中的多种成分的过程中防止溶血现象。
本发明的另一个不同于前面所述那些的方面是提供一种可用于自动化方法的血液成分收集和分离装置。
为了至少部分地满足上文所述目标中的至少一个，本发明涉及一种血液成分收集和分离介质，该血液成分收集和分离介质包括旨在被全血样品润湿的基底，该基底具有8μm至35μm的最大流动孔径，这种最大流动孔径使得能够将至少红细胞截留在基底中，该血液成分收集和分离介质进一步包括在所述基底中形成图案的边界壁，所述边界壁由疏水性树脂制成，且该图案具有：
·收集区，该收集区旨在接收全血样品；
·至少一个储存区，该储存区旨在通过基底分离全血样品中的至少一种成分后储存全血样品中的至少一种成分；和
·将收集区连接至至少一个储存区的至少一个通道，所述通道在收集区和储存区之间形成瓶颈。
在收集区和储存区之间形成瓶颈的通道的存在使得血浆能够扩散至至少一个储存区，并将红细胞截留在收集区中。因此，可以容易地识别含有全血样品的特定成分的区的识别。此外，全血样品的沉积可以在收集区内的任何地方进行，而不影响血浆在储存区中的扩散，也简化了全血样品在血液成分收集和分离介质上的沉积过程。
根据本发明的血液成分收集和分离介质可以进一步单独或组合具有以下特征中的一种或多种。
根据具体实施方案，基底的最大流动孔径为优选地9.5μm至10.5μm。
基底可以进一步具有0.5μm至2μm，优选0.9μm至1.3μm的最小流动孔径。
根据具体实施方案，基底可以具有2.5μm至5μm的平均流动孔径。
根据该具体实施方案，平均流动孔径为优选地3μm至3.5μm。
形成边界壁的疏水性树脂可以选自光固化树脂，更优选UV固化树脂，或热固性树脂。
更具体地，疏水性树脂可以选自氟化树脂、改性氟化树脂、胶乳、二醇醚丙烯酸酯、丙烯酸酯或其组合。
根据具体实施方案，疏水性树脂选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
根据具体实施方案，图案的收集区可以具有基本上平行四边形形状。
根据该具体实施方案，所述至少一个储存区可以设置在收集区的基本上平行四边形形状的角上。
根据该具体实施方案的变型，所述图案可具有与收集区具有的角一样多的储存区。
可选择地或此外，所述至少一个储存区可以具有基本上圆形的形状。
根据第一实施方案，所述储存区旨在被穿孔。
根据第二实施方案，储存在储存区中的至少一种成分旨在被洗脱。
根据第三实施方案，所述收集区旨在被穿孔。
根据一个方面，所述至少一个通道具有1mm至5mm的长度和1mm至3mm的宽度。
根据一个具体实施方案，所述基底可以是纤维网，所述纤维网包括：
·第一纤维，所述第一纤维选自玻璃微纤维或合成微纤维；
·第二纤维，所述第二纤维选自原纤化纤维；和
·亲水性粘合剂。
亲水性粘合剂可以选自胶乳粘合剂。
根据一个替代方案，亲水性粘合剂可以选自聚乙烯醇粘合剂。
根据另外的替代方案，亲水性粘合剂可以选自苯乙烯-丁二烯粘合剂。
根据另一个替代方案，亲水性粘合剂可以选自乙酸乙烯酯粘合剂。
根据一个变型，亲水性粘合剂可以选自多糖粘合剂。
根据另一个变型，亲水性粘合剂可以选自蛋白质粘合剂。
根据一个具体实施方案，第一纤维可以具有小于5μm，并且优选地0.4μm至1μm的直径。
可选择地或此外，第一纤维可以具有大于1.5m2/g的比表面积。
此外，第一纤维可以具有大于100，且更优选大于500的长度/直径比。
第一纤维和第二纤维可以混合在一起。
根据一个具体实施方案，第二纤维是纤维素基纤维，且特别是棉短绒、莱赛尔纤维或粘胶纤维。
根据上文所述的具体实施方案，纤维网可以包含5至7重量％的亲水性粘合剂。
根据一个具体实施方案，纤维网可以包括50至99重量％，特别地70至98重量％的第一纤维，以及1至50重量％的第二纤维，100重量％对应于所形成的纤维网。
亲水性粘合剂可以至少部分覆盖纤维网的第一纤维。
根据一个方面，纤维网可以包括用于改善基底特性的至少一种添加剂。
根据该方面的一个实施方案，所述至少一种添加剂可以是从血浆中提取的生物标志物的稳定剂，例如动物蛋白(如牛血清白蛋白(BSA))、明胶衍生物或蔗糖。
根据一个具体实施方案，一些边界壁或所有边界壁延伸穿过基底深度的至少一部分或穿过基底的整个深度。特别地，边界壁优选延伸至少穿过基底的整个深度。
根据一个具体实施方案，形成图案的边界壁可以超出基底的一个表面。
收集区的尺寸可以被设计成接收体积为50至500μL的全血样品。
作为替代方案或此外，收集区可以进一步含有能够实现红细胞的至少部分皱缩的盐，该盐选自碱金属和碱土金属的卤化物和硫酸盐，以及有机碱的盐酸盐的组。
根据该替代方案，该盐可以选自氯化钙、硫酸钾或盐酸鸟嘌呤。
其他合适的盐是氯化锰、氯化钾、氯化镁和氯化钠。
所述盐可以以基底总重量的1-25％，更特别是基底总重量的10-20％的浓度存在于基底中。
根据一个具体实施方案，该图案可以具有具有正方形形状的收集区和设置在收集区的每个角上的四个储存区，每个储存区具有圆形形状并且通过在收集区和相关的储存区之间形成瓶颈的通道连接到收集区。
所述至少一个储存区可以具有便于其穿孔的预穿孔。
本发明进一步涉及一种旨在收集和分离全血样品中的至少一种成分的血液成分收集和分离装置，该血液成分收集和分离装置包括至少如上文所定义的血液成分收集和分离介质以及围绕血液成分收集和分离介质的框架。
根据本发明的血液成分收集和分离装置可以进一步包括以下特征中的一种或多种。
根据一个具体实施方案，所述框架可以由纸板制成。
所述框架可以使血液成分收集和分离装置能够被自动机拿取和处理。
血液成分收集和分离装置可以是正方形的或矩形的。
根据第一具体实施方案，所述框架可以具有一个印刷在一个角上的三角形，所述三角形旨在使自动机能够识别血液成分收集和分离装置的方向。
根据第二具体实施方案，所述框架可以具有一个凹角(notched angle)，所述凹角旨在使自动机能够识别血液成分收集和分离装置的方向。
此外，血液成分收集和分离装置可以具有被配置成与自动机兼容的长度和宽度。
任选地，血液成分收集和分离装置可以具有收集区的至少两个指示标志，所述指示标志被配置为使自动机能够检测收集区。
根据第一变型，所述指示标志可以设置在图案外部的血液成分收集和分离介质上。
根据该第一变型，所述指示标志可以通过喷墨来印刷或者由形成图案的疏水树脂制成。
根据第二变型，所述指示标志可以设置在血液成分收集和分离介质的框架上。
可选择地或此外，所述框架可以具有被配置成能够识别血液成分收集和分离装置的识别区。
识别区可以包括可由自动机或人类读取的符号。
根据一个具体实施方案，所述框架可以包括至少两个提升元件，优选为四个提升元件，所述提升元件被配置成与支撑件接触，血液成分收集和分离装置旨在被设置在该支撑件上，以从所述支撑件提升血液成分收集和分离介质，并防止血液成分收集和分离介质与支撑件之间的任何接触。
本发明进一步涉及一种血液成分分离和提取方法，该方法实施了如上文所定义的血液成分收集和分离介质，并实施了以下步骤：
·将全血样品沉积在收集区；
·将全血样品吸附到基底上；
·将红细胞、白细胞和血小板截留在收集区中的基底上；
·将至少一种成分通过基底扩散至至少一个储存区；以及
·提取储存在血液成分收集和分离介质的基底中的至少一种目标成分。
血液成分分离和提取方法可以进一步包括以下特征中的一种或多种。
根据第一实施方案，所述至少一种目标成分储存在所述至少一个储存区中，并且所述至少一种目标成分的提取步骤通过对所述至少一个储存区的至少一部分穿孔或者通过从所述至少一个储存区洗脱所述至少一种目标成分来进行。
根据第二实施方案，所述至少一种目标成分储存在收集区中，并且所述至少一种目标成分的提取步骤通过对所述收集区的至少一部分穿孔或者通过从所述收集区洗脱所述至少一种目标成分来进行。
沉积在收集区的全血样品可以具有50μL至500μL的体积。
根据具体实施方案，旨在从全血样品中提取的目标成分可以是血浆。
根据一个替代方案，旨在从全血样品中提取的目标成分可以是DNA，所述DNA储存在白细胞中。
根据一个另外的替代方案，旨在从全血样品中提取的目标成分可以是脂质，所述脂质储存在红细胞中。
根据一个具体实施方案，所述血液成分分离和提取方法可以旨在由自动机实施。
附图说明
通过以下作为说明性而非限制性方式给出的描述以及附图，将更好地识别和理解另外的优点和特征，其中：
图1是根据本发明的血液成分收集和分离装置的俯视图的示意图；
图2是在图1的血液成分收集和分离装置中实施的血液成分收集和分离介质的俯视图的示意图；
图3A是根据第一具体实施方案的图2的血液成分收集和分离介质的示意性剖视图；
图3B是根据第二具体实施方案的图2的血液成分收集和分离介质的示意性剖视图；
图4A是根据第一具体实施方案的图1的血液成分收集和分离装置的示意性俯视图；
图4B是根据第二具体实施方案的图1的血液成分收集和分离装置的示意性俯视图；
图5是根据一个具体实施方案的图1的血液成分收集和分离装置的示意性侧视图；
图6是实施至少图2的血液收集和分离介质的血液成分分离和提取方法的示意图；
图7A和7B是根据所述方法的第一实施方式，在图6的血液成分分离和提取方法的一些步骤过程中，血液成分收集和分离装置的俯视图的示意图；
图8A和8B是根据所述方法的第二实施方式，在图6的血液成分分离和提取方法的一些步骤过程中，血液成分收集和分离装置的俯视图的示意图；和
图9是在图2的血液成分收集和分离介质上分离血液成分之后，图7A-8B的血液成分收集和分离装置的俯视图的示意图。
具体实施方式
在这些附图和以下的描述中，相同的元件具有相同的附图标记。
此外，以下描述中的实施方案仅被认为是示例。尽管描述涉及一个或多个实施方案，但这并不必然意味着每个附图标记涉及相同的实施方案，或者特征仅适用于单个实施方案。各种实施方案的简单特征也可以被组合以提供没有明确描述的新实施方案。
在下文中，它指的是第一和第二元素和/或参数。这种指数化仅旨在区分两个接近但不相同的元素和/或参数。这种指数化可以互换，而不影响那些元素和/或参数的配置或实施。此外，这种指数化不旨在在时间或空间上理解那些第一和第二元素和/或参数的配置。
在下文中，使用以下定义。
“全血样品”是来自人类源或动物源的，稳定的或不稳定的，由55％的血浆和45％的有形成分(包括红细胞(erythrocytes)(红细胞(red blood cells))、白细胞(leucocytes)(白细胞(white blood cells))和血小板)组成的任何血液样品。
全血中的“血浆”通常包括水和蛋白质。通常地，血浆含有约92％的水，7％的白蛋白、丙种球蛋白、抗血友病因子和其他凝血因子，以及约1％的矿物盐、脂肪、激素和维生素，百分比根据血液的总重量计算。
“目标成分”是旨在在其提取后被滴定的全血样品5的成分，这种成分储存在红细胞51、血小板52、白细胞53或血浆55中。
“孔径”(以μm计)可以由美国材料与试验协会(ASTM)标准316-03(2011)测定。
最大孔径、最小孔径和平均流动孔径可以使用称为毛细管流动孔径测量法(capillary flow porometry)的技术来测量。首先用润湿流体润湿非织造纤维网样品的样品，使得样品中的所有孔被填充。将增加压力的非反应性气体施加到湿样品的一侧，以从孔中置换润湿流体。对于湿样品，测量并绘制样品下游的气体压力和气体流速。样品干燥后，重复测试，以绘制干样品的类似曲线。
“最大孔径”根据泡点(即首次检测到空气流过湿样品时的气体压力)计算。术语“平均流动孔径”根据通过湿样品的流量为通过干样品的流量的50％时的气体压力计算。术语“最小孔径”根据湿流速曲线与干流速曲线合并时的压力计算。术语“孔径范围”定义为“最大孔径”和“最小孔径”之间的差(即孔径范围＝最大孔径-最小孔径)。
根据图1，示出了旨在收集和分离全血样品5(如图7A-8B所示)中的至少一种成分的血液成分收集和分离装置10。血液成分收集和分离装置10包括至少血液成分收集和分离介质1和围绕血液成分收集和分离介质1的框架11。框架11具有示出血液成分收集和分离介质1的窗口19。
血液成分收集和分离装置10具有长度M和宽度N。例如,根据图1的具体实施方案，血液成分收集和分离装置10的长度M可以为75至100mm，且其宽度N可以为40至60mm。根据一个方面，该血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N可以被配置成与自动机兼容，并且更具体地，与这种自动机的旨在容纳血液成分收集和分离装置10的架子和旨在拾取血液成分收集和分离装置10的夹具的尺寸兼容，以便允许例如血液沉积任务的自动化。因此，该血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N可以适应自动机的要求。更具体地，血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N由框架11确定。因此，容易使血液成分收集和分离装置10适应自动机的要求，而不需要改变血液成分收集和分离介质1的尺寸。
框架11可以由纸板(cardboard)(也称为“纸板(paperboard)”)制成。有利地，纸板是一种刚性材料，通常成本低且可生物降解。这种由纸板制成的框架11还能够降低该血液成分收集和分离装置10的生产成本，并减少不可生物降解的废物的量。此外，即使该血液成分收集和收集装置10旨在由人类或由自动机使用，该装置也必须具有以便至少使该装置能够容易地被人类或自动机拿取和处理的最小刚度。例如，框架11使用纸板能够容易地适应血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N，因为这样的材料容易切割。该框架11可以进一步由其他刚性材料(例如木材、塑料、金属)构成。
根据图1的具体实施方案，血液成分收集和分离装置10可以是正方形的或矩形的。这样的形状易于生产，并且可以进一步通过至少减少废物快速地且以具有成本效益的方式生产。此外，这样的形状可以被人类或自动机容易地拿取，并且还可以被推荐用于血液沉积和分离方法的自动化。
任选地，如图1所示，框架11可以具有识别区14，该识别区14配置成能够识别血液成分收集和分离装置10和/或沉积在血液成分收集和分离介质1上的样品。识别区14包括可被自动机或人类读取的符号。例如，这种符号可以是QR码、条形码、数字、名称或能够识别沉积在血液成分分离和收集装置10上的样品的任何其他的符号。根据一种变型，识别区14可以包括能够识别血液成分收集和分离装置10的RFID。例如,在从多个患者的同一点或不同点收集多个样品的情况下,这种识别区14可以使得能够避免样品之间的错误。
图2更详细地示出了血液成分收集和分离介质1。血液成分收集和分离介质1包括基底3和边界壁7。
在所述的实施方案中，基底3旨在并且优选能够被全血样品5润湿(例如完全润湿)。基底3具有8μm至35μm的最大流动孔径，这样的最大流动孔径能够将至少红细胞51截留在基底3中。更具体地，基底3具有被配置用于将红细胞51和白细胞53截留在其表面的最大流动孔径。根据具体实施方案，基底3的最大流动孔径可以为优选地9.5μm至10.5μm。此外或作为另外的变型，基底3可以进一步具有0.5μm至2μm，优选0.9μm至1.3μm的最小流动孔径。然后，此外或作为替代方案，基底3可以具有2.5μm至5μm，且优选3μm至3.5μm的平均流动孔径。单独或组合使用基底3的这样的特征，使得基底3能够将血浆55(如图9所示)与全血样品5的其它成分(如图7A-8B所示)(例如红细胞51(如图9所示)、血小板52(如图9所示)或白细胞53(也如图9所示))分离。事实上，全血样品5的多种成分具有不同的尺寸。例如，红细胞51的平均直径为7μm，血小板52的平均直径通常为1.5至3μm，白细胞的平均直径为12μm，且血浆55主要由水构成。例如，利用这样的特定的孔径，红细胞51、血小板52和白细胞53将被截留在基底3的表面和/或其中。
根据图2的具体实施方案，基底3可以是包括第一纤维、第二纤维和亲水性粘合剂的纤维网。第一纤维选自玻璃微纤维或合成微纤维，且第二纤维选自原纤化纤维。在本领域中已知，玻璃纤维与红细胞53具有良好的亲和力。因此，红细胞53将粘附在玻璃纤维上，并且相对于血浆55通过基底3的运动，红细胞的运动发生了减慢，这也使得能够分离全血样品5的成分。然而，由于这样的玻璃纤维的切割特性，可以观察到这些红细胞53的一些溶血现象。为了防止红细胞53的这种溶血现象，亲水性粘合剂至少部分地覆盖纤维网的第一纤维。已经表明，纤维网中5-7重量％的亲水性粘合剂能够防止溶血现象。此外，亲水性粘合剂可以选自胶乳粘合剂、聚乙烯醇粘合剂、苯乙烯-丁二烯粘合剂、醋酸乙烯酯粘合剂、多糖粘合剂或蛋白质粘合剂。
第一纤维可具有以下特征中的一种或多种：直径小于5μm，且优选0.4μm至1μm，比表面积大于1.5m2/g，长度/直径比大于100，且更优选大于500。基底3的第一纤维的这样的特征使得能够通过基底3截留红细胞51，并且与血浆55相比还降低了它们通过基底3的扩散速度，并且使得能够通过该基底3分离形成全血样品5的成分。第一纤维的这样的特性将具有改善的与红细胞51的亲和力。
第二纤维可以是纤维素基纤维，且特别是棉短绒、莱赛尔纤维或粘胶纤维。根据图2的具体实施方案，形成基底3的第一纤维和第二纤维可以混合在一起。更具体地，纤维网可以包含50至99重量％，特别地70至98重量％的第一纤维，以及1至50重量％的第二纤维，100重量％对应于形成的纤维网。第一纤维和第二纤维之间的这种重新分配使得基底3能够被很好地设计成分离全血样品5的多种成分。
任选地，纤维网可以包括至少一种用于改善基底3的特征的添加剂。例如，该添加剂可以是从血浆55中提取的生物标记物的稳定剂，例如动物蛋白(如牛血清白蛋白(BSA))或明胶衍生物。根据另一个方面，该稳定剂可以是蔗糖，以保持湿度并且还保存生物标记物。
在图2至3B所示的实施方案中，边界壁7延伸至少穿过基底3的整个深度d，并在所述基底3中形成图案9。图3A和3B是图2的血液成分收集和分离介质1的剖视图，所述视图根据图2所示的轴C进行剖切。根据本文所示的具体实施方案，基底3的深度d可以为50至1000μm，并且更优选地为200至500μm。根据图3A所示的具体实施方案，边界壁7仅延伸穿过基底3的整个深度d。此外，根据图3B所示的具体实施方案，形成图案9的边界壁7可以延伸到基底3的一个表面的外部或上方。更具体地，边界壁7可以从基底3的表面向上延伸至等于基底3的深度d的80％的距离。根据该第二具体实施方案，与可在图3A所示的血液成分收集和分离介质1上设置的体积相比，可以在基底3上沉积更大体积的全血样品5(如图7A-8B所示)。
边界壁7由疏水性树脂制成。使用延伸至少穿过基底3的整个深度d的疏水性树脂使得能够将全血样品5保持在图案9中，并且还能够在该图案9中分离全血样品5的多种成分。此外，使用疏水性树脂来形成边界壁7使得血浆55能够被容易地引导，而没有该成分扩散到图案9外部的任何风险。更具体地，形成边界壁7的疏水性树脂可以选自光固化树脂，更优选UV固化树脂，或热固性树脂。根据另一个实施方案，疏水性树脂可以选自氟化树脂、改性氟化树脂、胶乳、二醇醚丙烯酸酯、丙烯酸酯或其组合。更具体地，疏水性树脂可以选自聚甲基丙烯酸甲酯树脂(PMMA)或聚二甲基硅氧烷树脂(PDMS)。例如，这样的疏水性树脂可以在与纤维网没有任何接触的情况下(例如通过非接触式分配系统)施加到基底3上。根据另一个实施方案，例如，疏水性树脂可以通过与纤维网接触(例如通过丝网印刷)施加到基底3上。
仍参照图2，图案9具有收集区91、至少一个储存区93和将收集区91连接至至少一个储存区93的至少一个通道95，所述通道95在收集区91和储存区93之间形成瓶颈。收集区91旨在接收全血样品5。此外，所述至少一个储存区93旨在通过基底3分离全血样品5后储存全血样品5中的至少一种成分。由至少一个通道95形成的瓶颈将从全血样品5中分离的血浆55引导至至少一个储存区93，血浆55从全血样品5中的分离通过基底3进行，这将在下面更详细地解释。此外，该至少一个通道95使得无论全血样品5的沉积区在该收集区91中的什么地方，都能够将全血样品5在整个收集区91中重新分配。因此，由边界壁7形成的图案9能够将全血样品5设置在收集区91中的任何位置，然后全血样品5的多种成分的扩散由所述基底3(至少由于其多孔性)和所述至少一个通道95控制。
所述收集区91的尺寸可以被设计成接收体积为50至500μL的全血样品5。此外，所述收集区91可以旨在被穿孔，以允许收集全血样品5的成分(如图7A-8B所示)。图案9的收集区91可以具有基本上平行四边形形状，并且所述至少一个储存区93可以进一步具有基本上圆形形状。此外，所述至少一个储存区93可以设置在收集区91的基本上平行四边形形状的角97上。图案9可以具有与收集区91具有的角97一样多的储存区93。
根据具体实施方案，收集区91可以进一步含有能够实现红细胞51的至少部分皱缩的盐。红细胞51的皱缩使得能够改善全血样品5的成分的分离速度。该盐可以选自碱金属和碱土金属的卤化物和硫酸盐，以及有机碱的盐酸盐的组，且更特别选自氯化钙、硫酸钾或鸟嘌呤盐酸盐。该盐可以以基底3总重量的1-25％，且更特别为基底3总重量的10-20％的浓度存在于基底3中。
储存区93可以旨在当旨在被提取的全血样品5的成分(例如，血浆55)已经扩散到储存区93的情况下，被穿孔和/或洗脱。此外，根据图2所示的具体实施方案，所述至少一个储存区93可以具有便于其穿孔的预穿孔94。这种预穿孔可以简化用于回收已经扩散到储存区93的血浆的穿孔过程的自动化。
根据图2所示的具体实施方案，图案9具有具有正方形形状的收集区91和设置在收集区91的每个角97上的四个储存区93。收集区91的长度j为13mm，储存区93的直径e为8mm，收集区91和储存区93的这样的尺寸特别适用于100μL的全血样品5。此外，每个储存区93具有圆形形状，并且通过在收集区91和相关的储存区93之间形成瓶颈的通道95连接到收集区91。所述至少一个通道95具有可以为1mm至5mm的长度l，以及1mm至3mm的宽度w。由于技术限制，通道95的宽度w实施为至少1mm。实际上，现在不可能获得小于1mm的该通道95的宽度w。
图4A和4B图示了根据第一和第二具体实施方案的血液成分收集和分离装置10。根据那些具体实施方案，框架11包括例如使自动机(或人类用户)能够识别该血液成分收集和分离装置10在架子中的配置的装置。
更具体地，根据图4A所示的第一具体实施方案，所述框架11具有一个印刷在一个角上的三角形12，所述三角形12旨在使自动机能够识别血液成分收集和分离装置10的方向。因此，该三角形12能够实现血液收集和分离方法的自动化。实际上，自动机可以包括血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N(如图1所示)以及收集区91的位置，并且通过视觉装置(例如照相机)检测该三角形12可以使自动机能够检测收集区91的位置。
此外，根据第二具体实施方案，如图4B所示，所述框架11可以具有凹角13。该凹角13旨在使自动机能够识别血液成分收集和分离装置10的方向。实际上，对于第一具体实施方案，已知该凹角13用于通过自动机来确定和/或识别血液成分收集和分离装置10(或任何其他扁平物体)的位置。
仍然参照图4B的具体实施方案，血液成分收集和分离装置10进一步包括收集区91的至少两个指示标志15。这些指示标志15被配置用于使得自动机能够检测收集区91，如下文中更详细解释的。根据图4B的具体实施方案，所述指示标志15设置在血液成分收集和分离介质1上。在这种情况下，这些指示标志15可以通过喷墨来印刷或者由在血液成分收集和分离介质1的制造过程中形成图案9的疏水性树脂制成。根据未示出的变型，那些指示标志15可以设置在血液成分收集和分离装置10的框架11上。根据该具体实施方案，所述指示标志15是十字形记号。然而，本文未示出的用于这些指示标志15的其他设计可以容易地想到。
图5示出了根据另一个具体实施方案的图1的血液成分收集和分离装置10，其中所述框架11可以进一步包括至少两个提升元件16，更具体地四个提升元件16。提升元件16被配置成与支撑件17(例如桌子)接触，血液成分收集和分离装置10旨在被设置在该支撑件17上，以从所述支撑件17提升血液成分收集和分离介质1，并防止血液成分收集和分离介质1与支撑件17之间的任何接触。因此，这些提升元件16能够防止血液成分收集和分离介质1被可能存在于支撑件17上的化合物的任何污染。例如，这样的提升元件16在血液成分收集和分离装置10旨在接收多于200μL的全血样品5的情况下可以非常有用。实际上，血液成分收集和分离介质1(如图2所示)在将这种体积的全血样品5沉积到其上的过程中可能弯曲，并且必须防止支撑件17和血液成分收集和分离介质1之间的接触。例如，这些提升元件16可以由与框架11相同的成分制成。
现在参考图6至9，图示了血液成分分离和提取方法100。该方法100实施了参照图2所定义的血液成分分离和收集介质1。根据多个实施方案，旨在从全血样品中提取的目标成分可以是例如血浆55、储存在白细胞53中的DNA、血小板52或储存在红细胞51中的脂质。
血液成分分离和提取方法100实施全血样品5在收集区91中的沉积步骤S1。图7A和8A中更好地图示了该沉积步骤S1。更具体地，该沉积步骤可以在收集区91中的任何位置进行，而不发生任何的全血样品5的血液成分的提取。该沉积可以基本上在收集区91的中心进行(如图7A所示)，或者在另一个位置进行(如图8A所示)。这种用于沉积全血样品5的自由位置能够简化该沉积步骤S1，并且还允许减少进行这样的步骤所需的时间以及允许该沉积步骤S1的潜在自动化。根据图7A和8A所示的具体实施方案，沉积在收集区91中的全血样品5具有50μL至500μL，且更优选为100μL的体积。
然后，血液成分分离和提取方法100实施全血样品5到基底3上的吸附步骤S3。在该吸附步骤S3过程中开始分离全血样品5的血液成分。同时，血液成分分离和提取方法100实施红细胞51、血小板52和白细胞53在收集区91中的基底3上的截留步骤S5。此外，仍然与那些吸附S3和截留S5步骤并行，血液成分分离和提取方法100实施至少一种成分通过基底3到至少一个储存区93的扩散S7。图7B和8B图示了这些不同的步骤。更具体地，这些图中的箭头F示出了全血样品5在收集区91中的扩散方向。如前所述，全血样品5的多种成分将不具有相同的通过血液收集和分离介质1的基底3的扩散速度，这种差异允许分离所述全血样品5的血液成分。
图9图示了在这些吸附S3、截留S5和扩散S7步骤之后的血液成分收集和分离装置10。在这些步骤之后，全血样品5被分离成全血样品5的多种成分。更具体地，红细胞51、血小板52和白细胞53留在收集区91中，且血浆55在储存区93中。因此，容易收集预期的全血样品5的成分。如图9所示，无论全血样品5沉积在哪里(参见图7A和8A)，所有的图案9都将含有全血样品5的多种成分。该样品在由边界壁7形成的整个图案9中的扩散是由于通道95将储存区93连接到收集区91。此外，在这些步骤之后，血液成分分离和提取方法100实施储存在血液成分收集和分离介质1的基底3中的至少一种目标成分的提取步骤S9。根据第一具体实施方案，所述至少一种目标成分可以储存在所述至少一个储存区93中，并且所述至少一种目标成分的提取步骤S9通过对所述至少一个储存区93的至少一部分穿孔或者通过从所述至少一个储存区93洗脱所述至少一种目标成分来进行。根据第二具体实施方案，所述至少一种目标成分可以储存在收集区91中，并且所述至少一种目标成分的提取步骤S9通过对所述收集区91的至少一部分穿孔或者通过从所述收集区91洗脱所述至少一种目标成分来进行。根据图9的具体实施方案，目标成分是血浆55，并且旨在通过穿孔提取。为此，储存区93具有预穿孔94，以促进这些区的穿孔，并从而改善提取步骤S9的效率。
此外，该血液成分分离和提取方法100可以旨在由自动机实施。在这种情况下，沉积步骤S1由自动机直接实施，且提取步骤S9在给定时间后由自动机直接执行，所述给定时间取决于例如全血样品5的体积或者形成血液成分收集和分离介质1的基底3的孔隙率。在这种情况下，血液成分收集和分离装置10具有至少两个指示标志15(如图4B所示)，以使自动机能够检测收集区91。更具体地，当仅存在两个指示标志时，收集区91可以设置在指示标志15之间。这些指示标志15的形式或特征可以由顾客施加，例如，为了适应他所销售的自动机。
上文所述的多个实施方案是以说明性方式而非限制性方式给出的示例。实际上，在不脱离本说明书的教导下，本领域技术人员可以设想血液成分收集和分离装置10的长度M和宽度N的其它范围；或者调整基底3的流动孔径、基底3的深度d。此外，本领域技术人员可以调整旨在添加到纤维网中的添加剂的种类和特性，以改变基底3的特性。然后，在不脱离上文所公开的实施方案的教导的情况下，可以改变收集区91、储存区93和通道95的尺寸，以适应全血样品5的体积，并且也可以设想更大体积的全血样品5。此外，在不脱离本教导的情况下，可以改变指示标志15的数量以及它们的形状。然后，可以设想除了三角形12或凹角13之外的其他元素来确定血液成分收集和分离装置10的位置。
因此，由于如上文所公开的血液成分收集和分离介质1，可以简化全血样品5中血液成分的沉积和提取。实际上，由边界壁7形成的包括至少一个通道95的图案9使得能够将血浆55引导至至少一个储存区93。此外，该图案9允许简化全血样品5的沉积，因为仅需要将全血样品5设置在收集区91中的任何地方，然后通过基底3分离多种成分，并且通过至少一个通道95允许这些成分在图案9的多个区中扩散。此外，这种血液成分收集和分离介质1能够实现血液成分分离和提取方法100的自动化。

Claims (28)

1.血液成分收集和分离介质(1)，其包括能够被全血样品(5)润湿的基底(3)，所述基底(3)具有8μm至35μm的最大流动孔径，这样的最大流动孔径使得能够将至少红细胞(51)截留在所述基底(3)的表面上，其特征在于所述血液成分收集和分离介质(1)进一步包括在所述基底(3)中形成图案(9)的边界壁(7)，所述边界壁(7)由疏水性树脂制成，并且其中所述图案(9)具有：
·收集区(91)，所述收集区(91)旨在接收全血样品(5)；
·至少一个储存区(93)，所述至少一个储存区(93)旨在通过基底(3)分离所述全血样品(5)后收集全血样品(5)中的至少一种成分；和
·将所述收集区(91)连接至所述至少一个储存区(93)的至少一个通道(95)，所述通道(95)在所述收集区(91)和所述储存区(93)之间形成瓶颈。
2.根据权利要求1所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述基底(3)具有2.5μm至5μm的平均流动孔径。
3.根据权利要求1或2所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中形成所述边界壁(7)的疏水性树脂选自光固化树脂，更优选UV固化树脂，或热固性树脂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述疏水性树脂选自氟化树脂、改性氟化树脂、胶乳、二醇醚丙烯酸酯、丙烯酸酯或其组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述图案(9)的收集区(91)具有基本上平行四边形形状。
6.根据权利要求5所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述至少一个储存区(93)设置在所述收集区(91)的基本上平行四边形形状的角(97)上。
7.根据权利要求6所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述图案(9)具有与所述收集区(91)具有的角(97)一样多的所述储存区(93)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述至少一个储存区(93)具有基本上圆形形状。
9.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述至少一个通道(95)具有1mm至5mm的长度(l)以及1mm至3mm的宽度(w)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述基底(3)是纤维网，所述纤维网包括：
·第一纤维，所述第一纤维选自玻璃微纤维或合成微纤维；
·第二纤维，所述第二纤维选自原纤化纤维；和
·亲水性粘合剂。
11.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自胶乳粘合剂。
12.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自聚乙烯醇粘合剂。
13.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自苯乙烯-丁二烯粘合剂。
14.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自乙酸乙烯酯粘合剂。
15.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自多糖粘合剂。
16.根据权利要求10所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述亲水性粘合剂选自蛋白质粘合剂。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述纤维网包括5-7重量％的亲水性粘合剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中形成所述图案(9)的所述边界壁(7)超出所述基底(3)的一个表面。
19.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述收集区(91)进一步含有能够实现红细胞(51)的至少部分皱缩的盐，所述盐选自碱金属和碱土金属的卤化物和硫酸盐，以及有机碱的盐酸盐的组。
20.根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)，其中所述边界壁(7)延伸至少穿过基底(3)的整个深度(d)。
21.血液成分收集和分离装置(10)，其旨在分离和收集全血样品(5)中的至少一种成分，其中所述血液成分收集和分离装置(10)包括至少根据前述权利要求中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)以及围绕所述血液成分收集和分离介质(1)的框架(11)。
22.血液成分分离和提取方法(100)，其中所述血液成分分离和提取方法(100)实施根据权利要求1-20中任一项所述的血液成分收集和分离介质(1)且其中所述血液成分分离和提取方法(100)实施以下步骤：
·将所述全血样品(5)沉积(S1)在所述收集区(91)中；
·将所述全血样品(5)吸附(S3)到所述基底(3)上；
·将红细胞(51)、血小板(52)和白细胞(53)截留(S5)在所述收集区(91)中的所述基底(3)上；
·将至少一种成分通过所述基底(3)扩散(S7)至所述至少一个储存区(93)；以及
·提取(S9)储存在所述血液成分收集和分离介质(1)的所述基底(3)中的至少一种目标成分。
23.根据权利要求22所述的血液成分分离和提取方法(100)，其中所述至少一种目标成分储存在所述至少一个储存区(93)中且其中所述至少一种目标成分的提取步骤(S9)通过对所述至少一个储存区(93)的至少一部分穿孔或者通过从所述至少一个储存区(93)洗脱所述至少一种目标成分来进行。
24.根据权利要求22或23所述血液成分分离和提取方法(100)，其中所述至少一种目标成分储存在所述收集区(91)中，并且所述至少一种目标成分的提取步骤(S9)通过对所述收集区(91)的至少一部分穿孔或者通过从所述收集区(91)洗脱所述至少一种目标成分来进行。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的血液成分分离和提取方法(100)，其中沉积在所述收集区(91)中的所述全血样品(5)具有50μL至500μL的体积。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的血液成分分离和提取方法(100)，其中旨在从所述全血样品(5)中提取的所述目标成分是血浆(55)。
27.根据权利要求22-25中任一项所述的血液成分分离和提取方法(100)，其中旨在从所述全血样品(5)中提取的所述目标成分是DNA，所述DNA储存在所述白细胞(53)中。
28.根据权利要求22-25中任一项所述的血液成分分离和提取方法(100)，其中旨在从所述全血样品(5)中提取的所述目标成分是脂质，所述脂质储存在所述红细胞(51)中。
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