CN114761034A - Uk 114鲑鱼蛋白用于治疗、诊断和预防恶性肿瘤 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗、诊断和预防恶性肿瘤的UK 114鲑鱼蛋白。

Description

UK 114鲑鱼蛋白用于治疗、诊断和预防恶性肿瘤
技术领域
本发明涉及用于治疗、诊断和预防恶性肿瘤的UK 114鲑鱼蛋白。
现有技术
称为YjgF/YERO57c7/UK114的蛋白质家族在各种原核生物和真核生物中高度保守，已成为众多设计为探讨它们的结构和功能特征的研究的主题(Bartorelli等人，J.Tumor and Marker Oncology,1994,9,37；Lambrecht JA等人，J.Biol.Chem.,285,34401-34407；Lambrecht JA等人，J.Biol.Chem.2012,287,3454-3461；Mistiniene E等人，Bioconjugate Chem.2003,14,1243-1252；Dhawan L等人，Mol.Cell.Biol.,2012,32,3768-3775；Flynn JM等人，Mol.Microbiol.,2013,89(4)751-759；Ernst DC等人，J.Bacteriology,2014,196(18),3335-3342；Niehaus TD等人，BMC Genomics,2015,16,382)。所述家族包括RiD(反应性中间体/亚胺脱氨酶)蛋白。WO 9602567描述了用高氯酸提取的山羊肝提取物(称为UK 101)的抗肿瘤活性，所述山羊肝提取物含有蛋白质UK 114。所述蛋白质具有14.2kDa的分子量和137个氨基酸的序列，这在Ceciliani F等人，FEBSLetters,1996,393,147-150中报道。从各种哺乳动物的肝脏中分离的天然蛋白质UK 114和/或与其发生交叉反应的蛋白质仅存在于正常细胞的细胞质中，而它们也存在于恶性肿瘤细胞的细胞膜上(Bartorelli A,等人，Int J Oncol.1996年3月；8(3):543-8；BussolatiG,等人，Int J Oncol.1997年4月；10(4):779-85)，尤其是腺癌的细胞膜上，以超过80％的比例存在。WO 0063368和Colombo I等人，Biochim.Biophys.Acta,1998,1442,49-59描述了UK 114山羊蛋白在重组大肠杆菌中的表达。最近，EP 3554639描述了UK 114的多聚体、特别是三聚体重组形式，其表现出增强的免疫原性特性，可用于治疗肿瘤。
发明描述
现已发现，当将Rid/UK114鲑鱼(Salmo salar)蛋白注射入动物或人时，其诱导产生对肿瘤细胞具有细胞毒性的抗体的程度出乎意料地大于迄今为止发现的同一家族的山羊(Capra hircus)蛋白。
因此，本发明的主题是用于治疗、诊断和预防恶性肿瘤的UK 114鲑鱼蛋白，特别是用于接受肿瘤治疗的个体的免疫、辅助治疗以及对有恶性肿瘤发生风险或复发风险的个体的疫苗接种。
Rid/UK114鲑鱼蛋白也可用于以单克隆抗体被动免疫患有肿瘤或接受肿瘤治疗的个体、辅助治疗以及有恶性肿瘤发生风险或复发风险的个体。
Rid/UK114鲑鱼蛋白的序列是已知的。
氨基酸序列报道如下。
氨基酸序列SEQ ID 1(UK 114RidA-A):
GSHMSSIIRKIINTSKAPAAIGPYSQAVVVDRTMYVSGQLGMDPASGQLVEGGVQAQTKQALVNMGEILKEAGCGYDSVVKTTVLLADMNDFASVNDVYKTFFSSSFPARAAYQVAALPRGGLVEIEAVAVLGPLTEVS
氨基酸序列SEQ ID 2(UK 114RidA-B):
GSHMAAVQKLFPYTPRAPIRQGIYSQAVVVDRTMYISGQLGLDVASGKLVEGGVQAQARQALVNMGEILKAAGCGYDNVVKTTVLLADMNDFVNVNDVYKTFFSKNFPARAAYQVVALPRGGLVEIEAVAVLGPISES.
A型(UKA)是一种同三聚体，分子量为43.5kDa。其单体由139个氨基酸组成，分子量为14.5kDa。三聚体的流体动力学半径为2.9nm。UKA的等电点为5.26。UKA表现出高的构象稳定性(Tm约100℃)。
B型(UKB)是一种同三聚体。其单体由138个氨基酸组成，分子量为14.7kDa。三聚体的分子量为44.1kDa，流体动力学半径为2.9nm。
UKB表现出比UKA更高的构象稳定性(Tm约为65℃)。
基于氨基酸序列的预测等电点为8.05。
UK 114RID A和B鲑鱼(Salmo salar)蛋白与UK114 Rid人蛋白相比，分别具有71％和61％的同源性，与兔Rid蛋白相比，分别具有70％和62％的同源性，与小鼠Rid蛋白相比，分别具有72％和64％的同源性。
鲑鱼Rid蛋白可以通过已知方法在细菌、酵母或CHO细胞中通过重组DNA技术获得。本发明还包含该蛋白质的突变形式，其代表氨基酸的保守置换，例如1至10个氨基酸或更多个氨基酸的保守置换。
对于推荐的治疗用途或预防用途，鲑鱼蛋白将在无菌水载体中以溶液或悬浮液的形式皮下或肌内施用，任选地与佐剂缀合以增强免疫反应。
然而，该蛋白质也可以通过其他途径施用，例如舌下或局部施用。治疗、预防和疫苗应用的剂量范围可以是每次施用1至50mg。典型的疫苗接种方案涉及4次施用，每两周一次。最后一次施用后20/30天，给予高4倍的加强剂量。通过实验室测试监测该免疫疗法以评估抗体数和细胞毒性。治疗可以持续直至达到令人满意的临床结果(肿瘤块减小或消失)，根据实验室测试监测的抗体数，每隔一段时间给予加强剂，以防止过度免疫导致免疫耐受的风险。作为蛋白质施用的替代方法，可以通过DNA疫苗接种技术注射相应的DNA。
该蛋白质还可以用于制备单克隆抗体，所述单克隆抗体可用于肌内或静脉内被动免疫疗法，以及免疫抑制患者和/或对特定免疫疗法无反应的患者的被动血清预防。
例如，可以通过将人-小鼠骨髓瘤K6H6/B5与来自用该蛋白质预处理的患者的用EB病毒转化的淋巴细胞融合来获得人单克隆抗体。优选在补体存在下对肿瘤细胞具有细胞毒性的IgM分泌克隆。备选地，可以使用在转基因动物中产生的人源化鼠IgM单克隆抗体或分泌人IgM的单克隆抗体。
本发明在下面给出的实施例中详细描述。
实施例1.重组鲑鱼蛋白(A和B)的生产
为了在大肠杆菌中表达鲑鱼(Salmo salar)重组蛋白RidA-A和RidA-B，使用了表达载体pET-15b。通过化学合成获得编码RidA-A和RidA-B的核苷酸序列并插入载体pET-15b中。获得的质粒表达与多聚组氨酸标签和在N末端被特定蛋白酶识别的切割位点融合的蛋白质序列。所创建的质粒称为pET15-B-RidA-A和pET15b-RidA-B，用于转化大肠杆菌细胞(DH5α)。
核苷酸序列SEQ ID 3:
pet15b-RidA-A(RidA-A鲑鱼编码序列用斜体表示):
Figure BDA0003658936230000041
核苷酸序列SEQ ID 4:
pet15b-RidA-B(RidA-B鲑鱼编码序列用斜体表示):
Figure BDA0003658936230000042
融合蛋白His-tag-RidA-A和His-Tag-RidA-B的氨基酸序列SEQ ID 3和SEQ ID 4如下所示(包含His标签直至凝血酶切割位点的区段加下划线)：
氨基酸序列SEQ ID 5(His-tag-RidA-A):
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMSSIIRKIINTSKAPAAIGPYSQAVVVDRTMYVSGQLGMDPASGQLVEGGVQAQTKQALVNMGEILKEAGCGYDSVVKTTVLLADMNDFASVNDVYKTFFSSSFPARAAYQVAALPRGGLVEIEAVAVLGPLTEVS
氨基酸序列SEQ ID 6(His-Tag-RidA-B):
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMAAVQKLFPYTPRAPIRQGIYSQAVVVDRTMYISGQLGLDVASGKLVEGGVQAQARQALVNMGEILKAAGCGYDNVVKTTVLLADMNDFVNVNDVYKTFFSKNFPARAAYQVVALPRGGLVEIEAVAVLGPISES
为了表达RidA-A和RidA-B蛋白，将质粒从菌株DH5α转移到表达菌株(RosettaDE3)。将转化的细胞在合适的培养基(LB+抗生素)中培养，用IPTG在37℃诱导蛋白表达4小时。这个诱导时间和37℃的温度对于产生RidA-A和RidA-B蛋白是理想的，正如UK 114山羊蛋白已经证实的那样。在含有SDS的聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)上进行电泳，并用考马斯蓝染色蛋白质，以验证目的蛋白质的表达。所测试的克隆以高水平表达重组蛋白His-tag-RidA-A或His-tag-RidA-B，并且所述蛋白质存在于细胞提取物的可溶性级分中。可以通过利用多聚组氨酸标签对镍树脂的亲和力来纯化His-tag-RidA-A或His-tag-RidA-B。将在37℃诱导4小时后收集的细胞中获得的可溶性级分与树脂一起孵育，以使目的重组蛋白的His-tag结合缀合至树脂的镍。然后收集流出物(所有未与树脂结合的物质)，经过多次洗涤后，将蛋白质用高浓度的咪唑洗脱，所述咪唑与组氨酸竞争镍结合。通过合并具有显著浓度的His-tag-RidA-Ar或His-tag-RidA-B蛋白的洗脱液获得的样品在20mM Tris-HCl,300mMNaCl,pH 7.4中透析。然后将样品与凝血酶一起孵育，所述凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，其特异性识别蛋白质序列和His标签序列之间的位于N末端的切割位点，允许去除标签。然后使用与FPLC偶联的Superdex 75柱，Ge Healthcare通过尺寸排阻色谱法(运行缓冲液：盐溶液)纯化RidA-A或RidA-B蛋白。在SDS PAGE上检查通过凝胶过滤洗脱的级分后，合并含有RidA-A或RidA-B蛋白的级分，并通过UV光谱和BCA测定法测定其浓度。
实施例2.先天免疫的激活
与山羊Rid蛋白相比，鲑鱼Rid蛋白的不同和意想不到的活性的明确证明源自将全血或外周血单个核细胞(PBMC)与不同浓度的各种纯化重组蛋白孵育的分析，以及随后分析存在的各种细胞亚群的表面标志物表达和细胞因子产生(CD25、CD69、CD137、CD154、TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-12、穿孔蛋白、颗粒酶A、颗粒酶B、CD107、干扰素-γ)并在全血和/或PBMC中分析(单核细胞、非经典“ncMo”单核细胞、树突状细胞、低CD14和CD38标志物表达的细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞、γ-δ淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞)。
特别地，图1显示了通过将外周血样品与指定浓度的各种PRP14蛋白种类(山羊[山羊]、鲑鱼A型[Sal A]和鲑鱼B型[Sal B])孵育获得的数据，保持未处理的样品作为对照，或用脂多糖(LPS)处理的样品作为阳性对照。3小时后，对细胞进行流式细胞术分析，并评估单核细胞亚群的所示各种细胞因子的细胞内表达(白细胞介素1β[IL1b单]、TNFα[TNFa单]、白细胞介素6[IL6单]、白细胞介素12[IL12单])。
图2显示了通过将外周血样品与指定浓度的各种PRP14蛋白种类(山羊[山羊]、鲑鱼A型[Sal A]和鲑鱼B型[Sal B])孵育获得的数据，保持未处理的样品作为对照，或用脂多糖(LPS)处理的样品作为阳性对照。3小时后，对细胞进行流式细胞术分析，并评估树突状细胞亚群的所示TNF-α的细胞内表达(TNFα[TNFαmDC])。图3显示了通过将外周血单个核细胞与指定浓度的各种PRP14蛋白种类(山羊[山羊]、鲑鱼A型[Sal A]和鲑鱼B型[Sal B])孵育获得的数据，保持未处理的样品或用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)处理的样品作为对照。6小时后，对细胞进行流式细胞术分析，并评估自然杀伤亚群的所示各种细胞因子的细胞内表达(TNFα[NK细胞上的TNFa]、CD107[NK细胞上的CD107])。
图1-3所示的结果表明，与山羊蛋白相比，3小时的孵育导致表面标志物的表达和细胞因子的产生急剧增加，这是先天免疫激活的特征，且鲑鱼蛋白A所致的增加大比鲑鱼蛋白B。在所有情况下，虽然山羊蛋白没有活性或活性很差，但鲑鱼蛋白A和B诱导先天免疫细胞(单核细胞、“ncMo”单核细胞和NK细胞)的激活，且其他细胞类型(树突状细胞)也参与适应性免疫反应的不同阶段。因此，图1-3中所示的数据表明：鲑鱼形式对从外周血中分离的人细胞激活先天免疫的能力更强。
实施例3.疫苗活性
每周一次将10微克鲑鱼A蛋白皮下注射入小鼠。在第四次注射后10天，注射10000个黑素瘤B16F10细胞。肿瘤注射后14天，疫苗接种效果非常显著，肿瘤的平均面积从未接种组的39+8mm减少到接种小鼠的7+8mm。
实施例4.抗血清生产
兔和小鼠分别接受3毫克和3微克的鲑鱼蛋白A和B以及完全弗氏佐剂，每两周一次。每只动物在三个不同的点皮下注射。第四次免疫后10天，从兔的耳中央静脉和小鼠的尾静脉取血样。通过WB和免疫荧光流式细胞术检测对肿瘤细胞的免疫反应，并检测超免疫血清对各种肿瘤细胞系和正常细胞系诱导细胞毒性的能力。下面列出的细胞系用于所述目的。
Figure BDA0003658936230000071
将高葡萄糖DMEM(Lonza)10％FCS(Euroclone)中的细胞接种在24孔板(10,000个细胞/孔)中，并在它们贴壁后立即使用低葡萄糖DMEM(Lonza)中的10％血清加1％补体(Sigma)处理。48小时后，根据制造商的说明，使用MuseTM Annexin V&Dead Cell试剂盒(Millipore)进行膜联蛋白(Annexin)V细胞凋亡测定。
将抗鲑鱼A和B超免疫血清的细胞毒活性与抗UK 114重组山羊超免疫血清(PRP14山羊)的细胞毒活性进行了比较。
实施例5.PRP14山羊/鲑鱼A和B的细胞毒活性比较
评价了用根据本发明的蛋白质和用山羊UK 114免疫的兔血清中细胞毒性抗体的存在。根据制造商的说明书，用MTT测定法(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四钠)评估细胞成活力。
将3000个TUBE细胞(一种从鼠乳腺癌克隆的细胞系)一式三份接种在96孔板中，用测试血清处理72小时，并在37℃用MTT试剂孵育6小时。加入100μl异丙醇、0.04N HCl以溶解晶体，测量570nm处的吸光度。结果如图4所示。
Figure IDA0003658936270000011
Figure IDA0003658936270000021
Figure IDA0003658936270000031

Claims (5)

1.UK 114鲑鱼蛋白，用于治疗、诊断和预防实体和系统性恶性肿瘤。
2.根据权利要求1所述用途的蛋白质，其中所述蛋白质的单体单元具有序列SEQ ID 1或SEQ ID 2。
3.根据权利要求1所述用途的蛋白质，其由大肠杆菌表达。
4.根据权利要求1所述用途的蛋白质，其用于对肿瘤治疗的个体进行免疫、辅助治疗、以及用于对有恶性肿瘤发生风险或复发风险的个体进行疫苗接种。
5.根据权利要求1所述用途的蛋白质，用于以单克隆抗体被动免疫患有肿瘤或接受肿瘤治疗的个体、辅助治疗以及有恶性肿瘤发生风险或复发风险的个体。
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