CN114748434B - 一种大麻素泡腾片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大麻素泡腾片及其制备方法。所述的大麻素泡腾片包含：大麻素复合颗粒、崩解剂；其中，所述大麻素复合颗粒的重量百分比含量为1‑40％，所述崩解剂的重量百分比含量为40‑80％。所述的制备方法包括：(1)将大麻素、两亲性高分子聚合物和环糊精制备水溶性复合物溶液；(2)将步骤(1)所得水溶性复合物溶液干燥得到大麻素复合颗粒；(3)将步骤(2)所得大麻素复合颗粒制备成大麻素泡腾片。所述的大麻素泡腾片，载药量高，制备过程中用水量低，稳定性强，工艺简单，成本低，包合时间短。所述的制备方法还解决了常规大麻素泡腾片在制备过程中的粘冲问题。

Description

一种大麻素泡腾片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种大麻素泡腾片及其制备方法。
背景技术
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称。包合物是指一种（药物）分子被包嵌于另一物质分子（构成）的空穴结构中形成的包合体，或称为“分子胶囊”。其中，具有空穴结构的包合分子称为主分子，被包嵌的分子称为客分子。不同类型的主分子，可形成不同结构的包合物，如管状、层状、笼状、单分子包合物、分子筛包合物或高分子包合物等。环糊精包合物是一种（药物）分子被包嵌于环糊精分子的空穴结构中形成的包合体。
环糊精包合物具有以下特点：增加药物的溶解度和溶出度；能够将液体药物粉末化并防止挥发；掩盖药物的不良气味并降低刺激性；提高药物的稳定性；制备缓控释制剂。
环糊精包合物的制备技术包括：饱和水溶液法、溶液-搅拌法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液或气-液法。
大麻素为脂溶性物质，几乎不溶于水，极大制约了其在制剂领域的发展。大麻制剂多为油溶液，服用不方便，稳定性差，吸收生物利用度低。大麻素的水溶液制剂含纳米乳、纳米囊、纳米微球、环糊精包合等，载药量普遍偏低，约为0-3%左右，水液的稳定性差，胃液稳定性差。
专利文献CN 109953951 A公开了一种可增加难溶性药物大麻二酚生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法。
专利文献CN 110177543 A公开了先将维生素E琥珀酸酯用聚乙二醇1000酯化（维生素E TPGS），再将大麻素包含在维生素E TPGS的胶团内，从而得到一种大麻素的水溶性制剂。
专利文献CN 109476625 A和专利文献CN 101998855 A都公开了通过环糊精包含大麻素的方式得到大麻素的水溶性制剂。
虽然大麻素包含在纳米乳、纳米囊、纳米微球或者环糊精中，能够提高大麻素的生物利用度，但是这些已知的方法普遍存在载药量低、稳定性差、工艺复杂、成本高等缺点。
目前投放市场的大麻素产品有CBD水、火麻仁油、蛋糕、软糖、巧克力等。这些产品存在着一些不足：CBD水中CBD含量不稳定；CBD水和火麻仁油携带、贮存不方便；蛋糕、软糖、巧克力等其它含大麻素产品中大麻素需经过消化吸收，大麻素不能直接吸收，生物利用度低。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种大麻素泡腾片，其包含：大麻素复合颗粒、崩解剂；其中，所述大麻素复合颗粒的重量百分比含量为1-40%，所述崩解剂的重量百分比含量为40-80%。
具体地，所述的大麻素复合颗粒包含：大麻素、两亲性高分子聚合物、环糊精；其中，所述大麻素的重量百分比含量为1-40%，所述两亲性高分子聚合物的重量百分比含量为1-90%，所述环糊精的重量百分比含量为1-90%。
具体地，所述大麻素选自：CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND纯品中的一种或两种以上的组合；或，
具体地，所述大麻素为大麻提取物，其包含CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND中的一种或两种以上的组合。
具体地，所述两亲性高分子聚合物选自：泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内脂嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物的一种或两种以上的组合；
优选地，所述泊洛沙姆选自：泊洛沙姆188、338、407、124、215和237中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量为500-50000，其中，聚乙二醇为聚乙二醇单甲醚，聚乙二醇部分的数均分子量为200-12000。
具体地，所述环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或两种以上的组合。
具体地，所述环糊精选自：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环氧丙烷-β-环糊精中的一种或两种以上的组合。
具体地，所述的崩解剂为碱和酸共同组成，其中的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙中的一种或两种以上的组合，酸为酒石酸、枸橼酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种的组合。
优选地，所述的酸为酒石酸、枸橼酸中的一种或两种以上的组合。
具体地，所述的酸与碱的摩尔比为1:(0.3-3)。
优选地，所述的酸与碱的摩尔比为1:(0.5-2)。
具体地，上述大麻素泡腾片中，崩解剂的重量百分比含量为40-80%（具体如，40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%）。
在本发明的一个实施例中，上述崩解剂包含：碳酸氢钠25%，碳酸钠2-4%，酒石酸5%，枸橼酸25%。
具体地，上述大麻素泡腾片还可以包含润滑剂，例如，聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、硬脂酸镁、富马酸钠、氯化钠、醋酸钠中的一种或两种的组合。
具体地，上述大麻素泡腾片中，润滑剂的重量百分比含量为0-20%（具体如，1%、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%）。
在本发明的一个实施例中，上述润滑剂包含：富马酸钠2%，氯化钠1-2%，聚乙二醇2-4%，亮氨酸1%。
具体地，上述大麻素泡腾片还可以包含矫味剂，例如，蔗糖、香精、三氯蔗糖、木糖醇、阿斯巴坦、乳糖中的一种或两种以上的组合。
具体地，上述大麻素泡腾片中，矫味剂的重量百分比含量为0-20%（具体如，1%、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%）。
在本发明的一个实施例中，上述矫味剂包含：阿斯巴坦0.5%，三氯蔗糖1%，乳糖3-5%，蔗糖4-5%，香精2%。
具体地，上述大麻素泡腾片还可以包含抗氧化剂，例如，维生素C。
具体地，上述大麻素泡腾片中，抗氧化剂的重量百分比含量为0-20%（具体如，1%、2%、4%、6%、8%、10%、11%、12%、14%、16%、18%、20%）。
在本发明的一个实施例中，上述抗氧化剂包含：维生素C 11-12%。
具体地，上述大麻素泡腾片还可以包含食用色素，例如，甜菜红、叶绿素、姜黄素、胡萝卜素中的一种或两种以上的组合。
具体地，上述大麻素泡腾片中，食用色素的重量百分比含量为0-10%（具体如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%）。
在本发明的一个实施例中，上述食用色素包含：β胡萝卜素0.5%，阿朴胡萝卜素醛3%。
具体地，上述大麻素泡腾片包含：大麻素复合颗粒1-40%，碳酸氢钠1-60%，碳酸钠1-20%，酒石酸1-60%，枸橼酸1-60%，富马酸钠0-10%，氯化钠0-10%，聚乙二醇0-10%，亮氨酸0-10%，阿斯巴坦0-5%，三氯蔗糖0-5%，乳糖0-10%，蔗糖0-15%，香精0-10%，维生素C 0-20%，β胡萝卜素0-5%，阿朴胡萝卜素醛0-5%。
本发明还提供一种大麻素复合颗粒的制备方法。
具体地，上述大麻素复合颗粒包含：大麻素、两亲性高分子聚合物、环糊精，以及任选地，药学上可接受的冻干保护剂、pH调节剂，其通过包括如下步骤的方法制备：
（1）将大麻素、两亲性高分子聚合物和环糊精加入水中，制备水溶性复合物溶液，其中物料与水的质量比为1：(1-6)；
（2）将步骤（1）所得水溶性复合物溶液干燥得到大麻素复合颗粒。
具体地，上述大麻素复合颗粒中，大麻素的重量百分比含量为1-40%（具体如，1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%）。
具体地，上述大麻素复合颗粒中，两亲性高分子聚合物的重量百分比含量为1-90%（具体如，1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%）。
具体地，上述大麻素复合颗粒中，环糊精的重量百分比含量为1-90%（具体如，1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%）。
在本发明的一个实施方式中，上述大麻素选自：CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND纯品中的一种或两种以上的组合，其可为植物提取类大麻素或合成类大麻素，优选为植物提取类大麻素。
在本发明的另一个实施方式中，上述大麻素为大麻提取物，其包含CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个实施方式中，上述两亲性高分子聚合物为两亲性高分子聚合物嵌段共聚物，其为两种以上聚合物组成的嵌段聚合物，其亲水部分可为聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮等，其疏水部分可为聚氧丙烯、聚乳酸、聚苯乙烯、聚己内酯、聚氨基酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙烯酸等，例如，泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO，Poloxamer）、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物（PLA-PEG-PLA）、聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物（PEG-PAA）、聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物（PEG-PASP）、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物（PEG-PLAG）、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEG-PCL）、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）、聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物（PEG-b-PS）等中的一种或两种以上的组合。
具体地，上述泊洛沙姆选自：泊洛沙姆188、338、407、124、215、237等中的一种或两种以上的组合。
具体地，上述聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量为500-50000（具体如，500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000、20000、22000、24000、26000、28000、30000、32000、34000、36000、38000、40000、42000、44000、46000、48000、50000）；其中，聚乙二醇为聚乙二醇单甲醚，聚乙二醇部分的数均分子量可为200-12000（具体如，200、400、500、600、750、1000、2000、4000、5000、6000、8000、10000、12000）。
在本发明的一个实施方式中，上述环糊精包括环糊精及其衍生物。
具体地，上述环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或两种以上的组合。
具体地，上述环糊精选自：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环氧丙烷-β-环糊精中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个实施方式中，上述大麻素复合颗粒还包含药学上可接受的冻干保护剂。
具体地，上述大麻素复合颗粒中，冻干保护剂的重量百分比含量为0-20%（具体如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%）。
具体地，上述冻干保护剂选自：硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、乳糖、甘露醇、山梨醇、EDTA-2Na、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖中的一种或多种；
在本发明的一个实施方式中，上述大麻素复合颗粒还包含pH调节剂。
具体地，上述大麻素复合颗粒中，pH调节剂的重量百分比含量为0-40%（具体如0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%）。
具体地，上述pH调节剂选自：枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸、乳酸、氢氧化钠中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，上述步骤（1）包括如下步骤：
（1-1）将两亲性高分子聚合物、环糊精、冻干保护剂、pH调节剂加入溶剂中溶解；
（1-2）将大麻素单一组分或提取物溶解到步骤（1-1）所得混合液中，得到澄清透明水溶性复合物溶液。
在本发明的一个实施例中，步骤（1-1）中的溶剂为水，如注射用水。
具体地，步骤（1-1）中溶剂用量为原料组分的1-6倍（质量比，具体如，1、2、3、4、5、6倍）。
具体地，步骤（1-2）中搅拌时间为1-24小时（具体如，1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时）。
具体地，步骤（1-2）中，搅拌温度为15-85℃（具体如，15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85℃）。
具体地，上述水溶性复合物溶液粒径为1-500nm（具体如，1、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500nm）。
具体地，步骤（2）中的干燥为冷冻干燥或减压干燥。
具体地，上述冷冻干燥包括：预冻、升华干燥和解析干燥步骤；其中，预冻温度为-30~-50℃（具体如-30、-35、-40、-45、-50℃），预冻时间为0.5-3h（具体如0.5、1、2、3h），预冻步骤中真空度控制为1-100Pa（1、10、20、30、40、50、60、80、100Pa）；升华干燥温度为-20~10℃（具体如-20、-10、-5、0、5、10℃），升华干燥时间为1-36h（具体如1、6、12、18、24、30、36h）；解析干燥温度为10℃-30℃（具体如10、15、20、25、30℃），解析干燥时间为1-24h（具体如1、6、12、18、24h）。
具体地，上述减压干燥包括：减压和干燥步骤；其中，减压步骤中真空度为0.08Mpa以下（具体如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08Mpa），干燥步骤中干燥温度为10-50℃（具体如10、15、20、25、30、35、40、45、50℃），干燥时间为1-48h（具体如1、6、12、18、24、30、36、42、48h）。
在本发明的一个实施方式中，水溶性复合物溶液的制备方法包括：将β-环糊精（重量百分比含量为0-3%）、羟丙基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、甲基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、环氧丙烷-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、泊洛沙姆（重量百分比含量为1-40%）、PEG-PLAG（重量百分比含量为1-3%）、PEG-PCL（重量百分比含量为1-2%）、PEG-PLA（重量百分比含量为1-2%）、PEG-b-PS（重量百分比含量为1-2%）、EDTA-2Na（重量百分比含量为0-1%）、硫代硫酸钠（重量百分比含量为0-1%）、甘露醇（重量百分比含量为0-1%）、枸橼酸（重量百分比含量为0-2%）中的一种或几种加入1-6倍水中，溶解；
再向混合液中加入大麻素单一组分或提取物（重量百分比含量为1-20%），45℃-85℃搅拌0-2h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
在本发明的一个实施方式中，水溶性复合物溶液的制备方法包括：将β-环糊精（重量百分比含量为0-3%）、羟丙基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、甲基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、环氧丙烷-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、泊洛沙姆（重量百分比含量为1-40%）、PEG-PLAG（重量百分比含量为1-3%）、PEG-PCL（重量百分比含量为1-2%）、PEG-PLA（重量百分比含量为1-2%）、PEG-b-PS（重量百分比含量为1-2%）、EDTA-2Na（重量百分比含量为0-1%）、硫代硫酸钠（重量百分比含量为0-1%）、甘露醇（重量百分比含量为0-1%）、枸橼酸（重量百分比含量为0-2%）中的一种或几种加入1-6倍水中，溶解；
再向混合液中加入CBD（重量百分比含量为1-20%），45℃-85℃搅拌0-2h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
在本发明的一个实施方式中，水溶性复合物溶液的制备方法包括：将β-环糊精（重量百分比含量为0-3%）、羟丙基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、甲基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、环氧丙烷-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、泊洛沙姆（重量百分比含量为1-40%）、PEG-PLAG（重量百分比含量为1-3%）、PEG-PCL（重量百分比含量为1-2%）、PEG-PLA（重量百分比含量为1-2%）、PEG-b-PS（重量百分比含量为1-2%）、EDTA-2Na（重量百分比含量为0-1%）、硫代硫酸钠（重量百分比含量为0-1%）、甘露醇（重量百分比含量为0-1%）、枸橼酸（重量百分比含量为0-2%）中的一种或几种加入1-6倍水中，溶解；
再向混合液中加入大麻素单一组分或提取物乙醇溶液（重量百分比含量为1-20%），常温搅拌1-24h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
在本发明的一个实施方式中，水溶性复合物溶液的制备方法包括：将β-环糊精（重量百分比含量为0-3%）、羟丙基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、甲基-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、环氧丙烷-β-环糊精（重量百分比含量为1-40%）、泊洛沙姆（重量百分比含量为1-40%）、PEG-PLAG（重量百分比含量为1-3%）、PEG-PCL（重量百分比含量为1-2%）、PEG-PLA（重量百分比含量为1-2%）、PEG-b-PS（重量百分比含量为1-2%）、EDTA-2Na（重量百分比含量为0-1%）、硫代硫酸钠（重量百分比含量为0-1%）、甘露醇（重量百分比含量为0-1%）、枸橼酸（重量百分比含量为0-2%）中的一种或几种加入1-6倍水中，溶解；
再向混合液中加入CBD乙醇溶液（重量百分比含量为1-20%），常温搅拌1-24h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
在本发明的一个实施方式中，大麻素复合颗粒的制备方法包括：将所述的水溶性复合物溶液放入冷冻干燥箱内，-40℃冷冻0.5-3h，真空度控制1-100Pa，一次干燥温度-20-10℃，干燥1-36h；二次干燥温度10℃-30℃，干燥1-24h；干燥后物料过1-5号筛整粒；
在本发明的一个实施方式中，大麻素复合颗粒的制备方法包括：将所述的水溶性复合物溶液放入减压干燥箱内，温度20-80℃，真空度≤0.08Mpa以下干燥1-72h，干燥后物料过1-5号筛整粒。
本发明提供一种大麻素泡腾片的制备方法，所述的制备方法包括制备大麻素复合颗粒的步骤。
在本发明的一个实施方式中，大麻素泡腾片的制备方法还包括将大麻素泡腾片的各组分混匀，压片的步骤。在本发明的一个实施方式中，大麻素泡腾片的制备方法包括：将大麻素复合颗粒、碳酸氢钠、碳酸钠、酒石酸、枸橼酸、阿斯巴坦、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、β胡萝卜素、三氯蔗糖、香精、富马酸钠、亮氨酸直接混匀，压制成泡腾片，片重控制0.5-5g；
其中，大麻素复合颗粒的重量百分比含量为1-30%，碳酸氢钠的重量百分比含量为1-30%，碳酸钠的重量百分比含量为1-10%，酒石酸的重量百分比含量为1-10%，枸橼酸的重量百分比含量为1-30%，阿斯巴坦的重量百分比含量为0.1-5%，直压乳糖的重量百分比含量为1-10%，氯化钠的重量百分比含量为1-5%，聚乙二醇的重量百分比含量为1-10%，维生素C的重量百分比含量为1-20%，蔗糖细颗粒的重量百分比含量为1-10%，阿朴胡萝卜素醛的重量百分比含量为1-5%，β胡萝卜素的重量百分比含量为0.1-5%，三氯蔗糖的重量百分比含量为1-5%，香精的重量百分比含量为1-5%，富马酸钠的重量百分比含量为1-5%，亮氨酸的重量百分比含量为1-5%。
在本发明的一个实施方式中，大麻素泡腾片的制备方法包括如下步骤：将大麻素复合颗粒、碳酸氢钠、碳酸钠、酒石酸、枸橼酸、阿斯巴坦、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、β胡萝卜素、三氯蔗糖、香精、富马酸钠、亮氨酸直接混匀，压制成泡腾片，片重控制0.5-3g；
其中，大麻素复合颗粒的重量百分比含量为1-20%，碳酸氢钠的重量百分比含量为1-20%，碳酸钠的重量百分比含量为1-6%，酒石酸的重量百分比含量为1-6%，枸橼酸的重量百分比含量为1-20%，阿斯巴坦的重量百分比含量为0.1-2%，直压乳糖的重量百分比含量为1-6%，氯化钠的重量百分比含量为1-4%，聚乙二醇的重量百分比含量为1-6%，维生素C的重量百分比含量为1-10%，蔗糖细颗粒的重量百分比含量为1-6%，阿朴胡萝卜素醛的重量百分比含量为1-4%，β胡萝卜素的重量百分比含量为0.1-2%，三氯蔗糖的重量百分比含量为1-3%，香精的重量百分比含量为1-3%，富马酸钠的重量百分比含量为1-3%，亮氨酸的重量百分比含量为1-3%。
本发明还提供一种预防和/或治疗疾病的方法，其包括向由此需要的受试者给与有效量的本发明上述大麻素泡腾片的步骤。
具体地，上述方法中，大麻素泡腾片具有本发明上述定义。
具体地，上述方法中，所述疾病为上述大麻素泡腾片中相应大麻素的适应症，如疼痛（如慢性疼痛）、炎症（如皮炎）、肿瘤（如神经胶质瘤、白血病、前列腺癌等）、肝损伤（如缺血型肝损伤、慢性酒精中毒引起的肝损伤）、神经系统疾病（如癫痫、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默症等）等（参见例如，“郭蓉，陈璇，郭鸿彦. 四氢大麻酚和大麻二酚的药理研究进展. 天然产物研究与开发，2017，29：449-1453.”）。
在本发明的一个实施方式中，上述受试者为哺乳动物，特别是人。
具体地，上述大麻素泡腾片的有效量取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断，等。
本发明还提供一种保健品，其包含本发明上述大麻素泡腾片。
本发明还提供一种提高免疫力、抗氧化的方法，其包括向由此需要的受试者给与有效量的上述保健品的步骤。
本发明所提供的大麻素泡腾片具有崩解时间短，分散状态佳，药物溶出迅速，有效成分包裹率和转移率高，载药量高，稳定性强，采用新的常温自组装技术，避免活性成分大麻素在高温下降解变色；活性成分的生物利用度高，可降低单次服用量，服用与携带方便，口感好等优点。
本发明所提供的大麻素泡腾片的制备方法，制备过程中用水量低，工艺简单，成本低，包合时间短，在粉末直压压片过程不粘冲，适用于常规的生产设备和工艺条件，机械化程度高，生产指标可定量化，重现性好，比较容易投入市场取得经济效益。该制备方法给解决泡腾片制备中的粘冲问题提供了一种启示。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义，如在本发明中出现的以下缩写及其对应的物质为：
CBDV 次大麻二酚
CBD 大麻二酚
CBG 大麻萜酚
CBN 大麻酚
CBC 大麻色原烯
CBDB 4-butyl-5′-methyl-2′-(prop-1-en-2-yl)-1′,2′, 3′,4′-tetrahydro-(1,1′-biphenyl)-2,6-diol, Cannabidibutol
CBE 大麻艾尔松（cannabieLsoin）
CBL 大麻环酚
CBND 脱氢大麻二酚
TPGS 维生素E琥珀酸聚乙二醇酯
Poloxamer 泊洛沙姆
PEG-PAA 聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物
PEG-PASP 聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物
PEG-PLAG 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物
PEG-PCL 聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物
PEG-PLA 聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物
PEG-b-PS 聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物
SFD 喷雾冷冻干燥
CD 环糊精
β-CD β-环糊精
HP-β-CD 羟丙基-β-环糊精
Methyl-β-CD 甲基-β-环糊精
Propylene oxide-β-CD 环氧丙烷-β-环糊精
EDTA-2Na 乙二胺四乙酸二钠
在本发明中，术语“大麻素”指大麻植物中特有的含有烷基和单萜基团分子结构的一类次生代谢产物，例如，CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL、CBND等（如“陈璇，杨明，郭鸿彦. 大麻植物中大麻素成分研究进展，植物学报，2011，46（2）：197-205”所描述）。
在本发明中，术语“直压乳糖”是乳糖的一种型号，具有颗粒粒度大，流动性好，可用于直接压片的特点，并且可以提高难溶性药物的生物利用度。
在本发明中，术语“蔗糖细颗粒”是粒径50-100目之间的蔗糖颗粒。
在本发明中，CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL以及CBND的纯品是指上述化合物的纯净物产品，特别是相应的市售产品，其中化合物纯度至少为99.5%以上，特别是99.9%以上（其余为杂质）。
在本发明中，所述的大麻为工业大麻，所述的工业大麻是指四氢大麻酚含量低于0.3%的大麻。本发明中对工业大麻的获取、加工和研究均获得法律许可。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：水溶性复合物溶液制备
1、水溶性复合物溶液的具体配方（重量百分比含量）见表1：
表1 水溶性复合物溶液配方表
Figure SMS_1
2、制备工艺
（1）第一组制备工艺（工艺1）
按配方1-6的配比投料进行水溶性复合物溶液制备，具体如下：
a、溶解：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环氧丙烷-β-环糊精、泊洛沙姆188、PEG-PLAG16000、PEG-PCL3000、PEG-PLA2000、PEG-b-PS6000、EDTA-2Na、硫代硫酸钠、甘露醇、枸橼酸中的一种或几种加入3倍水中，溶解；
b、混合溶解：加入大麻二酚（CBD），85℃搅拌2h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
上述制备工艺所得水溶性复合物溶液质量对比见表2：
表2 水溶性复合物溶液质量对比
Figure SMS_2
（注：有效成分包合率是指CBD在纯化水中检测量与甲醇中检测量百分比；有效成分转移率是指CBD的实际检测量与加入量百分比。）
（2）第二组制备工艺（工艺2）
按配方1-6的配比投料进行水溶性复合物溶液制备，具体如下：
a、溶解：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环氧丙烷-β-环糊精、泊洛沙姆、PEG-PLAG16000、PEG-PCL3000、PEG-PLA2000、PEG-b-PS6000、EDTA-2Na、硫代硫酸钠、甘露醇、枸橼酸中的一种或几种加入3倍水中，溶解；
b、混合溶解：加入大麻二酚（CBD）乙醇溶液，常温搅拌24h，搅拌后溶液为澄清透明水溶性复合物溶液，溶液粒径小于500nm。
上述制备工艺所得水溶性复合物溶液质量对比见表3：
表3 水溶性复合物溶液质量对比
Figure SMS_3
由表2和表3结果可知，相同配方下第一组工艺比第二组工艺制备有效成分包合率及转移率基本一致，但加热条件下可以缩短包合时间。
实施例2：大麻素复合颗粒制备
将实施例1所得水溶性复合物溶液干燥得到大麻素复合颗粒，所述的干燥为冷冻干燥或减压干燥。
1、冷冻干燥工艺：将实施例1中的水溶性复合物溶液放入冷冻干燥箱内，-40℃冷冻3h，真空度100Pa，一次干燥温度10℃，干燥36h；二次干燥温度30℃，干燥24h；干燥后物料过5号筛整粒；
2、减压干燥工艺：将实施例1中的水溶性复合物溶液放入减压干燥箱内，温度50℃，真空度0.04Mpa，干燥48h，干燥后物料过5号筛整粒。
冷冻干燥工艺与减压干燥工艺对比见表4：
表4 冷冻干燥工艺与减压干燥工艺对比
Figure SMS_4
由表4结果可知，减压干燥工艺与冷冻干燥工艺制备颗粒性状、溶解度一致，减压干燥成本低。
实施例3：大麻素泡腾片的制备
1、配方：含大麻素复合颗粒（实施例2中通过干燥工艺所得粉末）、碳酸氢钠、碳酸钠、酒石酸、枸橼酸、阿斯巴坦、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、β胡萝卜素、三氯蔗糖、香精、富马酸钠、亮氨酸。具体配方（重量百分比含量）如下：
表5 大麻素泡腾片配方表
Figure SMS_5
2、制备工艺
根据表5配方，将大麻素复合颗粒（实施例2中通过干燥工艺所得粉末）、碳酸氢钠、碳酸钠、酒石酸、枸橼酸、阿斯巴坦、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、β胡萝卜素、三氯蔗糖、香精、富马酸钠、亮氨酸直接混匀，压制成泡腾片，片重控制为2g。
不同配方的泡腾片质量对比如下表所示。
表6 大麻素泡腾片质量对比
Figure SMS_6
实施例4：常规大麻素泡腾片制备
1、配方：含大麻二酚、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、卵磷脂、大豆油、酪蛋白、碳酸氢钠、酒石酸、三氯蔗糖、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、亮氨酸、香精。具体配方（重量百分比含量）如下：
表7 常规大麻素泡腾片配方表
Figure SMS_7
2、制备工艺
根据表7配方，将大麻二酚、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、卵磷脂、大豆油、酪蛋白加10倍水，均质乳化30min，喷雾干燥制成粉末，再加入碳酸氢钠、酒石酸、三氯蔗糖、直压乳糖、氯化钠、聚乙二醇、维生素C、蔗糖细颗粒、阿朴胡萝卜素醛、亮氨酸、香精亮氨酸直接混匀，压制成泡腾片，片重控制为2g。
不同配方的常规泡腾片质量对比如下表所示。
表8 常规大麻素泡腾片质量对比
Figure SMS_8
结果分析：目前常规大麻素泡腾片的制备方法（实施例4），多为添加表面活性剂、乳化剂，吸水性强，加之CBD粘性也较大，压片过程极易出现粘冲、涩冲的情况。
实施例5：实验结果
本发明（实施例3）设计的几种大麻素泡腾片均符合泡腾片质量标准要求，其大麻素泡腾片的制备工艺简单，压片过程顺畅，不粘冲，不涩冲，溶水迅速，使用、携带方便，泡腾后的大麻素溶液可直接服用，遮盖大麻素本身苦味，生物利用度高。本发明解决了常规大麻素泡腾片在制备过程中的粘冲、涩冲问题。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种大麻素泡腾片，其由如下组分组成：大麻素复合颗粒、崩解剂、润滑剂、矫味剂、抗氧化剂和/或食用色素；其中，所述大麻素复合颗粒的重量百分比含量为1-40%，所述崩解剂的重量百分比含量为40-80%；
所述大麻素复合颗粒包含：大麻素、两亲性高分子聚合物、环糊精；其中，所述大麻素的重量百分比含量为10-20%，所述两亲性高分子聚合物的重量百分比含量为30-45%，所述环糊精的重量百分比含量为30-55%；
所述两亲性高分子聚合物为：泊洛沙姆188、PEG-PLAG16000、PEG-PCL3000、PEG-PLA2000和PEG-b-PS6000的组合；
所述PEG-PLAG16000、PEG-PCL3000、PEG-PLA2000和PEG-b-PS6000中的PEG为聚乙二醇单甲醚；
所述环糊精为：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、环氧丙烷-β-环糊精的组合；
所述的崩解剂为碱和酸共同组成，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种的组合；
所述的酸为酒石酸、枸橼酸中的一种或两种以上的组合；
所述的酸与碱的摩尔比为1:(0.3-3)；
所述润滑剂的重量百分比含量为0-20%；
所述矫味剂的重量百分比含量为0-20%；
所述抗氧化剂的重量百分比含量为0-20%；
所述食用色素的重量百分比含量为0-10%。
2.如权利要求1所述的大麻素泡腾片，其特征在于，所述大麻素选自：CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND纯品中的一种或两种以上的组合；或，
所述大麻素为大麻提取物，其包含CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND中的一种或两种以上的组合。
3.如权利要求1所述的大麻素泡腾片，其特征在于，所述润滑剂选自：聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、硬脂酸镁、富马酸钠、氯化钠、醋酸钠中的一种或两种的组合。
4.如权利要求1所述的大麻素泡腾片，其特征在于，所述矫味剂选自：蔗糖、香精、三氯蔗糖、木糖醇、阿斯巴坦、乳糖中的一种或两种以上的组合。
5.如权利要求1~4任一项所述的大麻素泡腾片，其特征在于，所述大麻素泡腾片包含：大麻素复合颗粒1-40%，碳酸氢钠1-60%，碳酸钠1-20%，酒石酸1-60%，枸橼酸1-60%，富马酸钠0-10%，氯化钠0-10%，聚乙二醇0-10%，亮氨酸0-10%，阿斯巴坦0-5%，三氯蔗糖0-5%，乳糖0-10%，蔗糖0-15%，香精0-10%，维生素C0-20%，β胡萝卜素0-5%，阿朴胡萝卜素醛0-5%。
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