CN114732962A - 一种可降解的抗菌引导骨再生膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可降解的抗菌引导骨再生膜及其制备方法和应用，包括以下步骤：(1)将羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF‑8纳米粒子加入到聚酯溶液中，混合均匀得到铸膜液；(2)铸膜液通过铸膜成型，置于去离子水中浸泡后取出烘干，得到可降解的抗菌引导骨再生膜。本发明所制备的引导骨再生膜具有双层结构，一面较为光滑致密，具有微孔结构，能够防止牙周组织细胞侵占骨缺损处空间，微孔结构有利于水分、营养物质和代谢产物的交换；另一面为疏松多孔，能够成骨细胞的粘附与增殖，加速骨再生，生物相容性好且可降解，机械性能好，抑菌性强。

Description

一种可降解的抗菌引导骨再生膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种可降解的抗菌引导骨再生膜及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着人们生活水平的提高、人均寿命的增加，口腔类疾病的发病率也随之逐年增长。据统计，我国90％成年人都有患有不同程度的口腔疾病。牙槽骨缺损在临床是一种较为常见的口腔疾病，它可以由多种原因导致，例如：因口腔环境较差产生的牙周炎、龋齿等牙科疾病；因牙齿不齐正畸治疗后牙槽骨的吸收；因外伤、肿瘤或先天因素而导致骨缺损等等。牙周牙槽骨的缺损会导致牙齿松动、脱落，同时，因为牙槽骨量的不足，也会导致后续无法进行有效的牙齿种植修复。引导骨再生术(GBR)是指利用GBR膜形成的物理屏障，选择性的将成纤维细胞阻隔在骨缺损处之外，为成骨细胞生长提供必要的空间，从而引导骨缺损处再生。引导骨再生术(GBR)因其较好的治疗效果，已被广泛的应用于牙槽外科、牙周和口腔种植科，是一种治疗牙槽骨骨量不足的可靠方法。
目前，临床上常用的引导骨再生膜在维持空间能力、生物活性和抗感染性上都存在明显缺陷，这将影响GBR治疗的效果。聚四氟乙烯(e-PTFE)膜和钛(Ti)膜具有较好的力学性能，能够创造骨生长的空间并且长时间维持，但是需要二次手术取出，这也会给患者造成不适，延长了治疗的时间和增加了额外的费用，甚至还有可能在取出过程中对周围组织造成损伤。而可降解的天然来源的胶原膜，例如
Figure BDA0003654356010000011
虽然具有较好的生物相容性，但是其也在潮湿状态下容易失去空间维持能力、机械强度差、降解过快等问题，同时动物源性疾病也可能带到人体内。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种可降解的抗菌引导骨再生膜及其制备方法和应用，解决现有技术中引导骨再生膜空间维持能力、机械强度和生物相容性等综合性能较差的技术问题。
为达到上述技术目的，
第一方面，本发明提供一种可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法：
包括以下步骤：
(1)将羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子加入到聚酯溶液中，混合均匀得到铸膜液；
(2)铸膜液通过铸膜成型，置于去离子水中浸泡后取出烘干，得到可降解的抗菌引导骨再生膜。
进一步地，所述羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子和聚酯之间的质量比为(0.1～0.5)：(0.5～5)：(0.005～0.1)：1。
进一步地，所述致孔剂为氯化钙、氯化钠、羟丙基纤维素、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、或蔗糖；致孔剂粒径为0.1～0.5mm。
进一步地，负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子是将ZIF-8纳米粒子添加到含铜离子的溶液中，磁力搅拌5.5～6.5h后离心并水洗得到的；铜离子和ZIF-8纳米粒子的摩尔质量比为(2～4)mmol：0.5g。
进一步地，所述含铜离子的溶液中铜离子的浓度为0.01～0.5mol/L，铜源为氯化铜、硫酸铜和硝酸铜中的一种或多种；离心的转速为8000～12000rpm，离心时间为10～20分钟。
进一步地，所述ZIF-8纳米粒子是将六水合硝酸锌-甲醇溶液倒入到2-甲基咪唑-甲醇溶液中，反应生成白色沉淀，水洗离心干燥得到的；其中，六水合硝酸锌与2-甲基咪唑的质量比为0.1～1，反应时间为5～30min。
进一步地，聚酯溶液的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；聚酯溶液的质量浓度为1％～30％；聚酯包括聚己内酯和聚乳酸中的一种或两种。
进一步地，铸膜成型中涂膜厚度在0.1～2mm；浸泡时间在2～12h。
第二方面，本发明提供一种如上制备方法制得的可降解的抗菌引导骨再生膜。
第三方面，本发明提供一种可降解的抗菌引导骨再生膜在牙槽骨缺损修复中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明采用致孔剂连用非溶剂相分离法，制备工艺简单、高效、可靠，有利于大规模工业化生产。同时，结合铸膜成型，所制备的引导骨再生膜具有双层结构，一面较为光滑致密，具有微孔结构，能够防止牙周组织细胞侵占骨缺损处空间，微孔结构有利于水分、营养物质和代谢产物的交换；另一面为疏松多孔，能够成骨细胞的粘附与增殖，加速骨再生。
2、该复合引导骨再生膜采用聚酯复合制备，生物相容性好且可降解，既保证了膜的抗拉伸强度，又赋予了膜一定的延展性，不会由于太脆而断裂，机械性能好，断裂强度在4.054～4.943MPa，断裂伸长率在127.2～206.9％，杨氏模量在26.25～43.91MPa，均高于商用
Figure BDA0003654356010000031
胶原膜。添加了纳米羟基磷灰石组分，具有骨传导性，纳米级的粒径有利于细胞吸收，同时能在体内缓慢降解释放Ca、P等元素，有利于成骨细胞生长分化，加速骨再生。
3、该复合引导骨再生膜还添加了负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子，该纳米粒子能够在体内缓慢释放出Cu2+，保证铜离子在体内的安全浓度，释放出的Cu2+应对口腔中各种细菌的侵袭，抑菌性强，防止感染出现，避免手术因感染而失败。
附图说明
图1是本发明所制备的ZIF-8纳米粒子和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子实物图与其对应的透射电镜图。
图2是本发明复合引导骨再生膜材料的实物图；其中A图膜上表面，B图膜下表面，C图为侧面。
图3是本发明复合引导骨再生膜材料的扫描电镜图；其中A图是膜材料上表面，B图是膜下表面，C图为横截面。
图4是本发明复合引导骨再生膜材料的应力-应变图。
图5是本发明复合引导骨再生膜材料的体外Cu2+释放浓度曲线图。
图6是本发明复合引导骨再生膜材料的抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌图。
图7是复合引导骨再生膜材料与骨髓间质干细胞共培养7天后的ALP染色图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明包括如下步骤：
S1)采用室温快速搅拌合成ZIF-8纳米粒子。将2-甲基咪唑和六水合硝酸锌分别加入到一定量的甲醇中，分别制得其甲醇溶液。将六水合硝酸锌-甲醇溶液倒入到2-甲基咪唑-甲醇溶液中，持续磁力搅拌以得到白色浑浊液，离心得到白色沉淀，水洗3次除去过量的反应物，收集离心得到的白色沉淀，真空干燥后的产物即为ZIF-8纳米粒子。
S2)通过简单吸附制得负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子。将上述所制备的ZIF-8纳米粒子添加到含铜离子的溶液中，磁力搅拌5.5～6.5h，在高速离心机下离心10～20分钟，去离子洗涤3次，以去除多余的铜离子。将所得的负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒冷冻干燥以备将来使用。
S3)将聚己内酯PCL和聚乳酸PLA分别溶于有机溶剂中，再将PCL溶液和PLA溶液按一定比例混合，磁力搅拌至均匀溶液。将研磨好的纳米羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子按一定量中添加入共混溶液中，高速磁力搅拌至共混溶液分散均匀，得到铸膜液。
S4)将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整涂布厚度(刮刀和玻璃板之间的距离)，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，一段时间后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
优选地，步骤S1中六水合硝酸锌与2-甲基咪唑优选质量比例为0.1～1，持续搅拌时间优选5～30min。
优选地，步骤S2中含铜离子的溶液为氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或多种，铜离子的浓度优选0.01～0.5mol/L；铜离子和ZIF-8纳米粒子的摩尔质量比为(2～4)mmol：0.5g；离心机转速优选8000～12000rpm。
优选地，步骤S3中有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；聚己内酯和聚乳酸溶液浓度优选1％-30％(质量分数)；致孔剂为氯化钙、氯化钠、羟丙基纤维素、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖等，致孔剂优选粒径为0.1～0.5mm，优选添加量为0.5～5倍聚酯(质量比)；纳米羟基磷灰石优选添加量为0.1～0.5倍聚酯(质量比)；负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子优选添加量为0.005～0.1倍聚酯(质量比)。
优选地，步骤S4中刮刀涂布厚度优选为0.1～2mm；浸泡时间优选为2～12h。
聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)是一类新型的生物惰性的可降解聚酯类高分子材料，具有较好的力学性能和生物相容性。羟基磷灰石(HA)，它是一种有着与骨的无机相相似的化学成分和结构的物质，因此HA具有骨传导性，可以和天然骨直接结合且降解缓慢。ZIF-8纳米粒子是一种金属有机骨架化合物(MOFs)，具有较小的粒径和较大的比表面积，有利于离子、蛋白质和生长因子的吸附，已被广泛应用于抗肿瘤药物的输送载体的研究。铜(Cu)是人类和动物生命必需的微量元素，铜离子(Cu2+)在骨组织中发挥着重要作用，它可以增强血管生成能力—刺激成骨，同时还具有一定抗菌作用。
因此，本发明聚己内酯/聚乳酸/纳米羟基磷灰石/负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子复合引导骨再生膜，以聚乳酸和聚己内酯为基材，通过添加羟基磷灰石和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子，易于工业化生产、成本低、性能稳定，是具有抗菌、成骨性能的引导骨再生膜。
本发明提供一种简单、高效、稳定的复合引导骨再生膜材料的制备方法，解决了其他材料空间维持能力、机械强度差、降解过快以及存在免疫原性和无抗菌性等问题。
本发明还提供了该复合引导骨再生膜材料在慢性牙周炎引起的牙槽骨缺损修复中的用途。
本发明所述引导骨再生膜材料可覆盖于牙槽骨缺损处，其上层光滑致密结构能够抵挡成纤维细胞的侵袭，为成骨细胞分化制造空间，下层疏松多孔结构有利于成骨细胞粘附与增殖；并且，所述引导骨再生膜材料中的羟基磷灰石能诱导未分化的骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，从而粘附与膜表面；同时，所述引导骨再生膜材料中的负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子能够在缺损处周围缓慢释放Cu2+应对口腔中各种细菌的侵袭，防止感染出现，加速骨缺损处的再生。
下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1：
将1.0g 2-甲基咪唑和0.1g六水合硝酸锌分别加入到30mL甲醇中，分别制得其甲醇溶液。将六水合硝酸锌-甲醇溶液倒入到2-甲基咪唑-甲醇溶液中，持续磁力搅拌15min得到白色浑浊液，离心得到白色沉淀，水洗3次除去过量的反应物，收集离心得到的白色沉淀，真空干燥后的产物即为ZIF-8纳米粒子。
取0.5g上述所制备的ZIF-8纳米粒子添加到30mL 0.1mol/L含铜离子的溶液(硝酸铜)中，磁力搅拌6h，在高速离心机下离心15分钟，去离子洗涤3次，以去除多余的铜离子。将所得的负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒冷冻干燥以备将来使用。
将1.5g聚己内酯和1.0g聚乳酸分别溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液混合，磁力搅拌至均匀溶液。取0.3g纳米羟基磷灰石、3g的蔗糖添加入溶液中，高速磁力搅拌至溶液分散均匀，得到铸膜液。将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整刮刀厚度0.4mm，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，2h后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
实施例2：
负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
将1.5g聚己内酯和1.0g聚乳酸分别溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液混合，磁力搅拌至均匀溶液。取0.3g纳米羟基磷灰石、0.05g负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒和3g的蔗糖添加入溶液中，高速磁力搅拌至溶液分散均匀，得到铸膜液。将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整刮刀厚度0.4mm，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，2h后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
实施例3：
负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
将1.5g聚己内酯和1.0g聚乳酸分别溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液混合，磁力搅拌至均匀溶液。取0.3g纳米羟基磷灰石、0.1g负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒和3g蔗糖添加入溶液中，高速磁力搅拌至溶液分散均匀，得到铸膜液。将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整刮刀厚度0.4mm，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，2h后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
实施例4：
负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
将1.5g聚己内酯和1.0g聚乳酸分别溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液混合，磁力搅拌至均匀溶液。取0.3g纳米羟基磷灰石、0.15g负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒和3g蔗糖添加入溶液中，高速磁力搅拌至溶液分散均匀，得到铸膜液。将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整刮刀厚度0.4mm，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，2h后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
实施例5：
负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
将1.5g聚己内酯和1.0g聚乳酸分别溶于10mL丙酮中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液混合，磁力搅拌至均匀溶液。取0.3g纳米羟基磷灰石、0.2g负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒和3g蔗糖添加入溶液中，高速磁力搅拌至溶液分散均匀，得到铸膜液。将上述铸膜液倒在洁净的玻璃板上，调整刮刀厚度0.4mm，用刮刀将铸膜液均匀涂抹在玻璃板上，放入去离子水中浸泡，2h后取出烘干即可得到复合引导骨再生膜。
对上述实施例4所得复合引导骨再生膜进行测试。
如图1所示，本发明实施例4所制备的ZIF-8纳米粒子和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子通过透射电镜分析。所制备的纳米粒子在粒径结构上符合理想纳米载体材料要求，在元素分布上均匀，无团聚现象。
如图2所示，A图膜上表面光滑致密，B图膜下面粗糙多孔，C图为侧面图，本发明所制备的复合引导骨再生膜在肉眼下清晰可见两层结构。
对本发明所制备的复合引导骨再生膜进行了扫描电镜观察其内部结构，如图3所示，在SEM下可以观察到清晰的双层结构，一面致密(图3A)、一面多孔(图3B)和其横截面(图3C)。
对上述实施例1、2、3、4、5中制备的复合引导骨再生膜以及商用
Figure BDA0003654356010000081
胶原膜进行了力学性能测试，根据高分子材料拉伸性能测试方法《GB/T 1040-1992》，经武汉理工大学材料与测试中心测试，测试了其断裂强度、断裂伸长率和弹性模量，测试结果如下表1和图4所示。
表1实施例1-5和
Figure BDA0003654356010000082
胶原膜的力学性能表
Figure BDA0003654356010000083
从表1和图4可知，随着实施例中负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子掺杂量的增加，膜的力学性能有一定下降，但绝大部分仍高于胶原膜，因此本发明与市售胶原膜对比分析，力学性能不输胶原膜。
如图5所示，对Cu2+体外释放浓度分析，本发明复合引导骨再生膜的Cu2+浓度均在安全范围内。
对上述实施例1、2、3、4、5中制备的复合引导骨再生膜以及商用
Figure BDA0003654356010000084
胶原膜进行了抗菌性能测试，根据高分子材料抗菌性能测试方法《QB/T 2591》，经武汉协和医院口腔医学中心测试，测试了其对大肠抗菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率，测试结果如下表2和图6所示。
表2实施例1-5和
Figure BDA0003654356010000085
胶原膜的抗菌性能表
Figure BDA0003654356010000086
由表2和图6可知，随着实施例中ZIF-8纳米粒子掺杂量的增加，膜的抗菌性能也得到提升，而对比例中胶原膜几乎没有抗菌性；因此本发明在负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子用量为0.15g～0.2g(即负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子和聚酯之间的质量比为(0.06～0.08)：1)时，材料表现出了优异的抗菌性能，能够持久的抵抗细菌繁殖，抗菌率超过80％。
对上述实施例1、2、3、4、5中制备的复合引导骨再生膜以及商用
Figure BDA0003654356010000091
胶原膜进行了体外细胞共培养试验，根据体外细胞毒性测试标准《GB/T 16886.5-2017》,经武汉协和医院口腔医学中心测试，将其骨髓间充质干细胞，测试了其细胞毒性，测试结果如下表3和图7所示。
表3实施例1-5和
Figure BDA0003654356010000092
Figure BDA0003654356010000093
Figure BDA0003654356010000094
由表3和图7可知，通过骨髓间充质干细胞与复合引导骨再生膜体外细胞共培养试验，并与市售
Figure BDA0003654356010000095
胶原膜对比，本发明所有实施例细胞存活率均大于80％，无明显细胞毒性；证明本发明制备的复合引导骨再生膜生物相容性良好，对细胞无不良刺激，材料没有明显细胞毒性，能显著促进骨髓间充质干细胞的增殖、分化。因此本发明研制的天复合引导骨再生膜材料可作为优良的GBR手术耗材。
实施例6
考察铜离子负载量对引导骨再生膜性能影响。
含铜离子的溶液的体积分别采用10mL(铜离子1mmol)、20mL(铜离子2mmol)、40mL(铜离子4mmol)和50mL(铜离子5mmol)，其它条件与实施例1相同制备负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒。
取0.3g纳米羟基磷灰石、0.15g负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒和3g蔗糖，按实施例4相同的步骤制备复合引导骨再生膜；对所得的复合引导骨再生膜进行抗菌性能测试，结果发现铜离子为1mmol用量时，抗菌性能和实施例2接近，铜离子为5mmol用量时，抗菌性能和实施例5接近，综合成本和抑菌率，铜离子和ZIF-8纳米粒子的摩尔质量比优选为(2～4)mmol：0.5g。
实施例7
考察聚酯比例对引导骨再生膜性能影响。
负载Cu2+的ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
将不同质量的聚己内酯和聚乳酸分别溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌以完全溶解。再将PCL溶液和PLA溶液按不同体积比例混合，保证聚酯总质量为2.5g，比例包括(3：1、2:1、1:1、0.5:1)，磁力搅拌至均匀溶液。按实施例1相同的步骤制备复合引导骨再生膜；对所得的复合引导骨再生膜进行拉伸性能测试，结果发现混合比例为2:1时，拉伸强度和杨氏模量与实施例1相近，比例3:1和1：1时与实施例5相近，比例0.5:1时，相分离导致未能成膜，综合成本和力学性能，聚己内酯和聚乳酸质量比优选为(3～1)：1。
实施例8
考察Cu2+负载剂对引导骨再生膜性能影响。
ZIF-8纳米颗粒参考实施例1中制备。
取0.5g的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)、上述制备的ZIF-8纳米颗粒和活性氧化铝纳米颗粒分别加入到30mL 0.1mol/L含铜离子的溶液(硝酸铜)中，磁力搅拌6h，在高速离心机下离心15分钟，去离子洗涤3次，以去除多余的铜离子。将所得的三种负载Cu2+的纳米颗粒冷冻干燥以备使用。
取0.3g纳米羟基磷灰石、0.15g负载Cu2+的纳米颗粒和3g蔗糖，按实施例4相同的步骤制备复合引导骨再生膜；对所得的复合引导骨再生膜进行抗菌性能测试；结果表明负载Cu2+的介孔二氧化硅纳米颗粒或负载Cu2+的活性氧化铝纳米颗粒的引导骨再生膜抗菌性能和实施例3的抗菌性能接近，抗菌性能较差，综合成本和抑菌性，负载剂优选本发明所制备的ZIF-8纳米颗粒，且由此说明，本发明采用的ZIF-8纳米颗粒能够和Cu2+产生协同抑菌作用。
本发明提供了一种可降解的抗菌双层引导骨再生膜，还提供了一种较为理想的复合引导骨再生膜的制备方法，该引导骨再生膜由生物可降解的聚酯类高分子、羟基磷灰石、负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子组成，通过造孔剂与相分离法结合，可简单制备出双层结构，适合工业化生产。所制备的膜具有一定的支撑性能，可维持骨再生所需空间；双层结构一面光滑致密，能够应对软组织的压力，另一面疏松多孔，有利于成骨细胞粘附、增殖；同时ZIF-8纳米粒子能够缓慢释放出Cu2+，能够抵抗伤口处细菌侵袭。该种新型引导骨再生膜可以解决现有可吸收膜无法稳定维持骨再生空间的缺点，同时赋予膜一定的抗菌和成骨性能，以应对口腔复杂的环境，帮助病人较好的完成牙槽骨的再生，是一种极具临床应用前景的口腔修复材料。另外本发明赋予了膜抗菌性能，该复合引导骨再生膜主要用于引导牙槽骨的再生，尤其适用于牙槽嵴的扩展和重建治疗、引导牙周部位的骨缺损再生、应对种植体周围炎症以及牙周治疗等。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子加入到聚酯溶液中，混合均匀得到铸膜液；
(2)铸膜液通过铸膜成型，置于去离子水中浸泡后取出烘干，得到可降解的抗菌引导骨再生膜。
2.根据权利要求1所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，所述羟基磷灰石、致孔剂和负载Cu2+的ZIF-8纳米粒子和聚酯之间的质量比为(0.1～0.5)：(0.5～5)：(0.005～0.1)：1。
3.根据权利要求1所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为氯化钙、氯化钠、羟丙基纤维素、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、或蔗糖；致孔剂粒径为0.1～0.5mm。
4.根据权利要求1所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，负载Cu2 +的ZIF-8纳米粒子是将ZIF-8纳米粒子添加到含铜离子的溶液中，磁力搅拌5.5～6.5h后离心并水洗得到的；铜离子和ZIF-8纳米粒子的摩尔质量比为(2～4)mmol：0.5g。
5.根据权利要求4所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，所述含铜离子的溶液中铜离子的浓度为0.01～0.5mol/L，铜源为氯化铜、硫酸铜和硝酸铜中的一种或多种；离心的转速为8000～12000rpm，离心时间为10～20分钟。
6.根据权利要求4所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，所述ZIF-8纳米粒子是将六水合硝酸锌-甲醇溶液倒入到2-甲基咪唑-甲醇溶液中，反应生成白色沉淀，水洗离心干燥得到的；其中，六水合硝酸锌与2-甲基咪唑的质量比为0.1～1，反应时间为5～30min。
7.根据权利要求1所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，聚酯溶液的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；聚酯溶液的质量浓度为1％～30％；聚酯包括聚己内酯和聚乳酸中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的可降解的抗菌引导骨再生膜的制备方法，其特征在于，铸膜成型中涂膜厚度在0.1～2mm；浸泡时间在2～12h。
9.如权利要求1-8任一项所述制备方法制得的可降解的抗菌引导骨再生膜。
10.如权利要求9所述可降解的抗菌引导骨再生膜在牙槽骨缺损修复中的应用。
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