CN114732797B - 一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊及其制备方法，包括先将普瑞巴林、聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液搅拌混合，制得载药混悬液，再加入加巴喷丁，搅拌分散后，造丸，得载药微丸；最后，采用含丝胶蛋白的薄膜液，使浸泡分散在薄膜液中的载药微丸表面包覆形成隔离薄膜层，得薄膜载药微丸，填充胶囊后，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。采用本发明制得的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊，不仅有效提高载药微丸的载药量，并具有优异的体外溶出度和释放度，极大地降低了加巴喷丁引起的不良反应，尤其是头痛、失眠、水肿和共济失调；同时，加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊质量稳定，有效地实现了加巴喷丁和普瑞巴林原料药的结合。
Description
技术领域
本发明涉及药物胶囊制备技术领域，特别涉及一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊及其制备方法。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin)，其他名称为迭力、诺立汀、纽诺汀等，为神经系统用药或是抗抗癫痫药计抗惊厥药。加巴喷丁为人工合成的氨基酸，结构与γ-氨基丁酸(GABA)相近，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，能够随Na+通道经过肠黏膜和血-脑屏障，与大脑皮层、海马和小脑结合，进而影响神经细胞膜的氨基酸转运而起到抑制作用。其在国内适应症已扩大到疱疹感染后神经痛的治，与目前使用的同类产品相比，加巴喷丁具有口服吸收快、耐受性好、治疗效果好等优点。
但加巴喷丁不良反应显示，最常见的不良事件是嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、恶心、呕吐、体重增加、紧张、失眠、共济失调、眼球震颤、感觉异常及厌食，偶有出现衰弱、视觉障碍(弱视、复视)、震颤、关节脱臼、异常思维、水肿、口干、抑郁及情绪化倾向。
普瑞巴林(Pregabalin)，为γ-氨基丁酸受体拮抗剂，与中枢神经系统中电压门控钙通道辅助性亚单位(α2-δ)蛋白结合，具有抗癫痫、止痛和抗焦虑作用。在2006年欧洲神经病学学会联盟指南中推荐普瑞巴林作为治疗PHN的方法之一；2007年加拿大疼痛协会指南推荐普瑞巴林为治疗慢性神经病理性疼痛一线药物之一；同年，国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物；2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南也推荐普瑞巴林为治疗中枢、外周神经病理性疼痛的一线药物。
普瑞巴林治疗外周神经痛及抗癫痫的作用机制尚不明确，研究发现，普瑞巴林能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射，减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为，抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。
当加巴喷丁和普瑞巴林合用后，可大大降低加巴喷丁不良反应，特别是减少头痛、失眠、共济失调、水肿、抑郁及情绪化倾向。
但加巴喷丁和普瑞巴林的释放、吸收速率并不同，加巴喷丁口服吸收2-3小时即可达到峰浓度，不过对加巴喷丁的吸收需要依附于载体进行，这会造成大剂量口服时，药物超出载体吸收能力，导致生物利用度低；普瑞巴林需要多次给药才能维持血药浓度，多次给药会造成血药浓度波动，引发药物的毒副作用，进而加大不良反应的发生率。鉴于前述情况，通常会制成缓释制剂或胃滞留制剂以减少给药次数，维持正常的血药浓度，并提高生物利用度。而普瑞巴林易发生分子内缩合现象，以及颗粒流动性较差，制备加巴喷丁的缓释制剂或胃滞留制剂并不适用于瑞普巴林，因此，需要一种新技术，既满足充分混合、制备加巴喷丁和普瑞巴林的复合胶囊，同时，在降低加巴喷丁用量时，还可维持一定的血药浓度，提高其生物利用度，并极大地降低加巴喷丁的不良反应。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提出一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊及其制备方法，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：先将普瑞巴林、聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液搅拌混合，制得载药混悬液，再加入加巴喷丁，搅拌分散后，造丸，得载药微丸；最后，采用含丝胶蛋白的薄膜液，使浸泡分散在薄膜液中的载药微丸表面包覆形成隔离薄膜层，得薄膜载药微丸，填充胶囊后，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊；
所述含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：将丝胶蛋白粉末加入酪蛋白酸钠溶液，低温等离子处理，得含丝胶蛋白的薄膜液。
更进一步的，所述含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：按料液质量体积比为1g：(8-16)mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为12-16％酪蛋白酸钠溶液，10-20℃、20-120W低温等离子处理1-20min，得含丝胶蛋白的薄膜液。
更进一步的，该加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将粒径为50-150目的普瑞巴林、聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和质量浓度60-70％乙醇溶液混合，搅拌，得载药混悬液；
步骤S2：取粒径50-70目的加巴喷丁，加入载药混悬液，300-700r/min搅拌分散30-50min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；
步骤S3：取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，静置20-30min，过滤，得薄膜载药微丸；
步骤S4：取薄膜载药微丸，干燥，分装，填充胶囊，装量差异在±5％以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
进一步的，步骤S1中，所述载药混悬液，按重量份计，普瑞巴林20-30份、聚甘油脂肪酸酯7-13份、粘合剂2-9份和质量浓度60-70％乙醇溶液5-15份。
进一步的，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮中至少一种。
优选地，所述普瑞巴林的粒径为100目；所述加巴喷丁的粒径为60目。
进一步的，步骤S2中，所述加巴喷丁和普瑞巴林的质量比为8-12：1。
优选地，步骤S2中，所述搅拌分散的速率为500r/min，搅拌分散的时间为40min。
进一步的，步骤S3中，所述取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，还包括超声处理，超声功率为10-300W，超声时间为5-30min，超声处理后，静置。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过先将普瑞巴林与聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液混合，制得载药混悬液，再与加巴喷丁混合，搅拌分散后造丸，制得载药微丸，最后加入至含丝胶蛋白的薄膜液中形成薄膜载药微丸，有利于充分混合加巴喷丁和普瑞巴林，并形成保护作用，不仅有效提高载药微丸的载药量，还改善了混合原料药的流动性和成型性，减少填充胶囊装量的差异程度，使复合胶囊的质量稳定，并具有优异的体外溶出度和释放度；载药混悬液和加巴喷丁的混合，在降低加巴喷丁用量时，可进一步提高生物利用度高，使加巴喷丁和普瑞巴林的体内具有一致的溶出度，并释放稳定，能够延长和维持加巴喷丁和普瑞巴林的血药浓度，并极大地降低加巴喷丁引起的不良反应如头痛、失眠、共济失调、水肿、抑郁及情绪化倾向的发生，尤其是头痛、水肿、失眠、共济失调的发生，可提高患者用药的顺从性，同时，也有利于促进后续薄膜载药微丸的制备；本发明通过结合并优选搅拌分散的条件，有助于控制载药混悬液的浓度，提高载药微丸的原料药与辅料的相容性和成型性，避免载药微丸松散，造成载药量降低的问题；本发明优选聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液为辅料，与普瑞巴林制备载药混悬液，避免普瑞巴林分子内缩，影响颗粒流动性，并优选载药混悬液和加巴喷丁的质量比，极大地减少了辅料的加入量，降低了药物的毒副作用，药物的稳定性和溶出度良好。
此外，本发明采用丝胶蛋白粉、质量浓度为12-16％酪蛋白酸钠溶液，优选低温等离子处理方法，制得含丝胶蛋白的薄膜液，并通过控制超声分散处理工艺，使载药微丸表面形成薄膜隔离层，不但能够保持含丝胶蛋白的薄膜液的成膜性，有效地避免微丸开裂、破碎，提高载药微丸的稳定性，有效期长，而且有利于调控加巴喷丁和普瑞巴林在人体内的崩解、释放、吸收速率，提高药物的利用率，极大地降低了加巴喷丁引起的不良反应；在制备薄膜载药微丸的过程中，采用超声处理可促进覆膜的效率，并提高形成薄膜隔离层的均匀性。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：按重量份计，将粒径为50目的普瑞巴林20份、聚甘油脂肪酸酯7份、羧甲基纤维素2份和质量浓度65％乙醇溶液5份混合，搅拌，得载药混悬液；
步骤S2：按质量比为12：1，取粒径为50目的加巴喷丁240份，加入载药混悬液，300r/min搅拌分散30min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；
步骤S3：取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，10W超声处理30min，静置30min，过滤，得薄膜载药微丸；
该含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：按料液质量体积比为1g：12mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为14％酪蛋白酸钠溶液，15℃、60W低温等离子处理10min，得含丝胶蛋白的薄膜液；
步骤S4：取薄膜载药微丸，干燥，分装，填充胶囊，装量差异在±5％以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
实施例2
一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：按重量份计，将粒径为150目的普瑞巴林30份、聚甘油脂肪酸酯13份、聚维酮9份和质量浓度65％乙醇溶液15份混合，搅拌，得载药混悬液；
步骤S2：按质量比为8：1，取粒径为70目的加巴喷丁240份，加入载药混悬液，700r/min搅拌分散50min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；
步骤S3：取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，300W超声处理5min，静置20min，过滤，得薄膜载药微丸；
该含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：按料液质量体积比为1g：12mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为14％酪蛋白酸钠溶液，15℃、60W低温等离子处理10min，得含丝胶蛋白的薄膜液；
步骤S4：取薄膜载药微丸，干燥，分装，填充胶囊，装量差异在±5％以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
实施例3
一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：按重量份计，将粒径为100目的普瑞巴林25份、聚甘油脂肪酸酯9份、羟丙基甲基纤维素5份和质量浓度65％乙醇溶液10份混合，搅拌，得载药混悬液；
步骤S2：按质量比为10：1，取粒径为60目的加巴喷丁250份，加入载药混悬液，500r/min搅拌分散40min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；
步骤S3：取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，250W超声处理15min，静置25min，过滤，得薄膜载药微丸；
该含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：按料液质量体积比为1g：12mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为14％酪蛋白酸钠溶液，15℃、60W低温等离子处理10min，得含丝胶蛋白的薄膜液；
步骤S4：取薄膜载药微丸，干燥，分装，填充胶囊，装量差异在±5％以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
实施例4
根据实施例3相同的制备方法，其区别在于，含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法不同，具体步骤为：按料液质量体积比为1g：8mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为16％酪蛋白酸钠溶液，20℃、120W低温等离子处理10min，得含丝胶蛋白的薄膜液。
实施例5
根据实施例3相同的制备方法，其区别在于，采用改性纳米二氧化硅制备含丝胶蛋白的薄膜液，具体步骤为：按料液质量体积比为1g：12mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为0.5％改性纳米二氧化硅溶液，220W超声分散40min，得改性纳米二氧化硅-丝胶蛋白的薄膜液。
实施例6
根据实施例3相同的制备方法，其区别在于，提高制备载药混悬液的辅料聚甘油脂肪酸酯和羟丙基甲基纤维素的用量，具体为：粒径为100目的普瑞巴林25份、聚甘油脂肪酸酯22份、羟丙基甲基纤维素15份和质量浓度65％乙醇溶液15份。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，直接将普瑞巴林和加巴喷丁混合制得载药微丸，具体步骤如下：
按重量份计，将粒径为100目的普瑞巴林25份、粒径为60目的加巴喷丁250份、聚甘油脂肪酸酯9份、羟丙基甲基纤维素5份和质量浓度65％乙醇溶液10份混合，500r/min搅拌分散40min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；后续步骤同实施例3。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于，先制备形成隔离薄膜层的普瑞巴林载药，最后再加入加巴喷丁，具体步骤：
步骤S1：按重量份计，将粒径为100目的普瑞巴林25份、聚甘油脂肪酸酯9份、羟丙基甲基纤维素5份和质量浓度65％乙醇溶液10份混合，搅拌，混匀制粒，得载药颗粒；
步骤S2：在含丝胶蛋白的薄膜液中加入载药颗粒，250W超声处理15min，静置25min，过滤，得薄膜载药颗粒；
步骤S3：按质量比为10：1，取粒径为60目的加巴喷丁250份与步骤S2所得薄膜载药颗粒混匀，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；后续步骤同实施例3。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于，采用含大豆分离蛋白的薄膜液替换含丝胶蛋白的薄膜液，含大豆分离蛋白的薄膜液的制备方法如下：
按大豆分离蛋白粉末、聚乙烯醇溶液和甘油的质量比为7：10：6，取大豆分离蛋白粉末加入至质量浓度1.5％聚乙烯醇溶液，于90℃水浴搅拌30min，加入甘油，90℃水浴搅拌30min，静置，得含大豆分离蛋白的薄膜液。
对比例4
本对比例与实施例3的区别在于，直接将普瑞巴林、加巴喷丁和辅料混合，填充胶囊，具体步骤如下：
取粒径为100目的普瑞巴林25份、聚甘油脂肪酸酯9份、羟丙基甲基纤维素5份、质量浓度65％乙醇溶液10份和粒径为60目的加巴喷丁250份，混合，造丸，填充胶囊，装量差异在±5％以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
一、产品性能测试
对上述实施例、对比例制备的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊进行检验，在温度为40±2℃RH75％±5％的环境下保存，结果如下表1所示：
由上表可知，本发明实施例1-3获得的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊，加巴喷丁的主药量为99.7～100.2％，经6个月后主药量为99.3～99.8％，普瑞巴林溶出度为99.4～99.6％，加巴喷丁溶出良好，总杂含量较低，微生物限度符合规定，载药微丸为白色颗粒、圆整，无开裂和破碎的现象，颗粒流动性良好，胶囊稳定性高，本发明实现了加巴喷丁和普瑞巴林的有效、充分地结合，产品质量稳定，符合要求。
实施例3与实施例5相比，表明采用酪蛋白酸钠溶液制备含丝胶蛋白的薄膜液，有利于保持含丝胶蛋白的薄膜液的成膜性，避免微丸开裂、破碎等现象，并提高普瑞巴林的溶出度；实施例3与实施例6相比，优选聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液为辅料，与普瑞巴林制备载药混悬液，能够有效地避免普瑞巴林分子内缩，影响颗粒流动性，造成载药微丸开裂的现象。
实施例3与对比例1相比，直接将普瑞巴林和加巴喷丁混合制得载药微丸，容易造成微丸破碎和开裂的现象，影响造丸工序；实施例3与对比例2相比，先制备形成隔离薄膜层的普瑞巴林载药，最后再加入加巴喷丁，影响普瑞巴林的溶出度；实施例3与对比例3相比，采用含大豆分离蛋白的薄膜液，普瑞巴林的溶出度较低；实施例3与对比例3相比，直接将普瑞巴林、加巴喷丁和辅料混合，填充胶囊，得到的复合胶囊各方面性能均较差。
二、临床试验测定
1、临床资料
(1)一般资料
1)本研究依据《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》制定的带状疱疹后神经痛的诊断标准，将符合纳入标准的年龄35～75岁患者，采用随机法分为研究组1和对照组1，每组各30例；
2)本研究依据《临床诊疗指南：癫痫病分册》制定的癫痫的诊断标准，排除使用抗抑郁、抗焦虑药物，以及其他疾病所致痫样发作等的疾病，将符合纳入标准的年龄35～75岁患者，采用随机法分为研究组2和对照组2，每组各30例；
3)上述研究组1和对照组1、研究组2和对照组2患者的性别、年龄、病程等一般资料，经统计学处理，差异均无统计意义(P＞0.05)，具有可比性。
(2)纳入标准
1)患者明确有带状疱疹病史1-16个月，且皮损已愈合；疱疹治愈后仍遗留神经痛1-15个月，且疼痛呈现持续性、顽固性，表现性质为较剧痛，未经过规范的抗病毒治疗；患者视觉模拟量表的VAS评分大于4分；
2)患者临床确诊为癫痫患者，且在本研究试验前未进行过抗癫痫药物的联合治疗，或是仅服用过一种或未服用过抗癫痫药物。
2、治疗方法与评价
(1)治疗方法
研究组1和2服用实施例3的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊，250mg，250mg/次，每日1次，4周为1个疗程，对照组1和2服用原研药加巴喷丁胶囊(Pfizer Pharma PFE GmbH，规格：300mg)，300mg/次，每日1次，4周为1个疗程，并统一规定饮食和作息；
(2)评价指标
1)观察患者治疗前后的变化，采用视觉模拟疼痛评分法(VAS)评估患者的疼痛强度，满分10分，分值越低表示患者的疼痛程度越低，以及仔细观察治疗期间出现的不良反应，包括头痛、失眠、共济失调、水肿程度、抑郁及情绪化倾向，定期询问患者身体、心理状况；
2)以开展试验前2周患者的平均癫痫发作频率为比较，观察患者治疗前后的变化。当癫痫患者的临床症状完全消失，即尿失禁、四肢抽动、意识有障碍等临床症状，且无癫痫发作，表示完全控制；癫痫发作次数减少75％以上，为显效控制；癫痫发作次数减少50％～75％，为有效控制；癫痫发作次数减少在50％以下，为无效控制，治疗总有效＝完全控制+显效+有效，以及仔细观察治疗期间出现的不良反应，包括头痛、失眠、共济失调、水肿程度、抑郁及情绪化倾向，定期询问患者身体、心理状况。
3、治疗结果
如下表所示，加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊对神经痛和癫痫的治疗效果优于原研药，对癫痫和神经痛具有更加优异的治疗效果，同时，加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊对头痛、失眠、共济失调和水肿的程度更低，表明本发明制备的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊在有效治疗癫痫和带状疱疹后神经痛时，还能够减轻不良反应如头痛、失眠、共济失调、水肿、抑郁及情绪化倾向的发生，尤其是头痛、水肿、失眠和共济失调的发生。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：先将普瑞巴林、聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和乙醇溶液搅拌混合，制得载药混悬液，再加入加巴喷丁，搅拌分散后，造丸，得载药微丸；最后，采用含丝胶蛋白的薄膜液，使浸泡分散在薄膜液中的载药微丸表面包覆形成隔离薄膜层，得薄膜载药微丸，填充胶囊后，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊；
所述含丝胶蛋白的薄膜液的制备方法为：按料液质量体积比为1g：8mL或1g：12mL，将丝胶蛋白粉末加入质量浓度为14%或质量浓度为16%酪蛋白酸钠溶液，10-20℃、60W或120W低温等离子处理10 min，得含丝胶蛋白的薄膜液。
2.根据权利要求1的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将粒径为50-150目的普瑞巴林、聚甘油脂肪酸酯、粘合剂和质量浓度60-70%乙醇溶液混合，搅拌，得载药混悬液；
步骤S2：取粒径50-70目的加巴喷丁，加入载药混悬液，300-700 r/min搅拌分散30-50min，造丸，烘干，分筛，得载药微丸；
步骤S3：取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，静置20-30 min，过滤，得薄膜载药微丸；
步骤S4：取薄膜载药微丸，干燥，分装，填充胶囊，装量差异在±5%以内，得加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
3.根据权利要求2的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述载药混悬液，按重量份计，普瑞巴林20-30份、聚甘油脂肪酸酯7-13份、粘合剂2-9份和质量浓度60-70%乙醇溶液5-15份。
4.根据权利要求3的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮中至少一种。
5.根据权利要求2的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，所述普瑞巴林的粒径为100目；所述加巴喷丁的粒径为60目。
6.根据权利要求2的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述加巴喷丁和普瑞巴林的质量比为8-12：1。
7. 根据权利要求2的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述搅拌分散的速率为500 r/min，搅拌分散的时间为40 min。
8. 根据权利要求2的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述取载药微丸加入至含丝胶蛋白的薄膜液中，还包括超声处理，超声功率为10-300W，超声时间为5-30 min，超声处理后，静置。
9.一种如权利要求1~8中任意一项的一种加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊的制备方法制得的加巴喷丁和普瑞巴林复方胶囊。
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