CN114728083A - 生物人工胰腺 - Google Patents

Abstract

用于在患者脉管系统中植入的生物人工装置，例如生物人工胰腺。所述生物人工胰腺包含：适于接合血管内壁的脚手架；由所述脚手架并在脚手架的内腔内纵向延伸以便在所述脚手架与血管接合时暴露于血流的细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物包含一个或多个由薄膜包围的袋；以及包含胰腺岛的细胞复合体，所述胰腺岛布置在一个或多个袋中，所述薄膜适于容许氧和葡萄糖以足以支持胰岛活力的速率从流动的血液扩散到所述一个或多个袋中。本发明还包括制造和使用生物人工胰腺的方法。

Description

生物人工胰腺

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年9月27日提交的美国申请No.62/907,434的权益，以引用的方式将其整体并入本文。

以引用的方式并入

将本说明书中提及的所有出版物和专利申请均以引用的方式整体并入本文，其程度与每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示以引用的方式并入的程度相同。

技术领域

本文描述了具有管状几何形状的血管内生物人工装置。在具体实施方式中，所述血管内生物人工装置为生物可吸收的，并且包含细胞和生物相容性材料的细胞复合体。在一些实施方式中，所述细胞在胰岛内。

背景技术

1型糖尿病是一种特征在于身体不能产生足够量的胰岛素来调节血糖的慢性代谢紊乱。1型糖尿病约占全球超过4.2亿糖尿病病例的10％。尽管1型糖尿病的病因尚不清楚，但据信潜在机制涉及胰腺中产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏。如果不治疗，与高血糖相关的并发症可能包括血管、神经和器官损伤，癫痫发作，糖尿病酮症酸中毒，甚至死亡。因此，1型糖尿病患者传统上终生依赖胰岛素。胰岛素治疗通常涉及使用注射器或胰岛素泵来静脉内输送胰岛素。然而，每日胰岛素治疗并不总是能够准确且持续地满足压力、食物摄入和身体活动水平中不受控制的变化的需求。

替代治疗包括胰腺岛移植，作为降低严格的血糖监测并提供更可靠的用于产生和递送胰岛素的手段的方式。最近的进展提供了生物人工胰腺的开发，这通常涉及将胰腺岛包封在半渗透性环境中，以允许氧和葡萄糖到达胰岛内的细胞并从细胞中移除胰岛素和废物。尽管已经开发了各种类型的生物人工胰腺，但已发现其中许多方法具有局限性。

因此，需要改进的生物人工胰腺以及治疗和管理糖尿病和其它代谢紊乱的方法。

发明内容

本文描述了生物人工植入物(例如生物人工胰腺植入物)，其可以为患者提供激素(例如胰岛素)的自动和连续调控。术语“生物人工的”是指由活的组件和人造的组件二者组成的植入物。植入物可以包括细胞复合体，所述细胞复合体包含活细胞和用于维持细胞活力的一种或多种生物相容性材料的组合。在一些情况下，所述细胞分散在生物相容性材料的基质中。所述细胞可以包封在生物相容性材料中，使得所述生物相容性材料可以充当半渗透性免疫屏障。当植入患者体内时，所述细胞可以产生一种或多种激素来调节患者的内分泌系统。例如，所述细胞可以分泌胰岛素和/或胰高血糖素以调节患者血液中的血糖水平。所述细胞与身体一起参与反馈系统，以根据血流中的激素水平调控葡萄糖水平。

根据一些实施方式，所述细胞复合体可以形成或装载到管状形状的结构(例如支架)中。管状结构的尺寸和形状可以配置为插入患者的血管内，同时所述生物相容性材料可以保持细胞的活力。管状形状植入物可以是可扩张的，从而使得所述植入物可以在处于折叠状态时插入患者的血管内，并在血管内的目标位置扩张开。当展开时，管状形状的植入物的外壁可以紧靠血管壁固定。通过将植入物放置于接近患者血流处，所述细胞可以接收足够的氧合和营养支持，并且由所述细胞产生的激素可迅速进入患者的血液。

在一些情况下，生物人工植入物被配置为促进在植入物上形成内皮细胞层，其也可以作为半渗透性免疫屏障。植入物可变得被包裹在内皮细胞层和血管壁之间的袋中，这也可以用于保护细胞免受患者免疫系统的影响。

所述植入物可任选地由一种或多种生物可吸收(也称为生物可吸收性)材料制成，这些材料逐渐降解并在体内被吸收。例如，所述支架可由生物可吸收聚合物或金属组成，并且支持和维持细胞活力的生物相容性材料也可以由生物可吸收聚合物组成。因此，一旦所述细胞退化或不再产生激素，植入物就会被患者的身体吸收，从而无需从患者体内取回植入物。在植入物被吸收并从体内清除后，可以根据需要将一个或多个额外的植入物插入患者内。

本文所述的任何生物人工植入物可用于治疗一种或多种疾病或病症。在某些情况下，所述植入物用于治疗患有代谢紊乱(例如1型糖尿病)的患者。然而，所述植入物的使用不限于治疗任何特定类型的代谢紊乱或一般不限于代谢紊乱。例如，所述植入物可由胰腺岛组成，所述胰腺岛可以以任何组合和比例产生胰岛素、胰高血糖素、胰淀素(amylin)、生长抑素、ghrelin和/或胰腺多肽。替代地或另外地，所述植入物可由产生甲状腺激素的细胞、产生甲状旁腺激素的细胞、产生肾上腺激素的细胞(例如皮质醇)组成。替代地或另外地，所述植入物可以由非细胞颗粒组成，所述非细胞颗粒由化学治疗剂和生物药物组成。

根据一些实施方式，用于放置在患者血管内的生物人工胰腺植入物包含：支架，所述支架具有限定足够小的直径以放置在患者血管内的外表面和限定供血液流过的管腔的内表面；以及细胞复合体，所述细胞复合体覆盖所述支架的内表面和外表面的至少一部分，所述细胞复合体包含胰腺岛细胞和用于维持胰腺岛细胞活力的一种或多种生物相容性材料。所述支架可为生物可吸收支架。所述支架可包含多个支柱，其中，所述细胞复合体覆盖所述支柱的至少一部分。所述胰腺岛细胞可嵌入所述一种或多种生物相容性材料的基质的孔内。所述胰腺岛细胞可分散在所述一种或多种生物相容性材料的基质内。所述一种或多种生物相容性材料可为生物可吸收的。生物可吸收支架可包含生物可吸收材料，所述生物可吸收材料具有约3个月至约3年的再吸收率。所述生物可吸收支架可包含生物可吸收聚合物和/或生物可吸收金属。所述细胞复合体可包含一个或多个生物相容性材料的外层以完全包封所述胰腺岛细胞。生物可吸收支架的管状壁可包含一个或多个血流通路，用于给所述血管供氧并促进胰腺岛细胞的新血管形成。所述管状壁可包含由空间隔开的多个支柱，其中血流通路对应于所述支柱之间的所述空间。所述植入物可包含一种或多种化学试剂，例如生长因子和/或抗凝剂。所述细胞复合体可包含约50,000至100万个胰腺岛细胞。所述植入物可配置为促进患者血流和所述植入物之间的内皮细胞生长。所述植入物可以包含围绕所述生物可吸收支架、所述细胞复合体和所述细胞的半透膜，其中，所述半透膜被配置为基本上防止所述胰腺岛细胞暴露于患者的免疫应答，并允许激素、氧、营养物质和废物的渗透。

根据一些实施方式，用于放置在患者血管内的生物人工胰腺植入物包含：生物可吸收材料，所述生物可吸收材料具有分散在其中的胰腺岛，并被配置为维持所述胰腺岛的活力，其中，胰岛被包封在所述生物可吸收材料中，其中，所述生物可吸收材料具有管状形状，包括被配置为接触患者血管的外表面和限定供血液流过的管腔的内表面。所述管状形状的生物可吸收材料可具有与患者血管的内径基本上相同的直径。所述管状形状的生物可吸收材料可包含具有网状结构和多个孔的壁。所述植入物可以配置为促进患者血流和生物可吸收材料之间的内皮细胞生长。所述胰腺岛细胞可以嵌入所述生物可吸收材料的基质的孔中。所述生物可吸收材料可以包括一种或多种聚合物材料。所述生物可吸收材料可包含一个或多个生物可吸收材料外层以完全包封所述胰腺岛。所述管状形状的生物可吸收材料的壁可包含一个或多个血流通路，用于给所述血管供氧并促进所述胰腺岛的新血管形成。所述一个或多个血流通路可以包括所述管状形状的生物可吸收材料的壁内的开口。所述植入物可具有约5wt％至约99wt％的胰腺岛浓度。

根据一些实施方式，形成生物人工胰腺植入物的方法包括：通过将胰腺岛与一种或多种生物相容性材料混合来形成细胞复合体，所述一种或多种生物相容性材料被配置为维持所述胰腺岛的活力；以及用所述细胞复合体涂覆包覆支架(任选地，为生物可吸收支架)的至少一部分，其中，所述胰腺岛的至少一部分变得由所述生物相容性材料包封。所述方法可进一步包括用一层或多层所述一种或多种生物相容性材料包覆所述细胞复合体以完全包封胰岛。用所述细胞复合体包覆所述支架可涉及液体沉积工艺、超声包覆工艺、或液体沉积工艺和超声包覆工艺的组合。所述支架可包含具有由空间隔开的多个支柱的管状壁，其中，包覆所述支架包括覆盖所述支柱的至少一部分。所述细胞复合体中胰腺岛的浓度范围为约5％至约99％。

根据一些实施方式，治疗患有糖尿病的患者的方法包括：将所述植入物嵌入所述患者的血管内，其中，所述植入物包含覆盖有细胞复合体的生物可吸收支架，所述细胞复合体包含胰腺岛和用于维持所述胰腺岛的活力的一种或多种生物相容性材料，其中，生物可吸收支架在插入过程中处于收缩状态；以及在患者血管中的目标位置处使所述生物可吸收支架扩张，使得所述植入物接触所述血管的血管壁。

本发明的另一方面提供了生物人工胰腺，所述生物人工胰腺具有：适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架具有血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血流通过其中；细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物具有一个或多个由薄膜包围的一个或多个袋；以及细胞复合体，所述细胞复合体包含但不限于布置在所述一个或多个袋中的胰腺岛，所述薄膜适于容许氧和葡萄糖以足以支持所述胰岛活力的速率从流动的血液扩散到所述一个或多个袋中。

在根据该方面的生物人工胰腺的一些实施方式中，所述细胞复合体支持物在装载有所述细胞复合体时厚度为0.30mm-1.0mm。在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物还可以具有与一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在附着区域处附着至所述脚手架。在这样的实施方式中，所述生物人工胰腺还可以包含在所述附着区域和所述脚手架之间的热粘结(所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)，将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的缝合，和/或在所述附着区域和所述脚手架之间的压力粘结(所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)。所述细胞复合体支持物还可包括与多个袋相邻的多个附着区域，所述细胞复合体包含但不限于布置于一个或多个袋或每个袋中的胰腺岛。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物具有两个微孔薄膜层。每个微孔层可以具有例如多个孔，每个孔的直径小于100μm，并且每个微孔层可以具有小于0.1mm的厚度。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体可具有2.5％至100％(例如12％至30％)的胰岛密度。

在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物基本上环绕内腔延伸，并且在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕内腔延伸。

在一些实施方式中，所述脚手架为可扩张支架。在这样的实施方式中，所述细胞复合体支持物可以附着至所述可扩张支架的支柱。

在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以递送构型通过导管递送到血管内的植入位点，并在所述植入位点处在导管外扩张至展开构型。在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架可为生物可吸收的。

本发明的又一方面提供了生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：适于接合血管内壁的脚手架，所述脚手支架具有血流管腔，所述血流管腔通过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血液流过其中；细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物具有多个密封袋和附着至所述脚手架的多个附着区域；以及细胞复合体，所述细胞复合体具有布置在所述密封袋中的胰腺岛，所述细胞复合体支持物适于允许氧和葡萄糖以足以支持胰岛活力的速率从流动的血液扩散到所述密封袋中。当装载有所述细胞复合体时，所述细胞复合体支持物可以具有0.30mm-1.0mm的厚度。

根据该方面的生物人工胰腺的实施方式还可以包含在一个或多个附着区域和所述脚手架之间的热粘结(所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架上)，将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的一个或多个缝合、和/或在所述脚手架和附着区域中的一个或多个之间的压力粘结(所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物具有两个微孔薄膜层。每个微孔层可以具有例如多个孔，每个孔的直径小于100μm，并且每个微孔层可以具有小于0.1mm的厚度。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体可具有2.5％至100％(例如12％至30％)的胰岛密度。

在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物基本上环绕内腔延伸，并且在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕内腔延伸。

在一些实施方式中，所述脚手架为可扩张支架。在这样的实施方式中，所述细胞复合体支持物可附着至所述可扩张支架的支柱。

在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以递送构型通过导管递送到血管内的植入位点，并在植入位点处在导管外扩张至展开构型。在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架可为生物可吸收的。

本发明的又一方面提供了生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架具有血流管腔，所述血流管腔通过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与血管接合时容许血液流过其中；细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物包含一个或多个袋；以及细胞复合体，所述细胞复合体具有布置在所述一个或多个袋中的胰腺岛；其中，当装载有所述细胞复合体时，所述细胞复合体支持物的厚度为0.30mm-1.0mm。

在一个实施方式中，所述细胞复合体支持物还具有与所述一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在附着区域处附着至所述脚手架。在这样的实施方式中，所述生物人工胰腺还可以包括在附着区域和脚手架之间的热粘结(所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)，将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的缝合，和/或在附着区域和脚手架之间的压力粘结(所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)。所述细胞复合体支持物还可包含与多个袋相邻的多个附着区域，所述细胞复合体包含但不限于布置于一个或多个袋或每个袋中的胰腺岛。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物具有两个微孔薄膜层。每个微孔层可以具有例如多个孔，每个孔的直径小于100μm，并且每个微孔层可以具有小于0.1mm的厚度。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体可具有2.5％至100％(例如12％至30％)的胰岛密度。

在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物基本上环绕内腔延伸，并且在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕内腔延伸。

在一些实施方式中，所述脚手架为可扩张支架。在这样的实施方式中，所述细胞复合体支持物可附着至所述可扩张支架的支柱。

在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以递送构型通过导管递送到血管内的植入位点，并在植入位点处在导管外扩张至展开构型。在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架可为生物可吸收的。

本发明的又一方面提供了生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架具有血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血流通过其中；具有薄膜的细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物包含由两个微孔薄膜层包围的一个或多个袋，所述薄膜层具有小于0.1mm的厚度和多个孔，每个孔的直径小于100μm；以及细胞复合体，所述细胞复合体具有布置在所述一个或多个袋中的胰腺岛。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物还可以具有与一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在附着区域处附着至所述脚手架。在这样的实施方式中，所述生物人工胰腺还可以包含在附着区域和脚手架之间的热粘结(所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)，将所述细胞复合体支持物附着至脚手架的缝合，和/或在附着区域和脚手架之间的压力粘结(所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架)。所述细胞复合体支持物还可包括与多个袋相邻的多个附着区域，所述细胞复合体包含但不限于布置于一个或多个袋或每个袋中的胰腺岛。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体支持物具有两个微孔薄膜层。每个微孔层可以具有例如多个孔，每个孔的直径小于100μm，并且每个微孔层可以具有小于0.1mm的厚度。

在一些或所有这些实施方式中，所述细胞复合体可具有2.5％至100％(例如12％至30％)的胰岛密度。

在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物基本上环绕内腔延伸，并且在一些实施方式中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕内腔延伸。

在一些实施方式中，所述脚手架为可扩张支架。在这样的实施方式中，所述细胞复合体支持物可以附着至所述可扩张支架的支柱。

在一些或所有这些实施方式中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以递送构型通过导管递送到血管内的植入位点，并在植入位点处在导管外扩张至展开构型。

本发明的另一方面提供了制备生物人工胰腺的方法，所述生物人工胰腺具有脚手架和细胞复合体支持物。所述方法的一些实施方式包括以下步骤：通过开口将细胞复合体注射到细胞复合体支持物的袋中，所述细胞复合体包含胰腺岛；以及关闭所述开口。

在一些实施方式中，注射步骤包括通过延伸穿过所述开口的管来注射所述细胞复合体的步骤。一些实施方式包括取回所述管的附加步骤，例如通过在注射所述细胞复合体的同时任选地取回所述管。

例如，一些实施方式包括在将细胞复合体注射到细胞复合体支持物的袋中的步骤之前或之后，将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的步骤。

在细胞复合体支持物还具有多个袋和多个附着区域的实施方式中，注射步骤还可以包括将细胞复合体注入到多个袋中的步骤，并且附着步骤可以包括将附着区域附着至所述脚手架的步骤。

本发明的又一方面提供了治疗患有糖尿病的患者的方法。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：在患者血管中的植入位点处植入生物人工胰腺，所述生物人工胰腺具有细胞复合体支持物和布置于所述细胞复合体支持物内的细胞复合体，所述细胞复合体包含胰腺岛；容许血液从血管流过所述生物人工胰腺；使血液中的氧扩散到所述细胞复合体中，以保持所述胰腺岛处最低氧浓度为0.05mM；使血液中的葡萄糖扩散到所述细胞复合体中；响应于从血液扩散到所述细胞复合体中的葡萄糖水平，由所述胰腺岛产生胰岛素；以及将所述胰腺岛产生的胰岛素递送到血液中。在一些实施方式中，植入步骤包括通过导管将生物人工胰腺递送至血管中的植入位点并使所述生物人工胰腺从递送构型扩张至展开构型的步骤。

本文描述了这些和其它特征和优点。

附图说明

在所附权利要求中特别阐述了本文描述的实施方式的新颖特征。通过参考以下阐述说明性实施方式和附图的详细描述，可以获得对实施方式的特征和优点的更好理解。

图1A和图1B示出了血管中的生物人工植入物；图1A显示了血管中的生物人工植入物的局部截面图的透视图；以及，图1B显示了血管中的生物人工植入物的轴向横截面图。

图2A和图2B示出了在生物人工植入物上进行再内皮化的血管的轴向横截面图。

图3A和图3B示出了具有一层或多层半透膜的生物人工植入物的另一变体；图3A显示了生物人工植入物的纵向截面图；以及，图3B显示了生物人工植入物的轴向截面图。

图4A-图4C示出了使用球囊递送系统将生物人工植入物放置在血管内。

图5示出了指示形成生物人工植入物的工艺的流程图。

图6A显示了根据本发明的实施方式的细胞复合体支持物的正视图。

图6B显示了图6A的细胞复合体支持物的横截面，沿图6A中的线6B-6B截取。

图7显示了图6A的细胞复合体支持物的一部分的正视图，所述细胞复合体支持物的袋内布置有填充管。

图8显示了可以附着细胞复合体支持物的脚手架的平面正视图。

图9显示了附着至图8的脚手架的图6A的细胞复合体支持物的平面正视图。

图10A和图10B分别显示了根据本发明实施方式的处于递送构型和展开构型的生物人工胰腺的端视图。

图11A和图11B分别显示了根据本发明另一实施方式的处于递送构型和展开构型的生物人工胰腺的端视图。

图12A和图12B分别显示了根据本发明又一实施方式的处于递送构型和展开构型的生物人工胰腺的端视图。

具体实施方式

本文公开了生物人工植入物(例如生物人工胰腺植入物)，所述生物人工植入物可植入患者体内用以将一种或多种激素释放到患者的血流中，并用于调节患者的内分泌系统。植入物可以被放置于血管中并位于血管壁邻近或变得掺入血管壁内。植入物可以包含产生激素的活细胞，例如胰腺岛。植入物靠近患者的血流可以提供激素到患者血流的快速递送，并为细胞提供良好的血管形成。

图1A和图1B示出了根据一些实施方式的血管102内的生物人工植入物100。植入物100可以包含脚手架104(例如支架)和由所述脚手架支撑的细胞复合体107，所述细胞复合体包含细胞(例如胰腺岛)和一种或多种生物相容性材料。当植入物在患者的血管102内时，来自流动血液的葡萄糖和氧可到达细胞复合体107，所述细胞复合体可以产生一种或多种激素，所述激素可以进入在植入物100的管腔110和血管102内的患者血液，从而调节患者的内分泌系统。在一些情况下，植入物100用于治疗疾病或病症，例如包括糖尿病在内的代谢紊乱，在这种情况下，植入物100为生物人工胰腺。

细胞复合体可为任何类型。在一些实施方式中，所述细胞复合体可以包含胰腺岛(例如成人胰岛(自体或同种异体)、异种胰岛(例如猪))、胚胎β细胞、从干细胞分化的胰岛样细胞、由其它组织类型(包括肝和胰腺的腺泡细胞以及胰腺导管细胞)转分化的胰岛样细胞、基因工程化和/或修饰的非β细胞，或它们的任意组合。在一些情况下，所述细胞复合体包含胰腺岛以外的细胞类型，例如产生甲状腺激素的细胞和/或产生肾上腺激素的细胞。所述细胞复合体可包含胰腺岛和其它细胞类型的组合。细胞的类型可以取决于疾病或病症以及用于治疗此类疾病或病症的治疗激素。不同类型的细胞可用于产生不同类型和/或量的激素。以胰岛为例，所述细胞可以以任意组合和比例产生胰岛素、胰淀素、胰高血糖素、生长抑素、ghrelin和胰腺多肽中的一种或多种。在一些实施方式中，所述细胞为人细胞，所述人细胞可以从例如细胞分离实验室获得。在一些实施方式中，所述细胞为动物细胞，例如猪细胞。在一些情况下，所述细胞为基因修饰的细胞。在一些情况下，所述植入物包含干细胞。

所述细胞复合体可包含嵌入生物相容性材料的基质中的细胞，所述生物相容性材料的基质可被配置为维持细胞的活力。所述细胞可被所述生物相容性材料包封。在一些情况下，如图1B中所示，细胞复合体107包含生物相容性材料108的一个或多个外层112以覆盖并基本上完全包封细胞106，从而在胰岛细胞和患者的免疫应答(例如，血流中的淋巴细胞、抗体、巨噬细胞和/或补体分子)之间构建一个屏障。生物相容性材料108可以是半渗透性的，以允许营养物质(例如葡萄糖)和/或氧穿过生物相容性材料108扩散到达细胞106，并允许来自细胞106的激素和/或废物扩散穿过生物相容性材料108并扩散出细胞复合体107。在一些情况下，生物相容性材料108可以浸润有一种或多种营养物质。

生物相容性材料108可以是具有孔网络的多孔材料，所述多孔材料含有细胞106。因此，细胞106可以分散在生物相容性材料108的基质中。在一些情况下，细胞106成簇存在于生物相容性材料108的基质内。生物相容性材料108可以是生物可吸收材料，即被配置为在体内安全溶解和/或被吸收的材料。在一些情况下，生物相容性材料108包括人造和/或天然聚合物材料。在具体实施方式中，生物相容性材料108包括藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、琼脂糖、聚四氟乙烯(PTFE)或它们的任意组合等。在一些实施方式中，生物相容性材料108包含两种以上不同类型的聚合物。

植入物100的细胞复合体107内的细胞数量和浓度可以变化。在一些实施方式中，细胞复合体107包含约50,000至100万个细胞(例如，胰岛)(例如，约50,000至100,000、约500,000至100万、或约100,000至约100万)。在一些实施方式中，细胞复合体107内的细胞(例如，胰岛)的浓度(按重量计)范围在约5％至约100％(例如，约5％至99％、约5％至约90％、约50％至约90％、或约60％至约80％)。

生物相容性材料108可以是对活细胞和/或组织基本上无害或无毒的任何材料。生物相容性材料108可以被配置为维持胰岛的活力预定量的时间。在一些实例中，所述预定量的时间的范围可以从约3个月至约5年(例如，约6个月至2年、约3个月至2年、约1年至3年、或约9个月至2年)。根据一些实施方式，生物相容性材料108包含一种或多种试剂以帮助维持细胞106的活力。例如，可以在生物相容性材料108内注入或掺入一种或多种酶和/或pH调节剂以保持细胞106的适宜环境。在一些情况下，VEG-A和/或VEG-F用于帮助新血管形成。材料108可包含其它细胞类型，例如内皮和间充质干细胞。材料108可包含细胞外基质成分，例如胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和/或蛋白聚糖。材料108可包含氧自由基清除剂和/或载氧分子。

脚手架104可以具有大致管状形状的壁，其外表面限定了足够小的外径以驻留在血管102内，并且内表面限定了管腔110，一旦支架在血管102内展开，血液就流过。例如，脚手架104的壁可以包含由空间隔开的支柱网络。所述支柱可为形成网格或网状结构的丝或线材，丝或线材之间具有开口(也称为空间或孔)。脚手架104支撑细胞复合体107(细胞106和生物相容性材料108)。例如，脚手架104的内表面的至少一部分可覆盖有细胞基质107。在一些情况下，脚手架104的外表面的至少一部分也(或替代地)覆盖有细胞基质。在脚手架具有支柱的实施方式中，细胞基质107可覆盖脚手架104的支柱的至少一部分。在一些情况下，脚手架104被设计为径向可折叠和/或可扩开。

在一些实施方式中，细胞复合体107覆盖脚手架104，使得细胞复合体107部分或基本上完全阻塞脚手架104中的一些或全部开口(例如，在支架的支柱之间)。在脚手架104的支柱之间的至少部分开口保持打开的情况下，这些开口可以充当植入物100的壁内的通路以改善细胞106和/或血管102的氧合。在一些实施方式中，脚手架104中的开口的大小范围为沿植入物100壁的面积约0.5平方毫米(mm²)至25mm²(例如，约1-5mm²、约5-25mm²、或约0.5-20mm²)。植入物100的壁可以包含一种或多种用作血流路径的不同开口。这些附加的或替代的血流开口的大小范围可以是沿植入物100的壁100μm²-10,000μm²(例如，约144-10,000μm²、约1,000-5,000μm²、或约500-9,000μm²)。

脚手架104可以由任何合适的材料制成。在一些实施方式中，脚手架包含一种或多种生物可吸收材料，所述一种或多种生物可吸收材料被配置为在体内溶解和/或被吸收。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料包括与细胞复合体107的生物相容性材料108相同的生物可吸收材料。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料包括与细胞复合体107的生物相容性材料108相比不相同的材料。脚手架104的生物可吸收材料可包括基于聚合物的材料，例如聚乳酸聚合物、酪氨酸聚碳酸酯聚合物和水杨酸聚合物中的一种或多种。支架104的生物可吸收材料可以包括基于金属的材料，例如铁、镁和锌中的一种或多种。基于金属的材料可以包括一种或多种金属合金。

在一些变型中，植入物100包括一种或多种基本上不可生物吸收的材料。例如，脚手架104和/或生物相容性材料108可以由基本上不降解和/或不变得被身体吸收的材料组成。在这种情况下，植入物100或其一部分可以被配置为从患者的血管中取回。例如，在细胞106不再产生足够量的激素后，可以将植入物100从患者体内移除。在具体实施方式中，生物相容性材料108和细胞106是生物可吸收的，而脚手架104基本上不是生物可吸收的(例如，由镍钛诺、钛、不锈钢和/或非生物可吸收聚合物制成)。因此，一旦生物相容性材料108和细胞106已被身体吸收(或部分吸收)，就可以使用例如取回导管装置来取回脚手架104。在一些实施方式中，支架104由非生物可吸收材料制成。

如果脚手架104由生物可吸收材料制成，则该生物可吸收材料可以被配置为在预定量的时间内在体内溶解并被吸收。所述预定量的时间可根据许多因素而变化，所述因素例如生物可吸收材料的类型、脚手架104的大小和/或植入物100在患者体内的位置。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料的再吸收率的范围可为约3个月至约3年(例如，约6个月至2年、约3个月至2年、约1年至3年，或约9个月到2年)。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料被配置为在接近细胞106不再产生激素的时间段被身体吸收。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料被配置为在细胞106不再产生激素之后在体内被吸收一段时间。这可以确保当它们正在产生激素并且至少直到它们停止产生激素时，脚手架104的生物可吸收材料存在以支撑细胞复合体(包括细胞106)。在一些实施方式中，脚手架104的生物可吸收材料被配置为在细胞106不再产生激素之前被吸收。例如，甚至在脚手架104已被吸收之后，细胞106也可以在“袋”内继续发挥作用。

可将植入物100置于患者身体的任何动脉或静脉内。在一些情况下，优选的位置是在动脉内，以便细胞复合体可以暴露于富含氧的血液和营养物质。也就是说，与静脉相比，动脉可具有较高的氧分压。此外，动脉中的血流可赋予身体内相对免疫保护的位置。此外，静脉可具有较慢的血流和较低的压力，使它们可能具有较高的血栓风险。然而，将植入物放置在静脉中的优点是，在静脉受损的情况下，身体可能能够形成侧支静脉通路。

在一些实施方式中，血管102可具有至少约0.5厘米(cm)的直径。在一些实施方式中，血管可具有约0.5cm至约4cm(例如，约0.5-3cm、约1-2cm、约1-3cm、约2-3cm、约1-4cm、约3-4cm、约1.5-3.5cm或约2.5-4cm)的直径。

根据一些实施方式，将植入物100放置在患者胰腺、脾、肾、肝、心脏和/或其它器官中的或附近的动脉或静脉内。在一些情况下，植入物100远离特定器官放置，或通常远离器官放置。在一些实施方式中，一个或多个植入物100可在以下一个或多个内展开：脾动脉、脾静脉、腹腔动脉、髂动脉、肾下主动脉、胸主动脉、腹主动脉、颈动脉、肝动脉、胰背动脉、胰大动脉、胰横动脉、胰十二指肠上前和上后动脉、胰十二指肠下前和下后动脉、胰十二指肠上前和上后静脉、和/或胰十二指肠下前和下后静脉。在一些情况下，植入物100被放置在脾附近或脾中，因为脾可能被认为是非必需器官。在一些情况下，放置在脾动脉中的植入物100可以提供一些益处，因为脾动脉相对长，从而允许多个支架和/或长支架的展开。在一些情况下，将植入物100放置在肾下主动脉中提供了一些益处，因为肾下主动脉可具有相对大的直径，从而允许较大直径的支架来支撑生理细胞体积。此外，股动脉可以提供相对容易进入肾下主动脉的途径，具有非常少的支架内再狭窄。在一些实施方式中，植入物100被放置在髂分叉中或附近，例如在肾下主动脉和/或髂动脉中。在一些情况下，在诸如髂分叉的分叉处或附近的植入可以降低植入物100在血管内行进的可能性。此外，腹主动脉和髂动脉可具有相对大的直径，可经历很少的支架内再狭窄。放置植入物100的其他考虑可以包括血栓形成的可能性、免疫反应的可能性和血管的形状(例如，与直血管相比，将植入物放置在弯曲的血管中可能更困难)。在一些情况下，两个或多个植入物100被放置在患者的脉管系统内。例如，两个以上植入物100可以在同一动脉、不同动脉、同一静脉、不同静脉、或动脉和静脉的任意组合内展开。

一旦在患者的血管102中展开，植入物100可以被配置为接触血管102的内壁。植入物100的外表面可以具有与血管102的内径基本上相同的直径。在一些情况下，脚手架104可被配置为承受由血液流动产生的力。也就是说，可以允许血液流过脚手架104的管腔110，而脚手架104不塌陷。脚手架104可以被配置为承受由血管102的壁发挥的径向向内压力而不塌陷。在一些实施方式中，脚手架104可以被配置为提供足够的径向力以有效地增加血管管腔的局部直径。这可以使得能够放置具有较大总直径的支架而不阻塞血管102的管腔。

在一些情况下，脚手架104和生物相容性材料108都可以由具有管状形状的连续生物可吸收材料制成，其中分散有细胞106。如本文所述，管状形状的生物可吸收材料的壁可具有网格或网状结构，在网格或网状结构的支柱之间具有开口，其可充当用于给细胞106和/或血管102供氧的血流路径。在一些情况下，如本文所述，管状形状的生物可吸收材料的壁具有不同的开口来代替支柱之间作为血流路径的开口或者来补充支柱之间作为血流路径的开口。管状形状的生物可吸收材料的壁可以被配置为粘附至血管102的内部壁，从而使管腔110保持完整以供血液流过其中。

植入物100可被设计成在植入患者体内时预期会遇到的温度范围内操作。即，植入物可以名义上被配置为在平均体温(例如，约37℃)附近和在体温波动期间操作。

植入物100的大小可以根据例如血管102的大小而变化。在一些实施方式中，植入物100具有约2厘米(cm)到10cm(例如，约2-3cm、约3-10cm、约5-10cm或约6-10cm)的长度。

在一些情况下，内皮层通过再内皮化过程在生物人工植入物上生长。图2A和图2B示出了根据一些实施方式的在生物人工植入物100上经历再内皮化的血管壁102的实例。图2A显示了植入物100被植入并起作用，以响应于血糖的变化而在植入物100的管腔110(和血管102)内分泌胰岛素。一段时间后，内皮细胞层120可在植入物100上形成，如图2B所示。这种再内皮化可以在内皮细胞层120和血管壁102之间产生空间或袋，以供植入物100驻留。当在袋中时，植入物100的细胞可以继续产生分泌到管腔110中的激素(例如，胰岛素)。内皮层102可以充当半渗透性屏障，保护细胞106免受患者免疫应答影响，并允许营养物质和/或氧向胰岛细胞106的扩散，以及来自细胞106的激素和/或废物的扩散。如本文所述，内皮层102可以以具有或不具有生物相容性材料108的一个或多个外层112的形式存在。

随着细胞106继续产生激素(例如，胰岛素)，植入物100的生物可吸收材料(例如，脚手架104和/或生物相容性材料108)可以逐渐被身体吸收。一段时间后，细胞106可能不再能够产生激素(例如，胰岛素)，这可能是由于生物相容性材料108被身体吸收、细胞的自然寿命或两者兼而有之。一旦植入物被吸收并且细胞在袋内分解和/或停止分泌激素(例如，胰岛素)，可以在血管102内展开新的植入物。

根据一些实施方式，可以修饰生物人工植入物以包含一种或多种化学试剂(例如，小分子、药物和/或蛋白质)。例如，植入物100可包含生长因子(例如血管内皮生长因子(例如，VEG-A和/或VEG-F))以促进内皮细胞的生长。植入物100可以包含抗凝剂，例如肝素。额外的或替代的化学试剂可包括抗炎药(如TNFα抑制剂)和/或免疫抑制药剂(如西罗莫司或他克莫司)。化学试剂可以包覆在脚手架104和/或细胞复合体的生物相容性材料108上或掺入到脚手架104和/或细胞复合体的生物相容性材料108中。根据一些实施方式，植入物100可包含除胰腺岛细胞之外的一种或多种其它类型的细胞。例如，可将滤泡细胞掺入细胞复合体108中以释放甲状腺激素(例如甲状腺T4/T3)或用于调节内分泌系统的其它试剂。细胞复合体108可包含产生甲状旁腺激素(PTH)和/或肾上腺激素(例如，皮质醇和/或醛固酮)和/或性激素的细胞。在一些情况下，植入物100包含干细胞。

可以使用任何方法将植入物递送到患者内。在一些情况下，使用导管插入术将植入物递送到血管内。如本文所述，所述植入物可以是可折叠的和可扩张的。因此，在一些实施方式中，可以使用血管内技术在血管内将植入物展开。一种此类技术涉及球囊递送系统。

图3A和图3B显示了植入物100的变型，其中一层或多层半透性材料围绕脚手架104、细胞复合体107和细胞106。图3A显示了植入物100的纵向截面图，图3B显示了植入物100的轴向横截面图。一层或多层半透膜320可用于包裹脚手架104和细胞复合体107。也就是说，一层或多层320可覆盖脚手架的内径350和脚手架的外径352。可将细胞复合体107注入层320之间。半透膜层320可由可以基本上防止细胞暴露于患者的免疫应答同时还允许激素、氧、营养物质和废物渗透进出细胞复合体中的细胞的任何生物相容性材料制成。在一些实施方式中，半透膜层320由天然聚合物和/或合成聚合物(例如，PTFE)制成。在一些情况下，层320包括在植入物100的近端340和远端342处密封在一起的两片半透性材料。在一些实施方式中，将所述两片半透性材料密封在一起(例如，通过热成型)。在一些实施方式中，使用密封剂360将所述两片半透性材料密封在一起。密封剂360可由在患者血管内时可保持密封的任何生物相容性材料制成。在一些实施方式中，密封剂360可以是生物相容性胶和/或生物相容性化学密封剂。

图4A-图4C示出了使用球囊递送系统将生物人工植入物放置在血管内的实例。球囊递送系统可以包括可膨胀球囊450和导丝452。在插入血管之前，植入物100可以安装在球囊450周围，同时球囊450处于放气状态并且植入物100的支架处于折叠状态。植入物100可以在球囊450上制造或者在制造之后装载到球囊450上。图4A示出了球囊450，其中植入物100在导丝452的帮助下被引导通过血管102的管腔。用于插入递送系统的进入位点可以根据目标血管和目标血管内的目标位置而变化。在一些情况下，进入位点为动脉，例如股动脉或桡动脉。

如图4B所示，一旦到达血管102内的目标位置，球囊102就可以膨胀，从而使其在血管102内扩张。球囊102的扩张可导致植入物100从其折叠状态扩张至扩张状态并接触血管102的内表面。在一些情况下，植入物100被展开至完全扩张状态，或几乎完全扩张的状态。在使植入物100扩张之后，可以使用导丝452将球囊450放气并从血管102移除。

在一些实施方式中，在递送到患者中期间，一种或多种不透射线的标记可用于使递送系统和/或植入物100可视化。例如，可以在植入物100的末端处或附近定位环形标记，使得医生可以使用射频成像技术查看标记，并在手术期间推断植入物100的位置。不透射线的标记可为一旦将植入物100放置在患者中可从递送系统和/或植入物100和患者中移除。

在其它实施方式中，植入物100被配置为在不使用球囊的情况下植入血管102内。例如，脚手架104(图1A-图3B)可为自扩张支架。在特定变型中，自扩张支架可在递送导管内被压缩并定位在血管102内。递送导管的外护套可以缩回以允许自扩张支架以类似弹簧的方式扩张，从而在血管102内的目标位置处获得所需的扩张直径。

可以使用多种不同技术中的任一种来制造本文所述的生物人工植入物。图5示出了根据一些实施方式的指示用于形成生物人工植入物的工艺的流程图。例如，可以通过将细胞与一种或多种生物相容性材料组合来形成细胞复合体(502)，所述生物相容性材料也可以任选地为生物可吸收的。在具体实施方式中，生物相容性材料可包括藻酸盐、PEG、琼脂糖和/或胶原聚合物。可以将胰岛细胞与生物相容性聚合物混合在溶液(例如水性溶液)中以形成浆液。在一些实施方式中，将一种或多种化学试剂(例如药物)和/或非胰岛细胞添加到所述浆液中以将所述化学试剂和/或非胰岛细胞掺入细胞复合体中。

设计成插入患者血管内的脚手架(例如，支架)可以包覆有细胞复合体(504)。所述脚手架可由生物可吸收材料和/或生物相容性材料制成，例如生物可吸收聚合物或金属支架。在一些情况下，用一种或多种化学试剂预处理所述脚手架，以促进细胞复合体与支架的粘附。此类试剂可以包括一种或多种肽涂层。例如，整合素结合基序(例如RGD基序(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽))可用于促进细胞粘附到所述脚手架上。在一些情况下，一层或多层生物相容性材料用于包覆所述脚手架。在一些实施方式中，所述脚手架包含一种或多种化学试剂(例如药物)，从而使得所述脚手架在患者体内的同时可以洗脱所述化学试剂。可将所述化学试剂包覆在支架上和/或掺入脚手架的材料中。可以使用多种包覆方法中的任一种。在一些实施方式中，使用液体沉积工艺、超声包覆工艺、喷雾沉积工艺或它们的任何组合来沉积所述细胞复合体。在一些实施方式中，所述细胞复合体作为溶液(例如，水性溶液)沉积。一旦沉积，可以允许具有细胞复合体的溶液干燥至一定程度。在一些情况下，具有细胞复合体的溶液可以保持在溶液(例如水分)中。

在一些实施方式中，脚手架上的细胞复合体可任选地包覆有一层或多层生物相容性材料(506)。生物相容性涂层可用于包封细胞复合体的细胞，以免因暴露于患者的血液流束中的流动血液而被从所述脚手架上侵蚀掉，同时允许氧和葡萄糖到达细胞并容许废物离开细胞。每一层生物相容性涂层可以非常薄，例如，范围从约一纳米到约一毫米。生物相容性涂层的总厚度范围可以从约一纳米到约五毫米。

图6A-图9显示了生物人工胰腺600的实施方式。由胰腺岛和生物相容性材料构成的细胞复合体602布置在细胞复合体支持物606的袋604中。在实施方式中，细胞复合体602可以具有2.5％-100％的胰岛密度，或12％到30％的胰岛密度。在胰岛密度小于100％的实施方式中，细胞复合体的其余部分可以是多孔介质，例如藻酸盐、琼脂糖、PEG、壳聚糖等中的一种或多种。

为了在将生物人工胰腺植入血管内时保持胰岛的活力，并使所述生物人工胰腺能够响应于血糖水平发挥其释放胰岛素的功能，流过该装置的血液中的氧和葡萄糖(可能来自血管壁中的血管滋养毛细血管网络)必须到达生物人工胰腺中的胰岛。血糖水平越高，胰岛的氧消耗越大。因此，本发明的生物人工胰腺植入物提供了能够使氧和葡萄糖以足以支持胰岛活力的速率从流动的血液扩散到细胞复合体中的结构。该装置还在细胞复合体内提供以下胰岛密度：所述胰岛密度不大于到达胰岛的氧水平所能支持的密度，并能响应于到达细胞复合体内的胰岛的葡萄糖发挥提供足够量的胰岛素功能。在本文所述的实施方式中，氧以0.05mM O₂的最小浓度通过细胞复合体支持物到达细胞复合体中的所有胰岛。

在这一实施方式中，细胞复合体支持物606具有包围袋604的两层微孔薄膜608和610。层608和层610在细胞复合体支持物602的外边缘处和相邻于袋604的附着区域612中彼此附着。细胞复合体602布置在袋604中。在实施方式中，薄膜的每一层具有小于0.1mm的厚度。在实施方式中，薄膜层可以具有直径小于100μm的孔，以使流过脚手架的血液中的葡萄糖和氧能够以足以支持胰岛的活力的速率进入袋604并到达细胞复合体602，以及以使细胞复合体中的胰岛产生的胰岛素能够到达流动的血液。孔还可以容许葡萄糖和/或氧从其中植入有生物人工胰腺600的血管的血管滋养毛细血管到达细胞复合体。将生物人工胰腺放置在血管中可导致该血管中的血管滋养毛细血管网络的血管生成。在实施方式中，如图6B中所示，组装的细胞复合物支持物的厚度T可为0.30mm(含)至1.0mm(含)。

在本发明的实施方式中，细胞复合体支持物606的两个层608和610可为聚合物，例如ePTFE、亲水性ePTFE、尼龙、聚乙烯或PEEK。为了对层608和610进行热粘结，可将粘合剂(例如，FEP或聚氨酯)在层608的外边缘618周围和附着区域612的位点处施加到层608的上表面。可将小管620(例如，300-500μm直径的聚乙烯管)放置在层608的上侧在每个袋604的位点处，每个管620的开口端在袋的一端并且每个管620的一部分延伸超出层608的边界，如图7中所示。然后可将第二层610的下侧放置在层608的上侧并在管620上方。然后，可将烘箱或密封装置用来加热层和粘结剂(例如，在200℉-500℉)以在细胞复合物支持物606的外边缘618和附着区域612处将层彼此热粘结。

其它实施方式放弃使用粘合剂，并且依赖于形成层608和层610的聚合物的足够低的熔点。在附着区域612和/或外边缘618处施加到层608的下表面和层610的上表面的热量将使所述聚合物局部熔化。然后，所述聚合物将重新固化以在附着区域612和/或边缘618处形成熔接点。

在细胞复合体602和细胞复合体支持物606的一种任选制备方法中，将胰岛在37℃下与微孔水凝胶(例如藻酸盐、纤维蛋白、壳聚糖、琼脂糖、聚乙二醇)以12％-30％的胰岛密度混合，并添加聚合物交联剂以使水凝胶硬化，从而提供更大的机械稳定性以保护胰岛。可将Hamilton注射器用于通过管620将细胞复合体注射到袋604中。当注射细胞复合体时，可将每个管620从其袋604中缓慢取回以确保细胞复合体在袋中的均匀分布。在细胞复合体注射完成并且管620已从袋604中取回后，可以以上述所述的方式热密封每个袋604的外边缘以将袋封闭，并防止任何细胞复合体逸出。在密封袋604之后，可将细胞复合体支持物在室温(即，4℃)下冷却。可在将细胞复合体支持物附着至脚手架之前或之后将细胞复合体602注射到细胞复合体支持物606中。

生物人工胰腺600可被配置为圆柱体或圆柱体的一部分，以便靠在血管(例如降主动脉)的内壁上。然而，为了说明的目的，图8和图9以平面构造的方式显示了脚手架614和细胞复合体支持物606。在该实施方式中，脚手架614是围绕内腔的圆柱形网状支架。脚手架614可以由例如形状记忆合金(如镍钛诺)制作，或者它可以由生物可吸收材料制作。脚手架614可以被压缩以用于输送，并可扩张(例如，通过自扩张)以用于在患者的血管(例如降主动脉)中展开。可通过热粘结、压力粘结、缝合、胶或任何其它合适的附着机制将细胞复合体支持物606的外边缘618和/或附着区域612附着到脚手架614的细丝616。在该实施方式中，细胞复合体支持物606基本上围绕所述脚手架的整个内部腔。在其它实施方式中，细胞复合体支持物仅包围脚手架内腔的一部分。

在实施方式中，薄膜层中的一个或两个可以在外表面上具有以下中的一种或多种：水凝胶、肝素、生长因子(例如VEGF、VEGA)和免疫治疗物质(例如西罗莫司、他克莫司)。

可通过导管将本发明的生物人工胰腺递送至血管内的期望植入位点，例如肾下主动脉。生物人工胰腺可以具有较小直径的递送构型和较大直径的展开构型。生物人工胰腺的递送构型可以具有1-10mm的直径，展开构型可以具有5mm-25mm的直径。

图10A-图10B示出了根据本发明的一个实施方式的生物人工胰腺700的递送构型和展开构型。如在上述实施方式中，生物人工胰腺700具有附着至脚手架714的细胞复合体支持物706。如上所述，将细胞复合体(例如胰岛和微孔水凝胶)装载到细胞复合体支持物706中。如图10A所示，以较小直径的递送构型将生物人工胰腺700装载到递送导管730中，从而使得包含细胞复合体的袋704径向向内延伸，而附着区域712维持附着至脚手架714。导管730内表面上的突出物732接合脚手架714的外表面，例如在脚手架支柱734处。当生物人工胰腺700在血管736中的期望植入位点处从导管的远端出现时，脚手架714自扩张，并且袋704径向向外移动。图10A-图10B不一定按比例绘制。

图11A-图11B示出了根据本发明的另一实施方式的生物人工胰腺800的递送构型和展开构型。如在上述实施方式中，生物人工胰腺800具有附着至脚手架814的细胞复合体支持物806，并且如上所述，将细胞复合体(例如胰岛和微孔水凝胶)装载到细胞复合体支持物806中。在这一实施方式中，与其它实施方式相比，细胞复合体支持物806覆盖脚手架814的内侧表面区域的较小部分，并且脚手架814不是封闭的圆柱体，而是具有开放边缘838和840。如图11A中所示，通过将脚手架814旋转成螺旋体，将生物人工胰腺800以较小直径的递送构型装载到递送导管830中。当生物人工胰腺800在血管836中的期望植入位点处从导管的远端出现时，脚手架814通过解旋开螺旋体而自扩张。图11B显示了解旋开的脚手架816，使得开放边缘基本上会合。然而，根据血管836的直径，脚手架814的开放边缘838和840可以分开，形成开放的圆柱体或管，或者开放边缘838和840可能仍然有些重叠，形成螺旋体的一部分。图11A-图11B不一定按比例绘制。

图12A-图12B示出了根据本发明又一实施方式的生物人工胰腺900的递送构型和展开构型。如在上述实施方式中，生物人工胰腺900具有附着至脚手架914的细胞复合体支持物906。如上所述，将细胞复合体(例如胰岛和微孔水凝胶)装载到细胞复合体支持物906中。如图12A所示，以较小直径的递送构型将生物人工胰腺900装载到输送导管930中，从而使得细胞复合体支持物906和脚手架914形成径向向内折合的部分938。如图12B所示，生物人工胰腺900在血管936中的期望植入位点处从导管的远端出现时，脚手架914自扩张以基本上消除折合的部分938。图12A-图12B不一定按比例绘制。

在一些实施方式中，支架和/或细胞复合体使用三维(3D)打印工艺制造。在一些情况下，整个植入物(包括支架和/或细胞复合体)使用3D打印工艺进行制造。

在本文中，当特征或要素被称为在另一特征或要素之“上”时，它可以直接在该另一特征或要素上，或者也可以存在居间的特征和/或要素。相反，当特征或要素被称为“直接在”另一特征或要素“上”时，没有居间的特征或要素存在。还应理解的是，当特征或要素被称为“连接”、“附着”或“偶联”至另一特征或要素时，它可以直接连接、附着或偶联至该另一特征或要素或者可以存在居间的特征或要素。相反，当特征或要素被称为“直接连接”、“直接附着”或“直接偶联”至另一特征或要素时，没有居间的特征或要素存在。尽管关于一个实施方式进行了描述或显示，但如此描述或显示的特征和要素可以应用于其它实施方式。本领域的技术人员还将理解，提及的被布置为“相邻”另一特征的结构或特征可以具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。

本文使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制本发明。例如，如本文所用，除非上下文另有明确指示，单数形式“一个/种(a/an”和“所述/该(the)”旨在同时包括复数形式。将进一步理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包括/包含”指定了所说明的特征、步骤、操作、要素和/或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、步骤、操作、要素、组件和/或它们的组的的存在或添加。如本文所用，术语“和/或”包括相关列出的项目中的一个或多个的任何和所有组合，并且可以缩写为“/”。

为了便于描述，本文可以使用诸如“之下”、“下方”、“较低的”、“之上/上方”、“较高的”等空间相关术语来描述一个要素或特征与另一要素或特征的关系，如图中所示。将理解的是，除了图中描绘的方向之外，空间相关术语旨在涵盖装置在使用或操作中的不同方向。例如，如果图中的装置倒置，则描述为在其它要素或特征“之下”或“底下”的要素然后将被定向为在其它要素或特征“之上”。因此，示例性术语“之下”可以涵盖之上和之下的方向。该装置可以以其它方式定向(旋转90度或在其它方向)，并且本文使用的空间相关描述符相应地解释。类似地，除非另有具体说明，本文中使用的术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等仅用于解释的目的。

尽管本文中可以使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/要素(包括步骤)，但是这些特征/要素不应受这些术语的限制，除非上下文另有说明。这些术语可用于将一个特征/要素与另一特征/要素区分开来。因此，下面讨论的第一特征/要素可以被称为第二特征/要素，并且类似地，下面讨论的第二特征/要素可以被称为第一特征/要素而并未背离本发明的教导。

贯穿本说明书和所附权利要求，除非上下文另有要求，否则“包括”一词以及诸如“包含”和“含有”等的变体表示各种组件可以共同用于方法和制品中(例如，包括装置的组合物和设备以及方法)。例如，术语“包括”将被理解为暗示包括任何陈述的要素或步骤，而并未排除任何其它要素或步骤。

一般而言，本文所述的任何设备和方法应被理解为是包容性的，但组件和/或步骤的全部或子集也可以是排他性的，并且可以表示为“由各种组件、步骤、子组件或子步骤组成”或者“基本上由各种组件、步骤、子组件或子步骤组成”。

如本文在说明书和权利要求书中使用的(包括在实施例中使用的)，并且除非另有明确规定，所有数字都可以被理解为犹如以词语“约”或“大约”开头，即使该术语没有明确出现。当描述规模和/或位置时，短语“约”或“大约”可用于指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内。例如，数值可以具有所说明值(或值范围)的+/-0.1％、所说明值(或值范围)的+/-1％、所说明值(或值范围)的+/-2％、所说明值(或值范围)的+/-5％、所说明值(或值范围)的+/-10％等。除非上下文另有说明，本文给出的任何数值也应被理解为包含大约或近似该值。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约10”。本文所列举的任何数值范围旨在包含归于其中的所有子范围。还应理解，当公开“小于或等于”该值的值时，“大于或等于该值”以及值之间的可能范围也被公开，如本领域技术人员适当理解的那样。例如，如果公开了值“X”，“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如，其中X是数值)也被公开。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同格式提供，并且该数据表示端点和起点，以及数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则可以理解为大于、大于或等于、小于、小于或等于、以及等于10和15、以及在10和15之间也被认为公开了。还应当理解，两个特定单元之间的每个单元也被公开了。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。

尽管上面描述了各种说明性实施方式，但是可以对各种实施方式做出多种改变中的任一种而不背离如权利要求书所描述的本发明的范围。例如，在替代实施方式中，通常可以改变其中执行各种所描述的方法步骤的顺序，并且在其它替代实施方式中，可以完全跳过一个或多个方法步骤。各种装置和系统实施方式的可选特征可以包括在一些实施方式中而不包括在其它实施方式中。因此，提供上述描述主要是为了示例性目的，不应解释为限制如权利要求中所述的本发明的范围。

本文包含的实例和说明通过说明而非限制的方式显示了可以实践本主题的特定实施方式。如所提到的，可以利用其它实施方式以及从中衍生出其它实施方式，从而可以在不背离本公开的范围的情况下进行结构和逻辑替换和改变。如果多于一个(事实上)公开的话，仅是为了方便，可以在本文中单独地或共同地通过术语“发明”来指代本发明主题的此类实施方式，并且无意将本申请的范围自愿限制到任何单个发明或发明概念。因此，尽管本文已经说明和描述了特定实施方式，但是任何被计算为实现相同目的的安排都可以代替所示的特定实施方式。本公开旨在覆盖各种实施方式的任何和所有修改或变化。在阅读以上描述后，对于本领域技术人员而言，上述实施方式的组合以及本文未具体描述的其它实施方式将是显而易见的。

Claims (106)

1.一种生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：

适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架包含血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时允许血流通过其中；

细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物包含由薄膜包围的一个或多个袋；以及

细胞复合体，所述细胞复合体包含布置在所述一个或多个袋中的胰腺岛，所述薄膜适于容许氧和葡萄糖以足以支持所述胰岛活力的速率从流动的血液扩散到所述一个或多个袋中。

2.如权利要求1所述的生物人工胰腺，其中，当装载有所述细胞复合体时，所述细胞复合体支持物的厚度为0.30mm-1.0mm。

3.如权利要求1或2所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与所述一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在所述附着区域处附着至所述脚手架。

4.如权利要求3所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的热粘结，所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

5.如权利要求3所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含缝合，所述缝合将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

6.如权利要求3所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的压力粘结，所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

7.如权利要求3所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与多个袋相邻的多个附着区域，其中，包含胰岛的细胞复合体布置于每个袋中。

8.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物包含两个微孔薄膜层。

9.如权利要求8所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层包含多个孔，每个孔的直径小于100μm。

10.如权利要求8所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层的厚度小于0.1mm。

11.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有2.5％至100％的胰岛密度。

12.如权利要求11所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有12％至30％的胰岛密度。

13.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物基本上环绕所述内腔延伸。

14.如权利要求1-12中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕所述内腔延伸。

15.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为可扩张支架。

16.如权利要求15所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物附着至所述可扩张支架的支柱。

17.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型，以及具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以所述递送构型通过导管递送到所述血管内的植入位点，并在所述植入位点处在所述导管外扩张至所述展开构型。

18.如前述权利要求中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为生物可吸收的。

19.一种生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：

适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架包含血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血流通过其中；

细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于所述血流，所述细胞复合体支持物包含多个密封袋和附着至所述脚手架的多个附着区域；以及

细胞复合体，所述细胞复合体包含布置在所述密封袋中的胰腺岛，所述细胞复合体支持物适于容许氧和葡萄糖以足以支持所述胰岛的活力的速率从流动的血液扩散到所述密封袋中。

20.如权利要求19所述的生物人工胰腺，其中，当装载有所述细胞复合体时，所述细胞复合体支持物的厚度为0.30mm-1.0mm。

21.如权利要求19或20所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的热粘结，所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

22.如权利要求19或20所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含缝合，所述缝合将所述细胞复合体支持物的附着区域附着至所述脚手架。

23.如权利要求19或20所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的压力粘结，所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

24.如权利要求19-23中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物包含两个微孔薄膜层，所述两个微孔薄膜层包围所述袋。

25.如权利要求24所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层具有多个孔，每个孔的直径小于100μm。

26.如权利要求24或25所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层的厚度小于0.1mm。

27.如权利要求19-26中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有2.5％至100％的胰岛密度。

28.如权利要求27所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有12％至30％的胰岛密度。

29.如权利要求19-28中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物基本上环绕所述内腔延伸。

30.如权利要求19-28中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕所述内腔延伸。

31.如权利要求19-30中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为可扩张支架。

32.如权利要求31所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物附着至所述可扩张支架的支柱。

33.如权利要求18-32中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以所述递送构型通过导管递送到所述血管内的植入位点，并在所述植入位点处在所述导管外扩张至所述展开构型。

34.如权利要求18-33中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为生物可吸收的。

35.一种生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：

适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架包含血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血流通过其中；

细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于所述血流，所述细胞复合体支持物包含一个或多个袋；以及

细胞复合体，所述细胞复合体包含布置在所述一个或多个袋中的胰腺岛；

其中，当装载有所述细胞复合体时，所述细胞复合体支持物的厚度为0.30mm-1.0mm。

36.如权利要求35所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与所述一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在所述附着区域处附着至所述脚手架。

37.如权利要求36所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的热粘结，所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

38.如权利要求36所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含缝合，所述缝合将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

39.如权利要求36所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的压力粘结，所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

40.如权利要求36所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与多个袋相邻的多个附着区域，其中，包含胰岛的细胞复合体布置于每个袋中。

41.如权利要求35-40中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物包含两个微孔薄膜层。

42.如权利要求41所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层包含多个孔，每个孔的直径小于100μm。

43.如权利要求41或42所述的生物人工胰腺，其中，每个微孔层的厚度小于0.1mm。

44.如权利要求35-43中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有2.5％至100％的胰岛密度。

45.如权利要求44所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有12％至30％的胰岛密度。

46.如权利要求35-45中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物基本上环绕所述内腔延伸。

47.如权利要求35-45中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕所述内腔延伸。

48.如权利要求35-47中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为可扩张支架。

49.如权利要求48所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物附着至所述可扩张支架的支柱。

50.如权利要求35-49中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以递送构型通过导管递送到所述血管内的植入位点，并在所述植入位点处在所述导管外扩张至所述展开构型。

51.一种生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含：

适于接合血管的内壁的脚手架，所述脚手架包含血流管腔，所述血流管腔穿过所述脚手架的内腔纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时容许血流通过其中；

细胞复合体支持物，所述细胞复合体支持物包含薄膜，所述细胞复合体支持物由所述脚手架支撑，并在所述脚手架的内腔内纵向延伸，从而使得当所述脚手架与所述血管接合时暴露于血流，所述细胞复合体支持物包含由两个微孔薄膜层包围的一个或多个袋，所述薄膜层具有小于0.1mm的厚度和多个孔，每个孔的直径小于100μm；以及

细胞复合体，所述细胞复合体包含布置于所述一个或多个袋中的胰腺岛。

52.如权利要求51所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与所述一个或多个袋相邻的附着区域，所述细胞复合体支持物在所述附着区域处附着至所述脚手架。

53.如权利要求52所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的热粘结，所述热粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

54.如权利要求52所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含缝合，所述缝合将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

55.如权利要求52所述的生物人工胰腺，所述生物人工胰腺进一步包含在所述附着区域和所述脚手架之间的压力粘结，所述压力粘结将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

56.如权利要求52所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含与多个袋相邻的多个附着区域，其中，包含胰岛的细胞复合体布置于每个袋中。

57.如权利要求51-56中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有2.5％至100％的胰岛密度。

58.如权利要求57所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体具有12％至30％的胰岛密度。

59.如权利要求51-58中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物基本上环绕所述内腔延伸。

60.如权利要求51-58中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物仅部分地环绕所述内腔延伸。

61.如权利要求51-60中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为可扩张支架。

62.如权利要求61所述的生物人工胰腺，其中，所述细胞复合体支持物附着至所述可扩张支架的支柱。

63.如权利要求51-62中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架和细胞复合体支持物拥有：具有第一直径的递送构型和具有大于所述第一直径的第二直径的展开构型，所述生物人工胰腺适于以所述递送构型通过导管递送到所述血管内的植入位点，并在所述植入位点处在所述导管外扩张至所述展开构型。

64.如权利要求51-63中任一项所述的生物人工胰腺，其中，所述脚手架为生物可吸收的。

65.一种制备生物人工胰腺的方法，所述生物人工胰腺包含脚手架和细胞复合体支持物，所述方法包括：

通过开口将细胞复合体注射到所述细胞复合体支持物的袋中，所述细胞复合体包含胰腺岛；以及

关闭所述开口。

66.如权利要求65所述的方法，其中，所述注射步骤包括通过延伸穿过所述开口的管注射所述细胞复合体。

67.如权利要求65所述的方法，所述方法进一步包括取回所述管。

68.如权利要求67所述的方法，其中，取回所述管包括在注射所述细胞复合体的同时取回所述管。

69.如权利要求65所述的方法，所述方法进一步包括将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架。

70.如权利要求69所述的方法，其中，在将细胞复合体注射到所述细胞复合体支持物的袋中的步骤之后，进行将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的步骤。

71.如权利要求69所述的方法，其中，在将细胞复合体注射到所述细胞复合体支持物的袋中的步骤之前，进行将所述细胞复合体支持物附着至所述脚手架的步骤。

72.如权利要求69所述的方法，其中，所述细胞复合体支持物进一步包含多个袋和多个附着区域，所述注射步骤进一步包括将细胞复合体注射到所述多个袋中，所述附着步骤包括将所述附着区域附着至所述脚手架。

73.一种对患有糖尿病的患者进行治疗的方法，所述方法包括：

在所述患者的血管中的植入位点处植入生物人工胰腺，所述生物人工胰腺包含细胞复合体支持物和布置于所述细胞复合体支持物内的细胞复合体，所述细胞复合体包含胰腺岛；

容许血液从所述血管流过所述生物人工胰腺；

使氧从所述血液扩散到所述细胞复合体中，以保持所述胰腺岛处的最低氧浓度为0.05mM；

使葡萄糖从所述血液扩散到所述细胞复合体中；

响应于从所述血液扩散到所述细胞复合体中的葡萄糖水平，用所述胰腺岛产生胰岛素；以及

将由所述胰腺岛产生的胰岛素递送到所述血液。

74.如权利要求73所述的方法，其中，植入包括通过导管将所述生物人工胰腺递送至所述血管中的所述植入位点，以及将所述生物人工胰腺由递送构型扩张至展开构型。

75.一种用于放置于患者血管内的生物人工胰腺植入物，所述植入物包含：

支架，所述支架具有限定足够小的直径以用于放置于所述患者血管内的外表面和限定供血液流过其中的管腔的内表面；以及

细胞复合体，所述细胞复合体覆盖所述支架的内表面和外表面的至少一部分，所述细胞复合体包含胰腺岛和用于维持所述胰腺岛的活力的一种或多种生物相容性材料。

76.如权利要求75所述的植入物，其中，所述支架为生物可吸收支架。

77.如权利要求75所述的植入物，其中，所述支架包含多个支柱，其中，所述细胞复合体覆盖所述支柱的至少一部分。

78.如权利要求75所述的植入物，其中，所述胰腺岛细胞嵌入所述一种或多种生物相容性材料的基质的孔中。

79.如权利要求75所述的植入物，其中，所述胰腺岛细胞分散在所述一种或多种生物相容性材料的基质内。

80.如权利要求75所述的植入物，其中，所述一种或多种生物相容性材料为生物可吸收的。

81.如权利要求75所述的植入物，其中，所述生物可吸收支架包含生物可吸收材料，所述生物可吸收材料具有范围在约3个月至约3年的再吸收率。

82.如权利要求75所述的植入物，其中，所述生物可吸收支架包含生物可吸收聚合物。

83.如权利要求75所述的植入物，其中，所述生物可吸收支架包含生物可吸收金属。

84.如权利要求75所述的植入物，其中，所述细胞复合体包含一个或多个生物相容性材料外层，以完全包封所述胰腺岛。

85.如权利要求75所述的植入物，其中，所述生物可吸收支架的管状壁包含一个或多个血流通路，用于给所述血管供氧并促进所述胰腺岛的新血管形成。

86.如权利要求85所述的植入物，其中，所述管状壁包含由空间隔开的多个支柱，其中，所述一个或多个血流通路对应于所述支柱之间的空间。

87.如权利要求75所述的植入物，其中，所述植入物包含抗凝剂和生长因子中的一种或多种。

88.如权利要求75所述的植入物，其中，所述细胞复合体包含约50,000至100万个胰腺岛。

89.如权利要求75所述的植入物，其中，所述植入物被配置为促进所述患者的血液流束和所述植入物之间的内皮细胞的生长。

90.如权利要求75所述的植入物，所述植入物进一步包含围绕所述生物可吸收支架、所述细胞复合体和所述细胞的半透膜，其中，所述半透膜被配置为基本上防止所述胰腺岛暴露于所述患者的免疫应答，并且允许激素、氧、营养物质和废物的渗透。

91.一种用于放置于患者的血管内的生物人工胰腺植入物，所述植入物包含：

生物可吸收材料，所述生物可吸收材料具有分散在其中的胰腺岛，并被配置为维持胰腺岛细胞的活力，

其中，所述胰岛细胞被包封在所述生物可吸收材料中，并且

其中，所述生物可吸收材料具有管状形状，并包括配置为接触所述患者血管的外表面以及限定供血液流过其中的管腔的内表面。

92.如权利要求91所述的植入物，其中，所述管状形状的生物可吸收材料的直径与所述患者血管的内径基本上相同。

93.如权利要求91所述的植入物，其中，所述管状形状的生物可吸收材料包含具有网状结构和多个开口的壁。

94.如权利要求91所述的植入物，其中，所述植入物被配置为促进所述患者的血液流束和所述生物可吸收材料之间的内皮细胞的生长。

95.如权利要求91所述的植入物，其中，所述胰腺岛嵌入在所述生物可吸收材料的基质的孔中。

96.如权利要求91所述的植入物，其中，所述生物可吸收材料包含一种或多种聚合物材料。

97.如权利要求91所述的植入物，其中，所述生物可吸收材料包括一个或多个生物可吸收材料外层，以完全包封所述胰腺岛。

98.如权利要求91所述的植入物，其中，所述管状形状的生物可吸收材料的壁包含一个或多个血流通路，用于给所述血管供氧并促进所述胰腺岛的新血管形成。

99.如权利要求98所述的植入物，其中，所述一个或多个血流通路包括在所述壁内的开口。

100.如权利要求91所述的植入物，其中，所述植入物的胰腺岛浓度范围为约5wt％至约99wt％。

101.一种形成生物人工胰腺植入物的方法，所述方法包括：

通过将胰腺岛与一种或多种生物相容性材料混合来形成细胞复合体，所述一种或多种生物相容性材料被配置为维持所述胰腺岛的活力；以及

用所述细胞复合体包覆生物可吸收支架的至少一部分，其中，所述胰腺岛细胞的至少一部分变得由所述生物相容性材料包封。

102.如权利要求101所述的方法，所述方法进一步包括用一层或多层所述一种或多种生物相容性材料包覆所述细胞复合体，以完全包封所述胰岛。

103.如权利要求101所述的方法，其中，用所述细胞复合体包覆所述生物可吸收支架包括使用液体沉积工艺、超声包覆工艺或液体沉积工艺和超声包覆工艺的组合。

104.如权利要求101所述的方法，其中，所述生物可吸收支架包含具有由空间隔开的多个支柱的管状壁，其中，包覆所述生物可吸收支架包括覆盖所述支柱的至少一部分。

105.如权利要求101所述的方法，其中，所述细胞复合体中所述胰腺岛的浓度范围为约5％至约99％。

106.一种对患有糖尿病的患者进行治疗的方法，所述方法包括：

将生物人工胰腺植入物插入所述患者的血管中，其中，所述植入物包含覆盖有细胞复合体的生物可吸收支架，所述细胞复合体包含胰腺岛细胞以及用于维持所述胰腺岛细胞的活力的一种或多种生物相容性材料，其中，所述生物可吸收支架在所述插入过程中处于收缩状态；以及

在所述患者的血管中的目标位置处扩张所述生物可吸收支架，使得所述植入物接触所述血管的管壁。

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