CN114712484B - 一种神经肽s在制备防治晕动症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用，神经肽S能够抑制患有晕动症个体中乙酰胆碱的释放，阻止浦肯野细胞活性的下降，减轻晕动病症状。

Description

一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用。
背景技术
神经肽S(Neuropeptide S，NPS)是一种内源性神经递质，产生于脑干的外核区，并在外侧下丘脑(LH)释放。在那里激活其同源的Gq/s蛋白偶联受体，称为神经肽S受体(NPSR)，是一个含有20个氨基酸的神经肽，现有报道认为NPS是一个强大的神经社会情绪行为调节器，在焦虑和恐惧相关疾病的病因学中起着至关重要的作用，并且它调节多个生理过程，包括免疫调节、运动、觉醒、学习和记忆、睡眠行为、食物摄入和能量平衡，与很多神经系统疾病相关。但尚未有关于NPS与晕动症(motion sickness，MS)的研究。
晕动症(motion sickness，MS)是由于视觉和前庭输入相互矛盾而导致恶心和呕吐而导致的内脏不适，MS的主要症状包括自主反应(恶心、呕吐、面色苍白、出汗、流涎过多和胃部意识不清)和瞌睡、嗜睡和持续性疲劳综合征。多达15％的人在空中、海上或地面旅行时都会出现晕动病，影响生活和工作质量。所以开发高选择性低副作用，适用人群广的抗晕动病药物十分重要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用，NPS能够抑制患有晕动症个体中乙酰胆碱的释放，阻止浦肯野细胞活性的下降，减轻晕动病症状。
本发明的第二个方面提出了一种神经肽S在制备抑制乙酰胆碱释放药物中的应用。
根据本发明的第一个方面，提出了一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用
在本发明的一些实施方式中，所述神经肽S抑制中枢乙酰胆碱释放。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述神经肽S抑制小脑浦肯野细胞活性下降。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药物包含神经肽S以及药学上可以接受的辅料。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药物的剂型为口服剂型，或者注射剂型。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、口服液体剂、颗粒剂或者散剂。
根据本发明的第二个方面，提出了一种神经肽S在制备抑制乙酰胆碱释放药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述神经肽S抑制中枢乙酰胆碱释放。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述药物包含神经肽S以及药学上可以接受的辅料。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药物的剂型为口服剂型，或者注射剂型。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、口服液体剂、颗粒剂或者散剂。
根据本发明的第三个方面，提出了一种神经肽S在制备抑制小脑浦肯野细胞活性下降药物中的应用。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述药物包含神经肽S以及药学上可以接受的辅料。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药物的剂型为口服剂型，或者注射剂型。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、口服液体剂、颗粒剂或者散剂。
可以理解的是，为了便于用药，可将活性成分神经肽S与任何一种或者几种药学上可以接受的辅料加工成特定的剂型。这些辅料可以是稀释剂(例如淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇以及微晶纤维素等)、吸收剂(例如硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁以及碳酸钙等)、润湿剂(例如水以及乙醇等)、粘合剂(例如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆以及糖浆等)、崩解剂(例如干淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂以及交联聚维酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇以及微粉硅胶等)、着色剂(例如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝以及药用氧化铁等)、包衣材料(例如丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素以及聚维酮等)、溶剂(例如注射用水、乙醇、丙二醇以及甘油等)、酸碱调节剂(例如盐酸、乳酸、氢氧化钠、酒石酸以及酒石酸钠等)、抗氧剂(例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠以及硫代硫酸钠等)、抑菌剂(例如苯酚、苯甲醇以及硫柳汞等)，也可以是等渗调节剂(例如氯化钠以及葡萄糖等)。
可以理解的是，本发明实施方式所述的口服片剂例包括但不限于肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片、划痕片、缓释控释剂型缓释片、缓释包衣片、控释片口腔崩解片、含片、口腔贴片等。
可以理解的是，本发明实施方式所述的口服胶囊剂包括但不限于硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊等。
可以理解的是，本发明实施方式所述的口服液体剂包括但不限于口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、口服乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、露剂、滴剂、混悬滴剂等。
可以理解的是，本发明实施方式所述的口服颗粒剂包括但不限于肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂、细粒剂、茶剂、混悬颗粒剂、泡腾颗粒剂等。
可以理解的是，本发明实施方式所述的口服散剂包括但不限于药粉、粉剂、干混悬剂等。
可以理解的是，本发明实施方式所述的注射药物包括但不限于注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针等。
本发明的有益效果为：
作为一种内源性神经递质，NPS通过抑制旋转诱导晕动病小鼠模型中乙酰胆碱的释放，阻止浦肯野细胞活性的下降，减轻晕动病症状，为之后对晕动症的治疗提供了新靶点和新思路。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1实验流程图，其中A为旋转装置(左)和小鼠运动症状(右上、右下)；B为行为学实验流程；C为普通饲料(左)和高岭土(右)；D为小鼠固定装置及成像位置。
图2为本发明实施例1旋转造成晕动症模型后小鼠24小时高岭土食量变化。
图3为小鼠眩晕后小脑浦肯野细胞活性成像过程，其中A为实验流程图；B为浦肯野细胞活性成像图。
图4为小鼠眩晕后小脑浦肯野细胞活性标准化荧光值，其中，A为第四叶浦肯野细胞活性标准化荧光值；B为第六叶浦肯野细胞活性标准化荧光值。
图5为化学遗传学手段提高浦肯野细胞活性过程，其中，A为实验流程图；B为浦肯野细胞活性成像图。
图6为用化学遗传学提高浦肯细胞活性后旋转后浦肯野细胞的活性变化图及行为学实验结果，其中，A为第四叶浦肯野细胞活性标准化荧光值；B为第六叶浦肯野细胞活性标准化荧光值；C为晕动指数MSI；D为高岭土食量。
图7为晕动症时乙酰胆碱释放量成像图，其中，A为实验流程图，B为乙酰胆碱释放成像图。
图8为晕动症后神经元乙酰胆碱释放量图，其中，A为第四叶中神经元乙酰胆碱释放量；B为第六叶中神经元乙酰胆碱释放量。
图9为NPS阻止晕动症过程乙酰胆碱释放过程，其中，A为实验流程图，B为乙酰胆碱释放成像图。
图10为眩晕后乙酰胆碱释放量标准化荧光值及行为学实验结果，其中，A为第四叶中神经元乙酰胆碱释放量；B为第六叶中神经元乙酰胆碱释放量；C为晕动指数MSI；D为高岭土食量。
图11为NPS对浦肯野细胞活性的作用过程，其中，A为眩晕前后浦肯野细胞活性成像图；B为为第四叶浦肯野细胞活性标准化荧光值；C为第六叶浦肯野细胞活性标准化荧光值。
附图标记：“ns”或“ns.”表示“不显著”；“*”表示“p<0.05”；“**”表示“p<0.01”；“***”表示“p<0.001”；“****”表示“p<0.0001”。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本实验包括两个部分内容，行为学实验和双光子成像实验。如下所述，先测老鼠旋转装置造模前后食用能够评价晕动程度的特异性材料高岭土的24小时食量和晕动指数(MSI)，若造模成功则进行成像实验，观察晕动症过程中小脑中浦肯野细胞活性变化，在此基础上用NPS尝试改善晕动症。
实施例1
本实施例构建了动物模型并研究了NPS对动物模型小脑乙酰胆碱释放的作用，具体过程为：
1.实验动物与仪器试剂
1.1实验动物：健康一个月大C57/BL6小鼠。
1.2实验仪器：Olympus FV-1000双光子激光扫描显微镜、解剖显微镜、自制的晕动症模型以及常用的外科手术器械如注射器、解剖刀、刀片、眼科剪、镊子和手术针线等等。
1.3实验材料与试剂：高岭土、老鼠饲料、戊巴比妥钠(10mg/mL)、生理盐水(NaCl)。
1.4病毒(Virus)与药物：AAV9-PCP2-GCamp6s1、AAV-hSyn-Ach 3.0、AAV-CAG-Flex-GCamp6s1、AAV-PCP2-Cre、AAV-EF1α-DIO-hM3D(Gq)-mCherry-WPREs、NPS(侧脑室注射1nmol/只)、NPS受体阻断剂SHA-68(50mg/kg，腹腔注射)、CNO(氯氮平一氧化氮，0.05mg/g)。
2.行为学实验
如图1A，使用自制的晕动症模型装置使小鼠眩晕，顺时针逆时针各转30秒，转速为60转每分钟(60rpms)，持续30分钟，观察小鼠的晕动表现。图1A右图表示小鼠在旋转后出现明显的立毛反应。用公认的晕动症评价指标MSI(晕动指数)和24小时高岭土食用量来评价晕动程度，一般认为MSI越高，食用高岭土的量越大，代表眩晕症状越明显，程度越严重。实验流程如图1B所示，首先在造模前有一个为时三天的静置适应阶段，让小鼠在装置里的小瓶中待30分钟但不旋转，同时放有外形大小相似，重量相近的普通饲料和高岭土，如图1C所示，图1C中左边为普通饲料，右边为高岭土，记录24小时食用高岭土的量，然后将小鼠眩晕三天，记录晕动症期间的食用量。
3.在体经颅双光子成像
在经过2～4周的病毒表达时间后，可以准备对小鼠的三个阶段进行成像，分别为旋转前(Pre-rotation)、静置适应阶段(after stay in small cage)和旋转后(Post-rotation)。首先，如图1D所示，在成像的前一天对小鼠进行头部固定。固定之后将小脑4瓣或第6瓣(4Cb/6Cb)颅骨磨薄并去掉硬脑膜，盖上玻片进行成像。因小脑与运动平衡密切相关，而浦肯野细胞是小脑皮层中唯一的传出细胞，故对它进行成像。
4.数据统计与分析
本研究所获取的原始数据多是图像，所以通过图像处理软Image J和各种生物统计软件(如SPSS，Origin，GraphPad Prism 9)的应用，对所得图像数据中进行统计和分析。
5.实验结果
5.1造模效果良好
如图2所示，14只小鼠在装置中旋转30分钟后24小时高岭土食量明显增加，并出现明显的立毛反应、颤抖以及大小便增多等晕动症状(图1A中右图)，说明晕动症状明显，装置有效，造模成功。
5.2眩晕后小脑浦肯野细胞的荧光活性降低
钙离子参与调控生物体成长和发育，而且对于细胞的兴奋，收缩，分泌，代谢以及细胞周期等有重要的调节作用。因此对于细胞内钙离子的浓度以及信号转导方面的研究已经成为生物学，生理学以及一些临床医学的重点部分。用钙离子指示剂GCaMP6来进行钙信号检测，钙活性可以表征神经元的活性。
如图3A所示，注射病毒AAV9-PCP2-GCamp6s1之后俩周的小鼠在装置中旋转30分钟后进行成像，结果如图3B所示，图3B中分别展示了小脑浦肯野细胞在不放入装置不旋转(Pre-rotation)、放入装置中静置30分钟(after stay in small cage)和用装置旋转30分钟后(Post-rotation)三种情况下的双光子显微镜成像示意图。灰白色的椭圆即为浦肯野细胞，不同的灰度值表示不同的荧光值，灰度值越高代表活性越强。从图3B可以看出，与不放入装置不旋转、放入装置中静置30分钟相比，眩晕之后浦肯野细胞的活性显著下降，表明晕动症过程中浦肯野细胞有着重要作用。标准化荧光值如图4A、图4B所示，发现在第四叶和(4Cb)第六叶(6Cb)的浦肯野细胞钙离子活性显著下降。
根据静置或旋转时间不同，图4A中，4Cb的浦肯野细胞分为静置组、旋转后10min组、旋转后20min组、旋转后30min组、旋转后40min组、旋转后80min组、旋转后130min组，共7个组，每个组对应的浦肯野细胞数分别为：676个、354个、224个、689个、193个、473个、241个。图4B中，6Cb的浦肯野细胞中分为静置组、旋转后10min组、旋转后20min组、旋转后40min组、旋转后70min组、旋转后120min组，共6个组，每个组对应的浦肯野细胞数分别为：411个、436个、265个、202个、284个、57个。
5.3提高浦肯野细胞活性后小鼠晕动行为减轻
如图5A所示，对照组用化学遗传学的手段(参见Gomez JL,Bonaventura J,Lesniak W,Mathews WB,Sysa-Shah P,Rodriguez LA,Ellis RJ,Richie CT,Harvey BK,Dannals RF,Pomper MG,Bonci A,Michaelides M.Chemogenetics revealed:DREADDoccupancy and activation via converted clozapine.Science.2017Aug 4；357(6350):503-507.doi:10.1126/science.aan2475.PMID:28774929；PMCID:PMC7309169.)提高浦肯野细胞的活性之后发现在旋转前提高浦肯野细胞活性后，然后去旋转，小鼠的晕动程度缓解，说明浦肯野细胞在晕动症中发挥了重要作用。实验组进行闭锁切迹，具体操作为：首先，将小鼠麻醉固定后在距离成像区域约2mm处进行标记，通过颅骨钻磨开直径约为50μm大小的区域，并确保没有使脑膜与皮层受损。将玻璃电极进行拉制成尖端为10-30μm直径大小后，将稀释后的病毒(Virus：AAV-CAG-Flex-GCamp6s1、AAV-PCP2-Cre、AAV-EF1α-DIO-hM3D(Gq)-mCherry-WPREs)注入其中，放置到显微注射仪上。将注射仪调整至与水平线为30度角备用。通过前面磨好的孔，用立体定位仪将刚刚固定好的显微注射仪30度角缓缓推入，垂直位置约为脑下350μm注射到小脑第四或者第六叶中。通过压力注射仪将其缓慢注入其中，具体参数为注入的持续时间为20ms，脉冲气压值为30p.s.i，注入频率为0.1Hz，注射时长约为5分钟，注射后放置约2分钟，以防止病毒会回吸。之后拨出玻璃电极，清理好骨头，并将头皮进行缝合，待小鼠清醒后放回笼中饲养，在注射后2至3周后可进行成像实验观察。实验组在相应的病毒表达之后，腹腔注射CNO(氯氮平一氧化氮)人为的提高浦肯野细胞的活性，再进行旋转。对照组(旋转前(Pre-rotation)和旋转后(Post-rotation))和实验组(CNO+旋转前(Pre-rotation)和CNO+旋转后(Post-rotation))对浦肯野细胞成像结果如图5B所示。从图5B可看出，与对照组相比，实验组在旋转之前认为提高浦肯野细胞活性，旋转后浦肯野细胞的活性不会像对照组一样显著下降。这表明浦肯野细胞参与到了晕动症过程中。对照组和实验组旋转后浦肯野细胞的活性变化如图6所示。如图6A所示，对照组和实验组4Cb的浦肯野细胞分为旋转后10min组、旋转后20min组、旋转后30min组，对照组4Cb每个组对应的浦肯野细胞数分别为：354个、224个、689个；实验组4Cb每个组对应的浦肯野细胞数分别为：243个、148个、63个；如图6B所示，对照组和实验组6Cb的浦肯野细胞包含旋转后10min组，对照组的浦肯野细胞数为436个，实验组的浦肯野细胞数为173个。从图6A和图6B可看出，注射CNO组，也就是化学遗传学组，旋转后浦肯野细胞活性明显提高，实验组成功的提高了浦肯野细胞的活性。对照组(MSI组9只鼠，高岭土组7只鼠)和实验组(MSI组5只鼠，高岭土组5只鼠)的行为学实验结果如图6C和图6D所示，DREADD表示一种人工设计的受体只被人工涉及的药物激活的化学遗传学技术。从图6C和图6D可看出，与对照组相比，实验组提高浦肯野细胞活性后晕动指数MSI显著下降，高岭土食量也有减少的趋势。
5.4眩晕之后小脑乙酰胆碱释放增加
以往研究表明，晕动症的发病机理是与乙酰胆碱释放增加有关的。为探究在晕动症模型中，小脑的乙酰胆碱释放是否有增加。首先按照前述方法注射可以标记乙酰胆碱的病毒AAV-hSyn-Ach 3.0，两周后进入实验。如图7A所示，箭头表示成像时间点，首先对没做过任何处理的小鼠先进行一次成像，然后将小鼠放入装置中的小瓶中静置30分钟后进行第二次成像，之后将小鼠放入装置小瓶中旋转30分钟后继续成像。结果如图7B所示，分别为小鼠在不放入装置不旋转(Pre-rotation)、放入装置中静置30分钟(after stay in smallcage)和用装置旋转30分钟后(Post-rotation)乙酰胆碱的释放情况。灰度值越高表示乙酰胆碱释放量越多。从图7B中可以看出，与不放入装置不旋转、放入装置中静置30分钟相比，眩晕之后乙酰胆碱的释放量显著增加。这也是抗胆碱能药物的作用原理所在。本实施例在注射AAV-hSyn-Ach 3.0俩周之后成像发现在眩晕之后，小脑乙酰胆碱释放情况如图8A、图8B所示，其中，图8A中，4Cb的浦肯野细胞分为静置组、旋转后10min组、旋转后20min组、旋转后40min组、旋转后60min组、旋转后80min组，共6个组，每个组对应的浦肯野细胞数分别为：204个、126个、149个、67个、31个、217个；图8B中，6Cb的浦肯野细胞分为静置组、旋转后10min组、旋转后100min组，共3个组，每个组对应的浦肯野细胞数分别为：29个、69个、15个。从图8A、图8B可看出，乙酰胆碱释放在第四叶显著增加，第六叶也有增加的趋势。证实了神经递质假说。
5.5NPS可阻断晕动引起的乙酰胆碱释放增加
如图9A所示，其中，箭头表示成像时间点，实验共分为三组，分别为对照组(旋转组，即只旋转不注任何药物，旋转前后进行成像)、实验组1(NPS+旋转组，即在旋转之前注射NPS，其他操作与对照组相同)和实验组2(SHA68+NPS+旋转组，即在旋转前先注射NPS的阻断剂SHA68,20分钟后注射NPS，其他操作与对照相同)。对照组、实验组1和实验组2旋转前(Pre-rotation)和旋转后(Post-rotation)的成像结果如图9B所示，从图9B可看出，与对照组相比，实验组1旋转之前注射NPS的小鼠在眩晕之后乙酰胆碱的释放量的增加并不明显，甚至下降。并且实验组2同时注射NPS及其阻断剂SHA-68(为选择性非肽神经肽S受体拮抗剂)之后，旋转之后乙酰胆碱的释放量又有所增加。充分说明NPS可以阻断晕动症过程中乙酰胆碱的释放。标准化荧光值如图10A、图10B所示，其中，图10A中，4Cb的浦肯野细胞分为旋转后10min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为126个、78个、257个)、旋转后80min组(旋转、NPS+旋转、SHA-68+NPS+旋转对应的浦肯野细胞数分别为217个、74个、49个)；图10B中，6Cb的浦肯野细胞分为旋转后10min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为60个、65个、49个)、旋转后70min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为42个、22个、33个)，发现与不注射NPS的对照组相比，注射NPS旋转之后乙酰胆碱的释放显著降低，并且这种现象会被NPS受体的阻断剂SHA-68阻断。注射NPS之后，小鼠的晕动指数MSI(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的鼠数量为14只、16只、4只)和24小时高岭土食用量(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的鼠数量为13只、16只、3只)情况如图10C、图10D所示，从图10C、图10D可看出，小鼠的晕动指数MSI和24小时高岭土食用量显著降低，用SHA-68阻断之后MSI又会提升，表明NPS可以使晕动症状减轻。
实施例2
本实施例对NPS对浦肯野细胞活性的作用进行研究，具体过程为：
将小鼠分为三个组，对照组只进行旋转处理，实验组1注射NPS后旋转，实验组2同时注射NPS及其阻断剂SHA-68再进行旋转，三组眩晕前(Pre-rotation)后(Post-rotation)去对浦肯野细胞成像，结果如图11A所示。从图11A可看出，与对照组相比，旋转之前注射NPS的小鼠在眩晕之后浦肯野细胞的活性并没有显著下降，甚至升高。而同时注射NPS及其阻断剂SHA-68的小鼠在眩晕之后浦肯野细胞的活性又会下降。表明NPS可以抑制晕动症过程中浦肯野细胞活性的下降。统计小脑第四叶和第六叶在三种情况下浦肯野细胞的活性，结果如图11B、图11C所示，其中，图11B中，4Cb的浦肯野细胞分为旋转后10min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为354个、479个、303个)、旋转后20min组(旋转、NPS+旋转、SHA-68+NPS+旋转对应的浦肯野细胞数分别为224个、75个、67个)；图11C中，6Cb的浦肯野细胞分为旋转后10min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为436个、329个、294个)、旋转后70min组(旋转组、NPS+旋转组、SHA68+NPS+旋转组对应的浦肯野细胞数分别为284个、384个、53个)。从图11B、图11C可看出，NPS可以抑制眩晕引起的浦肯细胞活性的下降。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (5)

1.一种神经肽S在制备防治晕动症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经肽S抑制小脑乙酰胆碱释放。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经肽S抑制小脑浦肯野细胞活性下降。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于：所述药物包含神经肽S以及药学上可以接受的辅料。
5.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂型。
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