CN114667283B - (r)-n-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基-2h-四唑-5-甲酰胺的多晶型物 - Google Patents
(r)-n-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基-2h-四唑-5-甲酰胺的多晶型物 Download PDFInfo
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Abstract
本文中提供(R)‑N‑(5‑(5‑异丙基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)‑2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑甲酰胺的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。
Description
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2019年7月17日提交的美国临时申请案第62/875,355号的优先权及权利，其全部揭示内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本文中提供(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。
背景技术
心脏肌节由调节心肌功能的收缩及结构蛋白的网状物构成。心脏肌节的组分呈现用于治疗各种心脏疾病及病状的目标，例如通过提高收缩性或促进完全松弛以分别调节收缩及舒张功能。心肌收缩的力量及速度为器官功能的主要决定因素且由肌动蛋白及肌球蛋白的循环相互作用调节。肌动蛋白及肌球蛋白结合的调节由肌丝调节性蛋白质的网状物及细胞内Ca2+的含量决定。肌钙蛋白复合物及原肌球蛋白为薄的丝状蛋白质，其控管肌动蛋白结合位点的可用性，且必需及调节性轻链以及肌球蛋白结合蛋白质C调节肌球蛋白的位置及机械特性。
已鉴别心脏肌节异常为多种心脏疾病及病状的起因，诸如肥厚性心肌症(HCM)及射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。肌节的蛋白质的突变通过使心肌收缩‘过度’或‘不足’来引起疾病。可使用心脏肌节调节剂使收缩性恢复平衡及停止或逆转疾病的病程。
现有的靶向心脏肌节的药剂(诸如促进心肌收缩剂，一种提高心脏的收缩能力的药物)对心脏组织的选择性不足，其引起公认的副作用，从而限制其用途。这些副作用包括由能量消耗速率增加引起的细胞损伤、松弛异常的恶化及潜在心律失常性副作用，其可由以收缩方式刺激的心肌中的胞溶质Ca++及环状AMP浓度增加引起。鉴于现有药剂的局限性，需要新的方法以改良HCM及HFpEF中的心脏功能。
仍极需要采用新的作用机制且可在症状缓解、安全性及患者死亡率(短期及长期)方面具有更好的结果的药剂。与现有药剂相比具有改良的治疗指数的新型药剂将提供用于实现这些临床结果的手段。已鉴别针对心脏肌节的药剂的选择性(例如，通过靶向心脏肌球蛋白)为实现此经改良的治疗指数的重要手段。(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺为心脏肌球蛋白的选择性变构抑制剂，其对平滑肌肌球蛋白具有很少或无影响。此化合物的益处包括更宽的治疗指数、对心脏松弛的影响更低、更好的药物动力学及更好的安全性，且因此其提供用于心脏疾病及病状的潜在治疗。
为了使候选药物(诸如(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺)成为可用的药物产品，重要的是理解候选药物是否具有多晶形式，以及这些形式在大规模生产、运输、储存及使用前准备时可能遭遇的条件下的相对稳定性及相互转化。通过稳定的制造方法来控制及产生稳定的多晶型物的能力对于监管机构批准及市售而言可为重要的。可通过使用特定多晶形式来改良高纯度(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的大规模生产方法。因此，需要(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的具有不同化学及物理稳定性的各种新的结晶形式，以及其制剂及用途。
发明内容
在一个方面，本文中提供(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物。
在另一方面，本文中提供用于制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物的方法。
在另一方面，本文中提供含有如本文中所描述的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物的组合物。
在另一方面，本文中提供使用(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物治疗有需要的受试者中的心脏病的方法。
附图说明
图1A显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图1B显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的差示扫描热量测定(DSC)及热解重量分析(TGA)曲线。
图1C显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的动态蒸汽吸附(DVS)曲线的动力学图。
图1D显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的DVS曲线的等温线图。
图1E显示在40℃/75％RH及25℃/97％RH下储存7天之后，(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的XRPD图谱。
图2A显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I及形式II以及其混合物的XRPD图谱(自上而下：形式I与形式II的混合物、形式II、形式II、形式I)。
图2B显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II的DSC及TGA曲线。当量测DSC曲线时，样品以10℃/分钟加热。
图2C显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II的DVS曲线的动力学图。
图2D显示(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II的DVS曲线的等温线图。
图2E显示在40℃/75％RH及25℃/97％RH下储存7天之后，(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II的XRPD图谱。
图3显示形式I与形式II之间的竞争性浆料实验的结果。
发明详述
定义
除非上下文另外明确指示，否则如在本文中及随附权利要求中所使用，单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数形式。
如本文中所使用且除非另有规定，否则术语“约”及“大约”当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意谓提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理学作用等效的本领域技术人员所认可的剂量、量或重量百分比。具体而言，当在此情形中使用时，术语“约”及“大约”涵盖与指定剂量、量或重量百分比相差在15％内、10％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内或0.5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文中所使用，术语“多晶型物”或“多晶形式”系指化合物的结晶形式。作为分子或离子在晶格中的排列或构象的结果，不同多晶型物可具有不同物理性质，诸如熔融温度、熔解热、溶解度、溶解速率及/或振动谱。多晶型物所呈现的物理特性的差异可影响药物学参数，诸如储存稳定性、可压缩性、密度(在制剂及产品制造中重要)及溶解速率(生物利用度中的重要因素)。稳定性的差异可由化学反应性的变化(例如差异氧化，使得包含一种多晶型物的剂型比包含另一多晶型物的剂型更快速地变色)、机械变化(例如片剂在储存时由于动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更稳定的多晶型物而破碎)或其两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于破裂)引起。在极端情况下，由于溶解度/溶解差异，一些多晶型转变可引起效能不足或在其他极端情况下，产生毒性。此外，结晶形式的物理性质可在处理中为重要的；举例而言，一种多晶型物可能更有可能形成溶剂合物或可能难以滤除及洗去杂质(例如多晶型物的粒子形状及尺寸分布可能不同)。
如本文中所使用，“治疗有效量”指示产生针对病状的所需药理学及/或生理学作用的量。该作用就完全或部分预防病状或其症状而言可为预防性，及/或就部分或完全治愈病状及/或可归因于该病状的不良作用而言可为治疗性。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的载体”及其同类术语系指本领域技术人员已知的适用于施用受试者(例如哺乳动物或非哺乳动物)的佐剂、结合剂、稀释剂等。亦涵盖两种或更多种载体的组合。如本领域技术人员将认识到，如本文中所描述的药学上可接受的载体及任何其他组分应与用于特定剂型的所欲给药途径(例如口服、肠胃外)相容。
术语“治疗(Treat/treating/treatment)”意谓包括缓解或消除病症、疾病或病状、或与病症、疾病或病状相关的一或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一或多种症状的进程、扩散或恶化。通常，受试者自治疗剂获得的有益作用不引起疾病、病症或病状的完全治愈。
术语“受试者”系指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如，人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”及“患者”在本文中可互换地用于指例如哺乳动物受试者，诸如人类。
如本文中所使用，当提及例如XRPD图谱、DSC曲线图图、TGA图或GVS图时，术语“基本上如……中所示”包括不必然与本文中所描绘的图案或曲线一致，但被本领域技术人员视为属于实验误差或偏差的限制内的图案或曲线。
在一些实施方案中，术语“基本上纯”意谓多晶形式含有约小于30重量％、约小于20重量％、约小于15重量％、约小于10重量％、约小于5重量％或约小于1重量％的杂质。在其他实施方案中，“基本上纯”系指不含杂质的物质。杂质可例如包括来自化学反应的副产物或剩余试剂、污染物、降解产物、其他多晶形式、水及溶剂。
如本文中所使用，术语“基本上不含”意谓包含多晶形式的组合物含有小于50重量％、小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于15重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％或小于1重量％的所指示物质。
多晶型物
在一个方面，本文中提供(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物，其为具有以下显示的结构的化合物，
多晶型物可具有在某些条件下适用于医学或药物学用途的特性，诸如生物利用度及稳定性。
(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物可提供生物利用度及稳定性的优点且可适用作药物组合物中的活性剂。药物学药物的晶体结构的变化可影响药物学药物产品的溶解速率(其可影响生物利用度等)、可制造性(例如易于操作、易于纯化、始终制备具有已知强度的剂量的能力等)及稳定性(例如热稳定性、存放期(包括抗降解性)等)。此类变化可影响呈不同剂量或递送形式(诸如包括片剂及胶囊的固体口服剂型)的药物组合物的制备或调配的方法。与诸如非结晶或无定形形式的其他形式相比，多晶型物可提供所需或适合的吸湿性、粒度控制、溶解速率、溶解性、纯度、物理及化学稳定性、可制造性、产率、再现性及/或过程控制。因此，(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物可提供以下优点：改良活性剂的制造方法或活性剂的药物产品形式的稳定性或储存性，或具有适用作活性剂的生物利用度及/或稳定性。
已发现使用某些条件(诸如使用不同溶剂及/或温度)可产生(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的不同多晶型物，包括本文中所描述的多晶形式I和II，它们可呈现一或多种本文中所描述的有利特征。用于制备本文中所描述的多晶型物及表征这些多晶型物的方法更详细地描述于下文中。
形式I
在一些实施方案中，本文中提供(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。
在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1A中所示的XRPD图谱。可使用XRPD观测到的形式I的2θ角及相对峰强度显示于表1中。
表1
| 角/2θ | 强度/％ | 角/2θ | 强度/％ |
| 7.1 | 50.7 | 21.0 | 33.6 |
| 8.8 | 8.5 | 21.4 | 6.5 |
| 9.9 | 29 | 21.8 | 8.4 |
| 12.2 | 12.2 | 23.0 | 20.6 |
| 13.3 | 14.3 | 23.3 | 23.4 |
| 14.2 | 83.5 | 23.6 | 17.6 |
| 14.9 | 100 | 24.1 | 40 |
| 16.2 | 65.9 | 24.5 | 39.5 |
| 17.6 | 35.3 | 25.3 | 14.1 |
| 18.3 | 42.3 | 25.5 | 11.9 |
| 18.7 | 5.2 | 26.7 | 25.4 |
| 19.4 | 4.2 | 28.1 | 16.1 |
| 19.7 | 7.1 | 28.7 | 9.3 |
| 20.2 | 5.4 | 29.8 | 6.9 |
| 20.5 | 7.6 | 30.4 | 5.2 |
在一些实施方案中，多晶形式I的XRPD图谱呈现在XRPD图谱中至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰的2θ角与最大强度基本上如图1A中所示或如表1中提供。应理解，相对强度可视多种因素而变化，包括样品制备、安装以及用于获得谱图的仪器及分析程序及设置。相对峰强度及峰分配可在实验误差内改变。在一些实施方案中，本文中所列举的峰分配(包括多晶形式I)可相差约±0.6度、±0.4度、±0.2度或±0.1度2θ。
在一些实施方案中，多晶形式I具有包含7.1±0.2、8.8±0.2、9.9±0.2、12.2±0.2、13.3±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、23.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.1±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、28.1±0.2、28.7±0.2、29.8±0.2和30.4±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，多晶形式I具有包含7.1±0.2、9.9±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、21.0±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，多晶形式I具有包含7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。应理解，可观测到除图1A中所示或如表1中所提供以外的XRPD图谱中的其他峰，举例而言，由于存在杂质、溶剂或测试样品中的其他多晶型物或非晶形式。
在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1B中所示的DSC曲线图。在一些实施方案中，形式I的特征在于具有在约153℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定。在一些实施方案中，形式I的特征在于具有在153±2℃(例如，153±1.9℃，153±1.8℃，153±1.7℃，153±1.6℃，153±1.5℃，153±1.4℃，153±1.3℃，192±1.2℃，153±1，153±0.9℃，153±0.8℃，153±0.7℃，153±0.6℃，153±0.5℃，153±0.4℃，153±0.3℃，153±0.2℃，或153±0.1℃)下开始的吸热作用，如通过DSC所测定。
在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1B中所示的TGA曲线图。在一些实施方案中，形式I的特征在于在降解(其在约230℃下开始)之前不显示重量损失，如通过TGA所测定。
在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1C或图1D中所示的DVS曲线。在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1C中所示的DVS曲线。在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1D中所示的DVS曲线。
在形式I的一些实施方案中，以下(a)-(f)中的至少一者、至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或全部适用：
(a)形式I具有包含7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2及18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；包含7.1±0.2、9.9±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、21.0±0.2、24.1±0.2及24.5±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；或包含7.1±0.2、8.8±0.2、9.9±0.2、12.2±0.2、13.3±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、23.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.1±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、28.1±0.2、28.7±0.2、29.8±0.2及30.4±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；
(b)形式I具有基本上如图1A中所示的XRPD图谱；
(c)形式I具有基本上如图1B中所示的DSC曲线图；
(d)形式I的特征在于具有在约153℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定；
(e)形式I具有基本上如图1B中所示的TGA曲线图；及
(f)形式I具有基本上如图1C或图1D中所示的DVS曲线图。
形式II
在一些实施方案中，本文中提供(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II。
在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2A中所示的XRPD图谱。可使用XRPD观测到的形式II的2θ角及相对峰强度显示于表2中。
表2
| 角/2θ | 强度/％ | 角/2θ | 强度/％ |
| 5.7 | 31.4 | 23.6 | 6.1 |
| 9.4 | 33.2 | 23.9 | 3.3 |
| 11.3 | 8.6 | 24.2 | 3.9 |
| 13.6 | 38.2 | 24.5 | 5.7 |
| 14.9 | 87.3 | 25.1 | 10.5 |
| 16.0 | 100 | 25.8 | 42.1 |
| 17.0 | 12.4 | 26.0 | 13.6 |
| 18.8 | 59.9 | 27.3 | 6.7 |
| 19.4 | 3.7 | 28.3 | 5.6 |
| 19.8 | 10.1 | 28.5 | 6 |
| 20.4 | 5.7 | 28.8 | 4.9 |
| 20.8 | 5.5 | 29.5 | 5.3 |
| 22.5 | 43.2 | 29.8 | 4.2 |
| 22.7 | 20.2 | 30.1 | 3.8 |
| 23.1 | 16 |
在一些实施方案中，多晶形式II的XRPD图谱呈现在XRPD图谱中至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰的2θ角与最大强度基本上如图2A中所示或如表2中提供。应理解，相对强度可视多种因素而变化，包括样品制备、安装以及用于获得谱图的仪器及分析程序及设置。相对峰强度及峰分配可在实验误差内改变。在一些实施方案中，本文中所列举的峰分配(包括多晶形式II)可相差约±0.6度、±0.4度、±0.2度或±0.1度2θ。
在一些实施方案中，多晶形式II具有包含5.7±0.2、9.4±0.2、11.3±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、23.9±0.2、24.2±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2、28.3±0.2、28.5±0.2、28.8±0.2、29.5±0.2、29.8±0.2及30.1±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，多晶形式II具有包含5.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2及25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，多晶形式II具有包含14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2及25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。应理解，可观测到除图2A中所示或如表2中所提供以外的XRPD图谱中的其他峰，举例而言，由于存在杂质、溶剂或测试样品中的其他多晶型物或非晶形式。
在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2B中所示的DSC曲线。在一些实施方案中，形式I的特征在于具有在约133℃下开始的吸热作用(如通过DSC所测定)及/或在约135℃下开始的放热作用(如通过DSC所测定)，及/或在约152℃下开始的吸热作用(如通过DSC所测定)。在一些实施方案中，形式II的特征在于具有在133±2℃(例如133±1.9℃、133±1.8℃、133±1.7℃、133±1.6℃、133±1.5℃、133±1.4℃、133±1.3℃、192±1.2℃、133±1、133±0.9℃、133±0.8℃、133±0.7℃、133±0.6℃、133±0.5℃、133±0.4℃、133±0.3℃、133±0.2℃或133±0.1℃)下开始的吸热作用，如通过DSC所测定，及/或在135±2℃(例如135±1.9℃、135±1.8℃、135±1.7℃、135±1.6℃、135±1.5℃、135±1.4℃、135±1.3℃、192±1.2℃、135±1、135±0.9℃、135±0.8℃、135±0.7℃、135±0.6℃、135±0.5℃、135±0.4℃、135±0.3℃、135±0.2℃或135±0.1℃)下开始的放热作用，如通过DSC所测定，及/或在152±2℃(例如152±1.9℃、152±1.8℃、152±1.7℃、152±1.6℃、152±1.5℃、152±1.4℃、152±1.3℃、192±1.2℃、152±1、152±0.9℃、152±0.8℃、152±0.7℃、152±0.6℃、152±0.5℃、152±0.4℃、152±0.3℃、152±0.2℃或152±0.1℃)下开始的吸热作用，如通过DSC所测定。
在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2B中所示的TGA曲线。在一些实施方案中，形式II的特征在于在降解之前，在约83℃与约160℃之间显示约1.1％的重量损失，如通过TGA所测定。
在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2C或图2D中所示的DVS曲线。在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2C中所示的DVS曲线。在一些实施方案中，形式II具有基本上如图2D中所示的DVS曲线。
在形式II的一些实施方案中，以下(a)-(e)中的至少一者、至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或全部适用：
(a)形式II具有包含14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2及25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；包含5.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2及25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；或包含5.7±0.2、9.4±0.2、11.3±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、23.9±0.2、24.2±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2、28.3±0.2、28.5±0.2、28.8±0.2、29.5±0.2、29.8±0.2及30.1±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；
(b)形式II具有基本上如图2A中所示的XRPD图谱；
(c)形式II具有基本上如图2B中所示的DSC曲线；
(d)形式II具有在约133℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定，及/或在约135℃下开始的放热作用，如通过DSC所测定，及/或在约152℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定；
(e)形式II具有基本上如图2B中所示的TGA曲线；及
(f)形式II具有基本上如图2C或图2D中所示的DVS曲线。
组合物
本文中还提供含有本文中所描述的多晶型物(诸如形式I、形式II或其混合物)的组合物。在一些实施方案中，组合物含有形式I。在一些实施方案中，组合物含有形式II。在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，提供一种组合物，其含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式I。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的无定形或非结晶形式。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的盐。
在含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式I的组合物的一些实施方案中，形式I占全部组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％。在含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式I的组合物的一些实施方案中，至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺以形式I存在。
在一些实施方案中，提供一种组合物，其含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式II。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的非晶形或非结晶形式。在一些实施方案中，组合物基本上不含(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的盐。
在含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式II的组合物的一些实施方案中，形式II占全部组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％。在含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式II的组合物的一些实施方案中，至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺以形式II存在。
在一些实施方案中，提供一种组合物，其含有(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的形式I及形式II。在一些实施方案中，形式I及形式II以99:1、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90或1:99的重量比存在。在一些实施方案中，形式I与形式II的重量比在90:10与99:1之间。在含有形式I及形式II的组合物的一些实施方案中，形式I占全部组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％。在含有形式I及形式II的组合物的一些实施方案中，至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺以形式I存在。在含有形式I及形式II的组合物的一些实施方案中，形式II占全部组合物的至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％。在含有形式I及形式II的组合物的一些实施方案中，至少约0.1重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约0.8重量％、至少约1.0重量％、至少约5.0重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少99.9重量％的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺以形式II存在。
在一些实施方案中，提供一种片剂或胶囊，其含有本文中所描述的多晶形式(例如形式I、II或其混合物)中的一或多者及一或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供一种片剂或胶囊，其含有基本上纯的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I及一或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供一种片剂或胶囊，其含有基本上纯的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II及一或多种药学上可接受的载体。
制备方法
形式I
在一些实施方案中，提供一种用于制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的方法，其包含：(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺及溶剂的混合物；及(2)使步骤(1)的混合物冷却或蒸发。在一些实施方案中，溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)、乙酸酯(例如乙酸异丙酯或乙酸乙酯)、醚(例如甲基叔丁基醚、乙醚或2-甲基四氢呋喃)、酮(例如甲基乙基酮或甲基异丁基酮)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)、非芳族烃(例如己烷)、芳族烃(例如甲苯)或水，或其混合物。在一些实施方案中，溶剂包括正庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯(iProAc)、甲基异丁基酮(MIBK)、2-丙醇(IPA)、甲基乙基酮(MEK)、1-丙醇、丙酮、乙醇(EtOH)、二甲亚砜(DMSO)、水、甲醇(MeOH)、叔丁基甲基醚(TBME)、环己烷、1,4-二噁烷、甲苯、氯仿、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、2-甲氧基乙醇、2-甲基-1-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、乙二醇、硝基甲烷或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。在一些实施方案中，溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，步骤(1)包括将混合物加热至高温，诸如约80℃、约75℃、约70℃、约65℃、约60℃、约55℃、约50℃、约45℃、约40℃或约35℃。在一些实施方案中，步骤(1)包含将混合物加热至约70℃。在一些实施方案中，在进行(2)之前添加反溶剂。在一些实施方案中，反溶剂为水或IPA。在一些实施方案中，反溶剂为水。在一些实施方案中，步骤(2)包含冷却步骤(1)的混合物。在一些实施方案中，步骤(2)包含蒸发步骤(1)的混合物。在一些实施方案中，步骤(2)包含使步骤(1)的混合物冷却至低于用于进行步骤(1)的温度的温度，诸如使步骤(1)的混合物冷却至约20℃、约15℃、约10℃、约5℃、约0℃、约-5℃、约-10℃、约-15℃或约-20℃。在一些实施方案中，步骤(2)包含使步骤(1)的混合物冷却至环境温度。在一些实施方案中，步骤(1)包含将混合物加热至约70℃且步骤(2)包含使步骤(1)的混合物冷却至环境温度。应理解，亦可使用如以下实施例3中所描述的适合的方法制备形式I。
在一些实施方案中，制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I的方法进一步包含制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的方法，其包括：(a)使2-甲基-2H-四唑-5-甲酸与(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐反应，由此产生(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺；(b)使(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺与羟胺反应，由此产生(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺；及(c)使(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺与异丁酸反应，由此产生(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺。
形式II
在一些实施方案中，提供一种用于制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式II的方法，其包括：(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I与溶剂的混合物；及(2)移除溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸酯(例如乙酸异丙酯或乙酸乙酯)。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸正丙酯。在一些实施方案中，步骤(1)包含将混合物加热至高温，诸如约80℃、约75℃、约70℃、约65℃、约60℃、约55℃、约50℃、约45℃、约40℃或约35℃。在一些实施方案中，步骤(1)包含将混合物加热至约50℃。在一些实施方案中，在进行步骤(2)之前搅拌步骤(1)的混合物。在一些实施方案中，将步骤(1)的混合物搅拌约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。在一些实施方案中，将步骤(1)的混合物搅拌约10分钟。应理解，亦可使用如以下实施例3中所描述的适合的方法制备形式I。
使用方法
本文中所提供的多晶形式及组合物可用于治疗或预防个体或受试者中的疾病或病状。
不受理论束缚，认为所提供的多晶形式及组合物通过抑制肌球蛋白来起作用。此抑制作用潜在地降低与肌动蛋白丝相互作用的独立的肌球蛋白头的数目，从而减少收缩量。减少心肌的收缩对于治疗其中收缩过度为一种问题的心脏病而言可为重要的。在一些实施方案中，提供用于治疗或预防个体或受试者中的心脏病的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，提供用于治疗或预防有需要的受试者中的心脏病的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的受试者中的已确定或已诊断的心脏病的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，提供用于预防有需要的受试者中的心脏病的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本文中所提供的多晶形式或组合物。
本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗受试者中的心脏病的药物。在一些方面，提供如本文中所描述的多晶形式或组合物，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗或预防心脏病。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗心脏病。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗已确定或已诊断的心脏病。在其它实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于预防心脏病。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗与HCM相关的疾病或病状。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病状。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于改善与心脏病相关的症状。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于降低与心脏病相关的症状的风险。在其它实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗与左心室腔过小、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室的血液流出受阻、心脏肥大、心搏出量过小、左心室松弛减弱、左心室填充压力过高、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗肌肉萎缩症。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于治疗糖原贮积病。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于调节心脏肌节，诸如抑制心脏肌节。在一些实施方案中，本文中提供多晶形式，诸如形式I或形式II或其组合物，其用于增强心脏肌球蛋白。
在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为小鼠、大鼠、犬、猫、猪、羊、马、牛或人类。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者患有已确定或已诊断的心脏病。在一些实施方案中，受试者患有已确定或已诊断的肥厚性心肌症(HCM)。在一些实施方案中，受试者具有产生心脏病的风险。在一些实施方案中，受试者具有可增加心脏病风险的突变。在一些实施方案中，受试者具有可增加肥厚性心肌症(HCM)风险的突变。在一些实施方案中，突变为肌节突变。在一些实施方案中，突变为肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白质C(MYBPC3)、心脏肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同功异型物(MLC-2)、心肌α肌动蛋白、肌肉LIM蛋白质(MLP)或蛋白激酶AMP活化的非催化性亚单元γ2(PRKAG2)中的突变。在一些实施方案中，突变为MHC-β中的突变。在一些实施方案中，受试者患有不具有经证实的遗传病因的已确定或已诊断的肥厚性心肌症。
在一些实施方案中，受试者具有高进行性症状的风险。在一些实施方案中，受试者具有高心房微颤、室性心动过速、中风及/或猝死的风险。在一些实施方案中，受试者具有降低的运动能力。在一些实施方案中，降低的运动能力与年龄匹配的对照群体相比。在一些实施方案中，受试者符合用于治疗心脏病的手术介入或经皮消融术的条件。
在一些实施方案中，心脏病为肥厚性心肌症(HCM)。在一些实施方案中，心脏病为阻塞性HCM。在一些实施方案中，心脏病为非阻塞性HCM。在一些实施方案中，HCM与肌节突变相关。在一些实施方案中，HCM与非肌节突变相关。在一些实施方案中，心脏病为由肌节及/或非肌节突变引起的阻塞性或非阻塞性HCM。在一些实施方案中，肌节突变为肌球蛋白重链β(MHC-β)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1链(TPM1)、心脏型肌球蛋白结合蛋白质C(MYBPC3)、心脏肌钙蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需轻链(ELC)、肌联蛋白(TTN)、肌球蛋白调节性轻链2心室/心肌同功异型物(MLC-2)、心肌α肌动蛋白或肌肉LIM蛋白质(MLP)中的突变。在一些实施方案中，肌节突变为MHC-β中的突变。在一些实施方案中，非肌节突变为蛋白激酶AMP活化的非催化性亚单元γ2(PRKAG2)中的突变。
在一些实施方案中，本文中提供用于治疗与HCM相关的疾病或病状的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，疾病或病状为法布里氏病(Fabry's)、达农病(Danon Disease)、粒线体心肌病或努南综合征(Noonan Syndrome)。
本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗与HCM相关的疾病或病状的药物。
在一些实施方案中，心脏病为射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。在一些实施方案中，心脏病为舒张功能障碍。在一些实施方案中，心脏病为心肌病。在一些实施方案中，心脏病为原发性或继发性限制型心肌病。在一些实施方案中，心脏病为由冠状动脉疾病引起的病状或症状。在一些实施方案中，心脏病为心肌梗塞或心绞痛。在一些实施方案中，心脏病为左心室流出道阻塞。在一些实施方案中，心脏病为高血压性心脏病。在一些实施方案中，心脏病为先天性心脏病。在一些实施方案中，心脏病为心脏缺血及/或冠心病。在一些实施方案中，心脏病为糖尿病性心脏病。在其他实施方案中，心脏病为充血性心脏衰竭。在一些实施方案中，心脏病为右心脏衰竭。在其他实施方案中，心脏病为心肾综合征。在一些实施方案中，心脏病为浸润性心肌病。在一些实施方案中，心脏病为心脏衰老或由衰老引起的舒张功能障碍病状或与心脏衰老或由衰老引起的舒张功能障碍相关的病状。在一些实施方案中，心脏病为左心室肥大及/或同心性左心室重构病状或与左心室肥大及/或同心性左心室重构相关的病状。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体或受试者中的与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病状的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。在一些实施方案中，疾病为高血压、瓣膜性心脏病(主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流)、代谢综合征(糖尿病、肥胖症)、末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样变性、法布里氏病、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich Ataxia)、达农病、努南综合征及庞培氏病(Pompedisease)。
本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病状的药物。
在一些实施方案中，提供用于改善受试者中的与心脏病相关的症状的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物，其中该症状为一或多种选自以下的症状：心脏弹性不良或降低、舒张性左心室松弛不良或降低、左心房压力异常(例如左心房压力异常高)、突发性或永久性心房微颤、左心房及肺毛细血管楔压增加、左心室舒张压力增加、晕厥、在舒张期间的心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣的收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸部疼痛、劳力性呼吸困难、晕厥前、运动能力异常及疲劳。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体或受试者中的与左心室腔过小、腔闭塞、高动力性左心室收缩、左心室的血液流出受阻、心脏肥大、心搏出量过小、左心室松弛减弱、左心室填充压力过高、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体或受试者中的与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。
本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状的药物。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体或受试者中的肌肉萎缩症(例如杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy))的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗肌肉萎缩症(例如杜氏肌营养不良)的药物。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体或受试者中的糖原贮积病的方法，其包含向有需要的个体或受试者施用本文中所提供的多晶形式或组合物。本文中亦提供本文中所提供的多晶形式或组合物的用途，其用于制造用以治疗糖原贮积病的药物。
亦提供用于调节个体或受试者的心脏肌节的方法，该方法包含向有需要的个体或受试者施用治疗有效量的至少一种如本文中所描述的化学实体。在一些实施方案中，提供用于抑制心脏肌节的方法，其包含使心脏肌节与至少一种如本文中所描述的化学实体(诸如本文中所提供的多晶形式或组合物)接触。本文中亦提供至少一种如本文中所描述的化学实体(诸如本文中所提供的多晶形式或组合物)的用途，其用于制造用以抑制个体或受试者的心脏肌节的药物。
亦提供用于增强个体或受试者的心脏肌球蛋白的方法，该方法包含向有需要的个体或受试者施用治疗有效量的至少一种如本文中所描述的化学实体，诸如本文中所提供的多晶形式或组合物。本文中亦提供至少一种如本文中所描述的化学实体(诸如本文中所提供的多晶形式或组合物)的用途，其用于制造用以增强个体或受试者的心脏肌球蛋白的药物。
在一些实施方案中，本文中提供的方法进一步包含监测治疗的有效性。指标的实例包括(但不限于)以下中的一或多者的改良：纽约心脏协会(New York HeartAssociation；NYHA)功能分类、运动能力、心脏弹性、舒张性左心室松弛、左心房压力、突发性或永久性心房微颤、左心房及肺毛细血管楔压、左心室舒张压力、晕厥、在舒张期间的心室松弛、心室纤维化、左心室肥大、左心室质量、左心室壁厚度、左心室中腔阻塞、二尖瓣的收缩期前向运动增加、左心室流出道阻塞、胸部疼痛、劳力性呼吸困难、晕厥前、运动能力异常及疲劳。这些指标可通过此项技术中已知的技术监测，包括自我报导；ECG，包括动态ECG；超声波心动描记术；心脏MRI；CT；活检；心肺运动测试(CPET)；及体动记录仪。
在一些实施方案中，本文中所描述的多晶形式或组合物降低心肌细胞的收缩性。在一些实施方案中，多晶形式或组合物使心肌细胞的收缩性降低超过40％，诸如超过45％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，多晶形式或组合物使心肌细胞的收缩性降低40％-90％，诸如40％-80％、40-70％、50％-90％、50％-80％或50％-70％。在一些实施方案中，多晶形式或组合物不显著改变心肌细胞中的钙瞬变。在一些实施方案中，多晶形式或组合物降低心肌细胞中的ATP酶活性。用于测量收缩性、ATP酶活性及钙瞬变的方法为此项技术中已知的，例如通过钙标记、电生理学记录及微观成像。在一些实施方案中，多晶形式或组合物不显著抑制或诱导细胞色素P450(CYP)蛋白质。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的左心室壁厚度高于正常值。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的左心室壁厚度大于15mm，诸如大于18mm、20mm、22mm、25mm或30mm。在一些实施方案中，在治疗后，左心室壁厚度降低超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。可通过此项技术中已知的方法测量左心室壁厚度，诸如通过超声波心动描记术、CT扫描或心脏MRI。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者患有异常心脏纤维化。在一些实施方案中，在治疗后，异常心脏纤维化降低超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。可通过此项技术中已知的方法测量心脏纤维化，诸如通过活检或心脏MRI。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者患有运动能力降低。在一些实施方案中，在治疗后，受试者的运动能力增加超过5％，诸如超过8％、10％、12％、15％、20％或30％。在一些实施方案中，通过心肺运动测试(CPET)测量运动能力。CPET测量耗氧量(最大VO2)的变化。测量CPET及最大VO2的方法为本领域熟知的(Malhotra等人,JACC:Heart Failure,2016,4(8):607-616；Guazzi等人,J Amer College Cardiol,2017,70(13):1618-1636；Rowin等人,JACC:Cariovasc Imaging,2017,10(11):1374-1386)。在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2。
在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为II、III或IV。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为III或IV。在一些实施方案中，在治疗之前，受试者的纽约心脏协会(NYHA)功能分类为IV。在一些实施方案中，在治疗后，受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过1mL/kg/m2，诸如超过1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2或2mL/kg/m2，且受试者具有降低的NYHA功能类别。在一些实施方案中，在治疗后，最大VO2改良超过2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2且受试者保持相同的NYHA功能类别或具有降低的NYHA功能类别。
在一些实施方案中，在治疗后，受试者的每天功能及/或活性水平得到改良。经改良的每天功能及/或活动水平可例如通过日志或体动记录仪(诸如FITBIT或FITBIT类监测器)测量。
在一些实施方案中，在治疗后，受试者具有以下中的一或多者：呼吸短促降低、胸部疼痛降低、心律失常负荷(诸如心房微颤及心室性心律不齐)降低、心脏衰竭的发病率降低及心室流出阻塞降低。
剂量
本文中所揭示及/或描述的多晶形式及组合物以治疗有效剂量(例如，足以提供疾病病况的治疗的剂量)施用。尽管本文中所描述的化学受试者的人类剂量水平尚待最佳化，但通常，日剂量在每公斤体重约0.01至100mg范围内；在一些实施方案中，在每公斤体重约0.05至10.0mg范围内且在一些实施方案中，在每公斤体重约0.10至1.4mg范围内。因此，对于向70kg受试者给药，在一些实施方案中，剂量范围将为约0.7至7000毫克/天；在一些实施方案中，约3.5至700.0毫克/天且在一些实施方案中，约7至100.0毫克/天。所施用的化学实体的量将例如视所治疗的受试者及疾病病况、病痛的严重程度、给药方式及时程以及处方医师的判断而定。举例而言，口服给药的例示性剂量范围为约5毫克至约500毫克/天，且例示性静脉内给药物量为约5毫克至约500毫克/天，各自视药物动力学而定。
日剂量为一天施用的总量。日剂量可(但不限于)每天、每隔一天、每周、每2周、每个月或以不同间隔施用。在一些实施方案中，日剂量的给药时段在一天至受试者终生的范围内。在一些实施方案中，日剂量系一天一次施用。在一些实施方案中，日剂量以多个分次剂量形式，诸如以2、3或4个分次剂量形式施用。在一些实施方案中，日剂量以2个分次剂量形式施用。
本文中所描述的多晶形式及组合物的给药可经由任何可接受的用于治疗剂的给药模式进行，包括(但不限于)口服、舌下、皮下、肠胃外、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、经阴道、经直肠或眼内给药。在一些实施方案中，多晶形式或组合物系经口或静脉内施用。在一些实施方案中，本文中所揭示及/或描述的多晶形式或组合物系经口施用。
药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体及气溶胶剂型，诸如片剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂及气溶胶形式。本文中所揭示及/或描述的多晶形式亦可以持续或控制释放剂型(例如控制/持续释放丸剂、储槽式注射剂、渗透泵或经皮(包括电传送)贴片形式)施用，以用于以预定速率进行的长期定时及/或脉冲给药。在一些实施方案中，组合物以适用于精密剂量的单次给药的单位剂型形式提供。
本文中所描述的多晶形式可单独或与一或多种常规药物学载体或赋形剂(例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁)组合施用。视需要，药物组合物亦可含有少量无毒辅助物质，诸如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH值缓冲剂及其类似物(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。通常，视所欲给药模式而定，药物组合物将含有约0.005重量％至95重量％或约0.5重量％至50重量％的本文中所揭示及/或描述的多晶形式。制备此类剂型的实际方法为已知的，或将对本领域技术人员显而易见；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在一些实施方案中，组合物将呈丸剂或片剂形式且因此，除本文中所揭示及/或描述的多晶形式以外，组合物可含有稀释剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁)及/或结合剂(例如淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物)中的一或多者。其他固体剂型包括囊封于明胶胶囊中的粉末、球形粒、溶液或悬浮液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中)。
液态药物学上可施用的组合物可例如通过使本文中所揭示及/或描述的多晶形式及视情况选用的药物添加剂在载体(例如水、生理食盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其类似物)中溶解、分散或悬浮等，以形成溶液或悬浮液来制备。可注射剂可以常规形式，以液体溶液或悬浮液形式、以乳液形式或以适合于在注射之前在液体中溶解或悬浮的固体形式制备。此类肠胃外组合物中所含的多晶形式的百分比视例如多晶形式的物理性质、多晶形式的活性及受试者的要求而定。然而，可使用0.01％至10％的活性成分于溶液中的百分比且若组合物为随后将稀释至另一浓度的固体，则该百分比可更高。在一些实施方案中，组合物将在溶液中包含约0.2至2％的本文中所揭示及/或描述的多晶形式。
本文中所描述的多晶形式及组合物的药物组合物亦可以用于喷雾器的气溶胶或溶液形式或以用于吹入的微细粉末形式单独或与惰性载体(诸如乳糖)组合施用至呼吸道。在此类情况下，药物组合物的粒子的直径小于50微米或在一些实施方案中，小于10微米。
此外，药物组合物可包括本文中所揭示及/或描述的多晶形式及一或多种其他药物、药物剂、佐剂及其类似物。适合的药物及药物剂包括本文中所描述的药物及药物剂。
试剂盒
亦提供制品及试剂盒，其含有本文中所提供的多晶形式或组合物中的任一者。制品可包含具有标签的容器。适合的容器包括例如瓶子、小瓶及试管。容器可由各种材料形成，诸如玻璃或塑胶。容器可容纳本文中所提供的药物组合物。容器上的标签可指示药物组合物系用于预防、治疗或抑制本文中所描述的病状，且亦可指示用于活体内或活体外用途的说明。
在一个方面，本文中提供一种试剂盒，其含有本文中所描述的多晶形式或组合物及使用说明书。试剂盒可含有用于治疗有需要的个体或受试者中的心脏病的使用说明书。试剂盒亦可含有可用于多晶形式或组合物的给药的任何材料或设备，诸如小瓶、注射器或IV袋。试剂盒亦可含有无菌封装。
组合
本文中所描述的多晶形式及组合物可单独或与其他适用于治疗前述病症、疾病或病状的疗法及/或治疗剂组合施用。
本文中所描述的多晶形式及组合物可与一或多种其他疗法组合以治疗心脏病，诸如HCM或HFpEF。在一些实施方案中，该一或多种疗法包括通过下调心脏的神经激素刺激来阻滞心脏衰竭的进程及尝试防止心脏重构的疗法(例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经内肽酶抑制剂)。在一些实施方案中，该一或多种疗法包括通过刺激心肌收缩性来改良心脏功能的疗法(例如正性心肌收缩剂，诸如β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺(dobutamine)或磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone))。在其他实施方案中，该一或多种疗法包括降低心脏前负荷(例如利尿剂，诸如呋塞米(furosemide))或后负荷(任何类别的血管扩张剂，包括(但不限于)钙离子通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
本文中所描述的多晶形式及组合物可与一或多种其他疗法组合以治疗HCM或HFpEF。在一些实施方案中，多晶形式及组合物可与β-阻断剂、维拉帕米(verapamil)及/或丙吡胺(disopyramide)组合。
一些例示性实施方案提供于下文中：
1.一种(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物。
2.如实施方案1的多晶型物，其特征在于具有包含7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
3.如实施方案1或2的多晶型物，其特征在于具有包含7.1±0.2、9.9±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、21.0±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
4.如实施方案1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1A中所示的XRPD图谱。
5.如实施方案1至4中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1B中所示的DSC曲线图。
6.如实施方案1至5中任一项的多晶型物，其特征在于具有在约153℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定。
7.如实施方案1至6中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1B中所示的TGA曲线图。
8.如实施方案1至7中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1C或图1D中所示的DVS曲线图。
9.如实施方案1的多晶型物，其特征在于具有包含14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2和25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
10.如实施方案1或9的多晶型物，其特征在于具有包含5.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2和25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
11.如实施方案1、9及10中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2A中所示的XRPD图谱。
12.如实施方案1及9至11中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2B中所示的DSC曲线图。
13.如实施方案1及9至12中任一项的多晶型物，其特征在于具有在约133℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定，及/或在约135℃下开始的放热作用，如通过DSC所测定，及/或在约152℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定
14.如实施方案1及9至13中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2B中所示的TGA曲线图。
15.如实施方案1及9至14中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2C或图2D中所示的DVS曲线图。
16.制备如实施方案2至8中任一项的多晶型物的方法，其包括：
(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺与溶剂的混合物；及
(2)冷却或蒸发该步骤(1)的混合物。
17.实施方案16所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈。
18.实施方案16或17所述的方法，其中步骤(1)包括将该混合物加热至至约70℃。
19.实施方案16-18任一项所述的方法，其中步骤(2)包括使该步骤(1)的混合物冷却至环境温度。
20.实施方案16-19任一项所述的方法，其中在进行步骤(2)之前添加反溶剂，其中该反溶剂为水。
21.制备如实施方案9至15中任一项的多晶型物的方法，其包括：
(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I与溶剂的混合物；及
(2)移除该溶剂。
22.实施方案21所述的方法，其中所述溶剂包括乙酸正丙酯。
23.实施方案21或22所述的方法，其中步骤(1)包括将该混合物加热至约50℃。
24.一种药物组合物，其包含如实施方案1至15中任一项的多晶型物及药学上可接受的赋形剂。
25.一种用于治疗有需要的受试者中的心脏病的方法，其包括向该受试者施用如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物。
26.如实施方案25的方法，其中该心脏病为肥厚性心肌症(HCM)。
27.如实施方案26的方法，其中该HCM为阻塞性或非阻塞性或与肌节及/或非肌节突变相关。
28.如实施方案25的方法，其中该心脏病为射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。
29.如实施方案25的方法，其中该心脏病选自由以下组成的组：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞及心绞痛、左心室流出道阻塞、高血压性心脏病、先天性心脏病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏病、充血性心脏衰竭、右心脏衰竭、心肾综合征及浸润性心肌病。
30.如实施方案25的方法，其中该心脏病为一或多种选自由以下组成的组的病状或与其相关：心脏衰老、由衰老引起的舒张功能障碍、左心室肥大及同心性左心室重构。
31.一种用于治疗有需要的受试者中的与HCM相关的疾病或病状的方法，其包括向该受试者施用如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物。
32.如实施方案31的方法，其中该疾病或病状选自由以下组成的组：法布里氏病、达农病、粒线体心肌病及努南综合征。
33.一种用于治疗有需要的受试者中的与继发性左心室壁增厚相关的疾病或病状的方法，其包括向该受试者施用如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物。
34.如实施方案33的方法，其中该疾病或病状选自由以下组成的组：高血压、瓣膜性心脏病、代谢综合征、末期肾病、硬皮病、睡眠呼吸暂停、淀粉样变性、法布里氏病、弗里德赖希氏共济失调、达农病、努南综合征及庞培氏病。
35.一种用于治疗有需要的受试者中的与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状的方法，其包括向该受试者施用如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物。
36.一种用于治疗有需要的受试者中的选自肌肉萎缩症及糖原贮积病的疾病或病状的方法，其包括向该受试者施用如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物。
37.一种用于抑制心脏肌节的方法，其包括使该心脏肌节与如实施方案1至15中任一项的多晶型物或如实施方案24的药物组合物接触。
实施例
提供以下实施例以帮助进一步理解本申请案中揭示的实施例，且假设本领域技术人员熟知与实施例有关的常规方法的理解。下文描述的特定材料及条件意欲例示本文中所揭示的实施例的特定方面且不应视为限制其合理的范畴。
本文中可使用以下缩写：
使用下文所描述的程序，通过各种分析技术，包括XRPD、DSC和TGA，来表征(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式。
XRPD
在透射几何中使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)，用PANalytical Empyrean衍射仪收集XRPD衍射图。对入射光束使用0.5°狭缝、4mm遮罩及0.04拉德索勒狭缝(Soller slits)以及聚焦镜。置放于衍射光束上的PIXcel3D检测器装备有接收狭缝及0.04拉德索勒狭缝。用于数据收集的软件为使用X'Pert操作员介面的X'Pert数据收集器。使用DiffracPlusEVA或HighScore Plus分析及呈现数据。
在金属或Millipore 96孔盘中，在透射模式下制备及分析样品。在金属孔盘上的金属片之间使用X射线透明膜且粉末(约1-2mg)按原样使用。使用Millipore盘，通过直接向盘中添加少量悬浮液，接着在光真空中过滤来分离及分析来自悬浮液的固体。
金属盘的扫描模式使用角扫描轴，而Millipore盘利用2θ扫描。
标准筛选数据收集方法的细节为：
·角度范围：2.5至32.0°2θ；
·步长：0.0130°2θ；
·收集时间：12.75秒/步骤(总收集时间为2.07分钟)。
DSC
用配备有50位置自动取样器的TA Instruments Q2000或配备有50位置自动取样器的TA Instruments Discovery DSC收集DSC数据。典型地，在销孔型铝盘中，0.5-3mg各样品以10℃/分钟自25℃加热至350℃。在样品上保持以50毫升/分钟进行的干燥氮气吹扫。仪器控制软件为TRIOS且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。对于TA InstrumentsQ2000，仪器控制软件为Advantage for Q Series及Thermal Advantage且使用UniversalAnalysis或TRIOS分析数据。对于TA Instruments Discovery DSC，仪器控制软件为TRIOS且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。
TGA
用配备有16位置自动取样器的TA Instruments Q500 TGA或配备有25位置自动取样器的TA Instruments Discovery TGA收集TGA数据。对于TA Instruments Q500 TGA，通常将5-10mg各样品装载至经预先配衡的铝DSC盘上且以10℃/分钟自环境温度加热至350℃。在样品上保持以60毫升/分钟进行的氮气吹扫。仪器控制软件为Advantage for QSeries及Thermal Advantage且使用Universal Analysis或TRIOS分析数据。对于TAInstruments Discovery TGA，通常将5-10mg各样品装载至经预先配衡的铝DSC盘上且以10℃/分钟自环境温度加热至350℃。在样品上保持以25毫升/分钟进行的氮气吹扫。仪器控制软件为TRIOS且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。
DVS
使用由DVS Intrinsic Control软件控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析仪获得DVS数据。通过仪器控制使样品温度保持为25℃。通过干燥与湿润氮气的混合流控制湿度，总流动速率为200ml/min。通过位于样品附近的经校准的Rotronic探针(动态范围为1.0-100％RH)测量相对湿度。通过微量天平(准确性为±0.005mg)持续监测随％RH而变的样品的重量变化(质量松弛)。
典型地，在环境条件下，将5-30mg样品置放于经配衡的网状不锈钢篮中。在40％RH及25℃(典型室内条件)下装载及卸载样品。如下文中所概述进行水分吸附等温线(每个完整循环进行2次扫描)。在25℃下，在0-90％RH范围内，以10％RH间隔进行标准等温线。典型地，进行双重循环(4次扫描)。使用DVS Analysis Suite在Microsoft Excel内进行数据分析。
SMS DVS Intrinsic实验的方法参数
实施例1.制备形式I
根据以下提供的方案制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。
步骤1：制备(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺。在环境温度下搅拌2-甲基-2H-四唑-5-甲酸(78.7g，0.614mol，1.2当量)及N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL，0.005mol，0.01当量)于2-MeTHF(630mL，6.3倍体积)中的混合物。缓慢添加乙二酰氯(50.7mL，0.591mol，1.15当量)且搅拌反应混合物直至剩余≤15％的起始物质2-甲基-2H-四唑-5-甲酸。在环境温度下，用氢氧化钠(72.2g，1805mmol，3.5当量)的水(510mL)溶液处理(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐(100g，0.514mol，1.0当量)于2-MeTHF(630mL，6.3倍体积)中的混合物。在环境温度下搅拌所得混合物至少30分钟(容器2)。将新近制备的2-甲基-2H-四唑-5-甲酸酸性氯化物(acid chloride)溶液添加至反应混合物中，同时保持温度＜30℃。用2-MeTHF(65mL，0.65倍体积)正向冲洗酸性氯化物溶液。在完成添加之后，使混合物在环境温度下反应直至剩余≤5％的中间体(R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐。在确认反应终点后，经1小时添加正庚烷(950mL，9.5倍体积)。接着，过滤混合物。用水(3×630mL，6.3倍体积)洗涤所得滤饼。接着，干燥及分离固体。获得126.5g(91.8％)(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺。
步骤2：制备(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺。向(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺(121.3g，0.452mol，1.0当量)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，600mL，5.0倍体积)的溶液中缓慢添加羟胺水溶液(90.0mL，1.47mol，3.2当量)。在环境温度下搅拌所得混合物直至反应完成(剩余≤2％的CK-3831269)。用水(1200mL，10倍体积)淬灭反应混合物，同时保持温度低于40℃且过滤所得混合物。滤饼用水(3×600mL，5倍体积)洗涤且在环境温度下，在真空中干燥且分离。获得129.8g(95.3％)(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺。
步骤3：制备(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。在环境温度下搅拌异丁酸(310.3g，3.52mol，1.10当量)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，549.5g，3.39mol，1.06当量)于乙腈(7.65kg)中的混合物直至剩余不超过20％的未反应的酸。将(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺(964g，3.20mol，1当量)添加至经活化的酸中。用乙腈(381g)冲洗。将反应混合物的温度调节至50±5℃且在50±5℃下搅拌混合物直至剩余的(R,Z)-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺≤2％。在确认反应完成后，将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(975.1g，6.41mol，2.0当量)添加至反应混合物中。将混合物的温度调节至70±5℃且在70±5℃下搅拌混合物直至剩余不超过2％的未环化的中间体。在确认反应完成之后，用水(28.96kg)淬灭反应混合物。使混合物缓慢冷却至环境温度且保持。过滤混合物且在真空中干燥产物。获得总共1,018g(90％产率)呈浅灰色粉末状的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。
通过XRPD、DSC、TGA及DVS分析(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I。图1A显示形式I的XRPD图谱。图1B显示形式I的DSC及TGA曲线。如DSC曲线中所示，观测到在约153℃下开始的吸热作用。如TGA曲线中所示，未观测到降解(其在约230℃下开始)之前的重量损失。图1C显示形式I的DVS曲线的动力学图。图1D显示形式I的DVS曲线的等温线图。如图1C及1D中所示，观测到在0-90％相对湿度(RH)范围内的0.36％w/w的水分吸收，如通过DVS所测定。亦进行形式I的化学稳定性研究。在形式I的样品在40℃/75％RH及25℃/97％RH下储存7天之后测量XRPD图谱。结果显示于图1E中。未观测到在储存之后的XRPD图谱的显著变化。
实施例2.制备形式II
使(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I(500mg)悬浮于乙酸正丙酯(50倍体积)中且在50℃下搅拌。在10分钟之后，获得澄清溶液。在减压下移除溶剂(100ml圆底烧瓶)。通过XRPD分析所获得的固体且测定为形式I及形式II的混合物。使固体悬浮于乙酸正丙酯(40倍体积)中且在50℃下搅拌。在10分钟之后，获得澄清溶液。在较大烧瓶(250ml圆底烧瓶)中，在减压下移除溶剂。通过XRPD、DSC、TGA及GVS分析所得固体且测定为形式II。图2A显示多晶形式I及形式II以及其混合物的XRPD图谱(自上而下：形式I及形式II的混合物、形式II、形式II、形式I)。图2B显示多晶形式II的DSC及TGA曲线。如DSC曲线(以10℃/分钟加热的样品)中所示，观测到在约133℃下开始的吸热作用、在约135℃下开始的放热作用及在约152℃下开始的吸热作用。如TGA曲线中所示，观测到在降解之前，在约83℃与约160℃之间的约1.1％的重量损失。图2C显示形式II的DVS曲线的动力学图。图2D显示多晶形式II的DVS曲线的等温线图。如图2C及2D中所示，观测到在0-90％RH范围内的0.24％w/w的水分吸收，如通过DVS所测定。亦进行形式II的化学稳定性研究。在形式II的样品在40℃/75％RH及25℃/97％RH下储存7天之后测量XRPD图谱。结果显示于图2E中。未观测到在储存之后的XRPD图谱的显著变化。
实施例3.多晶型物筛选
如下文详细描述来进行(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物筛选。
实施例3.1.溶解性评估
用逐渐增加的溶剂的等分试样处理(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I(约15mg)直至观测到溶解或添加至多100倍体积。在室温下进行溶解性评估。在每次添加溶剂之间振荡样品。
所获得的溶液在5℃下储存。使自具有低冷冻点(低于20℃)的溶剂获得的溶液在环境条件下蒸发。在4天之后，使保持呈溶液形式的样品在环境条件下蒸发。
安置所获得的悬浮液以使其成熟(RT/50℃，4小时循环)保持4天。在XRPD之前，各悬浮液的等分试样经由Millipore盘过滤且干燥5分钟。通过XRPD分析自筛网分离的固体且结果显示于以下表3中。自大部分经分离的固体获得形式I。通过乙酸正丙酯的蒸发而分离形式II。通过MEK的蒸发而分离形式I及形式II的混合物。
表3
实施例3.2.等温成熟
使(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I(约2g)悬浮于MeCN:H2O(90倍体积)中且在50℃下搅拌40分钟。过滤澄清溶液且在干冰/丙酮浴中急骤冷冻且经安置以进行冻干。通过XRPD分析所分离的固体且测定为不良的结晶形式I。
将不良的结晶形式I(约15mg)分配至HPLC小瓶中。添加溶剂(10倍体积)且在50℃下振荡/搅拌样品。在6天之后，悬浮液经由Millipore过滤器板过滤且在抽吸下干燥30分钟，随后进行XPRD分析。如以下表4中所示，未鉴别新的形式，表明在所研究的条件下，形式I为最稳定的形式。
表4
*初始无衍射(可能样品不足)，因此重新分析样品
实施例3.3.液体辅助研磨
将(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I分配至HPLC小瓶中且添加两个不锈钢研磨球(直径为3mm)。添加溶剂(10μl)且样品在Fritsch行星式研磨机上经历研磨(500rpm，2小时持续时间)。通过XRPD分析在研磨后所获得的固体。如以下表5中所示，自所有实验获得形式I。未鉴别新的形式，表明在所研究的条件下，形式I为最稳定的形式。
表5
| 溶剂 | XRPD | 溶剂 | XRPD |
| 正庚烷 | 形式I | 甲苯 | 形式I |
| 乙醚 | 形式I | 氯仿 | 形式I |
| 乙酸正丙酯 | 形式I | 1,2-二甲氧基乙烷 | 形式I |
| 乙酸乙酯 | 形式I | THF | 形式I |
| iProAc | 形式I | DCM | 形式I |
| MIBK | 形式I | 2-甲氧基乙醇 | 形式I |
| IPA | 形式I | 2-甲基-1-丙醇 | 形式I |
| MEK | 形式I | DMF | 形式I |
| 1-丙醇 | 形式I | MeCN | 形式I |
| 丙酮 | 形式I | 乙二醇 | 形式I |
| EtOH | 形式I | 硝基甲烷 | 形式I |
| DMSO | 形式I | NMP | 形式I |
| H2O | 形式I | THF:水(95:5v/v) | 形式I |
| MeOH | 形式I | IPA:水(95:5v/v) | 形式I |
| TBME | 形式I | EtOH:水(95:5v/v) | 形式I |
| 环己烷 | 形式I | 丙酮:水(95:5v/v) | 形式I |
| 1,4-二噁烷 | 形式I | MeOH:水(95:5v/v) | 形式I |
实施例3.4.温度循环成熟
将(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I(20mg)分配至HPLC小瓶中。向各样品中添加所选择的溶剂(5倍体积)，接着经安置以进行成熟(RT/50℃，在各温度下循环4小时)。在2天之后，自成熟室移出样品。悬浮液经由Millipore盘过滤且在抽吸下干燥20分钟，接着进行XRPD分析。用逐渐增加的反溶剂的等分试样处理所获得的溶液直至获得悬浮液或添加至多5当量。在25℃下振荡样品30分钟。在振荡之后获得的悬浮液经由Millipore盘过滤且在抽吸下干燥20分钟，接着进行XRPD分析。在25℃下振荡溶液及含有少量固体的样品过夜，同时使所获得的任何溶液在室温下蒸发。所获得的悬浮液经由Millipore盘过滤且在抽吸下干燥20分钟，接着进行XRPD分析。
如以下表6中所示，自成熟后的悬浮液获得形式I。向保持呈溶液形式的样品中添加反溶剂。如以下表7中所示，亦由反溶剂筛选获得形式I。未鉴别新的形式，表明在所研究的条件下，形式I为最稳定的形式。
表6
表7
实施例3.5.反溶剂实验
将(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I(20mg)分配至HPLC小瓶中且溶解于所选择的溶剂(10倍体积)中。添加逐渐增加的反溶剂的等分试样直至获得悬浮液或添加至多5当量。在25℃下振荡样品30分钟。
所获得的悬浮液经由Millipore盘过滤且在抽吸下干燥20分钟，接着进行XRPD分析。溶液及混浊溶液在25℃下振荡过夜。所获得的悬浮液经由Millipore盘过滤且在抽吸下干燥20分钟，接着进行XRPD分析。使在振荡后获得的溶液在环境条件下蒸发。
使用IPA、庚烷、水及TBME作为反溶剂来进行反溶剂实验。实验的观测结果可见于以下表8及9中。自大部分实验获得形式I。使用氯仿及TBME，自实验获得形式I及II的潜在混合物。
表8
表9
实施例4.形式I与形式II之间的竞争性浆料实验
进行在不同溶剂中的形式I与形式II之间的竞争性浆料实验。在50℃及5℃下，使形式I悬浮于所选择的溶剂中且搅拌至少1小时，随后过滤以产生饱和溶液。在HPLC小瓶中组合形式I(约10mg)及形式II(约10mg)。用0.5ml所选择的饱和溶液处理各样品。在所选择的温度下搅拌样品6天。过滤所获得的固体且在抽吸下干燥几分钟，随后进行表征。在XRPD分析期间，将样品略微湿润。实验的结果显示于图3中且概述于表10中。
表10
| 样品ID | 溶剂 | 温度/℃ | XRPD分析 |
| 01 | MeCN | 5 | 形式I |
| 02 | 乙酸正丙酯 | 5 | 形式I |
| 03 | MEK | 5 | 形式I |
| 04 | H2O:MeCN(25:75) | 5 | 形式I |
| 05 | H2O:MeCN(75:25) | 5 | 形式I |
| 06 | MeCN | 50 | 形式I |
| 07 | 乙酸正丙酯 | 50 | 形式I |
| 08* | MEK | 50 | 溶液 |
| 09* | H2O:MeCN(25:75) | 50 | 形式I |
| 10 | H2O:MeCN(75:25) | 50 | 形式I |
| 11 | MEK | 50 | 形式I |
| 12 | H2O:MeCN(25:75) | 50 | 形式I |
*亦用纯的溶剂处理样品，因为饱和溶液不足。这些实验作为11及12重新进行。
实施例5.肌原纤维分析法
为了评估在原生肌节的情形下，(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺对全长心脏肌球蛋白的ATP酶活性的作用，进行去皮肌原纤维分析法。通过在存在清洁剂(诸如triton X-100)的情况下将牛心脏左心室组织均质化来获得牛心脏肌原纤维。此类处理移除膜及大部分可溶性细胞质蛋白质，但保留完整的心脏肌节肌动球蛋白装置。肌原纤维制剂保留以Ca2+调节方式水解ATP的能力。在活化至最大比率的既定分数(亦即，25％、75％)的Ca2+浓度下分析此类肌原纤维制剂在存在及不存在化合物的情况下的ATP酶活性。使用丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶(PK/LDH)偶合酶系统评估小分子试剂抑制牛心脏肌原纤维的稳态ATP酶活性的能力。此分析法通过氧化NADH来使肌球蛋白产生的ADP再生成ATP，产生在340nm下的吸光度变化。在测试小分子试剂之前，评估牛心脏肌原纤维的钙反应且选择实现肌原纤维系统的50％(pCa50)或75％(pCa75)活化的钙浓度作为用于评估小分子试剂的抑制活性的最终条件。在pH 6.8下，在含有12mM PIPES(哌嗪-N,N'-双(2-乙烷磺酸))、2mM氯化镁的缓冲溶液(PM 12缓冲液)中测量所有酶活性。最终分析条件为1mg/mL的牛心脏肌原纤维、4U/mL的丙酮酸激酶、6U/mL的乳酸脱氢酶、50μM ATP、0.1mg/mL的BSA(牛血清白蛋白)、10ppm消泡剂、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA及足以实现肌原纤维ATP酶活性的50％或75％活化的量的CaCl2。(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的IC15(CDMF75)为0.5μM且(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的IC50(CDMF75)为2.4μM。
实施例6.肌细胞分析法
将成年雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)麻醉且快速切除心脏，冲洗且将升主动脉插管。在60cm H2O的灌注压力下，对心脏开始连续逆行灌注。首先用标称不含Ca2+的经改良的克雷布斯溶液(Krebs solution)灌注心脏，该溶液具有以下组成：113mMNaCl、4.7mM KCl、0.6mM KH2PO4、0.6mM Na2HPO4、1.2mM MgSO4、12mM NaHCO3、10mM KHCO3、30mM牛磺酸、5.5mM葡萄糖及10mM Hepes(皆来自Sigma)。此培养基不进行再循环且用95％O2/5％CO2混合物持续充气。在约3分钟之后，用补充有胶原蛋白酶(Worthington)及12.5μM最终钙浓度的经改良的克雷布斯缓冲液灌注心脏。在心脏的外观呈现发白及柔软之后，自插管移除心脏。移除心房及血管且用镊子将心室轻缓地剥离成较小片状物。通过重复滴管研磨将组织均质化且用10％小牛血清(BCS)停止胶原蛋白酶反应，在含有5％BCS及12.5μMCaCl2的灌注缓冲液中沉降及再悬浮。通过逐步添加CaCl2溶液达到1.2mM的最终浓度来使肌细胞具有钙耐受性。接着，洗涤细胞且再悬浮于台氏缓冲液(Tyrode's buffer)(137mMNaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl2、11mM葡萄糖、4mM Hepes及1.2mM CaCl2，pH 7.4)中。细胞在开始实验之前，在37℃下保持60分钟且在分离后5小时内使用。仅在细胞首先通过显示针对标准(>基础的150％)及异丙基肾上腺素(ISO；＞基础的250％)处理的收缩反应而符合QC准则时才使用细胞制剂。此外，在用化合物进行的后续实验中，仅使用基础收缩性在3％与8％之间的细胞。
将含肌细胞的台氏缓冲液的等分试样置放于具有加热平台的灌注室(20RC-27NE系列；Warner Instruments)中。使肌细胞连接，将灌注室加热至37℃且用37℃台氏缓冲液灌注细胞。用铂电极在1Hz下对肌细胞进行场刺激(比阈值高20％)。仅使用具有清晰条纹且在起搏之前静止的细胞进行收缩性实验。为了测定基础收缩性，经由40倍物镜对肌细胞进行成像。使用可变讯框率(60-240Hz)电荷耦合器件相机，将影像数位化且以240Hz的取样速度呈现于电脑屏幕上(IonOptix Milton,MA)。在细胞收缩随时间推移而稳定后，历时5分钟将测试化合物(0.01-15μM)灌注至肌细胞上的腔室中。接着，使用边缘检测来记录肌细胞的收缩性以及收缩及松弛速度。
对于每种化合物，由两种或更多种不同的肌细胞制剂测试五个或更多个个别肌细胞。对于每个细胞，将基础(定义为化合物输注之前1分钟)及在化合物添加之后(定义为在开始化合物灌注之后的5分钟)的二十次或更多次收缩性瞬变求平均值且比较。使用IonWizard软件(IonOptix)分析这些平均瞬变，以测定舒张长度及缩短分数的变化。缩短分数计算为：((静息长度-峰值收缩时的长度)除以静息长度)。缩短分数自基线的变化百分比计算为：((给药后缩短分数/基础缩短分数)×100)。缩短分数自基线的降低百分比计算为：(100-缩短分数自基线的变化百分比)。亦测定最大收缩及松弛速度(μm/sec)。将个别细胞的结果求平均值且计算SEM。(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的作用提供于下文中。
％FS＝每个细胞的(基线后峰高度百分比/基线前峰高度百分比)×100的平均值
实施例7.大鼠心肌收缩性中的急性药效学作用的超声波心动描记术评估
在异氟醚(1-3％)麻醉下，在雄性史泊格多利大鼠中进行通过超声波心动描记术进行的活体内心脏功能评估。在通过连续IV输注或经口管饲来施用化合物之前、期间及之后，在胸骨旁左室长轴切面中获取左心室的2-D M模式影像。用以下计算通过M模式影像分析来测定活体内缩短分数：((舒张末期直径-收缩末期直径)/舒张末期直径×100)。对于连续IV输注实验，在输注化合物之前，以1分钟间隔获取三个给药前基线M模式影像。在50％丙二醇(PG):16％卡布迪索(Captisol):10％二甲基乙酰胺(DMA)中调配化合物且经由颈静脉导管以1mL/kg/h的速率递送。在输注期间，以5分钟间隔获取M模式影像。在缩短分数达到自基线降低60％时停止输注。获取血液样品以测定化合物的血浆浓度。数据报导为所评估的IC50值，其为使得缩短分数为给药前基线收缩性的50％的浓度。所获得的(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的IC50值为2.7±0.12μM(平均值±S.D.)。
对于口服给药研究，在化合物给药之前，以1分钟间隔获取三个给药前基线M模式影像。在0.5％羟基丙基甲基纤维素2910(HPMC 2910):0.1％Tween 80悬浮液中调配(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺且通过经口管饲以单剂量(5mL/kg)形式递送。在24小时时段内，在所选择的时间点时将大鼠轻微麻醉以获得M模式超声波心动描记术测量值。评估不同的剂量水平。在所评估的最高剂量下，化合物对心脏缩短分数的作用以基线缩短分数(＝100％)的降低百分比形式呈现于下文中。
在进行超声波心动描记术测量时，获取血液样品以测定相应的化合物血浆浓度。所评估的IC50及IC10值(其分别为使得缩短分数为给药前基线收缩性的50％及10％的浓度)为2.9μM(IC50)及0.7μM(IC10)。
本文中所引用的所有文献(包括专利案、专利申请案及公开案(包括其中所引用的所有文献)、表格及图式)皆以全文引用的方式明确地并入本文中以用于所有目的。
尽管本文所描述的化合物、用途及方法的前述书面说明允许本领域技术人员制造及使用本文所描述的化合物、用途及方法，但本领域技术人员将理解且了解存在本文中的特定实施例、方法及实施例的变化形式、组合及等效物。因此，本文中所提供的化合物、用途及方法不应受上述实施例、方法或实施例限制，而是涵盖在本文中所提供的化合物、用途及方法的范畴及精神内的所有实施例及方法。
Claims (33)
1.一种(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物，其中所述多晶型物是多晶形式I，其具有:
a)包含在7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；和/或
b)通过DSC测定，在153±2℃开始的吸热；和/或
c)降解前无重量损失，降解开始于约230℃，由TGA测定；和/或
d)基本上如图1C或图1D所示的DVS曲线图。
2.(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物，其中所述多晶型物是多晶形式I，其中所述多晶形式I具有包含7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
3.如权利要求2的多晶型物，其特征在于具有包含7.1±0.2、9.9±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、21.0±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
4.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1A中所示的XRPD图谱。
5.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1B中所示的DSC曲线图。
6.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有在153±2℃下开始的吸热作用，其通过DSC所测定。
7.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1B中所示的TGA曲线图。
8.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1C或图1D中所示的DVS曲线图。
9.(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物，其中所述多晶型物是多晶形式II，其中所述多晶形式II具有：
a)包含14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2和25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱；和/或
b)由DSC确定的在133±2℃开始的吸热，和/或由DSC确定的在135±2℃开始的放热，和/或由DSC确定的在152±2℃开始的吸热；和/或
c)降解前在83℃至160℃之间重量损失为约1.1％，由TGA测定；和/或
d)通过DVS测定，在0-90％相对湿度范围内，水分吸收为0.24％w/w。
10.(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶型物，其中所述多晶型物是多晶形式II，其中所述多晶形式II具有包含在14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2和25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
11.如权利要求10的多晶型物，其特征在于具有包含5.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2和25.8±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
12.如权利要求9-11中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2A中所示的XRPD图谱。
13.如权利要求9-11中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2B中所示的DSC曲线图。
14.如权利要求9-11中任一项的多晶型物，其特征在于具有通过DSC测定在133±2℃下开始的吸热作用，及/或通过DSC测定在135±2℃下开始的放热作用，及/或通过DSC测定在152±2℃下开始的吸热作用。
15.如权利要求9-11中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2B中所示的TGA曲线图。
16.如权利要求9-11中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图2C或图2D中所示的DVS曲线图。
17.制备如权利要求1至8中任一项的多晶型物的方法，其包括：
(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺与溶剂的混合物；及
(2)冷却或蒸发该步骤(1)的混合物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈。
19.权利要求18所述的方法，其中步骤(1)包括将该混合物加热至约70℃。
20.权利要求19所述的方法，其中步骤(2)包括使该步骤(1)的混合物冷却至环境温度。
21.权利要求17-20中任一项所述的方法，其中在进行步骤(2)之前添加反溶剂，其中该反溶剂为水。
22.制备如权利要求9至16中任一项的多晶型物的方法，其包括：
(1)形成(R)-N-(5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲酰胺的多晶形式I与溶剂的混合物；及
(2)移除该溶剂，
其中该多晶形式I的特征在于具有包含7.1±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
23.权利要求22所述的方法，其中所述溶剂包括乙酸正丙酯。
24.权利要求22或23所述的方法，其中步骤(1)包括将该混合物加热至约50℃。
25.一种药物组合物，其包含如权利要求1至16中任一项的多晶型物及药学上可接受的赋形剂。
26.权利要求1至16中任一项的多晶型物或如权利要求25的药物组合物在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。
27.如权利要求26的用途，其中该心脏病为肥厚性心肌症(HCM)。
28.如权利要求27的用途，其中该HCM为阻塞性或非阻塞性或与肌节及/或非肌节突变相关。
29.如权利要求26的用途，其中该心脏病为射血分数保留的心脏衰竭(HFpEF)。
30.如权利要求26的用途，其中该心脏病选自由以下组成的组：舒张功能障碍、原发性或继发性限制型心肌病、心肌梗塞及心绞痛、左心室流出道阻塞、高血压性心脏病、先天性心脏病、心脏缺血、冠心病、糖尿病性心脏病、充血性心脏衰竭、右心脏衰竭、心肾综合征及浸润性心肌病。
31.如权利要求26的用途，其中该心脏病为一或多种选自由以下组成的组的病状或与其相关：心脏衰老、由衰老引起的舒张功能障碍、左心室肥大及同心性左心室重构。
32.权利要求1至16中任一项的多晶型物或如权利要求25的药物组合物在制备用于治疗与左心室腔过小及腔闭塞、高动力性左心室收缩、心肌缺血或心脏纤维化相关的疾病或病状的药物中的用途。
33.权利要求1至16中任一项的多晶型物或如权利要求25的药物组合物在制备用于抑制心脏肌节的药物中的用途。
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