RU2823999C2

RU2823999C2 - Пероральные композиции ингибиторов сердечного саркомера

Info

Publication number: RU2823999C2
Application number: RU2022103864A
Authority: RU
Inventors: Чуньшэн ЦЯО
Original assignee: Сайтокинетикс, Инк.
Priority date: 2019-07-17
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2024-07-31

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения кардиологических заболеваний. Предложена композиция, ингибирующая сердечный саркомер, содержащая (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество. Предложена таблетка, содержащая ядро, включающее внутригранулярный компонент, содержащий (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель и поверхностно-активное вещество, а также внегранулярный компонент, содержащий наполнитель, разрыхлитель и смазывающее вещество. Группа изобретений относится также к способу получения указанной таблетки, способу лечения заболевания сердца, представляющего собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), а также к применению указанной композиции или таблетки для изготовления лекарственного средства для лечения указанных заболевания сердца. Изобретение обеспечивает снижение гиперсократимости сердечного саркомера, снижает активность АТФазы сердечного миозина и тем самым снижает сократительную способность кардиомиоцитов. 6 н. и 36 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл., 12 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритетное преимущество согласно предварительной заявке на патент США No. 62/875358, поданной 17 июля 2019, содержание которой тем самым полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем документе предложены композиции, содержащие ингибитор сердечного саркомера (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, способы получения таких композиций и способы лечения различных кардиологических заболеваний и состояний с помощью таких композиций.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сердечный саркомер является основной единицей мышечного сокращения сердца. Сердечный саркомер представляет собой высокоупорядоченную цитоскелетную структуру, состоящую из миозина, актина и группы регуляторных белков сердечной мышцы. Миозин сердечной мышцы является моторным белком цитоскелета клетки сердечной мышцы. Он непосредственно отвечает за преобразование химической энергии в механическую силу, приводящую к сокращению сердечной мышцы. Сердечный саркомер состоит из сети сократительных и структурных белков, регулирующих функцию сердечной мышцы. Компоненты сердечного саркомера служат мишенями для лечения различных кардиологических заболеваний и состояний, например, за счет увеличения сократительной способности или облегчения полного расслабления, что позволяет модулировать систолическую и диастолическую функции, соответственно. Сила и скорость сокращения сердечной мышцы являются основными факторами, определяющими функцию органа, и модулируются циклическими взаимодействиями актина и миозина. Регуляция связывания актина и миозина определяется сетью регуляторных белков миофиламентов и уровнем внутриклеточного Са²⁺. Тропониновый комплекс и тропомиозин представляют собой белки тонких филаментов, регулирующие доступность сайтов связывания актина и обязательных и регуляторных легких цепей, а миозинсвязывающий белок С модулирует положение и механические свойства миозина.

Аномалии в сердечном саркомере были признаны одной из основных причин различных кардиологических заболеваний и состояний, таких как гипертрофическая кардиомиопатия (НСМ) и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Мутации в белках саркомера приводят к заболеванию, делая сердечную мышцу "гипер-" или "гипо-" контрактильной. Модуляторы сердечного саркомера могут применяться для восстановления баланса сократительной активности и купирования заболевания либо инвертирования его развития.

Существующие агенты, воздействующие на сердечный саркомер, такие как инотропные препараты (лекарственные средства, повышающие сократительную способность сердца), являются недостаточно селективными в отношении сердечной ткани, что приводит к общепризнанным нежелательным действиям, ограничивающим их применение. К таким нежелательным действиям относятся повреждение клеток, вызванное увеличением расхода энергии, обострение нарушений релаксации и потенциальные аритмогенные побочные эффекты, которые могут быть результатом повышения концентрации цитозольного Са++ и циклического АМФ (англ. AMP, adenosine monophosphate - аденозинмонофосфат) в инотропно стимулированном миокарде. Поскольку у существующих агентов имеются недостатки, необходимы новые способы улучшения сердечной функции при НСМ и HFpEF.

Сохраняется значительная потребность в агентах, использующих новые механизмы действия и приводящих к лучшим результатам с точки зрения облегчения симптомов, безопасности и уровня смертности субъектов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Новые агенты с улучшенным по сравнению с существующими агентами терапевтическим индексом дадут возможность получения таких клинических результатов. В качестве важного средства для улучшения терапевтического индекса была определена селективность агентов, направленных на сердечный саркомер (например, путем воздействия на сердечный миозин).

Недавно разработанные ингибиторы сердечного саркомера описаны в Международной заявке No. PCT/US2019/014344, опубликованной как WO 2019/144041, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. В частности, в Международной заявке No. PCT/US2019/014344 описан класс соединений, включающий соединение (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, имеющее структуру:

В настоящем раскрытии предложены композиции, содержащие ингибитор сердечного саркомера (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид является селективным аллостерическим ингибитором сердечного миозина, практически не влияющим на миозин гладких мышц. К преимуществам данного соединения относят широкий терапевтический индекс, слабое воздействие на сердечную релаксацию и улучшенные фармакокинетические профили и профили безопасности. В настоящем раскрытии также предложены способы получения композиций, содержащих соединение (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, и способы лечения различных кардиологических заболеваний и состояний с помощью таких композиций, например, способы лечения сердечной недостаточности, включая НСМ и HFpEF.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов, предложена композиция, содержащая: (i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль; (ii) наполнитель; (iii) связующее вещество; (iv) разрыхлитель; (v) поверхностно-активное вещество; и (vi) смазывающее вещество.

Согласно другому аспекту, предложена композиция, содержащая: (i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид; (ii) наполнитель; (iii) связующее вещество; (iv) разрыхлитель; (v) поверхностно-активное вещество; и (vi) смазывающее вещество.

Согласно другому аспекту, предложена таблетка, содержащая: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутригранулярное связующее вещество; (a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутри гранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и необязательно (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

Согласно еще одному аспекту, предложена таблетка, содержащая: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутри гранулярное связующее вещество; (a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и необязательно (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

Согласно еще одному аспекту, предложен Способ получения таблетки, содержащей: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутригранулярное связующее вещество; (а-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент, где способ включает в себя: (1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество; (2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутри гранулярного компонента; (3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярный смазывающим веществом с образованием конечной смеси; (4) прессование конечной смеси с образованием ядра; и (5) нанесение на ядро слоя покрытия.

Согласно еще одному аспекту, предложен Способ получения таблетки, содержащей: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутригранулярное связующее вещество; (а-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент, где способ включает в себя: (1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество; (2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента; (3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси; (4) прессование конечной смеси с образованием ядра; и (5) нанесение на ядро слоя покрытия.

Согласно другим аспектам, предложены способы лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает в себя введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, или таблетки, описанной в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ). Согласно некоторым вариантам осуществления, НСМ является обструктивной или необструктивной либо вызвана саркомерными и/или несаркомерными мутациями. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца выбрано из группы, состоящей из диастолической дисфункции, первичной или вторичной рестриктивной кардиомиопатии, инфаркта миокарда и стенокардии (грудной жабы) и обструкции выходного тракта левого желудочка. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой гипертоническую болезнь сердца, врожденный порок сердца, ишемию сердца, коронарную болезнь сердца, диабетическую болезнь сердца, застойную недостаточность кровообращения, недостаточность правого желудочка, кардиоренальный синдром или инфильтративную кардиомиопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой состояние, являющееся или связанное со старением сердца и/или диастолической дисфункцией вследствие старения. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой состояние, являющееся или связанное с гипертрофией левого желудочка и/или концентрическим ремоделированием левого желудочка.

Согласно другим аспектам, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с НСМ, у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает в себя введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, или таблетки, описанной в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Фарби, болезни Данона, митохондриальных кардиомиопатий и синдрома Нунан.

Согласно некоторым аспектам, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с вторичным утолщением стенок левого желудочка, у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает в себя введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, или таблетки, описанной в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из гипертензии, пороков сердечного клапана (стеноза аорты, недостаточности митрального клапана), метаболических синдромов (диабета, ожирения), терминальной стадии почечной недостаточности, склеродермии, сонного апноэ, амилоидоза, болезни Фарби, атаксии Фридрейха, болезни Данона, синдрома Нунан и болезни Помпе.

Согласно другим аспектам, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда, где способ включает в себя введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, или таблетки, описанной в настоящем документе. Также предложены способы лечения мышечной дистрофии (например, мышечной дистрофии Дюшенна) или нарушения накопления гликогена.

Кроме того, предложены способы ингибирования сердечного саркомера у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает в себя введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, или таблетки, описанной в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлена технологическая схема, иллюстрирующая типовые операции при изготовлении композиции, описанной в настоящем документе.

На Фиг. 2 представлена технологическая схема, иллюстрирующая типовые операции при изготовлении таблетки без покрытия, описанной в настоящем документе.

На Фиг. 3 представлена технологическая схема, иллюстрирующая типовые операции при изготовлении описанной в настоящем документе таблетки, покрытой оболочкой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

При использовании в настоящем описании следующие слова и фразы, как правило, имеют значения, изложенные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они использованы, предполагает иное.

При использовании в настоящем документе, если явным образом не указано иное, артикли "a", "an" и т.п. означают один или более.

В настоящем документе понятие "примерно" применительно к величине или параметру включает (и описывает) варианты осуществления, указывающие непосредственно на это значение или параметр. Например, описание, относящееся к "примерно X", включает в себя описание "X".

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли любого из соединений, описанных в настоящем документе, относительно которых известно, что они являются нетоксичными и обычно используются в фармацевтической литературе. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемая соль соединения сохраняет биологическую эффективность соединений, описанных в настоящем документе, и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Примеры фармацевтически приемлемых солей можно найти в работе Berge et al., Pharmaceutical Salts (Фармацевтические соли), J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, стеариновую кислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец и алюминий. Органические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины; замещенные амины, в том числе природные замещенные амины; циклические амины; и основные ионообменные смолы. Примерами органических оснований являются изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемую соль присоединения основания выбирают из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Если соединение, описанное в настоящем документе, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено подщелачиванием раствора кислотной соли. И наоборот, если соединение представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с обычными способами получения солей присоединения кислоты из основных соединений (см., например, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19). Специалистам в данной области техники известны различные методики синтеза, позволяющие получать фармацевтически приемлемые соли присоединения.

"Сольват" образуется в результате взаимодействия растворителя и соединения. Подходящие растворители включают, например, воду и спирты (например, этанол). Сольваты включают гидраты, имеющие любое соотношение соединения и воды, например, моногидраты, дигидраты и полугидраты.

Термин "гидрат" относится к химическому соединению, образующемуся в результате взаимодействия воды и соединения, и включает, например, полугидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты и т.д.

При использовании в настоящем документе термин "полиморф" или "полиморфная форма" относится к кристаллической форме соединения. Различные полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры, исходя из расположения или конформации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфами, могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость, плотность (важны при разработке композиции и изготовлении продукта) и скорость растворения (важный фактор биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменения химической активности (например, неравномерное окисление, при котором дозированная лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда она состоит из одного полиморфа, чем когда состоит из другого полиморфа), механических изменений (например, таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или того и другого (например, таблетки одного из полиморфов более подвержены разрушению при высокой влажности). В самом неблагоприятном случае из-за различий в растворимости/растворении некоторые полиморфные переходы могут привести к отсутствию эффективности или, в другом неблагоприятном случае, к токсичности. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут иметь значение при обработке; например, один из полиморфов может с большей вероятностью образовывать сольваты или его может быть трудно фильтровать и отмывать от примесей (например, полиморфы могут иметь разную форму частиц и гранулометрический состав).

При использовании в настоящем документе термин "субъект" относится к животному, такому как млекопитающее, птица или рыба. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект представляет собой млекопитающее. Млекопитающие включают, например, мышей, крыс, собак, кошек, свиней, овец, лошадей, коров и людей. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект представляет собой человека, например, человека, который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Композиции, таблетки и способы, описанные в настоящем документе, могут применяться как при лечении человека, так и в ветеринарии.

При использовании в настоящем документе термин "терапевтический" относится к способности модулировать сердечный саркомер. При использовании в настоящем документе "модуляция" относится к изменению активности в виде прямой или косвенной реакции на присутствие химического соединения, такого как описано в настоящем документе, по сравнению с активностью в отсутствие химического соединения. Изменение может заключаться в повышении или снижении активности и может быть связано с прямым взаимодействием химического соединения с мишенью либо с взаимодействием химического соединения с одним или более другими факторами, в свою очередь, влияющими на активность мишени. Например, присутствие химического соединения может увеличивать или уменьшать активность мишени за счет непосредственного связывания с мишенью, за счет влияния (прямо или косвенно) на другой фактор, повышающий или понижающий активность мишени, либо путем (прямого или косвенного) увеличения или уменьшения количества мишени, присутствующей в клетке или организме.

Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к количеству соединения, раскрытого и/или описанного в настоящем документе, являющемуся достаточным для влияния на лечение, как определено в настоящем документе, при введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество соединения может быть количеством, достаточным для лечения заболевания, реагирующего на модуляцию сердечного саркомера. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от, например, субъекта и состояния заболевания, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести заболевания, конкретного соединения, режима дозирования, которого следует придерживаться, времени введения, способа введения; все это может быть легко определено специалистом в данной области техники. Терапевтически эффективное количество может быть установлено экспериментально, например, при помощи анализа концентрации химического соединения в крови, или теоретически путем расчета биодоступности.

Термин "лечение" (и близкие по значению термины, такие как "лечить", "получающий лечение", "лечащий") включает одно или более из следующего перечня: предупреждение заболевания или расстройства (т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания или расстройства); подавление заболевания или расстройства; замедление или остановку развития клинических симптомов заболевания или расстройства; и/или облегчение заболевания или расстройства (т.е. ослабление или регрессию клинических симптомов). Термин охватывает ситуации, когда у субъекта уже имеется заболевание или расстройство, а также ситуации, когда заболевание или расстройство в настоящее время отсутствует, но ожидается, что оно возникнет. Термин охватывает как полное, так и частичное уменьшение или предупреждение возникновения состояния или расстройства, а также полное или частичное уменьшение клинических симптомов заболевания или расстройства. Таким образом, соединения, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, могут предотвращать ухудшение уже имеющегося заболевания или расстройства, способствовать лечению заболевания или расстройства или уменьшать либо устранять заболевание или расстройство. При использовании в профилактических целях соединения, раскрытые и/или описанные в настоящем документе, могут предотвращать развитие заболевания или расстройства или уменьшать степень заболевания или расстройства, которое может развиться.

"АТФаза" относится к ферменту, гидролизующему АТФ (англ. ATP, adenosine triphosphate - аденозинтрифосфат). АТФазы включают белки, содержащие молекулярные моторы, такие как миозины.

Соединение, представленное в настоящем документе, может присутствовать в форме соли, даже если соль не описана, при этом следует понимать, что композиции, таблетки и способы, предложенные в настоящем документе, охватывают все соли и сольваты соединения, представленного в настоящем документе, а также несолевую и несольватную формы соединения, что очевидно для специалистов в данной области техники. Согласно некоторым вариантам осуществления, соли соединения, представленного в настоящем документе, являются фармацевтически приемлемыми солями.

Композиции

В настоящем документе предложена композиция, содержащая: (i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль; (ii) наполнитель; (iii) связующее вещество; (iv) разрыхлитель; (v) поверхностно-активное вещество; и (vi) смазывающее вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложена композиция, содержащая: (i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид; (ii) наполнитель; (iii) связующее вещество; (iv) разрыхлитель; (v) поверхностно-активное вещество; и (vi) смазывающее вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетил пиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полноксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 80 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно от 15 мас. % до 90 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 80 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно от 15 мас. % до 90 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно от 40 мас. % до 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 2 мас. % до 8 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно от 40 мас. % до 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 2 мас. % до 8 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно от 60 мас. % до 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно от 60 мас. % до 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно- активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно 70 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно 70 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно от 70 мас. % до 90 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно от 70 мас. % до 90 мас. % наполнителя; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно 85 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно 85 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii) примерно 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii) примерно 80 мас. % наполнителя; (iii) примерно 2 мас. % связующего вещества; (iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя; (v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и (vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель содержит маннит. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель состоит из маннита и микрокристаллической целлюлозы. Согласно некоторым вариантам осуществления, связующее вещество представляет собой гид роксипропил целлюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления, поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно от 10 мас. % до 60 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 5 мас. % до 45 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно от 10 мас. % до 60 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 5 мас. % до 45 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно от 40 мас. % до 50 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 20 мас. % до 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно от 40 мас. % до 50 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 20 мас. % до 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно от 50 мас. % до 60 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 25 мас. % до 35 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно от 50 мас. % до 60 мас. % маннита; (ii-2) примерно от 25 мас. % до 35 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно 44 мас. % маннита; (ii-2) примерно 26 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно 44 мас. % маннита; (ii-2) примерно 26 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно 50 мас. % маннита; (ii-2) примерно 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно 50 мас. % маннита; (ii-2) примерно 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (ii-1) примерно 54 мас. % маннита; (ii-2) примерно 31 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция содержит: (i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (ii-1) примерно 54 мас. % маннита; (ii-2) примерно 31 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия; (v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Композицию, раскрытую в настоящем документе, можно вводить с помощью любого способа, подходящего для введения твердых и полутвердых композиций, включая, но не ограничиваясь перечнем, пероральное, подъязычное, подкожное, парентеральное, интраназальное, местное, чрескожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное введение. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для перорального или подъязычного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления, Композиция предназначена для перорального введения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для введения один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для введения два раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для введения три раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для введения четыре раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция предназначена для введения пять раз в сутки.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция имеет форму пилюли, капсулы или таблетки. Согласно некоторым вариантам осуществления, Композиция представляет собой таблетку.

Таблетки

В настоящем документе предложена таблетка, содержащая: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутригранулярное связующее вещество; (a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и необязательно (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложена таблетка, содержащая: (i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид; (a-ii) внутригранулярный наполнитель; (a-iii) внутригранулярное связующее вещество; (а-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и (a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) внегранулярный наполнитель; (b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и (b-iii) внегранулярное смазывающее вещество; и необязательно (ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактиат, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиле ноксида, полиакрилатов, картофельного крахмала,

прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорид цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любых из вышеперечисленных.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1% до 80%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно от 10% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 0,1% до 10%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1% до 80%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно от 10% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 0,1% до 10%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно от 40% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно от 40% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно от 50% до 70%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно от 50% до 70%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно от 60% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно от 60% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно 74%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно 74%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно 69%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно 69%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii) примерно 59%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii) примерно 59%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный наполнитель содержит маннит. Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный наполнитель состоит из маннита и микрокристаллической целлюлозы. Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярное связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярный разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления, внутригранулярное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярный разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления, внегранулярное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 40% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 40% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно от 40% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 40% до 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 20%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 40% до 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 20%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно от 40% до 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 10% до 20%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 мас. % до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 50% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 15% до 25%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 мас. % до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно от 50% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 15% до 25%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно от 1 мас. % до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно от 50% до 60%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно от 15% до 25%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 44%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 44%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 44%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (а-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 19%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 19%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 50%, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 19%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (а-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита; (a-ii-2) примерно 20 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мас. % кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мас. % кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мас. % внегранулярного смазывающего вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита; (a-ii-2) примерно 20 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мас. % кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мас. % кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита; (a-ii-2) примерно 20 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мас. % кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мас. % микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мас. % кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка имеет слой покрытия, содержащий покрывающий агент. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент выбран из группы, состоящей из Opadry QX White 21А180025, Opadry I и Opadry II. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 0,5% до 10%, от общей массы ядра, покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 3%, от общей массы ядра, покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 0,5% до 10%, от общей массы ядра, Opadry QX White 21А180025. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, Opadry QX White 21А180025. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, Opadry QX White 21А180025. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 3%, от общей массы ядра, Opadry QX White 21А180025.

Согласно некоторым вариантам осуществления, общая масса ядра составляет примерно 50 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 27 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 10 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 1,5 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 5,5 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,5 мг, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 27 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 10 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 1,5 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 5,5 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,5 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 27 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 10 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 1,5 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 5,5 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,5 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 1,5 мг покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Согласно некоторым вариантам осуществления, общая масса ядра составляет примерно 100 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 44 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 44 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 44 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 15 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 54 мг маннита; (a-ii-2) примерно 20 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 54 мг маннита; (a-ii-2) примерно 20 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 54 мг маннита; (a-ii-2) примерно 20 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 11 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 1 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 3 мг покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Согласно некоторым вариантам осуществления, общая масса ядра составляет примерно 200 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 88 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 30 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 88 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 30 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 88 мг, от общей массы ядра, маннита; (a-ii-2) примерно 30 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 108 мг маннита; (a-ii-2) примерно 40 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 108 мг маннита; (a-ii-2) примерно 40 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 108 мг маннита; (a-ii-2) примерно 40 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 22 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 2 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 6 мг покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Согласно некоторым вариантам осуществления, общая масса ядра составляет примерно 70 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 35 мг маннита; (a-ii-2) примерно 13,3 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1,4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1,4 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 7,7 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,7 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 35 мг маннита; (a-ii-2) примерно 13,3 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1,4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1,4 мг стеарата магния; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 7,7 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,7 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-трет-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 35 мг маннита; (a-ii-2) примерно 13,3 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 1,4 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 1,4 мг стеарата магния; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 7,7 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 0,7 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 2,1 мг покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Согласно некоторым вариантам осуществления, общая масса ядра составляет примерно 400 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 200 мг маннита; (a-ii-2) примерно 76 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 44 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 4 мг внегранулярного смазывающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, поли морфа или фармацевтически приемлемой соли; (a-ii-1) примерно 200 мг маннита; (a-ii-2) примерно 76 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 44 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 4 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, ядро содержит: (а) внутригранулярный компонент, содержащий: (a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (a-ii-1) примерно 200 мг маннита; (a-ii-2) примерно 76 мг микрокристаллической целлюлозы; (a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы; (a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и (a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия; и (b) внегранулярный компонент, содержащий: (b-i) примерно 44 мг микрокристаллической целлюлозы; (b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и (b-iii) примерно 4 мг стеарата магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, таблетка содержит примерно 12 мг покрывающего агента. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Наполнители

Наполнители представляют собой вещества, которые могут быть добавлены к компонентам фармацевтического состава или композиции для увеличения насыпного веса материала, подлежащего объединению, например, таблетированию, для достижения требуемого веса. Наполнители включают, не ограничиваясь перечнем, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, каолин, кукурузный крахмал, маисовый крахмал, производные крахмала, прежелатинизированный крахмал, фосфат кальция, гидрофосфат кальция, дифосфат кальция, трифосфат кальция, прессованный сахар, сахарный спирт, маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактит, лактозу, декстрозу, мальтозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, сахарозу, рафинозу, декстраты, трегалозу, мальтодекстрины и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель содержит маннит.Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым вариантам осуществления, наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу и маннит.

Связующие вещества

Связующие вещества представляют собой вещества, которые могут быть добавлены к компонентам фармацевтического состава или композиции для связывания порошков, гранул и других сухих ингредиентов, входящих в состав фармацевтического состава или композиции, и придания фармацевтическому составу или композиции требуемой механической прочности. Связующие вещества включают, не ограничиваясь перечнем, гуммиарабик, аравийскую камедь, альгинат, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, кополивидон, поливинилпирролидон, желатин, бегенат глицерина, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гипромеллозу, лактозу, поливиниловый спирт, повидон, полиэтиленоксид, полиакрилаты, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмал натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, крахмал и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмалы и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксиэтил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

Разрыхлители

Разрыхлители представляют собой вещества, которые могут быть добавлены к компонентам фармацевтического состава или композиции для облегчения их дезагрегации. Разрыхлители могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрый распад твердых фармацевтических составов или композиций при их контакте с влагой. Разрыхлители включают, не ограничиваясь перечнем, альгиновую кислоту, кроскармеллозу натрия, целлюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, гликолят крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, полакрилин калия, прежелатинизированный крахмал, частично гидролизованный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, целлюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, которые могут быть добавлены к компонентам фармацевтического состава или композиции, для уменьшения поверхностного натяжения между двумя жидкостями или между твердым веществом и жидкостью и увеличения растворимости. Поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь перечнем, хлорид цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, полиоксиэтиленстеарат, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбаты, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, натриевые соли сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфат натрия, натриевые соли сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцинат натрия, неполные сложные эфиры жирных кислот со спиртами, моностеарат глицерина, моноолеат глицерина, простые эфиры жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложные эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорид бензалкония, этоксилированные триглицериды и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, додецилсульфатов натрия и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

Смазывающие вещества

Смазывающие вещества представляют собой вещества, которые могут быть добавлены к компонентам настоящих композиций для уменьшения прилипания твердой композиции к оборудованию, используемому для изготовления стандартной лекарственной формы. Смазывающие вещества включают, не ограничиваясь перечнем, гидрогенизированное касторовое масло, стеарат магния, моностеарат глицерина, стеарат кальция, бегенат глицерина, дистеарат глицерина, глицерилдипальмитостеарат, бегеноилполиокси-8-глицериды, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка, минеральное масло, полиэтиленгликоль, полоксамер, лаурилсульфат натрия и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка и смесей любого из вышеперечисленного. Согласно некоторым вариантам осуществления, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Покрывающие агенты

Покрывающие агенты представляют собой вещества, которые добавляют в качестве внешнего слоя, обволакивающего компоненты фармацевтического состава или композиции. Покрывающие агенты включают, не ограничиваясь перечнем, Opadry QX White 21А180025, Opadry I, Opadry II и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент выбран из группы, состоящей из Opadry QX White 21А180025, Opadry I и Opadry II. Согласно некоторым вариантам осуществления, покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Дополнительные агенты

Фармацевтические составы или композиции, предназначенные для изготовления пероральных дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы), могут дополнительно содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусо-ароматических добавок, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически эстетичных и приятных на вкус препаратов.

Способы

Кроме того, в настоящем документе предложен Способ получения таблетки, описанной в настоящем документе, где способ включает в себя: (1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество; (2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента; (3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси; (4) прессование конечной смеси с образованием ядра; (5) необязательно нанесение на ядро слоя покрытия.

Согласно некоторым вариантам осуществления, изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, включает в себя стадию влажного гранулирования. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с большим усилием сдвига. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием барабанного гранулятора. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного размола выполняют с использованием конической мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного размола выполняют с использованием турбинной мельницы или молотковой мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в сушилке с псевдоожиженным слоем. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в полочной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в ленточной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в вакуумной полочной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в роторной сушилке.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием конической мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием турбинной мельницы или молотковой мельницы.

Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в V-образном смесителе. Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в восьмиугольном смесителе. Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в массовом смесителе. Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в смесителе с двухконусной конфигурацией. Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в вертикальном смесителе.

Согласно некоторым вариантам осуществления, прессование конечной смеси с образованием ядра выполняют с использованием роторного таблеточного пресса. Согласно некоторым вариантам осуществления, прессование конечной смеси с образованием ядра выполняют с использованием однопуансонного таблеточного пресса.

Согласно некоторым вариантам осуществления, способ включает в себя нанесение на ядро слоя покрытия. Согласно некоторым вариантам осуществления, нанесение на ядро слоя покрытия выполняют с использованием обычной установки для нанесения покрытий, такой как установка Pelligrini, установка погружного лопастного типа или установка типа погружной трубы. Согласно некоторым вариантам осуществления, нанесение на ядро слоя покрытия выполняют с использованием перфорированного барабана для нанесения покрытий, такого как установка для нанесения покрытий Accela-Cota, установка для нанесения покрытий Hi-coater, установка для нанесения покрытий Dria coater, дражировочный котел Glatt, установка для нанесения покрытий Huttlin butterfly или оборудование для нанесения покрытий Dumoulin.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложен Способ получения таблетки, описанной в настоящем документе, где способ включает в себя: (1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество; (2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента; (3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси; (4) прессование конечной смеси с образованием ядра; (5) необязательно нанесение на ядро слоя покрытия.

Согласно некоторым вариантам осуществления, изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, включает в себя стадию влажного гранулирования. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с большим усилием сдвига. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного гранулирования выполняют с использованием барабанного гранулятора. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного размола выполняют с использованием конической мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, стадию влажного размола выполняют с использованием турбинной мельницы или молотковой мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в сушилке с псевдоожиженным слоем. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в полочной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в ленточной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в вакуумной полочной сушилке. Согласно некоторым вариантам осуществления, сушку гранул выполняют в роторной сушилке.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием конической мельницы. Согласно некоторым вариантам осуществления, размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием турбинной мельницы или молотковой мельницы.

Способы применения

Композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, могут применяться для лечения или предупреждения заболевания или состояния у субъекта.

Не будучи связанными соответствием какой-либо теории, авторы полагают, что (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид действует путем ингибирования миозина. Это ингибирование потенциально уменьшает количество независимых миозиновых головок, взаимодействующих с актиновыми нитями, снижая интенсивность сокращений. Снижение сокращений сердечной мышцы может быть важным для лечения заболеваний сердца, для которых критично чрезмерное сокращение. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или предупреждения заболевания сердца у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или предупреждения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения установленного или диагностированного заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы предупреждения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе.

Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания сердца у субъекта. Согласно некоторым аспектам, предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении или предупреждении заболевания сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении заболевания сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении установленного или диагностированного заболевания сердца. Согласно другим вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения с целью предупреждения заболевания сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с НСМ. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с вторичным утолщением стенок левого желудочка. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения с целью облегчения симптома, связанного с заболеванием сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения с целью снижения риска развития симптома, связанного с заболеванием сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка, облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, обструкцией оттока крови из левого желудочка, гипертрофией сердца, малым ударным объемом сердца, нарушением расслабления левого желудочка, высоким давлением наполнения левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении мышечной дистрофии. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения при лечении болезни накопления гликогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения с целью модуляции сердечного саркомера, например, для ингибирования сердечного саркомера. Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены композиция или таблетка, как описаны в настоящем документе, для применения в потенцировании сердечного миозина.

Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект представляет собой млекопитающее. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъектом является мышь, крыса, собака, кошка, свинья, овца, лошадь, корова или человек. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъектом является человек. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект имеет установленное или диагностированное заболевание сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, у субъекта установлена или диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия (НСМ). Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект подвержен риску развития заболевания сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект имеет мутацию, повышающую риск развития заболевания сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект имеет мутацию, повышающую риск развития гипертрофической кардиомиопатии (НСМ). Согласно некоторым вариантам осуществления, мутация представляет собой саркомерную мутацию. Согласно некоторым вариантам осуществления, мутация представляет собой мутацию в тяжелой цепи β миозина (МНС-β), в тропонине Т сердечной мышцы (cTnT), мутацию в цепи альфа-1 тропомиозина (ТРМ1), миозинсвязывающем белке С сердечного типа (MYBPC3), сердечном тропонине I (cTnI), эссенциальной легкой цепи миозина (ELC), титине (TTN), регуляторной легкой цепи 2 миозина изоформы желудочковой/сердечной мышцы (MLC-2), альфа-актине сердечной мышцы, мышечном белке домена LIM (MLP) или некаталитической гамма-2-субъединице АМФ-активируемой протеинкиназы (PRKAG2). Согласно некоторым вариантам осуществления, мутация представляет собой мутацию в МНС-β. Согласно некоторым вариантам осуществления, у субъекта установлена или диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия без подтвержденной генетической этиологии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект подвержен высокому риску прогрессирования симптомов. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект подвержен высокому риску развития фибрилляции предсердий, желудочковой тахиаритмии, инсульта и/или внезапной смерти. Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект имеет сниженную способность к физической нагрузке. Согласно некоторым вариантам осуществления, способность к физической нагрузке снижена по сравнению с контрольной популяцией соответствующего возраста. Согласно некоторым вариантам осуществления, в отношении субъекта может быть применено хирургическое вмешательство или чрескожная абляция для лечения заболевания сердца.

Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ). Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой обструктивную НСМ. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой необструктивную НСМ. Согласно некоторым вариантам осуществления, НСМ связана с саркомерной мутацией. Согласно некоторым вариантам осуществления, НСМ связана с несаркомерной мутацией. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца является обструктивной или необструктивной НСМ, обусловленной саркмерными и/или несаркомернными мутациями. Согласно некоторым вариантам осуществления, саркомерная мутация представляет собой мутацию в тяжелой цепи β миозина (МНС-β), в тропонине Т сердечной мышцы (cTnT), мутацию в цепи альфа-1 тропомиозина (ТРМ1), миозинсвязывающем белке С сердечного типа (MYBPC3), сердечном тропонине I (cTnI), эссенциальной легкой цепи миозина (ELC), титине (TTN), регуляторной легкой цепи 2 миозина изоформы желудочковой/сердечной мышцы (MLC-2), альфа-актине сердечной мышцы или мышечном белке домена LIM (MLP). Согласно некоторым вариантам осуществления, саркомерная мутация представляет собой мутацию в МНС-β. Согласно некоторым вариантам осуществления, несаркомерная мутация представляет собой мутацию в некаталитической гамма-2-субъединице АМФ-активируемой протеинкиназы (PRKAG2).

Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с НСМ, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание или состояние представляет собой болезнь Фарби, болезнь Данона, митохондриальные кардиомиопатии или синдром Нунан.

Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с НСМ.

Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой диастолическую дисфункцию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой кардиомиопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой первичную или вторичную рестриктивную кардиомиопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой состояние или симптомы, вызванные ишемической болезнью сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой инфаркт миокарда или стенокардию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой обструкцию выходного тракта левого желудочка. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой гипертоническую болезнь сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой врожденный порок сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой ишемию сердца и/или коронарную болезнь сердца. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой диабетическую болезнь сердца. Согласно другим вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой застойную недостаточность кровообращения. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой недостаточность правого желудочка. Согласно другим вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой кардиоренальный синдром. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой инфильтративную кардиомиопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой состояние, являющееся или связанное со старением сердца или диастолической дисфункцией вследствие старения. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание сердца представляет собой состояние, являющееся или связанное с гипертрофией левого желудочка и/или концентрическим ремоделированием левого желудочка.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с вторичным утолщением стенок левого желудочка, у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше. Согласно некоторым вариантам осуществления, заболевание представляет собой гипертензию, пороки клапанов сердца (стеноз аорты, недостаточность митрального клапана), метаболические синдромы (диабет, ожирение), терминальную стадию почечной недостаточности, склеродермию, сонное апноэ, амилоидоз, болезнь Фарби, атаксию Фридрейха, болезнь Данона, синдром Нунан или болезнь Помпе.

Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с вторичным утолщением стенок левого желудочка.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы облегчения симптома, связанного с заболеванием сердца, у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше, где симптом является одним или более симптомами, выбранными из недостаточной или пониженной эластичности сердца, недостаточной или пониженной диастолической релаксации левого желудочка, аномального давления в левом предсердии (например, аномально высокого давления в левом предсердии), пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий, повышенного давления в левом предсердии и легочных капиллярах, повышенного диастолического давления крови в левом желудочке, обморочного состояния, расслабления желудочков во время диастолы, фиброза желудочков, гипертрофии левого желудочка, массы миокарда левого желудочка, увеличения толщины стенки левого желудочка, обструкции средней полости левого желудочка, увеличения переднего систолического движения митрального клапана, обструкции выходного тракта левого желудочка, боли в груди, одышки при физической нагрузке, предобморочного состояния, нарушения способности переносить физическую нагрузку и утомляемости.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы снижения развития риска симптома, связанного с заболеванием сердца, у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше, где симптом является одним или более симптомами, выбранными из внезапной сердечной смерти, недостаточной или пониженной эластичности сердца, недостаточной или пониженной диастолической релаксации левого желудочка, аномального давления в левом предсердии (например, аномально высокого давления в левом предсердии), пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий, повышенного давления в левом предсердии и легочных капиллярах, повышенного диастолического давления крови в левом желудочке, обморочного состояния, расслабления желудочков во время диастолы, фиброза желудочков, гипертрофии левого желудочка, массы миокарда левого желудочка, увеличения толщины стенки левого желудочка, обструкции средней полости левого желудочка, увеличения переднего систолического движения митрального клапана, обструкции выходного тракта левого желудочка, боли в груди, одышки при физической нагрузке, предобморочного состояния, нарушения способности переносить физическую нагрузку и утомляемости.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка, облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, обструкцией оттока крови из левого желудочка, гипертрофией сердца, малым ударным объемом сердца, нарушением расслабления левого желудочка, высоким давлением наполнения левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда, у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда, у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше.

Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда.

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения мышечной дистрофии (например, мышечной дистрофии Дюшенна) у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше. Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения мышечной дистрофии (например, мышечной дистрофии Дюшенна).

Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения болезни накопления гликогена у субъекта, включающие в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или таблетки, как описаны выше. Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения болезни накопления гликогена.

Кроме того, предложены способы модуляции сердечного саркомера у субъекта, при этом способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны выше. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы ингибирования сердечного саркомера, включающие в себя приведение в контакт сердечного саркомера с композицийой или таблеткой, как описаны выше. Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для ингибирования сердечного саркомера субъекта.

Кроме того, предложены способы потенцирования сердечного миозина у субъекта, при этом способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции или таблетки, как описаны выше. Кроме того, в настоящем документе предложено применение композиции или таблетки, как описаны в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для потенцирования сердечного миозина у субъекта.

Согласно некоторым вариантам осуществления, способы, предложенные в настоящем документе, также включают в себя контроль эффективности лечения. Примеры индикаторов включают, не ограничиваясь перечнем, улучшение одного или более из следующих параметров: функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), способности к нагрузке, эластичности сердца, диастолического расслабления левого желудочка, давления в левом предсердии, пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий, давления в левом предсердии и концевых легочных капиллярах, диастолического давления крови в левом желудочке, обморочного состояния, расслабления желудочков во время диастолы, фиброза желудочков, гипертрофии левого желудочка, массы миокарда левого желудочка, толщины стенки левого желудочка, обструкции средней полости левого желудочка, переднего систолического движения митрального клапана, обструкции выходного тракта левого желудочка, боли в груди, одышки при физической нагрузке, предобморочного состояния, нарушения способности переносить физическую нагрузку и утомляемости. Эти индикаторы можно контролировать с помощью способов, известных в данной области техники, включая результаты самонаблюдения; ЭКГ (англ. ECG, electrocardiography -электрокардиография), в том числе амбулаторную ЭКГ; эхокардиографию; МРТ (англ. MRI, magnetic resonance imaging магнитно-резонансная томография) сердца; КТ (англ. СТ, computerized tomography - компьютерная томография); биопсию; кардиопульмональный тест с физической нагрузкой (англ. СРЕТ); и актиграфию.

Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, снижают сократительную способность кардиомиоцита. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, снижают сократительную способность кардиомиоцита более чем на 40%, например, более чем на 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, снижают сократительную способность кардиомиоцита на от 40% до 90%, например, на от 40% до 80%, от 40 до 70%, от 50% до 90%, от 50% до 80% или от 50% до 70%. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, несущественно изменяют переходные процессы кальция в кардиомиоците. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, снижают активность АТФазы в кардиомиоците. Способы измерения сократительной способности, активности АТФазы и переходных процессов кальция известны в данной области техники, например, с помощью мечения кальция, с использованием электрофизиологических записей и получения изображения в микроскопе. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, несущественно ингибируют или индуцируют белок цитохрома Р450 (CYP).

Согласно некоторым вариантам осуществления, стенка левого желудочка субъекта до лечения толще нормы. Согласно некоторым вариантам осуществления, толщина стенки левого желудочка субъекта до лечения составляет более 15 мм, например, более 18 мм, 20 мм, 22 мм, 25 мм или 30 мм. Согласно некоторым вариантам осуществления, толщина стенки левого желудочка после лечения уменьшается более чем на 5%, например, более чем на 8%, 10%, 12%, 15%, 20% или 30%. Толщина стенки левого желудочка может быть измерена способами, известными в данной области техники, такими как эхо кардиография, компьютерная томография или МРТ сердца.

Согласно некоторым вариантам осуществления, у субъекта до лечения имеется аномальный фиброз миокарда. Согласно некоторым вариантам осуществления, аномальный фиброз миокарда после лечения уменьшается более чем на 5%, например, более чем на 8%, 10%, 12%, 15%, 20% или 30%. Фиброз миокарда может быть измерен способами, известными в данной области техники, такими как биопсия или МРТ сердца.

Согласно некоторым вариантам осуществления, субъект до лечения обладает сниженной способностью к нагрузке. Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения способность субъекта к нагрузке повышается более чем на 5%, например, более чем на 8%, 10%, 12%, 15%, 20% или 30%. Согласно некоторым вариантам осуществления, способность к нагрузке измеряют при помощи кардиопульмонального теста с физической нагрузкой (СРЕТ). С помощью СРЕТ определяют изменения потребления кислорода (VO₂ max). Способы измерения СРЕТ и VO₂ max хорошо известны в данной области техники (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11): 1374-1386). Согласно некоторым вариантам осуществления, VO₂ max после лечения улучшается более чем на 1 мл/кг/м², например, более чем на 1,2 мл/кг/м², 1,4 мл/кг/м², 1,5 мл/кг/м², 1,7 мл/кг/м², 2 мл/кг/м², 2,2 мл/кг/м², 2,5 мл/кг/м², 3 мл/кг/м², 3,2 мл/кг/м² или 3,5 мл/кг/м².

Согласно некоторым вариантам осуществления, до лечения субъект относится ко II, III или IV классам по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Согласно некоторым вариантам осуществления, до лечения субъект относится к III или IV классам по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Согласно некоторым вариантам осуществления, до лечения субъект относится к IV классу по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения субъект остается в том же функциональном классе NYHA или переходит в более низкий функциональный класс NYHA.

Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения VO₂ max улучшается более чем на 1 мл/кг/м², например, более чем на 1,2 мл/кг/м², 1,4 мл/кг/м², 1,5 мл/кг/м², 1,7 мл/кг/м² или 2 мл/кг/м² и субъект относится к более низкому функциональному классу NYHA. Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения VO₂ max улучшается более чем на 2,5 мл/кг/м², 3 мл/кг/м², 3,2 мл/кг/м² или 3,5 мл/кг/м² и субъект остается в том же функциональном классе NYHA или переходит в более низкий функциональный класс NYHA.

Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения улучшаются ежедневная деятельность и/или уровень активности субъекта. Улучшенные ежедневная деятельность и/или уровень активности могут быть измерены, например, с помощью ведения дневника или путем актиграфии, например, с использованием FITBIT^® или FITBIT^®-подобных мониторов.

Согласно некоторым вариантам осуществления, после лечения у субъекта наблюдается одно или несколько из следующих явлений: уменьшение одышки, уменьшение боли в груди, снижение бремени аритмии, такой как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии, снижение частоты сердечной недостаточности и уменьшение обструкции желудочкового оттока.

Наборы

Также предложены изделия и наборы, содержащие любую из представленных в настоящем документе композиций или таблеток. Изделие может включать в себя контейнер с этикеткой. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы и пробирки. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или полимерные материалы. Контейнер может содержать фармацевтическую композицию, предложенную в настоящем документе. Этикетка на контейнере может указывать на то, что фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, лечения или подавления состояния, описанного в настоящем документе, и содержать указания по применению in vivo или in vitro.

Согласно одному из аспектов, в настоящем документе предложены наборы, содержащие композицию или таблетку, как описаны в настоящем документе, и инструкции по применению. Наборы могут содержать инструкции по применению при лечении заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом. Набор также может содержать стерильную упаковку.

Комбинации

Композицию или таблетку, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, можно вводить отдельно либо в комбинации с другими видами терапии и/или терапевтическими агентами, пригодными для лечения упомянутых выше расстройств, заболеваний или состояний.

Композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, может быть объединена с одним или более другими видами терапии для лечения заболевания сердца, такого как НСМ или HFpEF. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или более видов терапии включают терапии, замедляющие прогрессирование сердечной недостаточности путем понижающей регуляции нейрогормональной стимуляции сердца и попытки предотвратить ремоделирование сердца (например, использование ингибиторов АСЕ (англ. angiotensin-converting enzyme - ангиотензинпревращающий фермент), блокаторов рецепторов ангиотензина (англ. angiotensin receptor blockers (ARB)), β-блокаторов, антагонистов ал ьдостеро новых рецепторов или ингибиторов нейрональной эндопептидазы). Согласно некоторым вариантам осуществления, один или более видов терапии включают терапии, улучшающие сердечную функцию путем стимуляции сократительной способности сердца (например, с помощью средств с положительным инотропным действием, таких как агонист β-адренергических рецепторов добутамин или ингибитор фосфодиэстеразы милринон). Согласно другим вариантам осуществления, один или более видов терапии включают терапии, снижающие преднагрузку на сердце (например, диуретические средства, такие как фуросемид) или постнагрузку на сердце (сосудорасширяющие средства любого класса, включая, но не ограничиваясь перечнем, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы ренина или модуляторы миозина гладкой мускулатуры).

Композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, могут быть объединены с одним или более другими видами терапии для лечения НСМ или HFpEF. Согласно некоторым вариантам осуществления, Композиция или таблетка, описанные и/или раскрытые в настоящем документе, могут быть объединены с β-блокатором, верапамилом и/или дизопирамидом.

ПЕРЕЧЕНЬ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Вариант осуществления 1

Композиция, содержащая:

(i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль;

(ii) наполнитель;

(iii) связующее вещество;

(iv) разрыхлитель;

(v) поверхностно-активное вещество; и

(vi) смазывающее вещество.

Вариант осуществления 2

Композиция согласно варианту осуществления 1, где наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 3

Композиция согласно варианту осуществления 1 или 2, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиле ноксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 4

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 3, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 5

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 4, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 6

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 5, где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 7

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 6, где композиция содержит:

(i) примерно от 1 мас. % до 80 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно от 15 мас. % до 90 мас. % наполнителя;

(iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % разрыхлителя;

(v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 8

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 7, где композиция содержит:

(i) примерно от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно от 40 мас. % до 80 мас. % наполнителя;

(iii) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно от 2 мас. % до 8 мас. % разрыхлителя;

(v) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) примерно от 0,5 мас. % до 5 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 9

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8, где композиция содержит:

(i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно от 60 мас. % до 80 мас. % наполнителя;

(iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя;

(v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 10

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 9, где композиция содержит:

(i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 70 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(v) примерно 2 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 11

(i) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно от 70 мас. % до 90 мас. % наполнителя;

Вариант осуществления 12

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8 и 11, где композиция содержит:

(i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 85 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 13

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 9 и 11, где Композиция содержит:

(i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 80 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества.

Вариант осуществления 14

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 13, где наполнитель содержит маннит.

Вариант осуществления 15

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 14, где наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Вариант осуществления 16

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 15, где наполнитель состоит из маннита и микрокристаллической целлюлозы.

Вариант осуществления 17

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 16, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

Вариант осуществления 18

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 17, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Вариант осуществления 19

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 18, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

Вариант осуществления 20

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 19, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Вариант осуществления 21

(ii-1) примерно от 10 мас. % до 60 мас. % маннита;

(ii-2) примерно от 5 мас. % до 45 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iii) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) примерно от 1 мас. % до 10 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно от 0,1 мас. % до 10 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 22

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8 и 21, где Композиция содержит:

(i) примерно от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(ii-1) примерно от 40 мас. % до 50 мас. % маннита;

(ii-2) примерно от 20 мас. % до 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iii) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) примерно от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 23

(ii-1) примерно от 50 мас. % до 60 мас. % маннита;

(ii-2) примерно от 25 мас. % до 35 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

Вариант осуществления 24

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8, 21 и 22, где композиция содержит:

(ii-1) примерно 44 мас. % маннита;

(ii-2) примерно 26 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 25

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8, с 21 по 23, где композиция содержит:

(ii-1) примерно 50 мас. % маннита;

(ii-2) примерно 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 26

Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8, 21 и 23, где композиция содержит:

(ii-1) примерно 54 мас. % маннита;

(ii-2) примерно 31 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 27

Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где композиция предназначена для перорального введения.

Вариант осуществления 28

Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где композиция предназначена для введения один раз в сутки.

Вариант осуществления 29

Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, где (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемая соль представляют собой (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Вариант осуществления 30

Таблетка, содержащая:

(i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее:

(а) внутригранулярный компонент, содержащий:

(a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль;

(a-ii) внутригранулярный наполнитель;

(a-iii) внутригранулярное связующее вещество;

(a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и

(a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) внегранулярный наполнитель;

b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и

(b-iii) внегранулярное смазывающее вещество;

и необязательно

(ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

Вариант осуществления 31

Таблетка по варианту осуществления 30, где внутригранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 32

Таблетка по варианту осуществления 30 или 31, где внутригранулярное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиле ноксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 33

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 32, где внутригранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 34

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 33, где внутригранулярное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 35

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 34, где внегранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 36

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 35, где внегранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 37

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 36, где внегранулярное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

Вариант осуществления 38

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 37, где ядро содержит:

(a-i) примерно от 1% до 80%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-о ксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно от 10% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) примерно от 0,1% до 10%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя;

(b-ii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) примерно от 0,1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 39

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 38, где ядро содержит:

(a) внутригранулярный компонент, содержащий:

(a-i) примерно от 1 до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно от 40% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 40

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39, где ядро содержит:

(a-i) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно от 50% до 70%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 41

(a-i) примерно от 1 до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно от 60% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 42

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39 и 41, где ядро содержит:

(a-i) примерно 5%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно 74%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя;

(b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 43

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 41, где ядро содержит:

(a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно 69%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 44

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 40, где ядро содержит:

(a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) примерно 59%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 45

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 44, где внутригранулярный наполнитель содержит маннит.

Вариант осуществления 46

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 45, где внутригранулярный наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Вариант осуществления 47

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 46, где внутригранулярный наполнитель состоит из маннита и микрокристаллической целлюлозы.

Вариант осуществления 48

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 47, где внутригранулярное связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

Вариант осуществления 49

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 48, где внутригранулярный разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Вариант осуществления 50

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 49, где внутригранулярное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

Вариант осуществления 51

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 50, где внегранулярный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Вариант осуществления 52

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 51, где внегранулярный разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Вариант осуществления 53

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 52, где внегранулярное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Вариант осуществления 54

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39 и с 45 по 52, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно от 40% до 60%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно от 10% до 30%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;и

(a-v) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;и

Вариант осуществления 55

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39 и с 45 по 53, где ядро содержит:

(a-iv) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Вариант осуществления 56

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 40, с 45 по 52 и 54, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно от 40% до 50%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно от 10% до 20%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно от 1 до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

Вариант осуществления 57

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 40, с 45 по 56, где ядро содержит:

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Вариант осуществления 58

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39, 41, с 45 по 52 и 54, где ядро содержит:

(a-i) примерно от 1 мас. % до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно от 50% до 60%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно от 15% до 25%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 59

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39, 41, с 45 по 55, где ядро содержит:

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 60

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39, 41, 42, с 45 по 52, 54 и 58, где ядро содержит:

(a-i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита;

(a-ii-2) примерно 20 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мас. % кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мас. % кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1 мас. % внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 61

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 39, 41, 42, с 45 по 55, 58 и 59, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита;

(a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1 мас. % стеарата магния.

Вариант осуществления 62

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 41, с 45 по 52, 54, 56 и 58, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 50%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 19%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

Вариант осуществления 63

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 41 и с 45 по 59, где ядро содержит:

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

Вариант осуществления 64

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 40, с 44 по 52, 54 и 56, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 44%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 65

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 40, с 44 по 57, где ядро содержит:

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

Вариант осуществления 66

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 65, содержащая слой покрытия.

Вариант осуществления 67

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 66, где покрывающий агент выбран из группы, состоящей из Opadry QX White 21А180025, Opadry I и Opadry II.

Вариант осуществления 68

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 67, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Вариант осуществления 69

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 68, где таблетка содержит примерно от 0,5% до 10%, от общей массы ядра, покрывающего агента.

Вариант осуществления 70

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 69, где таблетка содержит примерно от 1 до 5%, от общей массы ядра, покрывающего агента.

Вариант осуществления 71

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 71, где таблетка содержит примерно от 2% до 4%, от общей массы ядра, покрывающего агента.

Вариант осуществления 72

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 71, где таблетка содержит примерно 3%, от общей массы ядра, покрывающего агента.

Вариант осуществления 73

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 72, где общая масса ядра составляет примерно 50 мг.

Вариант осуществления 74

Таблетка по варианту осуществления 73, где ядро содержит:

(a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 27 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 10 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 1 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 1,5 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 5,5 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 1 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,5 мг внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 75

Таблетка по варианту осуществления 73 или 74, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 27 мг маннита;

(a-iii) примерно 1 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 1,5 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 1 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,5 мг стеарата магния.

Вариант осуществления 76

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 73 по 75, где таблетка содержит примерно 1,5 мг покрывающего агента.

Вариант осуществления 77

Таблетка по варианту осуществления 76, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025

Вариант осуществления 78

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 72, где общая масса ядра составляет примерно 100 мг.

Вариант осуществления 79

Таблетка по варианту осуществления 78, где ядро содержит:

(a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 54 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 20 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1 мг внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 80

Таблетка по варианту осуществления 78 или 79, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 54 мг маннита;

(a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1 мг стеарата магния.

Вариант осуществления 81

(a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 44 мг, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 15 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

и

(a-v) примерно 2 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 82

Таблетка по варианту осуществления 78 или 81, где ядро содержит:

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, стеарата магния.

Вариант осуществления 83

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 78 по 82, где таблетка содержит примерно 3 мг покрывающего агента.

Вариант осуществления 84

Таблетка по варианту осуществления 83, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025

Вариант осуществления 85

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 72, где общая масса ядра составляет примерно 200 мг.

Вариант осуществления 86

Таблетка по варианту осуществления 85, где ядро содержит:

(a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 108 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 40 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 22 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 2 мг внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 87

Таблетка по варианту осуществления 85 или 86, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 108 мг маннита;

(a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 2 мг стеарата магния.

Вариант осуществления 88

(a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 88 мг, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 30 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 4 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 22 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 89

Таблетка по варианту осуществления 85 или 88, где ядро содержит:

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, стеарата магния.

Вариант осуществления 90

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 85 по 89, где таблетка содержит примерно 6 мг покрывающего агента.

Вариант осуществления 91

Таблетка по варианту осуществления 90, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025

Вариант осуществления 92

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 72, где общая масса ядра составляет примерно 70 мг.

Вариант осуществления 93

Таблетка по варианту осуществления 92, где ядро содержит:

(a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 35 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 13,3 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 1,4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1,4 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 7,7 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,7 мг внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 94

Таблетка по варианту осуществления 92 или 93, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 35 мг маннита;

(a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1,4 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,7 мг стеарата магния.

Вариант осуществления 95

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 92 по 94, где таблетка содержит примерно 2,1 мг покрывающего агента.

Вариант осуществления 96

Таблетка по варианту осуществления 95, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025

Вариант осуществления 97

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 72, где общая масса ядра составляет примерно 400 мг.

Вариант осуществления 98

Таблетка по варианту осуществления 97, где ядро содержит:

(a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 200 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 76 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 44 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 4 мг внегранулярного смазывающего вещества.

Вариант осуществления 99

Таблетка по варианту осуществления 97 или 98, где ядро содержит:

(a-ii-1) примерно 200 мг маннита;

(a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 4 мг стеарата магния.

Вариант осуществления 100

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 97 по 98, где таблетка содержит примерно 12 мг покрывающего агента.

Вариант осуществления 101

Таблетка по варианту осуществления 100, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

Вариант осуществления 102

Таблетка по любому из вариантов осуществления с 30 по 101, где (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемая соль представляют собой (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Вариант осуществления 103

Способ получения таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102, где способ включает в себя:

(1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество;

(2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента;

(3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси;

(4) прессование конечной смеси с образованием ядра;

(5) необязательно нанесение на ядро слоя покрытия.

Вариант осуществления 104

Способ по варианту осуществления 103, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, включает в себя стадию влажного гранулирования.

Вариант осуществления 105

Способ по варианту осуществления 104, где стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с большим усилием сдвига.

Вариант осуществления 106

Способ по варианту осуществления 104 или 105, где стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола.

Вариант осуществления 107

Способ по варианту осуществления 106, где стадию влажного размола выполняют с использованием конической мельницы.

Вариант осуществления 108

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 107, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул.

Вариант осуществления 109

Способ по варианту осуществления 108, где сушку гранул выполняют в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Вариант осуществления 110

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 109, где размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием конической мельницы.

Вариант осуществления 111

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 110, где смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в V-образном смесителе.

Вариант осуществления 112

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 111, где прессование конечной смеси с образованием ядра выполняют с использованием роторного таблеточного пресса.

Вариант осуществления 113

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 112, включающий в себя нанесение на ядро слоя покрытия.

Вариант осуществления 114

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 113, включающий в себя нанесение на ядро слоя покрытия с использованием обычной установки для нанесения покрытий.

Вариант осуществления 115

Способ по любому из вариантов осуществления со 103 по 114, где (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемая соль представляют собой (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Вариант осуществления 116

Способ получения таблетки, содержащей:

(a-ii) внутригранулярный наполнитель;

(a-iii) внутригранулярное связующее вещество;

(a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и

(a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) внегранулярный наполнитель;

(b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и

(b-iii) внегранулярное смазывающее вещество;

и

(ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент,

где способ включает в себя:

(5) нанесение на ядро слоя покрытия.

Вариант осуществления 117

Способ по варианту осуществления 116, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно- активное вещество, включает в себя стадию влажного гранулирования.

Вариант осуществления 118

Способ по варианту осуществления 117, где стадию влажного гранулирования выполняют с использованием гранулятора с большим усилием сдвига.

Вариант осуществления 119

Способ по варианту осуществления 117 или 118, где стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола.

Вариант осуществления 120

Способ по варианту осуществления 119, где стадию влажного размола выполняют с использованием конической мельницы.

Вариант осуществления 121

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 120, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул.

Вариант осуществления 122

Способ по варианту осуществления 121, где сушку гранул выполняют в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Вариант осуществления 123

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 122, где размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, выполняют с использованием конической мельницы.

Вариант осуществления 124

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 123, где смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом выполняют в V-образном смесителе.

Вариант осуществления 125

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 124, где прессование конечной смеси с образованием ядра выполняют с использованием роторного таблеточного пресса.

Вариант осуществления 126

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 125, включающий в себя нанесение на ядро слоя покрытия.

Вариант осуществления 127

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 126, включающий в себя нанесение на ядро слоя покрытия с использованием установки для нанесения покрытий.

Вариант осуществления 128

Способ по любому из вариантов осуществления со 116 по 127, где (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или фармацевтически приемлемая соль представляют собой (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Вариант осуществления 129

Способ лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102.

Вариант осуществления 130

Способ по варианту осуществления 129, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).

Вариант осуществления 131

Способ по варианту осуществления 130, где НСМ является обструктивной или необструктивной либо связана с саркомерной и/или несаркомерной мутацией.

Вариант осуществления 132

Способ по варианту осуществления 129, где заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

Вариант осуществления 133

Способ по варианту осуществления 129, где заболевание сердца выбрано из группы, состоящей из диастолической дисфункции, первичной или вторичной рестриктивной кардиомиопатии, инфаркта миокарда и стенокардии, обструкции выходного тракта левого желудочка, гипертонической болезни сердца, врожденного порока сердца, ишемии сердца, коронарной болезни сердца, диабетической болезни сердца, застойной недостаточности кровообращения, недостаточности правого желудочка, кардиоренального синдрома и инфильтративной кардиомиопатии.

Вариант осуществления 134

Способ по варианту осуществления 129, где заболевание сердца представляет собой или связано с одним или более состояниями, выбранными из группы, состоящей из старения сердца, диастолической дисфункции вследствие старения, гипертрофии левого желудочка и концентрического ремоделирования левого желудочка.

Вариант осуществления 135

Способ лечения заболевания или состояния, связанного с НСМ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102.

Вариант осуществления 136

Способ по варианту осуществления 135, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Фарби, болезни Данона, митохондриальных кардиомиопатий и синдрома Нунан.

Вариант осуществления 137

Способ лечения заболевания или состояния, связанного с вторичным утолщением стенок левого желудочка, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102.

Вариант осуществления 138

Способ по варианту осуществления 137, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из гипертензии, пороков клапана сердца, метаболических синдромов, терминальной стадии почечной недостаточности, склеродермии, сонного апноэ, амилоидоза, болезни Фарби, атаксии Фридрейха, болезни Данона, синдрома Нунан и болезни Помпе.

Вариант осуществления 139

Способ лечения заболевания или состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом миокарда, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102.

Вариант осуществления 140

Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из мышечной дистрофии и нарушения накопления гликогена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблетки по любому из вариантов осуществления с 30 по 102,

Вариант осуществления 141

Способ ингибирования сердечного саркомера, включающий в себя приведение в контакт сердечного саркомера с композицийой по любому из вариантов осуществления с 1 по 29 или таблеткой по любому из вариантов осуществления с 30 по 102.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения композиций, областей применения и способов, предложенных в настоящем документе.

В примерах использованы следующие сокращения: ТЭА (триметиламин, ДХМ (англ. DCM, дихлорметан), (Вос)₂O (ди-трет-бутилдикарбонат), ЕА (этилацетат), РЕ (петролейный эфир), ДМФА (англ. DMF, N,N-диметилформамид), DIEA (N-этил-N-изопропилпропан-2-амин), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HOAt (1-гидрокси-7-азабензотриазол), HOBt (гидроксибензотриазол), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), МеОН (метанол), EtOH (этанол), iPrOH (пропан-2-ол), ACN (ацетонитрил), TFA (трифторуксусная кислота), DPPA (дифенилфосфорилазид), DBU (1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ен), ТГФ (THF, тетрагидрофуран), PPh₃ (трифенилфосфан), ИМ (исходный материал), Hex (гексан), NCS (N-хлорсукцинимид), Т_комн (комнатная температура), ДХЭ (англ. DCE, дихлорэтан), FA (муравьиная кислота), CHCl₃ (хлороформ), ВпВг (бензилбромид), HCI (хлористый водород), экв. (эквивалент), DSC (бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-карбонат), RH (относительная влажность), QL (предел количественного определения), RRT (относительное время удерживания), RS (сопутствующие примеси).

Пример 1

Синтез (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пи разол-4-карбоксамида

(i) Синтез промежуточного соединения А

К раствору трет-бутил-N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-карбамата (16 г, 54,9 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (300 мл) добавляли пропаноилпропаноат (8,4 г, 64,5 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 105°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) и получали 17,5 г (97%) трет-бутил-N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета.

(ii) Синтез промежуточного соединения В

К раствору трет-бутил-N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата (17,6 г, 53,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (120 мл) добавляли TFA (24 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Затем смесь выливали в этанол (50 мл) и воду (5 мл) и с помощью раствора гидроксида натрия (2 N) доводили величину рН до 12. После этого смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и получали 11,2 г (1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина в виде масла коричневого цвета.

(iii) Синтез (R)-N-(5-(5-этил-1,2.4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида

К раствору 1-метил-1Н-пиразол- 4-карбоновой кислоты (6,1 г, 48,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (300 мл) добавляли DIEA (12,6 г, 97,5 ммоль, 2,0 экв.), HOAt (19,8 г, 145,8 ммоль, 3,0 экв.) и EDCl (28 г, 146,1 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли (1 R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин (11,2 г, 48,9 ммоль, 1,0 экв.). После этого смесь перемешивали в течение 3 ч, разбавляли ДХМ, трижды промывали раствором NH₄Cl, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 74/26) и получали промежуточный продукт. Промежуточный продукт растирали в смеси этилацетата (англ. ЕА) и петролейного эфира (англ. РЕ) (1/10) и получали 14,5 г (88%) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета. LRMS (англ. low resolution mass spectrometry - масс-спектрометрия низкого разрешения): (ES) m/z 338 (М+Н). ¹Н-ЯМР: (ДМСО (англ. DMSO), 300 МГц, м.д.): 5 8,41 (1 Н, д, J=8,4 Гц), 8,16 (1 Н, с), 7,91-7,79 (3Н, м), 7,34 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,53 (1Н, кв., J=8,3 Гц), 3,84 (3Н, с), 3,13-2,81 (4Н, м), 2,44 (1 Н, дд, J=7,9, 4,7 Гц), 1,95 (1 Н, м), 1,33 (3Н, т, J=7,5 Гц).

Пример 2

Изготовление иллюстративной композиции

(R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия протирали через ручное сито. Стеарат магния протирали через ручное сито. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу лаурилсульфат натрия смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига и выполняли стадию влажного гранулирования с последующим влажным размолом, сушкой и сухим размолом. Полученную твердую смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия. И, наконец, полученную смесь смешивали со стеаратом магния и получали композицию, содержащую (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

Пример 3

Изготовление таблетки без покрытия

(R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия протирали через ручное сито. Стеарат магния протирали через ручное сито. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига и выполняли стадию влажного гранулирования с последующим влажным размолом, сушкой и сухим размолом. Полученную твердую смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия. Полученную смесь смешивали со стеаратом магния. Затем эту конечную смесь прессовали в таблетки для получения таблеток без покрытия.

Пример 4

Изготовление таблетки, покрытой оболочкой

На Фиг. 3 представлена технологическая схема, иллюстрирующая типовые операции при изготовлении таблетки, покрытой оболочкой, описанной в настоящем документе.

(R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия протирали через ручное сито. Стеарат магния протирали через ручное сито. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига и выполняли стадию влажного гранулирования с последующим влажным размолом, сушкой и сухим размолом. Полученную твердую смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия. Полученную смесь смешивали со стеаратом магния. Затем эту конечную смесь прессовали в таблетки с получением таблеток без покрытия. Далее на полученные таблетки без покрытия наносили Opadry White QX и получали таблетки, покрытые оболочкой.

Пример 5

Композиция 2,5 мг

Таблетки, содержащие 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, получали в соответствии со способом Примера 4, технологическая схема которого изображена на Фиг. 3. В данном способе были использованы следующие ингредиенты и количества.

Пример 6

Композиция 5 мг

Пример 7 Композиция 10 мг

Таблетки, содержащие 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, получали в соответствии со способом Примера 4, технологическая схема которого изображена на Фиг. 3. В данном способе были использованы следующие ингредиенты и количества.

Пример 8

Композиция 20 мг

Таблетки, содержащие 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, получали в соответствии со способом Примера 4, технологическая схема которого изображена на Фиг. 3. В данном способе были использованы следующие ингредиенты и количества.

Пример 9

Композиция 40 мг

Таблетки, содержащие 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, получали в соответствии со способом Примера 4, технологическая схема которого изображена на Фиг. 3. В данном способе были использованы следующие ингредиенты и количества.

Пример 10

Композиция 7 мг

Таблетки, содержащие 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, получали в соответствии со способом Примера 4, технологическая схема которого изображена на Фиг. 3. В данном способе были использованы следующие ингредиенты и количества.

Пример 11

Композиция 40 мг

Пример 12

Долгосрочная стабильность композиции 5 мг

Таблетки, содержащие 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, как описано в Примере 6, упаковывали в бутылки из ПЭВП (англ. HDPE, high density polyethylene - полиэтилен высокой плотности) белого цвета с круглым широким горлышком, емкостью 30 мл, с индукционно запаянной прокладкой и крышкой Securx диаметром 28 мм с вкладышем SG-75M. В каждой бутылке содержалось по 40 таблеток. Таблетки хранили в течение 12 месяцев при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% RH ± 5% RH. По истечении 12 месяцев производили оценку внешнего вида таблеток, активности, наличия неизвестных соединений, способности высвобождать активный ингредиент при растворении и содержания воды. Результаты представлены в Таблице 8.

Пример 12

Долгосрочная стабильность композиции 40 мг

Таблетки, содержащие 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, как описано в Примере 9, упаковывали в бутылки из ПЭВП белого цвета с круглым широким горлышком, емкостью 30 мл, с индукционно запаянной прокладкой и крышкой Securx диаметром 28 мм с вкладышем SG-75M. В каждой бутылке содержалось по 40 таблеток. Таблетки хранили в течение 12 месяцев при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% RH ± 5% RH. По истечении 12 месяцев производили оценку внешнего вида таблеток, активности, наличия неизвестных соединений, способности высвобождать активный ингредиент при растворении и содержания воды. Результаты представлены в Таблице 9.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР В-1

Анализ миофибриллярных волокон

Для оценки влияния (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида на активность АТФазы полноразмерного сердечного миозина применительно к нативному саркомеру проводили анализ миофибриллярных волокон кожи. Миофибриллы бычьего сердца получали гомогенизацией тканей левого желудочка бычьего сердца в присутствии детергента, такого как Тритон Х-100. Такая обработка позволяет удалить мембраны и большую часть растворимых цитоплазматических белков, но не затрагивает актомиозиновую систему сердечного саркомера. Препараты миофибрилл сохраняют способность гидролизовать АТФ при регулировании Са²⁺. АТФазные активности таких препаратов миофибрилл в присутствии и в отсутствие (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида оценивали при концентрациях Са²⁺, активирующих до достижения определенной доли максимальной скорости (т.е. 25%, 75%). Способность (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида ингибировать стационарную АТФазную активность миофибрилл бычьего сердца оценивали с помощью ферментной системы, связанной с пируваткиназой и лактатдегидрогеназой (PK/LDH). При этом анализе продуцируемый миозином АДФ (англ. ADP, adenosine 5'-diphosphate - аденозин-5'-дифосфат) превращают в АТФ за счет окисления НАДН (англ. nicotinamide adenine dinucleotide (H-form) -никотинамидадениндинуклеотид в восстановленной форме), что приводит к изменению поглощения при длине волны 340 нм. Перед тестированием (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида оценивали чувствительность миофибрилл бычьего сердца к кальцию, и в качестве окончательных параметров для оценки ингибиторной активности (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида выбирали концентрацию кальция, позволяющую достичь 50% (рСа₅₀) или 75% (рСа₇₅) активации системы миофибрилл. Всю ферментативную активность измеряли в забуференном растворе, содержащем 12 мМ PIPES (пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфокислоты), 2 мМ хлорида магния при рН 6,8 (буфер РМ 12). Окончательные параметры анализа были следующими: 1 мг/мл миофибрилл бычьего сердца, 4 ед./мл пируваткиназы, 6 ед./мл лактатдегидрогеназы, 50 мкМ АТР, 0,1 мг/мл BSA (бычьего сывороточного альбумина), 10 м.д. пеногасителя, 1 мм DTT (англ. dithiothreitol - дитиотрейтол), 0,5 мм НАДН, 1,5 мм PEP (англ. phosphoenolpyruvate - фосфоенолпируват), 0,6 мм EGTA (англ. ethylene glycol tetraacetic acid - этиленгликольтетрауксусная кислота) и количество CaCl₂, достаточное для получения 50% или 75% активации активности миофибрильной АТФазы. Результаты, полученные для (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида, представлены в Таблице А. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид синтезировали в соответствии с методиками, описанными выше.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР В-2

Анализ миоцитов

(i) Получение миоцитов желудочков сердца взрослых крыс

Взрослых самцов крыс линии Sprague-Dawley анестезировали и быстро удаляли сердца, промывали и канюлировали восходящую аорту. Постоянную ретроградную перфузию сердец начинали при перфузионном давлении 60 см H₂O. Сначала сердца перфузировали модифицированным раствором Кребса, номинально не содержащим Са², следующего состава: 113 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 0,6 мМ KH₂PO₄, 0,6 мМ Na₂HPO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 12 мМ NaHCO₃, 10 мМ KHCO₃, 30 мМ таурина, 5,5 мМ глюкозы и 10 мМ Hepes (все из компании Sigma). Эту среду не рециркулировали и постоянно аэрировали смесью 95% O₂/5% СO₂. По истечении примерно 3 минут сердце перфузировали модифицированным буферным раствором Кребса с добавлением коллагеназы (Worthington) и конечной концентрацией кальция 12,5 мкМ. После того как сердце становилось бледным и мягким по виду, его извлекали из канюль. Предсердия и сосуды удаляли, а желудочки осторожно рассекали на более мелкие кусочки с помощью щипцов. Ткань гомогенизировали повторным растиранием пипеткой и останавливали реакцию коллагеназы добавлением 10% телячьей сыворотки (BCS), седиментацией и ресуспендированием в перфузионном буфере, содержащем 5% BCS и 12,5 мкМ СаСl₂. Миоциты делали устойчивыми к кальцию путем поэтапного добавления раствора СаСl₂ до конечной концентрации 1,2 мМ. Затем клетки промывали и ре суспендировал и в буфере Tyrode (137 мМ NaCl, 3,7 мМ KCl, 0,5 мМ MgCl₂, 11 мМ глюкозы, 4 мМ Hepes и 1,2 мМ CaCl₂, рН 7,4). Перед началом эксперимента клетки выдерживали в течение 60 мин при температуре 37°С и использовали в течение 5 ч после выделения. Препараты клеток использовали только в том случае, если клетки изначально соответствовали критериям контроля качества (англ. QC, quality control - контроль качества), демонстрируя сократительную реакцию на стандартную (>150% от базовой) и изопротереноловую (ISO; >250% от базовой) обработку. Кроме того, в последующих экспериментах с соединениями использовали только клетки, сократительная способность которых составляла от 3 до 8%.

(ii) Эксперименты по изучению сократительной способности миоцитов желудочков взрослых

Аликвоты миоцитов в буфере Tyrode помещали в перфузионные камеры (серии 20 RC-27NE; Warner Instruments), унаборованные нагревательными платформами. Миоцитам давали возможность прикрепиться, камеры нагревали до температуры 37°С, и клетки перфузировали буфером Tyrode при температуре 37°С.Миоциты стимулировали полем с частотой 1 Гц с помощью платиновых электродов (на 20% выше порогового значения). Для экспериментов по изучению сократительной способности использовали только клетки, имевшие перед стимуляцией четкую исчерченность и находившиеся в состоянии покоя. Для определения базальной сократимости миоциты визуализировали с помощью объектива с 40-кратным увеличением. Изображения оцифровывали, используя камеру устройства с зарядовой связью с переменной частотой кадров (60-240 Гц), и отображали на экране компьютера с частотой дискретизации 240 Гц (IonOptix Milton, MA). После того, как сокращение клеток стабилизировалось во времени, в камеры с миоцитами перфузировали (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,01 - 15 мкМ) в течение 5 минут. Затем с помощью обнаружения контуров регистрировали сократимость миоцитов и скорости сокращения и релаксации.

(iii) Анализ сократительной способности

Тестировали пять или более отдельных моноцитов из двух или более разных препаратов миоцитов. Для каждой клетки усредняли и сравнивали двадцать или более транзиентов сократимости на базовом уровне (определяемом как 1 мин до инфузии соединения) и после добавления соединения (определяемом как 5 мин после начала перфузии соединения). Эти средние транзиенты анализировали с использованием программного обеспечения IonWizard (IonOptix) для определения изменений диастолической длины и фракции укорочения. Фракцию укорочения рассчитывали следующим образом: ((протяженность в состоянии покоя - протяженность при максимальном сокращении), поделенная на протяженность в состоянии покоя). Изменение в процентах фракции укорочения относительно базового уровня рассчитывали следующим образом: ((фракция укорочения после введения дозы / базовую фракцию укорочения)*100). Уменьшение в процентах фракции укорочения относительно базового уровня рассчитывали следующим образом: (100 - изменение фракции укорочения в процентах относительно базового уровня). Также определяли максимальные скорости сокращения и релаксации (мкм/с). Результаты, полученные для отдельных клеток, усредняли и вычисляли SEM (англ. Standard Error Of Mean - стандартная ошибка среднего).

Влияние (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида на фракцию укорочения (FS) миоцитов представлено в Таблице В.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР В-3

Оценка методом эхокардиографии острого фармакодинамического эффекта на сердечную сократимость у крыс

Для оценки сердечной функции in vivo методом эхокардиографии использовали самцов крыс линии Sprague Dawley под анестезией изофлураном (1-3%). Получали 2-D изображения левого желудочка в М-режиме в левой парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка до, во время и после введения (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида путем непрерывной внутривенной инфузии или через желудочный зонд. Фракцию укорочения in vivo определяли при помощи анализа изображений в М-режиме в соответствии со следующими вычислениями: ((Конечный диастолический диаметр - конечный систолический диаметр)/конечный диастолический диаметр × 100). При проведении экспериментов с непрерывной внутривенной инфузией были сделаны три изображения базовой линии в М-режиме с интервалом в 1 минуту до инфузии (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида. Готовили раствор (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида в смеси, содержащей 50% пропиленгликоля (англ. PG): 16% каптизола: 10% диметилацетамида (DMA), и вводили через катетер в яремную вену со скоростью 1 мл/кг/ч. Во время инфузии регистрировали изображения в М-режиме с интервалами в 5 минут. Инфузию прекращали, когда фракция укорочения достигала 60% снижения относительно базового уровня. Брали образцы крови для определения концентрации (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида в плазме. Данные описывали в виде расчетного значения IC₅₀, представляющего собой концентрацию, при которой фракция укорочения составляет 50% от исходной сократимости до введения дозы. Результаты IC₅₀ суммированы в Таблице С.

При изучении перорального дозирования были сделаны три изображения базовой линии в М-режиме с интервалом в 1 мин до введения соединения. (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид готовили в суспензии, содержащей 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (НРМС 2910): 0,1% Tween 80, и доставляли в виде разовой дозы (5 мл/кг) при помощи желудочного зонда. Для выполнения эхокардиографических измерений в М-режиме крыс подвергали легкой анестезии в выбранные моменты времени в течение 24 часов. Оценивали различные уровни доз (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида. Влияние соединения на фракцию укорочения сердца при самой высокой оцениваемой дозе представлено в Таблице D в виде уменьшения в процентах базовой фракции укорочения (=100%).

Одновременно с эхокардиографическими измерениями отбирали образцы крови для определения соответствующей концентрации (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида в плазме крови. Данные, представленные в Таблице Е, обобщают расчетные значения IC₅₀ и IС₁₀, представляющие собой концентрацию, при которой фракция укорочения составляет 50% и 10% от базовой сократимости до введения дозы, соответственно.

Все документы, включая патенты, заявку на патент и публикации, упоминаемые в настоящем документе, в том числе все документы, цитируемые в них, таблицы и графические материалы, настоящим явным образом включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте во всех отношениях.

Принимая во внимание, что приведенное выше описание соединений, областей применения и способов, описанных в настоящем документе, позволяет среднему специалисту в данной области техники получать и использовать соединения, области применения и способы, описанные в настоящем документе, специалисты в данной области поймут и оценят существование различных вариантов, комбинаций и эквивалентов конкретного варианта осуществления, способа и примеров, представленных в настоящем документе. Таким образом, соединения, области применения и способы, предложенные в настоящем документе, не должны быть ограничены описанными выше вариантами осуществления, способами или примерами, а, скорее, охватывают все варианты осуществления и способы в пределах объема и сущности соединений, областей применения и способов, предложенных в настоящем документе.

Claims

1. Композиция, ингибирующая сердечный саркомер, содержащая:

(i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль;

(ii) наполнитель;

(iii) связующее вещество;

(iv) разрыхлитель;

(v) поверхностно-активное вещество; и

(vi) смазывающее вещество.

2. Композиция по п. 1, где (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

3. Композиция по п. 1, где:

(a) наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(b) связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(c) разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(d) поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(e) смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(f) указанная композиция содержит:

(i) от примерно 1 мас. % до примерно 80 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) от примерно 15 мас. % до примерно 90 мас. % наполнителя;

(iii) от примерно 0,1 мас. % до примерно 10 мас. % связующего вещества;

(iv) от примерно 1 мас. % до примерно 10 мас. % разрыхлителя;

(v) от примерно 0,1 мас. % до примерно 10 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) от примерно 0,1 мас. % до примерно 10 мас. % смазывающего вещества.

4. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(i) от 1 мас. % до 50 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) от 40 мас. % до 80 мас. % наполнителя;

(iii) от 0,5 мас. % до 5 мас. % связующего вещества;

(iv) от 2 мас. % до 8 мас. % разрыхлителя;

(v) от 0,5 мас. % до 5 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) от 0,5 мас. % до 5 мас. % смазывающего вещества.

5. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(i) от 10 мас. % до 30 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) от 60 мас. % до 80 мас. % наполнителя;

(iii) от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества;

(iv) от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя;

(v) от 1 мас. % до 3 мас. % поверхностно-активного вещества; и

(vi) от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % смазывающего вещества.

6. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(i) от 1 мас. % до 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) от 70 мас. % до 90 мас. % наполнителя;

(iii) от 1 мас. % до 3 мас. % связующего вещества;

(iv) от 4 мас. % до 6 мас. % разрыхлителя;

7. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(ii-1) от 10 мас. % до 60 мас. % маннита;

(ii-2) от 5 мас. % до 45 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iii) от 0,1 мас. % до 10 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) от 1 мас. % до 10 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) от 0,1 мас. % до 10 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) от 0,1 мас. % до 10 мас. % стеарата магния.

8. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(ii-1) от 40 мас. % до 50 мас. % маннита;

(ii-2) от 20 мас. % до 30 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(iii) от 1 мас. % до 3 мас. % гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) от 4 мас. % до 6 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) от 1 мас. % до 3 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

9. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(ii-1) от 50 мас. % до 60 мас. % маннита;

(ii-2) от 25 мас. % до 35 мас. % микрокристаллической целлюлозы;

(vi) от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % стеарата магния.

10. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит:

(а)

(i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа, или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 70 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества;

(b)

(i) примерно 10 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 80 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества;

(с)

(i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) примерно 85 мас. % наполнителя;

(iii) примерно 2 мас. % связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас. % разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас. % смазывающего вещества;

(d)

(i) примерно 20 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii-1) примерно 44 мас. % маннита;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния;

(е)

(ii-1) примерно 50 мас. % маннита;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния; или

(f)

(ii-1) примерно 54 мас. % маннита;

(iv) примерно 5 мас. % кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас. % стеарата магния.

11. Композиция по п. 1, где указанная композиция предназначена для перорального введения и/или где указанная композиция предназначена для введения один раз в сутки.

12. Таблетка, содержащая:

(a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль;

(a-ii) внутригранулярный наполнитель;

(a-iii) внутригранулярное связующее вещество;

(a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) внегранулярный наполнитель;

(b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и

(b-iii) внегранулярное смазывающее вещество.

13. Таблетка по п. 12, где:

(a) внутригранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(b) внутригранулярное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(c) внутригранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(d) внутригранулярное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(e) внегранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(f) внегранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, альгината натрия и смесей любого из вышеперечисленного; и/или

(g) внегранулярное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

14. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-i) от примерно 1% до примерно 80%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) от примерно 10% до примерно 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) от примерно 0,1% до примерно 10%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) от примерно 5% до примерно 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя;

(b-ii) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

15. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-i) от 1% до 50%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) от 40% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) от 1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) от 1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) от 1% до 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) от 5% до 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя;

(b-ii) от 1% до 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) от 0,1% до 2%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

16. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-i) от 10% до 30%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) от 50% до 70%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) от 1% до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) от 2% до 4%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) от 1% до 3%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) от 1% до 3%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) от 0,1% до 1,5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

17. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-i) от 1% до 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii) от 60% до 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

18. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-ii-1) от 40% до 60%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) от 10% до 30%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) от 1% до 5%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) от 1% до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) от 1% до 5%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) от 5% до 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) от 1% до 5%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

19. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-ii-1) от 40% до 50%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) от 10% до 20%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) от 1% до 3%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) от 2% до 4%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) от 1% до 3%, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) от 1% до 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

20. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(a-ii-1) от 50% до 60%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) от 15% до 25%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

21. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(А)

(a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния;

(В)

(a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния; или

(С)

(a-i) примерно 5 мас. % (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 54 мас. % маннита;

(a-v) примерно 2 мас. % лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1 мас. % стеарата магния.

22. Таблетка по п. 12, дополнительно включающая слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

23. Таблетка по п. 22, где покрывающий агент выбран из группы, состоящей из Opadry QX White 21А180025, Opadry I и Opadry II.

24. Таблетка по п. 23, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

25. Таблетка по п. 12, где ядро содержит:

(А)

(a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 27 мг маннита;

(a-iii) примерно 1 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 1,5 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1 мг лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 1 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,5 мг стеарата магния;

(В)

(a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, стеарата магния;

(С)

(a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 54 мг маннита;

(a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1 мг стеарата магния;

(D)

(a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, стеарата магния;

(Е)

(a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 108 мг маннита;

(a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 2 мг стеарата магния;

(F)

(a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 35 мг маннита;

(a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1,4 мг лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,7 мг стеарата магния; или

(G)

(a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида или его гидрата, сольвата, полиморфа или его фармацевтически приемлемой соли;

(a-ii-1) примерно 200 мг маннита;

(a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия; и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 4 мг стеарата магния.

26. Способ получения таблетки по п. 12, включающий стадии, на которых:

(1) изготавливают гранулы, содержащие (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество;

(2) размалывают гранулы, содержащие (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента;

(3) смешивают внутригранулярный компонент с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси;

(4) прессуют конечную смесь с образованием ядра.

27. Способ по п. 26, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, включает стадию влажного гранулирования.

28. Способ по п. 27, где стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола.

29. Способ по п. 26, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид или его гидрат, сольват, полиморф или его фармацевтически приемлемую соль, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул.

30. Способ по п. 26, дополнительно включающий нанесение на ядро слоя покрытия.

31. Способ лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту композиции по любому из пп. 1-11 или таблетки по любому из пп. 12-25, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

32. Способ по п. 31, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).

33. Способ по п. 32, где НСМ является обструктивной или необструктивной либо связана с саркомерной и/или несаркомерной мутацией.

34. Способ по п. 31, где заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

35. Применение композиции по любому из пп. 1-11 или таблетки по любому из пп. 12-25 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания сердца, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

36. Применение по п. 35, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).

37. Применение по п. 36, где НСМ является обструктивной или необструктивной либо связана с саркомерной и/или несаркомерной мутацией.

38. Применение по п. 35, где заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

39. Применение композиции по любому из пп. 1-11 или таблетки по любому из пп. 12-25 для лечения заболевания сердца, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

40. Применение по п. 39, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).

41. Применение по п. 40, где НСМ является обструктивной или необструктивной либо связана с саркомерной и/или несаркомерной мутацией.

42. Применение по п. 39, где заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).