CN114656651A - 一种多臂星形聚合物组装胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多臂星形聚合物组装胶束及其制备方法，具体步骤为：S1将具有(A‑b‑B)f结构的多臂星形嵌段共聚物溶解于嵌段A和嵌段B的共溶剂中，得到共聚物溶液；S2将共聚物溶液滴入水中，得到组装胶束混合液；S3去除组装胶束混合液中的有机溶剂，得到多臂星形聚合物组装胶束。本发明的多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，可以在水中制备尺寸均匀的聚合物胶束，具有迅速、高效、方法简单的特点，为聚合物胶束在药物递送、催化剂包载等领域的规模化应用奠定基础。
Description
技术领域
本发明属于聚合物制备技术领域，具体属于一种多臂星形聚合物组装胶束及其制备方法。
背景技术
胶束在药物递送、生物成像等生物技术和生物医学中具有广泛的应用前景。聚合物胶束主要通过两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中进行自组装制备。
传统的溶液自组装通常基于共溶剂法。首先，将嵌段共聚物溶于共溶剂中，形成低浓度聚合物稀溶液(通常低于2wt％)；其次，向该溶液缓慢加入选择性溶剂，如水，当选择性溶剂含量增加至某一特定浓度时，聚合物发生微相分离，形成胶束等自组装纳米粒子。
上述胶束制备过程目前面临两个主要问题：1.为了避免形成较大团聚体，聚合物溶液浓度一般极低；2.非溶剂滴加速度需要极慢，以避免链间缠结。以上两个问题极大地限制了胶束的规模化制备，对聚合物胶束的广泛应用造成了阻碍。
发明内容
为了克服产率低和制备速率慢的缺点，本发明提出一种可规模化、高效制备多臂星形聚合物组装胶束及其制备方法，可以在水中制备尺寸均匀的聚合物胶束，具有迅速、高效、方法简单的特点，为聚合物胶束在药物递送、催化剂包载等领域的规模化应用奠定基础。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，具体步骤为：
S1将具有(A-b-B)f结构的多臂星形嵌段共聚物溶解于嵌段A和嵌段B的共溶剂中，得到共聚物溶液；
S2将共聚物溶液滴入水中，得到组装胶束混合液；
S3去除组装胶束混合液中的有机溶剂，得到多臂星形聚合物组装胶束。
进一步的，步骤S1中，(A-b-B)f结构中A为疏水嵌段，B为亲水嵌段，f为支臂数，f值取为12-81，嵌段聚合物A-b-B在A端通过共价键结合形成多臂星型聚合物。
进一步的，步骤S1中，共聚物溶液的浓度为2mg/mL-50mg/mL。
进一步的，步骤S2中，采用注射泵将共聚物溶液以2μL/min-200μL/min的速率滴入水中，得到组装胶束混合液。
进一步的，步骤S2中，所述水的体积为共聚物溶液体积的5-50倍。
进一步的，步骤S1中，A嵌段结构包括聚苯乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酸叔丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁二烯或聚乳酸。
进一步的，步骤S1中，B嵌段结构包括聚乙二醇、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(2-甲基-噁唑啉)或聚(2-乙基-噁唑啉)。
进一步的，步骤S1中，共溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、环己烷、乙酸丁酯中的一种或几种。
进一步的，步骤S3中，采用去离子水透析或者在通风处静置用以去除组装胶束混合液中的有机溶剂。
本发明还提供一种多臂星形聚合物组装胶束，采用上述制备方法制得。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明提供一种多臂星型聚合物组装胶束的制备方法，将多臂星形嵌段共聚物溶液滴加至过量水中既能实现胶束的快速且大量形成，又保证组装胶束具备较小的尺寸分散性。相比传统组装方法，扩大了组装过程中所使用的聚合物溶液浓度范围以及制备速率，并打破了组装体原有制备规模的限制；使用本发明制备方法获得的组装胶束相比传统组装胶束具有更小尺寸、更高的稳定性和具有更大的工业化潜力，在生物医药、纳米科技等领域具有潜在应用价值。
本发明中使用过量的水不仅能利用多臂星形嵌段共聚物中疏水嵌段的不溶性限制组装体在体系中的链伸展和链运动，聚合物分子在体系内快速组装达到动力学稳定形成组装胶束，还能对组装体的形貌进行“冻结”，保证组装体系中仅有组装胶束形成且不再发生聚集，以较小尺寸均匀稳定存在。
附图说明
图1为实施例2中21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PEG)21的结构通式。
图2为实施例4-6所使用的21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS30-b-PEG22)21的分子量及其分布，通过凝胶渗透色谱仪(GPC)采集。
图3为实施例14中聚合物(PS30-b-PEG22)21组装胶束的电子显微镜(TEM)。
图4为实施例14中聚合物(PS30-b-PEG22)21组装胶束动态光散射(DLS)。
图5为实施例14与传统溶液自组装中制备的体系的激光对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的快速制备多臂星形聚合物组装胶束的方法，具体步骤为：
1)将具有(A-b-B)f结构的多臂星形嵌段共聚物溶解于嵌段A和嵌段B的共溶剂中充分搅拌，得到透明的浓度为2-50mg/mL共聚物溶液；
2)利用注射泵将上述共聚物溶液以2μL/min-200μL/min的速率滴入水中，得到组装胶束混合液，其中水的体积为共聚物溶液体积的5-50倍；
3)将组装胶束混合液进行去离子水透析，或者在通风处静置以除掉残余有机溶剂，得到多臂星形聚合物组装胶束。
其中，(A-b-B)f结构中A为疏水嵌段，B为亲水嵌段，f为支臂数，f值为12-81，嵌段聚合物A-b-B在A端通过共价键结合形成星型聚合物。
其中，步骤1)中共聚物溶液的配制是为了使共聚物先均匀分散在某体系中。
其中，步骤2)中共聚物溶液中滴入水中后即可组装成胶束，组装时间非常短(t＜1s)，达到快速组装的目的。
其中，步骤2)中水含量的不同是因为不同成分、不同浓度聚合物在快速组装中所需要水的临界使用量不同，但过量水的使用不影响组装胶束的制备。
其中，步骤2)中共聚物溶液的滴加速率不同是为了调控组装胶束的尺寸和尺寸分布。
其中，步骤3)中去除残余有机溶剂方式的选择取决与共溶剂的可挥发性，不易挥发的溶剂如：DMF仅可采用透析去除，易挥发的溶剂如：THF两种方法都可采用。
其中，步骤3)中透析法相较挥发法可更快去除残余有机溶剂，处理时间取决于透析体系的体积、透析所用去离子水的体积、易挥发溶剂的挥发性以及通风情况等因素，无具体时间要求。
优选的，A嵌段结构包括但不限于聚苯乙烯(PS)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酸叔丁酯(PtBA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丁二烯(PB)或聚乳酸(PLA)；
优选的，B嵌段结构包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(PHEMA)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚(2-甲基-噁唑啉)(PMOz)或聚(2-乙基-噁唑啉)(PEOz)。
其中除具备温敏性的PNIPAM可作为A或B嵌段，其他嵌段不可混用。
优选的，共溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环(Diox)、丙酮(CP)、乙醇(EtOH)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EA)、环己烷(CYH)、乙酸丁酯(BA)中的一种或几种混合物。
实施例1：
制备12臂星形两亲性嵌段共聚物(PtBA-b-PHEMA)12聚合物溶液；
取20mg共聚物(PtBA-b-PHEMA)12溶解于10mL共溶剂THF中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备2mg/mL的聚合物溶液。
实施例2：
制备16臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PEG)16的聚合物溶液
取100mg聚合物(PS-b-PEG)16溶解于10mL共溶剂DMF中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备10mg/mL的聚合物溶液。
实施例3：
制备21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PEG)21的聚合物溶液
取20mg聚合物(PS-b-PEG)21溶解于10mL共溶剂DMF中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备2mg/mL的聚合物溶液。
实施例4：
制备21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PNIPAM)21的聚合物溶液
取50mg聚合物(PS-b-PNIPAM)21溶解于10mL共溶剂DMSO中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备5mg/mL的聚合物溶液。
实施例5：
制备21臂星形两亲性嵌段共聚物(PLA-b-PMOz)21的聚合物溶液
取100mg聚合物(PLA-b-PMOz)21溶解于10mL共溶剂CP中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备10mg/mL的聚合物溶液。
实施例6：
制备21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PAA)21的聚合物溶液
取100mg聚合物(PLA-b-PMOz)21溶解于10mL共溶剂Diox中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备10mg/mL的聚合物溶液。
实施例7：
制备32臂星形两亲性嵌段共聚物(PNIPAM-b-PEOz)32的聚合物溶液
取50mg聚合物(PNIPAM-b-PEOz)32溶解于10mL共溶剂EtOH中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备5mg/mL的聚合物溶液。
实施例8：
制备32臂星形两亲性嵌段共聚物(PB-b-PAA)32的聚合物溶液
取200mg聚合物(PMMA-b-PNIPAM)32溶解于5mL共溶剂CYH中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备40mg/mL的聚合物溶液。
实施例9：
制备32臂星形两亲性嵌段共聚物(PMMA-b-PEG)32的聚合物溶液
取150mg聚合物(PMMA-b-PEG)32溶解于5mL混合溶剂THF/CP(9/1，VTHF/VCP)中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备30mg/mL的聚合物溶液。
实施例10：
制备64臂星形两亲性嵌段共聚物(PMMA-b-PAA)64的聚合物溶液
取100mg聚合物(PMMA-b-PAA)64溶解于10mL共溶剂EA中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备10mg/mL的聚合物溶液。
实施例11：
制备64臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PEG)64的聚合物溶液
取250mg聚合物(PMMA-b-PAA)64溶解于5mL共溶剂BA中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备50mg/mL的聚合物溶液。
实施例12：
制备81臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PAA)81的聚合物溶液
取50mg聚合物(PS-b-PAA)81溶解于10mL混合溶剂DMF/DMSO/EtOH(8/1/1，VDMF/VDMSO/VEtOH)中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备5mg/mL的聚合物溶液。
实施例13：
制备81臂星形两亲性嵌段共聚物(PtBA-b-PEG)81的聚合物溶液
取250mg聚合物(PtBA-b-PAA)81溶解于5mL共溶剂THF中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备50mg/mL的聚合物溶液。
实施例14：
(PS30-b-PEG22)21溶液的快速组装
利用注射泵以2μL/min的速度向5mL搅拌的水中注射1mL实施例3中所制备的2mg/mL(PS30-b-PEG22)21聚合物溶液进行快速组装。
实施例15：
(PS30-b-PEG22)21溶液的快速组装
利用注射泵以100μL/min的速度向9mL搅拌的水中注射1mL实施例3中所制备的2mg/mL(PS30-b-PEG22)21聚合物溶液进行快速组装。
实施例16：
(PS30-b-PEG22)21溶液的快速组装
利用注射泵以200μL/min的速度向50mL搅拌中的水中注射1mL实施例3中所制备的2mg/mL(PS30-b-PEG22)21聚合物溶液进行快速组装。
实施例17：
将实施例14-16中进行快速组装后的混合液转移至透析袋(MWCO 500Da)中并用去离子水透析3天以除掉残余有机溶剂，得到经快速组装在纯水体系中多臂星形共聚物的组装胶束。
图1为实施例3中21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS-b-PEG)21的结构通式，即多臂星形聚合物特殊的拓扑结构，多官能度的引发核心可对外部线性臂产生较高的约束性，并使分子外具备极高的局部链密度以尽量避免分子间的链缠结形成较大聚集体。
图2为实施例14-16所使用的21臂星形两亲性嵌段共聚物(PS30-b-PEG22)21的分子量及其分布，通过凝胶渗透色谱仪(GPC)采集。
图3为实施例17中聚合物(PS30-b-PEG22)21组装胶束的电子显微镜照片，比例尺为100nm，粒子尺寸为18.05±2.10nm。图中仅有胶束的组装体形成打破了传统组装多形貌共存的缺陷，且胶束尺度较小、尺寸均匀拓宽了组装体的可应用尺度。
图4为实施例17中聚合物(PS30-b-PEG22)21组装胶束在水中，并在25℃下进行的动态光散射的表征。图中测试结果为组装胶束在水中的流体力学半径(Rh)分布曲线，由于胶束在水中的溶剂化作用导致所测得粒径偏大，但在水中稳定存在并具备较好的分散性，为组装体在生物体内负载并运输药物奠定了基础，并可以有效控制组装胶束负载量，进一步挖掘出组装体在生命科学方面的应用。
图5为实施例17(图左)与传统溶液自组装法(图右)所制备体系的激光照射对比图。两个体系使用同一产物，并以相同聚合物浓度、注射速率和含水量制备；不同点是实施例7将共聚物溶液加入水中，传统自组装法将水加入共聚物溶液中。如图中所示，图左体系中有明亮通路且粒子分布均匀，图右体系粒子分布不均匀且有较大粒子存在，即本发明是一种高效制备尺寸均匀组装胶束的方法。
Claims (10)
1.一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
S1将具有(A-b-B)f结构的多臂星形嵌段共聚物溶解于嵌段A和嵌段B的共溶剂中，得到共聚物溶液；
S2将共聚物溶液滴入水中，得到组装胶束混合液；
S3去除组装胶束混合液中的有机溶剂，得到多臂星形聚合物组装胶束。
2.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1中，(A-b-B)f结构中A为疏水嵌段，B为亲水嵌段，f为支臂数，f值取为12-81，嵌段聚合物A-b-B在A端通过共价键结合形成多臂星型聚合物。
3.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1中，共聚物溶液的浓度为2mg/mL-50mg/mL。
4.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S2中，采用注射泵将共聚物溶液以2μL/min-200μL/min的速率滴入水中，得到组装胶束混合液。
5.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述水的体积为共聚物溶液体积的5-50倍。
6.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1中，A嵌段结构包括聚苯乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酸叔丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁二烯或聚乳酸。
7.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1中，B嵌段结构包括聚乙二醇、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(2-甲基-噁唑啉)或聚(2-乙基-噁唑啉)。
8.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1中，共溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、环己烷、乙酸丁酯中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种多臂星形聚合物组装胶束的制备方法，其特征在于，步骤S3中，采用去离子水透析或者在通风处静置用以去除组装胶束混合液中的有机溶剂。
10.一种多臂星形聚合物组装胶束，其特征在于，采用权利要求1-8中任一项所述的制备方法制得。
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