CN114656490B - 一种铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法及其应用。铜锌异双核Schiff碱配合物配合物的分子式为：C19H25CuN5O5S3Zn，本发明制备方法包括以下步骤：恒定搅拌状态下，将铜盐和锌盐溶解于混合溶剂中，得到溶液1；恒定搅拌状态下，将Schiff碱配体化合物溶解于混合溶剂中，得到溶液2；将溶液1加入溶液2中并加入硫氰酸钾，搅拌均匀后得到的溶液3；将得到的溶液3置于高压反应釜中，经程序控制控温后，得到浅绿色块状晶体即铜锌异双核Schiff碱配合物。本发明的铜锌异双核Schiff碱配合物具有晶型稳定性好、制备方法及后处理方式也相对较简单，可在荧光、抗氧化(SOD)和制备抗肿瘤药物方面上应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法及其应用。
背景技术
近几年，科学家研究Schiff碱配合物的抗癌、抗菌、抗氧化等活性。利用这些活性代替顺铂类的化疗药，降低患者严重的刺激神经、肝和肾等副作用。我们都知道，铜是人类正常代谢中的一个基本元素，它可以形成多种配合物存在于生物系统。与金属铜配位得到具有抗肿瘤活性的配合物。经实验测试一些金属锌席夫碱配合物也具有很好的抗肿瘤活性，如将2-吡啶甲醛和邻苯二胺混和得到的配体，与金属锌配位得到的配合物经活性测试具有很好的抑制人肝癌细胞，人乳腺癌细胞增长的活性。Schiff碱也有其在抗氧化活性方面的应用，如已报到的通过实验合成N-2,4-二羟基苯甲醛氨基葡萄糖席夫碱，并通过比色法和吸收光谱测试，研究出这种席夫碱与二价铜、二价锌、二价钴和三价铁配位形成的配合物具有很好的抑制超氧离子自由基的作用。通过核黄素蛋氨酸光照法进行活性实验，研究表明此类Schiff碱配体及配合物对超氧离子自由基也有一定的抑制效果。
现有技术异双核制备方法多是采用先制备出单核结构的配合物，然后粉碎溶解再加入其它金属盐，凑成异双核结构，此方法破坏了单核晶体的晶体结构，即使制备出异双核结构也很难得到具有几何形状的单晶，存在很大可能造成晶体本身缺陷，为后期测试造成了不必要的麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法及其应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种铜锌异双核Schiff碱配合物，该配合物的分子式为：C19H25CuN5O5S3Zn，化学结构式如下式（I）所示：式（I）。
一种铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）恒定搅拌状态下，将铜盐和锌盐溶解于混合溶剂中，得到溶液1；
（2）恒定搅拌状态下，将Schiff碱配体化合物溶解于混合溶剂中，得到溶液2；
（3）将溶液1加入溶液2中并加入硫氰酸钾，搅拌均匀后得到的溶液3；
（4）将得到的溶液3置于高压反应釜中，经程序控制控温后，得到浅绿色块状晶体铜锌异双核Schiff碱配合物。
所述步骤（1）中铜盐、锌盐与混合溶剂的摩尔体积比为0.1mmol：0.1mmol：5mL；
所述步骤（2）中Schiff碱配体化合物与混合溶剂的摩尔体积比为0.1mmol： 10mL。
所述硫氰酸钾、铜盐、锌盐的摩尔比为1:1:1。
所述铜盐为二水合氯化铜；
所述锌盐为二水合乙酸锌；
所述Schiff碱配体化合物为2-甲氧基-6-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苯酚。
所述混合溶剂为体积比甲醇：乙腈=3：1的混合溶剂。
所述步骤（4）中程序控制控温为：温度上升到85℃保持1h，继续升温到130℃保持1-2h，逐渐升温到220℃保持1-2h，然后缓慢降温至130℃保持1-2h，降温到85℃保持1h，最后降至室温。
优选的步骤（4）中程序控制控温为：温度上升到85℃保持1h，继续升温到130℃保持2h，逐渐升温到220℃保持1h，然后缓慢降温至130℃保持2h，降温到85℃保持1h，最后降至室温。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用溶剂热的方式进行合成，采用“一锅法”对合成温度参数进行多次摸索最终成功将两种不同的过渡金属和Schiff碱配体进行配位，利用辅助配体硫氰酸钾的桥梁特点将两个过渡金属与Schiff碱配体进行桥连。本发明的制备方法相比之前的异双核制备方法简单实用，具有规则的几何形状、晶体稳定性好。
本发明的铜锌异双核Schiff碱配合物具有晶型稳定性好、制备方法及后处理方式也相对较简单，可在荧光发光、抗氧化（SOD）和制备抗肿瘤药物方面上应用。通过荧光强度测试，发现铜锌异双核配合物的荧光强度较配位前的Schiff碱配体增加近一倍。通过MTT法对铜锌异双核配合物进行抗肿瘤活性测定，实验表明该配合物对对骨肉瘤和乳腺癌有明显抑制作用，抑制率效果显著。通过超氧化物歧化酶（SOD）的抗氧化性质测定，实验结果显示铜锌异双核配合物具有明显的抗氧化性。因此，本发明对于未来研究铜锌异双核Schiff碱配合物的生物活性具有重要的意义。
附图说明
图1为在显微镜下的本发明实施例1制备的铜锌异双核Schiff碱配合物实物图。
图2为本发明的铜锌异双核Schiff碱配合物的分子结构图。
图3为本发明的铜锌异双核Schiff碱配合物及其配体的荧光强度图。
图4为本发明的SOD-Schiff碱配体的抑制率-浓度图。
图5为本发明的SOD-Schiff碱配合物的抑制率-浓度图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明采用溶剂热的方法，将含有铜和锌的两种过渡金属盐加入含有Schiff碱配体中并添加桥梁作用的硫氰酸钾，再通过程序控温的条件摸索，合成出具有铜、锌双核结构的Schiff碱配合物。通过对该配合物的荧光性能、抗肿瘤方面和抗氧化性方面的测试，结果表明，本发明中的一种铜锌异双核Schiff碱配合物具有荧光发光特性以及具有抗肿瘤活性和抗氧化性方面的活性。
实施例1
（1）恒定搅拌状态下，将（17.0mg，0.1mmol ）的二水合氯化铜和（22.0mg，0.1mmol ）二水合乙酸锌溶解于5mL的混合溶剂中；
（2）（26.6mg，0.1mmol）的2-甲氧基-6-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苯酚溶于溶于10ml混合溶剂中，得到溶液2；
（3）将步骤（1）得到的溶液1加入到溶液2中并加入（9.7mg，0.1mmol）的硫氰酸钾，搅拌约1h，得到溶液3；
（4）将溶液3置于高压反应釜，温度上升到85℃保持1h，继续升温到130℃保持2h，逐渐升温到220℃保持1h，然后缓慢降温至130℃保持2h，降温到85℃保持1h，最后降至室温，得到浅绿色块状晶体的Schiff碱配合物（见图1）；
混合溶剂为体积比甲醇：乙腈=3：1的混合溶剂。
实施例2
将实施例1得到的浅绿色块状晶体用少量混合溶剂洗涤晶体3次，然后真空干燥，产率为52.6%。
对所得到的产物进行元素分析，结果为：C19H26CuN5O5S3Zn（计算值）C, 36.22； H,4.13； N, 11.12；（测试值） C，36.25；H，4.16；N，11.11。
产物结构是利用Bruker SMART 1000 CCD面探衍射仪进行测试的，采用波长为0.71073 Å的MoKα射线，ω扫面方式。利用SAINT程序对所收集的衍射点进行数据还原，用SADABS程序进行数据校正。基于全角最小二乘的方法，利用SHELXTL 5.1程序包，用直接法在差值傅立叶图上找出全部非氢原子的坐标，然后将所有的非氢原子都采用各向异性精修，晶体学参数如下表1所示：
表1 铜锌异双核Schiff碱配合物
对比例1
与实施例1不同在于采用室温缓慢溶剂蒸发法制备，即溶液3置于容器中进行封口扎小孔，让其缓慢蒸发，其他反应条件相同，反应结束后得到浅绿色粘稠粉末，未得到可测试的晶体。
对比例2
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于程序控制控温为温度上升到120℃保存30min，继续升温到180℃保持30min，逐渐升温到240℃保持1h，然后缓慢降温至180℃保持30min，降温到100℃保持10min，最后降至室温，得到浅绿色雪花状晶体，未得到可测试的晶体。
对比例3
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于程序控制控温为温度上升到85℃保存30min，继续升温到150℃保持30min，逐渐升温到240℃保持1h，然后缓慢降温至150℃保持30min，降温到100℃保持30min，最后降至室温，得到浅绿色针状晶体，未得到可测试的晶体。
对比例4
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于混合溶剂不同，混合溶剂为体积比甲醇：乙腈：异丙醇=1：1：1的混合溶剂，反应结束后得到浅绿色粉末，未得到可测试的晶体。
对比例5
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于混合溶剂不同，混合溶剂为体积比甲醇：乙腈=1：2的混合溶剂，反应结束后得到浅绿色针状晶体，未得到可测试的晶体。
对比例6
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于混合溶剂不同，混合溶剂为体积比甲醇：乙腈=1：1的混合溶剂，反应结束后得到浅绿色针状晶体，未得到可测试的晶体。
对比例7
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于桥梁配体为叠氮钠，反应结束后得到浅绿色粉末，未得到可测试的晶体。
对比例8
其他条件与实施例1相同，与实施例1不同在于桥梁配体为硫氰酸钠，反应结束后得到浅绿色针状晶体，未得到可测试的晶体。
通过对比例1可知，室温缓慢溶剂蒸发法未制备出可供测试的晶体，而采用本发明的溶剂热的方式进行制备，经测定是铜锌异双核Schiff碱配合物。
通过对比例2-8可知，改变程序控制控温的条件、混合溶剂及桥梁配体后均不能得到可供测试的拥有几何形状的配合物，因此，只有通过本发明的控制条件才得到铜锌异双核Schiff碱配合物。
应用例
1.将实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物和Schiff碱配体化合物进行荧光性能的测试。
用研钵将实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物样品进行研磨，称取3mg分散到1.5 mL的混合溶剂中；超声处理大约15分钟，使样品可以均匀的分散在混合溶剂中，然后在室温下进行了荧光测试。结果如图3所示，从图3中可以清晰地看出，铜锌异双核Schiff碱配合物及Schiff碱配体化合物的最大吸收峰出现在415 nm处，铜锌异双核Schiff碱配合物的荧光强度为820，Schiff碱配体化合物的荧光强度为490nm，由此可见，铜和锌两种不同的过渡金属与Schiff碱配体进行配位，加持硫氰酸钾的桥梁作用可能使得荧光强度有显著提升。
2.将实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物进行体外抗肿瘤测试，查看其对人宫颈癌细胞HeLa和乳腺癌细胞MDA-MB-231抑制作用。
在本应用中，采用MTT法研究了铜锌异双核Schiff碱配合物的体外毒性实验。将实验细胞置于37℃，5 .0% RU2培养箱中生长至对数期，0.25%胰酶消化收集细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞密度大约在1×104个/mL，每孔100 mL接种于96孔板，细胞密度约为3~5×103个/孔，置于37℃、5% RU2的培养箱中培养24h。换液，加入不同浓度梯度的药物，每个浓度做3个平行样，设置空白调零组。酶联免疫检测仪检测490nm波长的各孔的吸光度值OD相关的细胞增殖的抑制率及半数抑制浓度（IC50）用下面的公式进行计算：生长抑制率＝（OD对照-OD实验）/（OD对照-OD空白），所有OD值均减去空白调零组OD值。铜锌异双核Schiff碱配合物对人宫颈癌细胞HeLa和乳腺癌细胞MDA-MB-231的IC50值如下表2所示。
表2
从表2中数据可知，本发明实施例1的铜锌异双核Schiff碱配合物对上述肿瘤细胞显示了很好抑制作用，抗肿瘤活性均强于环磷酰胺。对人宫颈癌细胞HeLa和乳腺癌MDA-MB-231的半数抑制浓度IC50都优于环磷酰胺。分析可能原因是Schiff碱在引入了过渡金属金属Cu和Zn的本身的微量元素后，再有硫氰酸钾增加了配位点这一特性的加持，产生了较环磷酰胺还要好的抑制肿瘤活性。因此，实施例1的铜锌异双核Schiff碱配合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性，有望在未来应用在抗肿瘤药物方面的开发。
3. 将实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物和Schiff碱配体化合物进行模拟SOD活性测试。
实验原理：氮蓝四唑（NBT）光照法
实验方法：用pH=7.8的0.05mol/L磷酸缓冲溶液配置含6.8×10-6mol/L的核黄素，1.0×10-4mol/L的四甲基乙二胺，0.01 mol/L的蛋氨酸，9.32×10-5mol/L的NBT(氯化硝基四氮唑蓝)与配合物的混和溶液，用日光灯光照，室温下在波长 560nm处每光照半分钟测其吸光度，测6次，每个样品作6个浓度，每个浓度进行2次平行实验 ，取其平均值计算。
实验结果：抑制率对Schiff碱配体和铜锌异双核Schiff碱配合物浓度作图 (图4-图5)，将 lnh = 50%时所需SOD酶及其模拟化合物的浓度作为一个活性单位，即配合物的IC50值。由抑制率对浓度作图可得各配合物的IC50值，pI50= -lgIC50。下表3所示。
表3 Schiff碱配体与稀土Schiff碱配合物的 IC50及 pI50值
从表3、图4-5中可知，实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物由于Cu与Zn的参与配位，较原有的Schiff碱配体的抗氧化性大幅度增加。分析可能原因是本发明实施例1得到的铜锌异双核Schiff碱配合物构造与自然界的超氧化物歧化酶的Cu、Zn-SOD构造相似，所以抗氧化性得到增强，而硫氰酸钾又增加中心离子的形式，增加了铜锌异双核Schiff碱抗氧化性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种铜锌异双核Schiff碱配合物，其特征在于，该配合物的分子式为：C19H25CuN5O5S3Zn，化学结构式如下式（I）所示：式（I）。
2.一种权利要求1所述的铜锌异双核Schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）恒定搅拌状态下，将铜盐和锌盐溶解于混合溶剂中，得到溶液1；
（2）恒定搅拌状态下，将Schiff碱配体化合物溶解于混合溶剂中，得到溶液2；
（3）将溶液1加入溶液2中并加入硫氰酸钾，搅拌均匀后得到的溶液3；
（4）将得到的溶液3置于高压反应釜中，经程序控制控温后，得到浅绿色块状晶体即铜锌异双核Schiff碱配合物；所述步骤（1）中铜盐、锌盐与混合溶剂的摩尔体积比为0.1mmol：0.1mmol：5mL；
所述步骤（2）中Schiff碱配体化合物与混合溶剂的摩尔体积比为0.1mmol： 10mL；
所述混合溶剂为体积比甲醇：乙腈=3：1的混合溶剂；
所述步骤（4）中程序控制控温为温度上升到85℃保持1h，继续升温到130℃保持1-2h，逐渐升温到220℃保持1-2h，然后缓慢降温至130℃保持1-2h，降温到85℃保持1h，最后降至室温；
所述铜盐为二水合氯化铜；
所述锌盐为二水合乙酸锌；
所述Schiff碱配体化合物为2-甲氧基-6-((2-吗啉乙基氨基)甲基)苯酚。
3.一种权利要求1所述的铜锌异双核Schiff碱配合物在用于非疾病治疗和/或诊断目的的荧光发光方面的应用。
4.一种权利要求1所述的铜锌异双核Schiff碱配合物在制备抗人宫颈癌和乳腺癌药物方面的应用。
5.一种权利要求1所述的铜锌异双核Schiff碱配合物在制备抗超氧化物歧化酶药物方面的应用。
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